OA10993A - Compostions pharmaceutiques pour le traitement de maladies virales - Google Patents
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Description
010953
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DEMALADIES VIRALES
La présente invention fait partie du domaine des compositionspharmaceutiques et méthodes de traitement des maladies virales chez l’homme. Plusparticulièrement, l’invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques pour letraitement des maladies induites par le virus syncytio respiratoire.
Il est bien connu que les infections respiratoires virales récurrentes sont suiviespar une sensibilisation rapide contre un ou plusieurs antigènes avec accroissement destaux d’immunoglobulines E, voir par exemple Oscar L. FRICK dans J. Allergy Clin.Immunol. (Novembre 1986), pp. 1013-1018. De plus, un virus cause essentielle d’unerespiration sifflante chez l’homme et spécialement chez l’enfant, est le virus syncytiorespiratoire. Ce dernier est particulièrement observé chez des enfants de moins dedeux ans où il cause des bronchiolites et pneumonies. T. CHONMAITREE et col. dans Journal of Infections Diseases, vol. 164 (3),pp. 592-594 (1991) ont révélé que les leucocytes mononucléaires provenantd’individus normaux produisent un facteur de relargage histaminique (FRH) enréponse à l’exposition à un virus respiratoire, suggérant que cette cytokine puissejouer un rôle dans le mécanisme d’induction des spasmes bronchiques par le virus.Cependant, ces auteurs ont aussi montré que ce FHR semble être distinct de la plupartdes cytokines tels les interleukines-1-6, 8 et 9 ou des granulocytes. R. C. WELLIVER et col. dans New England Journal of Medicine vol. 305(15), pp. 841-846 (1991) ont découvert que les immunoglobulines E spécifiques duvirus syncytio respiratoire (VSR) et l’histamine sont détectées de manièreconcomitante chez une majorité des enfants souffrant d’une des diverses formes demaladies respiratoires dues au VSR et présentant une respiration sifflante. Cependanton ne peut pas déterminer de corrélation directe entre les taux de VSR-igE et laquantité d’histamine relarguée. 11 y a plusieurs mécanismes théoriques par lesquels les virus induiraient ouexacerberaient une inflammation dans les voies respiratoires inférieures. En plus desmacrophages alvéolaires, une infiltration péribronchiolaire par des granulocytesneutrophiles a été observée suite à une infection par le virus syncytio respiratoire. Lesneutrophiles ne sont pas uniquement des cellules capables de phagocytose ou derelarguage de médiateurs inflammatoires de faible masse moléculaire, mais elles ontégalement la capacité de sécréter de multiples cytokines pro-inflammatoires.Récemment, de nouvelles cytokines nommées chemokines ont été décrites commeactivant les cellules inflammatoires, regarder pour exemple Piotr KUNA dansPharmacia Allergy Research Foundation Award Book (1995) pp. 23-31, Dans cettefamille de chemokines, l’interleukine-8 (IL-8) est un puissant facteur chemotacticpour les cellules polymorphonucléaires. Cette chemokine, selon B.KÔNIG et col.dans Journal of Leukocyte Biology (juillet 1996), est produite en grande quantité parles cellules polymorphonucléaires humaines durant l’exposition au virus syncytiorespiratoire. Dans une autre étude publiée par R. ARNOLD et col. dans Immunology, 010993 85, 364-372 (1995), il a été mis en évidence que les cellules sanguinesmononucléaires périphériques synthétisent et sécrètent les cytokines IL-8 pro-inflammatoires après infection par le virus syncytio respiratoire même à de faiblesdoses. Les auteurs de cette étude suggèrent que le relargage de cette puissantechemotoxine IL-8 par les cellules sanguines mononucléaires périphériques pourraitêtre responsable de l’accumulation prononcée de granulocytes polymorphonucléairesdans l’espace alvéolaire durant les bronchiolites induites par le VSR. H. P. HECKERT et col. dans Berliner Münchner Tierartzl Wschr. Vol. 106 (7), pp. 230-235 (1993) ont débattu du traitement de l’infection par le VSR bovin. Enaddition à la thérapie par antibiotiques, ils ont évalué par mesure de la températureinterne du corps l’effet d’un traitement par l’antihistaminique diphénylhydramine.Avec l’addition d’une application quotidienne de l’antihistaminique à la thérapie parantibiotiques, les animaux ont de manière significative de la fièvre plus rapidement.Cependant, la portée de ce document est strictement limitée aux bovins et d’autre partil ne permet pas d’expliquer le mécanisme d’action respectif de chacun desconstituants de la combinaison prescrite. D’un point de vue thérapeutique, il doit être souligné qu’il n’y a aucuntraitement spécifique pour traiter l’infection syncitio respiratoire virale. De plus, il estbien connu que certains médicaments utilisés dans le traitement des allergies et del’asthme (corticostéroïdes, théophylline, cétotifène) induisent des effets d’inhibitionsur les cellules directement impliquées dans les systèmes de défense immunitaire,conduisant ainsi à l’augmentation du risque d’infection virale ou microbienne.
Ainsi, un objectif de la présente invention est de préparer des compositionspharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies induites par le virus syncitiorespiratoire chez l’homme. La présente invention est basée sur l’observationinattendue que l’acide 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylméthyl)-l-piperazinyl)éthoxy)-acétique, un isomère optique individuel ou un sel pharmaceutiquement tolérable de cetacide, induise un effet inhibiteur significatif sur la réplication virale, conjointement àun effet inhibiteur des modifications cellulaires (production d’ IL-8) induites par leVSR. De plus cet effet pharmacologique a lieu sans affaiblissement du systèmeimmunitaire du patient.
Cette observation démontre l’existence d’un effet protecteur inattendu dans letraitement des maladies telles que les bronchiolites aiguës ou les pneumonies virales,induites chez l’homme par le virus syncitio respiratoire, traitement réalisé par uneméthode qui consiste à administrer à une personne en besoin d’une telle thérapie, unecomposition pharmaceutique comprenant comme agent actif une quantité effectived’au moins un composé choisi parmi, l’acide 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylméthyl)-1 -piperazinyl)éthoxy)-acétique, un isomère optique individuel ou un selpharmaceutiquement tolérable de celui-ci.
Le terme “sel pharmaceutiquement tolérable” utilisé dans ici en ce quiconcerne l'acide 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylméthyl)-l -piperazinyl)éthoxy)-acétique signifie non seulement son sel additionnel avec des acides organiques etinorganiques non toxiques tels que les acides acétique, citrique, succinique,ascorbique, hydrochlorique, hydrobromique, sulfurique, phosphorique et semblables,mais également ses sels métalliques (par exemple, les sels de sodium ou potassium),les sels d’ammonium incluant les sels d’ammonium quaternaires et les sels d’acidesaminés. 010993
Le terme “isomère optique individuel “ utilisé ici signifie les énantiomèresdextrogyre et lévogyre de ce composé. Comme il est bien connu dans l’art antérieur,la purification de tels énantiomères est un procédé assez difficile, dépendant de la voiede préparation du composé ainsi que de la pureté optique des produits de départ. C’estpourquoi, l’expression “isomère optique individuel” comme utilisée ici , signifie quele dit composé contient au moins 90% et de préférence au moins 95% en poids du ditisomère optique individuel (soit dextrogyre soit lévogyre) et au plus 10% et depréférence au plus 5% en poids de l’autre isomère optique individuel (respectivementlévogyre ou dextrogyre). Chaque isomère optique individuel peut être obtenu à partirde son mélange racémique par l’utilisation de moyens conventionnels tels que décritsdans la demande de brevet britannique No. 2225321. De plus chaque isomère optiqueindividuel peut être obtenu à partir de son racémique par résolution biocatalytiqueenzymatique telle que décrite dans les brevets américains No 4800162 et 5057427 .
Les composés actifs préférés de la présente invention sont le racémate de1 ’ acide 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylméthyle)-1 -piperaziny l)éthoxy)-acétique etson sel de dichlorhydrate qui est un antagoniste du récepteur histaminique H1 bienconnu sous le nom de dichlorhydrate de cetirizine et ses énantiomères lévogyre etdextrogyre.
Pour mettre en oeuvre l’invention, la composition décrite ci-dessus doitcontenir une quantité efficace de l’acide 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylméthyle)-l-piperazinyl)éthoxy)-acétique, d’un sel pharmaceutiquement tolérable ou d’un isomèreoptique individuel de cet acide. Une quantité efficace peut être aisément déterminéepar l’usage des techniques conventionnelles et par l’observation des résultats obtenusdans des circonstances analogues. Dans la détermination de la quantité efficace uncertain nombre de facteurs sont considérés, incluant de manière non limitative :l’espèce du patient; sa taille; son âge et son état de santé général; la spécificité de lamaladie impliquée; le degré, les complications, la sévérité de la maladie; la réponse dupatient individuel; le composé particulier administré; le mode d’administration; lescaractéristiques de biodisponibilité de la préparation administrée; les posologiessélectionnées et l’utilisation concomittante d’un médicament.
Une dose efficace de l’acide 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylméthyle)-l-piperazinyl)éthoxy)-acétique, son sel pharmaceutiquement tolérable ou son isomèreoptique individuel dans la composition selon la présente invention va en général varierd’environ 0.1 milligramme par kilogramme du poids corporel par jour (mg/kg/jour) àenviron 0.5 mg/kg/jour. Une posologie (dose) d’environ 5mg à 50mg, de préférenceune ou deux fois par jour est préférée.
Une composition selon l’invention, peut être administrée à un patient soustoute forme ou mode la rendant biodisponible dans des quantités efficaces,notamment par voie orale. Par exemple, elle peut être administrée par voie orale,intranasale ou rectale. L'administration orale est en général préférée. Une personnequalifiée dans la formulation peut aisément sélectionner la forme et le moded'administration appropriés en fonction des caractéristiques particulières de l’état dela maladie à traiter, de l’évolution de la maladie, et d’autres circonstancesparticulières.
Les compositions selon l’invention peuvent comprendre l’acide 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)pheny lméthyle)-1 -piperazinyl)éthoxy)-acétique, son sel pharmaceutiquement tolérable ou son isomère optique seul ou en combinaison avec aumoins un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable, les proportions et 010993 nature de ceux-ci étant déterminées par leurs propriétés chimiques et de solubilité, lechoix de la voie d’administration, et les pratiques pharmaceutiques conventionnelles.
Le matériau support peut être solide, semi-solide ou liquide et peut servir devéhicule ou de milieu pour le composé actif. Les matériaux supports appropriés sontbien connus dans la technique . Les compositions pharmaceutiques de l’inventionpeuvent ainsi être adaptées à l’utilisation orale et peuvent être administrées à despatients sous forme de comprimés, capsules, poudres, élixirs, sirops, solutions,suspensions et semblables. La composition pharmaceutique peut également êtreadaptée pour un usage rectal et peut alors être administrée au patient sous forme desuppositoires.
Le matériau support devra être sélectionné de manière appropriée en fonctionde la forme d’administration voulue et cohérent avec les pratiques pharmaceutiquesclassiques. Par exemple, pour l’administration orale sous forme de comprimés oucapsules, le composant thérapeutiquement actif du médicament peut être combiné àtout matériau support inerte, non toxique et pharmaceutiquement tolérable tel que lelactose ou l’amidon. Eventuellement, la composition pharmaceutique de l’inventioncontient également un agent liant tel que la cellulose microcristalline, la gomme detragacanthe ou de la gélatine, un agent désintégrant tel que l’acide alginique, unlubrifiant tel que le stéarate de magnésium, un agent glissant tel que la silicecolloïdale, un agent édulcorant tel que le saccharose ou la saccharine, un agentcolorant ou un agent aromatisant tel que la menthe ou le salicylate de méthyle.
En raison de leur facilité d’administration, les comprimés et capsulesreprésentent l’unité de dosage orale la plus avantageuse. Si on le désire, lescomprimés peuvent être enrobés par des techniques aqueuse ou non-aqeuseconventionnelles, de sucre, de gomme laque ou d’autres composants utilisés dansl’enrobage. De préférence, chaque comprimé ou capsule contient d’environ 5 mg àenviron 50 mg de composé actif.
En vue d’une administration thérapeutique orale, la composition de la présenteinvention peut être incorporée dans une solution ou suspension. Ces préparationsdoivent contenir au moins 0.1% en poids du composé actif de la composition del’invention.
De telles solutions ou suspensions peuvent également inclure un ou plusieursdes adjuvants suivants: un diluant stérile tel que l’eau pour injection, une solutionphysiologique saline, des huiles, des polyethylèneglycols, la glycérine, du propylèneglycol ou d’autres solvants synthétiques; des agents antibactériens tels que l’alcoolbenzylique; des antioxydants tels que l’acide ascorbique ou le bisulfite de sodium; desagents chélatants tels que l’acide éthylène diaminotétraacétique; des tampons tels queles acétates, citrates ou phosphates et des agents d’ajustement de tonicité tels que lechlorure de sodium ou le dextrose. La préparation peut être incluse dans des ampoulesou des ampoules multidoses faites en verre ou plastique. L'invention est définie plus en avant par référence aux exemples suivantsdécrivant en détail les compositions de la présente invention ainsi que leur utilité.
Bien que cette invention ai été décrite et illustrée en référence à certains de sesmodes de réalisation préférés, l’homme de l’art sera sensible au fait que différentschangements, modifications et substitutions peuvent être effectués sans s’écarter del’esprit de l’invention. Par exemple, des dosages efficaces autres que les gammespréférées indiquées ci-dessus au sujet des ingrédients actifs, peuvent être utilisés enconséquence aux variations de sensibilité de la personne traitée, à la sévérité des 5 010993 symptômes, à un dosage induisant des effets secondaires s’il en est observé et à desconsidérations similaires. En conséquence , de telles variations et différences attendusdans la mise en pratique de la présente invention et les résultats obtenus sontconsidérées comme en accord avec l’objet et la pratique de la présente invention.
Matériels et Méthodes
Tampon
Le tampon utilisé pour laver les cellules polymorphonucléaires contient 137mM de NaCl, 8 mM de Na2HPO4, 3 mM de KC1 et 3 mM de KH2PO4 à pH 7,4(tampon phosphate physiologique Dulbecco modifié). Pour les essais de stimulation,les cellules sont suspendues dans un milieu RPMI 1640 (Gibco BRL, Eggenstein,Allemagne)
Préparation des granulocytes neutrophiles polymorphonucléaires (PMN)
Les granulocytes humains ont été isolés à partir de 200 ml de sang purifié del’héparine (15 IJ/ml) de donneurs sains, séparés sur un gradient de Ficoll-metrizoate,suivie par une sédimentation sur dextran et un double lavage à 300g. Cette méthodeconduit à plus de 95% de PMN pures. Ces cellules ont été diluées a une densité finalede PMN de 1 x 106.
Viabilité cellulaire
La viabilité cellulaire a été étudiée par exclusion au bleu de tripan, par analysede la déshydrogénase lactique (Boehringer, Mannheim, Germany) ainsi que pardétermination de l’activité mitochodriale par utilisation de WST-1 (Boehringer,Mannheim, Germany) dans des cellules stimulées et non stimulées. Ces dosages ontété réalisés comme décrits par le fabricant (Boehringer, Mannheim, Germany). Toutesles expériences ont été réalisées dans des conditions où la viabilité des typescellulaires était supérieure à 80% pour les trois systèmes de dosages.
Culture cellulaire
Les cellules épithéliales Hep-2, une lignée cellulaire issue d’une tumeur del’épithélium, ont été obtenus auprès de l’“American Type Culture Collection” en tantque ATCC CCL 23 et ont été cultivées à 37°C dans 5% de dioxyde de carbone, unesolution ”eagle” “Dulbecco” modifiée contenant 5% de sérum bovin foetal inactivéthermiquement, 4 mM de L-glutamine et 80 pg/ml de gentamicine. Les cellules ontété remises en culture deux fois par semaine.
Préparation des virus
La préparation des virus a été effectuée comme décrit par R.Arnold et col dansImmunology 82, 126-133 (1994). Pour les préparations brutes, le virus syncytiorespiratoire (VSR) "Long Strain ” (ATCC), a été mis en culture et titrés dans descellules Hep-2. Le titre de VSR a été déterminé par dosage d’unité de formation deplaque (UFP). Le titre stock du pool de virus utilisé dans l’étude était de 5.106UFP/ml. La solution stock a été conservée à -70°C jusqu’à usage. Les tauxd’interleukine-8 (IL-8) étaient sous le seuil de détection dans la solution stock, commeanalysé par dosage d’absorption au complexe lié immunoenzymatique (ELISA). 6 010993 L’absence d’infection par des mycoplasmes a été vérifiée par une RPC spécifique auxmycoplasmes.
Expériences de stimulation
En l’absence d’indication contraire, les PMN humains (1.106/ml) sont traitéspar différentes quantités d’unités de formation de plaques de VSR (103-107 )correspondant à une multiplicité d’infection (m.i.) de 0.001 jusqu’à 10 dans unvolume d’I ml de milieu “RPMI-1640” pour les intervalles de temps indiqués.L’incubation a été réalisée en absence ou en présence de dichlorhydrate de cetirizineaux concentrations indiquées. Les surnageants cellulaires des expériences destimulation ont été collectés par centrifugation et conservés à -70°C jusqu’à utilisationpour analyse. Les surnageants cellulaires ont été utilisés pour la détermination de l’IL-8; les culots cellulaires l’ont été pour la détection de l’acide ribonucléique (ARN)génomique de VSRSII .
Dosage de L’IL-8
Les PMN ont été mis en suspension dans un milieu RPMI à une concentrationde 1 x 106/ml. Les cellules ont été mises en culture en présence du stimulus appropriépendant 24 heures. Les surnageants de la culture ont été collectés et analysés pour leurcontenu en IL-8. Le relargage d’IL-8 a été déterminé par un test ELISA sandwichselon la méthode indiquée ci-dessus. En bref, chaque puit d’une plaque de 96 puits(Nunc Maxisorb, Roskilde, Denmark) ont été recouverts pour une nuit à 4°C par 100μΐ de tampon / monolaurate polyoxyéthylène sorbitol (un produit vendu sous lamarque TWEEN 20) (0,1%) contenant des anticorps anti IL-8 à une concentration de5pg/ml. Les plaques ont été lavées trois fois avec du tampon/Tween, les prélèvementsappropriés d’IL-8 standard (IL-8 recombinant humain ; Calbiochem, Bad Soden,Germany) ont été ajoutés et mis sous incubation pour deux heures à 37°C. Puis, de laphosphatase alcaline liée aux anticorps anti IL-8 a été additionnée. Après addition dep-nitrophénylphosphate (15mg/ml) pour la quantification, un logiciel Mikrotek SLT(Labinstruments, Crailsheim, Germany) de lecture et calcul des tests ELISA a étéutilisé.
Analyse de l’ARN génomique du VSR L’analyse de l’ARN génomique spécifique du VSR a été effectuée parcombinaison d’une transcription reverse et d’une réaction de polymérisation en chaîne(RPC) pour la détection de l’ARN génomique du VSR codant pour la petite protéinehydrophobe (SH) du VSR comme décrit au préalable par R.ARNOLD et col dansImmunology 82,126-133 (1994). L’ARN total des PMN (1 x 106/mI) non infectésaussi bien que de ceux infectés par le VSR a été extrait par l’utilisation du Trizol(Gibco, Niedereggenstein, Germany). L’ARN total a été dissout dans 30 μΐ d’H2O.L'expression de l’ARN génomique du VSRS[1 a été analysée après transcriptionreverse avec des amorces sens et amplification par RPC des cDNA transcrits . L’étapede la transcription reverse nécessite un milieu réactionnel (volume final 20 μΐ)contenant 10 mM de Tris-HCl (pH 8,3), 50mM KC1, 5 mM MgCf, 1 mM dedésoxynucléotides, 100 pM d’amorces sens pour le VSR SII, 10 U d'inhibiteurd’ARNase , 10 μΐ de prélèvement d’ARN et 200 Ό de transcriptase reverse du virus dela leucémie Moloney-Murine (Gibco, Eggenstein, Germany). La réaction detranscription reverse (TR) a été réalisée à 37°C pendant 60 minutes. Pour 7 010993 l’amplification par RPC des produits ADNc, les milieux réactionnels ont été mélangésavec 50 pM d’amorces sens et anti-sens et 2 U de Taq polymérase (Gibco,Eggenstein, Germany). Les produits de 20, 25 et 30 cycles (1 min, 94°C; 2min. 53°C;3min, 72°C) ont été analysés sur un gel d’agarose et visualisés par coloration aubromure d’éthidium. Les amorces respectives pour RSVSI1 étaient sens:5’-ACCAATGAAAATACATCC -3’; anti-sens:5’-TGAATGCTATGTGTGTTG-. Lataille prédite du produit amplifié était de 204 paires de bases pour le VSR S11 selonR.ARNOLD et al. déjà cité.
Analyses statistiques
En l’absence d’indication contraire, toutes les données présentées signifientdes valeurs issues d’au moins trois expériences individuelles avec des cellulesprovenant de différents donneurs.
Effets de la cetirizine sur la synthèse de l’ARNm spécifique du VSR
Nous avons récemment montré que l’ARN génomique spécifique du VSRréside dans les PMN jusqu’à 24 heures. On a analysé les effets de la cetirizine surl’expression de l’ARNm spécifique du VSR après stimulation des PMN avec le VSR.A cet effet, dans une première série d’expériences les PMN humains (1 x 106/ml) ontété traités avec le VSR à une m.o.i de 1-, 0.5-, 0.05-,0.005-, pendant 2 heures ainsi quependant 16 heures. Les résultats de ces expériences sont représentés dans la figure 1 :les PMN humains (1 x 106/ml) non traités (lignes 1, 2 et 7, 8) ou traités avec le VSR (1 m.i.: lignes 3,9; 0.5 m.i.dignes 4,10; 0.05 m.i.: lignes 5,11; 0.005 m.i.: lignes 6,12)pendant deux heures (lignes 1-6) ainsi que pendant 16 heures (lignes 7-12) à 37°C.Les culots de cellules ont été analysés pour l’expression spécifique du RNAm dugène SH du VSR . La flèche indique le produit d’amplification de la PCR. M: 123paires de bases sur l’échelle (Gibco BRL, Eggenstein, Germany). La figure 1 montreque les RNAm spécifiques du VSR augmentent dans les PMN lors d’un tempsd’incubation prolongé.
Les PMN humains suivants ont étés traités avec une m.i. de 1 en absence ouen présence de cetirizine. Les résultats de ces expériences sont présentés dans la figure2: les PMN humains ont été non traités (ligne 2) ou traités avec VSR (1 m.i.) enabsence (ligne 2) ou en présence de cetirizine (lignes 3-7; 100-, 10-, 1-, 0.1-, 0.01pg/l0ft PMN). L’incubation s’effectue pendant 2 heures (Fig. 2A) ainsi que pendant16 heures (Fig. 2B) à 37°C. Les culots cellulaires ont été analysés pour déterminer leRNAm spécifique du VSR du gène VSR-SH par TR-RPC. La flèche indique leproduit d’amplification à la taille appropriée. M:123 paires de bases sur l’échelle(Gibco BRL, Eggenstein, Germany). La figure 2 montre que l’addition de cetirizineinhibe l’expression du RNAm spécifique du petit gène hydrophobe (SH). Unediminution de l'expression du RNAm spécifique du VSR a été observée sur toutl'éventail des concentrations de cetirizine. De plus une diminution du RNAmspécifique du VSR est indicatif d’une diminution de la réplication du virus. Il fautremarquer qu’une telle inhibition de la réplication virale par un antihistaminique n'ajamais été observée auparavant. 8 010993
Effets du dichlorhydrate de cetirizine sur Γinduction par le VSR du relargage de IL-8 par les PMN humains
Des PMN humains (1 x 106/ml) ont étés traités par le VSR à une multiplicitéd’infection (m.i.) de valeur 1 en présence de dichlorhydrate de cetirizine (100-,10-,1-,0.1-,0.01-pg/ml) ou en absence de cetirizine pour une durée d’incubation totale de 2heures à 37°C. Comme contrôle, des cellules ont été traitées avec de la cetirizinecetirizine (100-,10-,1-,0.1-,0.01-pg/ml) ou sans cetirizine, en l’absence du VSR(tampon contrôle ). Les surnageants cellulaires ont été analysés par test ELISA pourdéterminer le relargage d’IL-8. Les résultats de ses expériences sont exposés dans lafigure 3: Les données présentent les valeurs moyennes et écarts-type de huitexpériences indépendantes. La figure 3 montre que le dichlorhydrate de cetirizine ( ci-après cetirizine) régule négativement l’induction de relargage d’IL-8 du VSR.Toutefois, les effets de la cetirizine étaient dépendants de la dose. A cet égard, lacetirizine à des concentrations > 0.01 pg/ml mais <100pg/ml conduit à une réductionsignificative du relargage d’IL-8 induite par le VSR . Des résultats similaires ont étéobtenus après un temps d’incubation allant jusqu’à 24 heures ainsi qu’à uneconcentration de VSR allant jusqu’à 5 m.i. Il faut remarquer qu’une telle interférenceentre un antihistaminique et l’induction d’IL-8 par le VSR n’a jamais été observéejusqu’à présent.
Effets de la cetirizine sur l’induction progressive de la sécrétion d’IL-8 par le
VSR
Des expériences supplémentaires ont été effectués pour analyser l’effet de lacetirizine sur l’induction progressive de la sécrétion d’IL-8 par RSV. A cet effet, desPMN humains (1 x 106/ml) ont été traités avec VSR (1 m.i.) et de la cetirizine (100pg, 10 pg, 1 pg, 0.1 pg, 0.01 pg). La cetirizine est soit additionnée directement (Fig.4A), ou bien 30 minutes (Fig. 4B), 60 minutes (Fig. 4C), ou 90 minutes (Fig. 4D)après le début du traitement avec VSR; un temps d’incubation total de 2 heures à37°C a été choisi. Les surnageants cellulaires ont été analysés par test Elisa pour ladécharge d’IL-8. Nos données montrent que la cetirizine régule négativement lasécrétion progressive d’IL-8 induite par VSR. Cependant l’effet le plus prononcé a étéobservé quand la cetirizine était additionnée au début du traitement avec VSR, Larégulation négative sur l’induction progressive de la sécrétion d’IL-8 par RSV étaitplus prononcée pour une concentration de cetirizine > 0.01 pg/ml et < 10 pg/ml.
Claims (10)
- 9 010993 REVENDICATIONS1. Utilisation de l'acide 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phénylméthyl)-l-pipérazinyl)éthoxy)-acétique, un isomère optique,individuel ou un sel pharmaceutiquement tolérable comme ingrédient actif pour laproduction d'une composition pharmaceutique pour inhiber la réplication du virussyncytio respiratoire chez l’homme.
- 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutiquese présente sous forme de dose contenant de 5mg à 50 mg d’ingrédient actif.
- 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la maladie à traiter est choisieparmi la bronchiolite aiguë et la pneumonie virale.
- 4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition pharmaceutiquecomprend en outre au moins un support ou excipient pharmaceutiquement tolérable.
- 5. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la compositionpharmaceutique se présente sous une forme adaptée à l’usage par voie orale,
- 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée on ce que la composition pharmaceutiquese présente sous forme de comprimés, de poudres, d’élixirs, de sirops, de solutions ou desuspensions.
- 7. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la compositionpharmaceutique se présente sous une forme appropriée pour un usage rectal.
- 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisôe en ce que la composition pharmaceutiquese présente sous forme de suppositoire.
- 9. Utilisation selon la revendication 6, caractérisé de en ce que la compositionpharmaceutique se présente sous forme de solution ou de suspension contenant auminimum 0,1 % en poids d'ingrédient actif
- 10. Composition pharmaceutique pour inhiber la réplication du virus syncytio respiratoirechez l’être humain, contenant de l’acide 2-(2-(4- ((4-chlorophényl)phénylméthyl)-l-piperazinyl)éthoxy)-acétique, un isomère optique individuel ou un sel pharmaceutiquement tolérable de cet acide comme ingrédient actif, en combinaison avec un support pharmaceutiquement tolérable.
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