OA12805A - Dérivés d'acyl-4-carboxyphényluré¦, procédés pour les préparer et leur utilisation. - Google Patents

Dérivés d'acyl-4-carboxyphényluré¦, procédés pour les préparer et leur utilisation. Download PDF

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OA12805A
OA12805A OA1200400276A OA1200400276A OA12805A OA 12805 A OA12805 A OA 12805A OA 1200400276 A OA1200400276 A OA 1200400276A OA 1200400276 A OA1200400276 A OA 1200400276A OA 12805 A OA12805 A OA 12805A
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Elisabeth Defossa
Dieter Kadereit
Karl Schoenafinger
Thomas Klabunde
Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Karl-Ulrich Wendt
Erich Von Roedern
Alfons Enhsen
Joerg Rieke-Zapp
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Aventis Pharma Gmbh
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Description

012805 10 15 20 25 L'invention concerne des dérivés d'acyl-4-carboxyphénylurée et leurs sels tolérésphysiologiquement et dérivés physiologiquementfonctionnels.
Le fascicule de brevet EP 0 193 249 (Duphar)décrit des dérivés d'acylcarboxyphénylurëe quipossèdent une activité anti-tumorale. L'invention avait pour objectif de fournir descomposés qui peuvent être utilisés pour la préventionet le traitement des diabètes de type 2. Enparticulier, l'objectif était de rendre disponibles denouveaux composés qui ont un effet qui est fortementsupérieur à celui des composés divulgués dans lefascicule de brevet EP 0 193 249. 1'invention
Par conséquent,composés de formule I, concerne les
dans laquelle 3 0 R7, R8, R9 et R 10 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome H, F, Cl, Br, un groupe OH,NO2, CN, 0-alkyle en C^^-Cg, O-alcényle en C2-Ce,O-alcynyle en C2-C6, O-SO2-alkyle en C-l-C*,alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6 ou alcynyle enC2-C6, où alkyle, alcényle et alcynyle peuventêtre substitués, une ou plusieurs fois, par F,Cl ou Br; 35 2 012805 RI et R2 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H, un groupe alkyle en C1-Cs, où alkyle peut être substitué par un groupe OH,O-alkyle en Cx-C4, NH2, NH-alkyle en Cx-C4 ou N- 5 (alkyle en C1-C6)2, O-alkyle en C^Cg, CO-alkyle en C-L-Cg, COO-alkyle en C^-Cg, alkylène en Cx-Cg-COOH ou alkylène en Cx-C6-COO-alkyle en C^Cg, R3 représente un atome H, F, Cl, Br, un groupe NO2, CN, O-Rll, O-phényle non substitué, S-Rll,10 COOR11, N(R12)(R13), alkyle en Cx-Cg, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7 oucycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4, oùalkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent êtresubstitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl, 15 Br, OR11, COOR11 ou N(R16)(R17) ; R4 représente un atome H, F, Cl, Br, un groupe NO2, CN, O-Rll, O-phényle non substitué, S-Rll,COOR11, N(R12)(R13), alkyle en Cx-C6, alcényle enC2-C6, alcynyle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7 ou 20 cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4, où alkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent êtresubstitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl,Br, OR11, COOR11 ou N(R16)(R17) ; R5 représente un atome H, F, Cl, Br, un groupe NO2, 25 CN, O-Rll, O-phényle non substitué, S-Rll, COOR11, N(R12)(R13), alkyle en Cx-Cg, alcényle enC2-C6, alcynyle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7 oucycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4, oùalkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent être 30 substitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl,
Br, OR11, COOR11 ou N(R16)(RI7) ; R6 représente un atome H, F, Cl, Br, un groupe NO2, CN, O-Rll, O-phényle non substitué, S-Rll,COOR11, N(R12)(R13), alkyle en Cx-C6, alcényle en 35 C2-C6, alcynyle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7 ou cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4, oùalkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent être 3 012805 substitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl,Br, OR11, COOR11 ou N(R16)(R17);
Rll représente un atome H, un groupe alkyle en Cj^-Cg,alcényle en C2-C8 ou alcynyle en C2-C8, oùalkyle, alcényle et alcynyle peuvent êtresubstitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl,Br, OH ou O-alkyle en Cx-C4 ; R12 et R13 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H, un groupe alkyle en C^^-Cg,alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyleen C3-C7, cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en C1-C4,COO-alkyle en Cx-C4, COO-alcényle en C2-C4,phényle ou SO2-phényle, où le cycle phényle peut être substitué, jusqu'à deux fois, par F, Cl,CN, OH, alkyle en Cx-C6, O-alkyle en C^Cg, CF3,OCF3, COOH, COO-alkyle en C^Cg ou CONH2 ; ou R12 et R13 forment, ensemble avec l'atome d'azoteauquel ils sont liés, un hétérocycle saturé de 3à 7 chaînons qui peut contenir jusqu'à 2hétéroatomes supplémentaires du groupe N, 0 ou Set où l'hétérocycle peut être substitué, jusqu'àquatre fois, par F, Cl, Br, OH, Oxo, alkyle enCx-C4 ou N(R14)(R15) ; R14 et R15 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H, un groupe alkyle en C^Cg,alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloàlkyleen C3-C7, cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en C^C^COO-alkyle en C1-C4, COO-alcényle en C2-C4,phényle ou SO2-phényle, où le cycle phényle peut être substitué, jusqu'à deux fois, par F, Cl,CN, OH, alkyle en Cj^-Cg, O-alkyle en C-^Cg, CF3,OCF3, COOH, COO-alkyle en C^Cg ou CONH2 ; R16 et R17 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H, un groupe alkyle en C-i^-Cg,alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyleen C3-C7, cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Οχ-Ο4,COO-alkyle en C-l-Qj, COO-alcényle en C2-C4, 012805 4 phényle ou SO2-phényle, où le cycle phényle peut être substitué, jusqu'à deux fois, par F, Cl,CN, OH, alkyle en Cx-C6, O-alkyle en Cx-C6, CF3,OCF3, COOH, COO-alkyle en Οχ-Ο6 ou CONH2 ; 5 ou R16 et R17 forment, ensemble avec l'atome d'azoteauquel ils sont liés, un hétérocycle saturé de 3à 7 chaînons qui peut contenir jusqu'à 2hétéroatomes supplémentaires du groupe N, 0 ou Set où l'hétérocycle peut être substitué, jusqu'à 10 quatre fois, par F, Cl, Br, OH, Oxo, alkyle en
Cx-C4 ou N(R14) (R15) ; en se plaçant toujours dans le cas où au moins l'undes radicaux R3, R7, R8, R9 et RIO n'est pas1'hydrogène, 15 et leurs sels tolérés physiologiquement.
Préférence est donnée aux composés de formule Idans laquelle un ou plusieurs radicaux ont lasignification suivante : 20 R7, R8, R9 et R 10 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome H, F, Cl, Br, un groupe OH,NO2, CN, alkyle en Cx-C6 ou O-alkyle en Cx-C6, oùalkyle peut être substitué, une ou plusieursfois, par F; 25 RI et R2 représentent un atome H ; R3 représente un atome H, F, Cl, Br, un groupé NO2, CN, O-Rll, O-phényle non substitué, S-Rll,COOR11, N(R12)(R13), alkyle en Οχ-Οθ, alcényle enC2-C6, alcynyle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7 ou 30 cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx~C4, où alkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent êtresubstitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl,Br, OR11 OU COOR11 ; R4 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O- 35 Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en Cx-C6, où alkyle peut être substitué, une ou plusieurs fois, parF; 012805 - 5 - R5 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12)(R13) ou alkyle en C^Cg, où alkyle,peut être substitué, une ou plusieurs fois, parF; 5 R6 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en C^Cg, où alkylepeut être substitué, une ou plusieurs fois, parF;
Rll représente un atome H, un groupe alkyle en C8,10 alkylène en Cj^-Cg-O-alkyle en Cx-C8 ou alkyle en
Ci-C8-OH, où alkyle peut être substitué, une ou plusieurs fois, par F ; RI 2 et RI 3 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H ou un groupe alkyle en C^Cg 15 ;
ou R12 et R13 forment, ensemble avec l'atome d'azoteauquel ils sont liés, un hétérocycle saturé de 3à 7 chaînons qui peut contenir jusqu'à 2hétéroatomes supplémentaires du groupe N, 0 ou S 20 et où 1 'hétérocycle peut être substitué, jusqu'à quatre fois, par F, Cl, Br, OH, Oxo, alkyle enCx-C4 OU N(R14)(R15) ; R14 et R15 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H, un groupe alkyle en C^Cg, 25 alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en 0τ-04,COO-alkyle en C^C^ COO-alcényle en C2-C4,phényle ou SO2-phényle, où le cycle phényle peut être substitué, jusqu'à deux fois, par F, Cl, 30 CN, OH, alkyle en C-^-Cg, O-alkyle en C^Cg, CF3, OCF3, COOH, COO-alkyle en C^Cg ou CONH2 ;et leurs sels tolérés physiologiquement.
Une préférence très particulière est donnée auxcomposés de formule I dans laquelle un ou plusieursradicaux ont la signification suivante : R7, R8, R9 et R 10 représentent, indépendamment l'unde l'autre, un atome H, F, Cl, Br ou un groupe 35 012805 6 CH3 OU CF3; RI, R2, R5 représentent un atome H; R3 représente un atome H, F, Cl, un groupe N02, O-Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en C^^-Cg, alkylepouvant être substitué, une ou plusieurs fois,par F; R4 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en Cj-Cg, alkylepouvant être substitué, une ou plusieurs fois,par F; R6 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en C^Cg, alkylepouvant être substitué, une ou plusieurs fois,par F;
Rll représente un atome H ou un groupe alkyle en Cx-C8, alkyle pouvant être substitué, une ouplusieurs fois, par F; R12 et R13 représentent un atome H ou un groupe alkyleen C-L-Cg, ou les deux radicaux R12 et R13 forment, ensemble avecl'atome d'azote auquel ils sont liés, unhétérocycle saturé de 5 à 6 chaînons qui peutcontenir un atome d'oxygène supplémentaire ; et leurs sels tolérés physiologiquement.
Une préférence très particulière est de plus donnée aux composés de formule I dans laquelle un ouplusieurs radicaux ont la signification suivante : R7, R8, R9 et R 10 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome H, F, Cl, Br ou un groupeCH3 ou CF3 ; RI, R2, R4, R5 et R6 représentent un atome H; R3 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-
Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en C1-C6, alkylepouvant être substitué, une ou plusieurs fois,par F;
Rll représente un atome H ou un groupe alkyle en Cx-C8, alkyle pouvant être substitué, une ou 012805 7 plusieurs fois, par F; R12 et R13 représentent un atome H ou un groupe alkyleen C1“C8, ou les deux radicaux R12 et R13 forment, ensemble avecl'atome d'azote auquel ils sont liés, unhétérocycle saturé de 5 à 6 chaînons qui peutcontenir un atome d'oxygène supplémentaire ; et leurs sels tolérés physiologiquement.
Préférence est de plus donnée aux composés de formule I dans laquelle R3 n'est pas H.
De manière particulièrement préférée, R3 est OCF3.
Préférence est donnée aux composés de formule Idans laquelle au moins l'un des radicaux R7, R8, R9 etRIO n'est pas H.
Préférence particulière est donnée aux composésde formule I dans laquelle au moins l'un des radicauxR7, R8, R9 et RIO représente F ou Cl.
Préférence très particulière est donnée auxcomposés de formule I dans laquelle au moins deux desradicaux R7, R8, R9 et RIO représentent F ou Cl.
Préférence très particulière est donnée auxcomposés de formule I dans laquelle les radicaux R7,R8, R9 et RIO représentent 2-Cl, 4-F, 5-F et H.
Si les radicaux ou substituants peuventapparaître plus d'une fois dans les composés de formule I, comme -O-Rll, ils peuvent alors tous,indépendamment l'un de l'autre, avoir les significations données et être identiques oudifférents. L'invention concerne les composés de formule I,sous la forme de leurs racêmates, mélanges racémiqueset énantiomères purs, et leurs diastéréoisomères etmélanges de ceux-ci.
Les radicaux alkyle dans les substituants RI,R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, R15, R16 et R17 peuvent être soit linéaires soit 012805 δ 10 15 20 25 30 35 ramifiés. A cause de leur solubilité plus élevée dansl'eau comparée à celle des composés de départ oucomposés de base, les sels tolérés pharmaceutiquementsont particulièrement appropriés pour les applicationsmédicales. Ces sels doivent posséder un anion oucation toléré pharmaceutiquement. Les sels d'additionacide appropriés des composés selon l'invention,tolérés pharmaceutiquement, sont les sels d'acidesinorganiques, tels que l'acide chlorydrique, l'acidebromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide métaphosphorique, l'acide nitrique et l'acidesulfurique, et également d'acides organiques, tels quel'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acidebenzoïque, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique,l'acide furaarique, l'acide gluconique, l'acideglycolique, l'acide iséthionique, l'acide lactique,l'acide lactobionique, l'acide maléique, l'acidemalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide succinique, l'acide p-toluènesulfonique et l'acidetartarique. Les sels de base appropriés toléréspharmaceutiquement sont les sels d’ammonium, les selsde métal alcalin (tels que les sels de sodium et lessels de potassium) , les sels de métal alcalino-terreux(tels que les sels de magnésium et les sels decalcium), le trométamol (2-amino-2-hydroxyméthyl-1, 3-propanediol), la diéthanolamine, la lysine ou1'êthylènediamine.
Préférence particulière est donnée aux sels de trométhamol (également tris(hydroxyméthyl)méthylamine)formule I. Ils présentent appelés TRIS, des composés deune biodisponibilité supérieure à celle des acides libres correspondants
OH
TRIS 9 61280 5
Les sels qui contiennent un anion qui n'est pastoléré pharmaceutiquement, tels que le trifluoroacétate, font également partie de la portée 5 de l'invention en tant qu'intermédiaires utiles pourla préparation ou la purification de sels toléréspharmaceutiquement et/ou pour l'utilisation dans desapplications non-thérapeutiques, par exemple in vitro.
Le terme "dérivé physiologiquement fonctionnel"10 qui est utilisé ici signifie n'importe quel dérivétoléré physiologiquement d'un composé selonl'invention de formule I, par exemple un ester quipeut, lors de son administration à un mammifère, commeun humain, former (directement ou indirectement) un 15 composé de formule I ou un métabolite actif de celui-ci.
Les dérivés physiologiquement fonctionnelscomprennent également des prodrogues des composésselon l'invention, comme décrit, par exemple, dans H. 20 Okada et al., Chem. Pharm. Bull, 1994,42,57-61. Detelles prodrogues peuvent être métabolisées in vivopour donner un composé selon l'invention. Ces prodrogues peuvent ou non être elles-mêmes actives.
Les composés selon l'invention peuvent également 25 être présents sous différentes formes polymorphiques,par exemple en tant que formes amorphes et polymorphescrystallines. Toutes les formes polymorphes descomposés selon l'invention font partie de la portée del'invention et sont un autre aspect de l'invention. 30 Dans ce qui suit, toutes les références aux "composé (s) selon la formule I" se rapportent auxcomposé(s) de formule I tels que décrits ci-dessus età leurs sels, solvatés et dérivés physiologiquementfonctionnels comme décrit ici. 35 Les composé(s) de formule (I) peuvent également être administrés en combinaison avec d'autres composésactifs. 012805 - 10
La quantité d'un composé selon la Formule I quiest requise, afin d'atteindre l'effet biologiquedésiré, dépend d'un certain nombre de facteurs, parexemple le composé spécifique qui est sélectionné, 5 l'utilisation projetée, la nature de l'administrationet l'état clinique du patient. En général, la dosejournalière se situe dans l'intervalle de 0,3 mg à 100mg (typiquement de 3 mg et 50 mg) par jour parkilogramme de poids corporel, par exemple 3-10 10 mg/kg/jour. Une dose intraveineuse peut, par exemple,se trouver dans l'intervalle de 0,3 mg à 1,0 mg/kg,laquelle dose peut avantageusement être administréepar perfusion de 10 ng à 100 ng par kilogramme parminute. Les solutions de perfusion qui sont 15 appropriées pour ces usages peuvent, par exemple,contenir de 0,1 ng à 10 mg, typiquement de 1 ng à 10mg, par millilitre. Des doses individuelles peuvent,par exemple, contenir de 1 mg à 10 g du composé actif.Ainsi, des ampoules pour injections peuvent, par 20 exemple, contenir de 1 mg à 100 mg, et des formulations en dose individuelle administrablesoralement, telles que des comprimés ou des gélules,peuvent, par exemple, contenir de 1,0 à 1000 mg,typiquement de 10 à 600 mg. Tandis que, pour la 25 thérapie des conditions mentionnées ci-dessus, lescomposés selon la formule I peuvent être utilisés eux-mêmes en tant que composés, ils sont de préférenceprésents, conjointement avec un excipient toléré, sousforme d'une composition pharmaceutique. L'excipient 3 0 doit naturellement être toléré dans le sens qu'il estcompatible avec les autres composants de lacomposition et n'est pas nuisible à la santé dupatient. L'excipient peut être un solide ou un liquideou les deux et est, de préférence, formulé 35 conjointement avec le composé en une dose individuelle, par exemple un comprimé, qui peutcontenir de 0,05% à 95% en poids du composé actif. 11 012805 D'autres substances pharmaceutiquement actives peuventégalement être présentes, y compris d'autres composésselon la formule I. Les compositions pharmaceutiquesselon l'invention peuvent être préparées en utilisant 5 l'une des méthodes pharmaceutiques connues, quiconsistent essentiellement à mélanger les constituantsavec des excipients et/ou des substances auxiliairestolérés pharmacologiquement.
Les compositions pharmaceutiques selon10 1 ' invention sont celles qui sont appropriées pour l'administration orale, rectale, topique, perorale(par exemple sublinguale) et parentérale (par exemplesous-cutanée, intramusculaire, intradermique ouintraveineuse), même si le mode d'administration le 15 plus approprié dépend, dans chaque cas individuel, dela nature et de la sévérité de 1 ' état à traiter et dela nature du composé selon la formule I qui estutilisé dans chaque cas. Les formulations enrobées etles formulations enrobées à libération prolongée font 20 également partie de la portée de l'invention.
Préférence est donnée aux formulations qui sontrésistantes à l'acidité et résistantes au suc gastrique. Des enrobages appropriés résistants au sucgastrique comprennent le phthalate acétate de 25 cellulose, le phthalate acétate de polyvinyl, le phthalate de cellulose et d'hydroxypropylméthyle etles polymères anioniques d'acide méthacrylique et deméthacrylate de méthyle.
Des composés pharmaceutiques appropriés pour 30 l'administration orale peuvent être présents en unitésséparées, comme des gélules, cachets, comprimés àsucer ou comprimés qui contiennent dans chaque cas unequantité définie du composé selon la formule I; commedes poudres ou des granules; comme une solution ou 35 suspension dans un liquide aqueux ou non-aqueux ; oucomme une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile.Comme déjà mentionné, ces compositions peuvent être - 12 012805 préparées en utilisant n'importe quelle méthodepharmaceutique appropriée qui comprend une étape danslaquelle le composé actif et 1'excipient (qui peutêtre composé d'un ou plusieurs constituantssupplémentaires) sont mis en contact. En général, lescompositions sont préparées en mélangeant, de façonuniforme et homogène, le composé actif avec unexcipient liquide et/ou solide finement divisé, aprèsquoi le produit est moulé, si désiré. Ainsi, uncomprimé, par exemple, peut être préparé en pressantou moulant une poudre ou granulé du composé, de façonappropriée conjointement avec un ou plusieursconstituants supplémentaires. Les comprimés presséspeuvent être préparés en comprimant le composé sousforme librement coulante, comme une poudre ou ungranulé, mélangé de façon appropriée avec un agentliant, un lubrifiant, un diluant inerte et/ou un(plusieurs) agent(s) actifs de surface/dispersantsdans une machine appropriée. Les comprimés mouléspeuvent être préparés en moulant le composépulvérulent, qui est mouillé avec un diluant liquideinerte, dans une machine appropriée.
Les compositions pharmaceutiques qui sontappropriées pour l'administration perorale(sublinguale) comprennent les comprimés à sucer, quicontiennent un composé selon la formule Iconjointement avec un agent de saveur, de façoncourante du sucrose et de la gomme arabique outragacanthe, et les pastilles, qui comprennent lecomposé dans une base inerte comme gélatine etglycérol ou sucrose et gomme arabique.
Les compositions pharmaceutiques pourl'administration parentérale comprennent, depréférence, des préparations aqueuses stériles d'uncomposé selon la formule I qui sont, de préférence,isotoniques avec le sang du destinataire enperspective. Ces préparations sont, de préférence, 13 012805 administrées par voie intraveineuse, même sil'administration peut également avoir lieu eninjection sous-cutanée, intramusculaire ouintradermique. Ces préparations peuvent, depréférence, être préparées en mélangeant le composéavec de l'eau et en stérilisant la solution résultanteet en la rendant isotonique pour le sang. En général,les compositions injectables selon l'inventioncomprennent de 0,1 à 5% en poids du composé actif.
Les compositions pharmaceutiques appropriéespour l'administration rectale sont, de préférence,présentes en tant que suppositoires en doseindividuelle.. Ceux-ci peuvent être préparés parmélange d'un composé selon la formule I avec un ouplusieurs excipients solides conventionnels, parexemple le beurre de cacao, et moulage du mélangerésultant.
Les compositions pharmaceutiques appropriéespour l'utilisation topique sur la peau sont, depréférence, présentes en tant que pommade, crème,lotion, pâte, spray, aérosol ou huile. Les excipientsqui peuvent être utilisés sont la vaseline, lalanoline, les polyéthylène glycols, les alcools et lescombinaisons de deux ou plus de ces substances. Lecomposé actif est généralement présent à uneconcentration de 0,1 à 15% en poids de la composition,par exemple de 0,5 à 2%. L'administration transdermique est égalementpossible. Les compositions pharmaceutiques appropriéespour les utilisations transdermiques peuvent êtreprésents sous forme de pansements individuels qui sontappropriés pour un contact intime de longue durée avecl'épiderme du patient. De tels pansements contiennentavantageusement le composé actif dans une solutionaqueuse, qui est, de façon appropriée, tamponné,dissout et/ou dispersé dans un adhésif ou dispersédans un polymère. Une concentration appropriée du 14 012805 composé actif se trouve de approx. 1 % à 35%, depréférence de approx. 3% à 15%. En particulier, lecomposé actif peut, comme décrit, par exemple, dansPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), être libéréau moyen de 1'électrotransport ou 1'ionophorèse.
Les composés actifs supplémentaires suivantssont utilisés de façon appropriée pour lespréparations en combinaison :
Tous les antidiabétiques qui sont nommés dans la"Roten Liste" [Liste Rouge] 2001, Chapitre 12. Ilspeuvent être combinés avec les composés selonl'invention de formule I, en particulier pouraméliorer l'effet de façon synergique. La combinaisonde composés actifs peut être administrée soit enadministrant les composés actifs séparément au patientou sous forme de préparations combinées danslesquelles plusieurs composés actifs sont présentsdans une préparation pharmaceutique. La plupart descomposés actifs qui sont listés ci-dessous sontdivulgués dans ÜSP Dictionary de USAN et InternationalDrug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Les antidiabétiques comprenent 1'insuline et lesdérivés d'insuline, comme Lantus® (voirwww, lantus. com) ou HMR 1964, les insulines à actionrapide (voir US 6,221,633), les dérivés de GLP-1,commme xeux qui étaient divulgués dans WO 98/08871 parNovo Nordisk AIS, et les composés actifshypoglycémiques qui sont efficaces oralement.
Les composés actifs hypoglycémiques qui sontefficaces oralement comprennent de préférence dessulfonylurées, biguanidines, meglitinides,oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, inhibiteursde glucosidase, antagonistes du glucagon, agonistes deGLP-1, ouvreurs de canal calcique, comme ceux qui ontété divulgués par Novo Nordisk AIS dans WO 97/26265 etWO 99/03861, sensibilisateurs de l'insuline,inhibiteurs d'enzymes du foie qui sont impliquées dans 15 012805 la stimulation de la gluconêogenèse et/ouglycogénolyse, modulateurs de l'apport de glucose,composés, comme composés actifs antihyperlipidémiantset composés actifs antilipidémiants, qui altèrent lemétabolisme des graisses, composés qui diminuent laration de matières alimentaires, agonistes de PPAR etPXR, et composés actifs qui agissent sur le canalpotassique ATP-dépendant des cellules beta.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inhibiteur de la HMGCoA réductase, commesimvastatine, fluvastatine, pravastatine, lovastatine,atorvastatine, cerivastatine ou rosuvastatine.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inhibiteur de l'absorption du cholestérol,comme ezetimibe, tiqueside ou pamaqueside.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un agoniste de PPAR gamma, comme rosiglitazone,pioglitazone, JTT -501 ou GI 262570.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un agoniste de PPAR alpha, comme GW 9578 ou GW7647.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un agoniste mixte PPAR alpha/gamma, comme GW1536, AVE 8042, AVE 8134 ou AVE 0847, ou tel quedécrit dans PCT/US 11833, PCT/üS 11490 ouDE10142734.4 .
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un fibrate, comme fenofibrate, clofibrate oubezafibrate.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaison 16 012805 avec un inhibiteur de la MTP, comme implitapide, BMS-201038 OU R-103757.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inhibiteur de l'absorption de l'acide biliaire(voir, par exemple, ÜS 6,245,744 ou US 6,221,897),comme HMR 1741.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inhibiteur de CETP, comme JTT -705.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un adsorbant polymère de l'acide biliaire, commechoiestyramine ou colesevelam.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inducteur du récepteur des LDL (voir US6,342,512), comme HMR1171 ou HMR1586.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inhibiteur de l'ACAT, comme avasimibe.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un antioxydant, comme OPC-14117.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inhibiteur de lipoprotéine lipase, comme NO-1886.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inhibiteur d'ATP citrate lyase, comme SB-204990.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inhibiteur de squalène synthêtase, comme BMS-188494.
Dans un mode de réalisation de l'invention, les 17 012805 composés de formule I sont administrés en combinaisonavec un antagoniste de lipoprotéine(a), comme CI-1027ou l'acide nicotinique.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un inhibiteur de lipase, comme orlistat.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec 1'insuline.
Dans un mode de réalisation, les composés deformule I sont administrés en combinaison avec unesulfonylurée, comme tolbutamide, glibenclamide,glipizide ou glimepiride. *
Dans un mode de réalisation de l'invention, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec un biguanide, comme metformine.
Dans encore un autre mode de réalisation, lescomposés de formule I sont administrés en combinaisonavec une meglitinide, comme repaglinide.
Dans un mode de réalisation, les composés deformule I sont administrés en combinaison avec unethiazolidinedione, comme troglitazone, ciglitazone,pioglitazone, rosiglitazone ou les composés qui sontdivulgués par Dr. Reddy's Research Foundation dans WO97/41097, en particulier 5-[[4-[(3,4-dihydro-3-méthyl-4-oxo-2-quinazolinylméthoxy]phényl]méthyl]-2,4-.thiazolidinedione.
Dans un mode de réalisation, les composés deformule I sont administrés en combinaison avec uninhibiteur de 1'α-glucosidase, comme miglitol ouacarbose.
Dans un mode de réalisation, les composés deformule I sont administrés en combinaison avec composéactif qui agit sur la canal potassique ATP-dépendantdes cellules beta, comme tolbutamide, glibenclamide,glipizide, glimepiride ou repaglinide.
Dans un mode de réalisation, les composés de 012805 18 formule I sont administrés en combinaison avecplusieurs des composés mentionnés ci-dessus, parexemple en combinaison avec une sulfonylurée etmetformine, une sulfonylurée et acarbose, repaglinideet metformine, insuline et une sulfonylurée, insulineet metformine, insuline et troglitazone, insuline etlovastatine, etc.
Dans un autre mode de réalisation, les composésde formule I sont administrés en combinaison avec desmodulateurs de CART (voir "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism,anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, etal., M.:Hormone et Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), des antagonistes de NPY, par exemple {4-((4-aminoquinazolin-2- ylamino) méthyl] cyclohexylméthyl }amide d'acide naphthalène-l-sulionique ; chlorhydrate (CGP 71683A) ),des agonistes de MC4 (par exemple [2-(3a-benzyl-2-méthyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chlorophényle)-2-oxoéthyl]amided' acide 1-amino-l, 2,3,4-tétrahydronaphthalène-2- carboxylique ; (WO 01/91752)), des antagonistes d'orexine (par exemple 1-(2-méthylbenzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-ylurée] ; chlorhydrates (SB-334867-A) ) , des agonistes de H3 sel d'acide (3-cyclohexyl-l-(4,4-diméthyl-l,4,6,7-tétrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-1-one oxalique (WO 00/63208)); des agonistes du TNF, des antagonistes du CRF (par exemple[2-méthyl-9- (2,4,6-triméthylphényle)-9H-1,3,9-triazafluorén-4-yl]dipropylamine (WO 00/66585)), desantagonistes du CRF BP (par exemple urocortine) , desagonistes de 1'urocortine, des agonistes β3 (parexemple 1- (4-chloro-3-méthanesulfonylmethylphényle)-2-[2-(2,3-diméthyl-lH-indol-6-yloxy)éthylamino]éthanol;chlorhydrate (WO 01/83451 ) ) , des agonistes de la MSH(hormone stimulant les mélanocytes), des agonistes duCCK-A (par exemple sel d'acide trifluoroacétique 012805 - 19 -
d'acide {2-[4-(4-5,7-diméthylindol-l-yl}acétique (WO 99/15525) ) ; des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine (par exemple dexfenfluramines), descomposés sérotoniques et composés noradrénergiquesmélangés (par exemple WO 00/71549), des agonistes du5HT, par exemple sel d'acide 1-(3-éthylbenzofuran-7-yl)pipérazine oxalique (WO 01/09111), des agonistes dela bombésine, des antagonistes de la galanine,l'hormone de croissance (par exemple human growthhormone), des composés de libération de l'hormone decroissance (tert-butyl 6-benzyloxy-l-(2-
diisopropylaminoêthylcarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isoquinoline-2-carboxylate (WO 01/85695)), desagonistes du TRH (voir, par exemple, EP 0 462 884) desmodulateurs 2 ou 3 des protéines découplantes, desagonistes de la leptine (voir, par exemple, Lee,Daniel W. ; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena,Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as apotential approach to the treatment of obesity. Drugsof the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistes DA (bromocriptine, doprexin), des inhibiteurs delipase/amylase (par exemple WO 00/40569), desmodulateurs de PPAR (par exemple WO 00/78312), desmodulateurs de RXR ou des agonistes β TR.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lecomposé actif supplémentaire est la leptine; voir, parexemple, "Perspectives in the therapeutic use ofleptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier;Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001),2(10), 1615-1622.
Dans un mode de réalisation, le composé actifsupplémentaire est la dexamphétamine ou amphétamine.
Dans un mode de réalisation, le composé actifsupplémentaire est flenfluramine ou dexfenfluramine.
Dans encore un autre mode de réalisation, lecomposé actif supplémentaire est sibutramine. Dans unmode de réalisation, le composé actif supplémentaire 20 012805 est orlistat.
Dans un mode de réalisation, le composé actifsupplémentaire est mazindol ou phentermine.
Dans un mode de réalisation, les composés deformule I sont administrés en combinaison avec desmatières alimentaires, de préférence des 10 alimentaires insolublesCaroube/Caromax® (Zunf t Hpréparation for treatmentADVANCES IN THERAPY (2001 matières(voir, par exemple,J; et al., Carob pulpof hypercholesterolemia,Sep-Oct), 18(5), 230-6),
Caromax est un produit contenant de la caroube de la
Société Nutrinova,Ingrédients GmbH,Frankfurt/Main)). La 15 20
Nutrition Specialties &amp; FoodIndustriepark Hôechst, 65926combinaison avec Caromax® peut être effectuée dans une préparation ou en administrantles composés de formule I et Caromax® séparément. Danscet ordre d'idée, Caromax® peut également êtreadministré sous forme d'additifs alimentaires, commedans des produits de boulangerie ou des barrescéréalières.
Il sera compris que chaque combinaisonappropriée des composés selon l'invention avec un ouplusieurs des composés mentionnés ci-dessus et, commevoulu, une ou plusieurs substances pharmacologiquementactives supplémentaires, est considérée comme entrantdans la portée de la protection de la présenteinvention. 25 21 - 012805 10 15 20 25- 30 35 40
JTT-705
°Ί H,C. OzCH3 °xz%XCH, BMS-188494
JTT-501
Les Exemples qui sont produits ci-dessous servent àexpliquer l'invention sans, toutefois, la limiter. 45 50 22 01280 5
Tableau 1 : Exemples de formule I
X
O
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15 20 25 30
Les composés de formule I sont caractérisés pardes effets avantageux sur le métabolisme des sucres ;en particulier, ils abaissent le niveau de sucresanguin et sont appropriés pour traiter le diabète detype 2. Les composés peuvent par conséquent êtreutilisés seuls ou en combinaison avec d'autrescomposés actifs diminuant le sucre sanguin(antidiabétiques).
Les composés de formule I sont, de plus,appropriés pour le traitement des complications dudiabète, comme la néphropathie, la rétinopathie, laneuropathie et l'infarctus cardiaque, l'infarctus dumyocarde, les maladies d'occlusion artériellepériphérique, les thromboses, l'artériosclérose, lesyndrome du X, l'obésité, les inflammations, lesmaladies immunes, les maladies autoimmunes, de mêmeque le SIDA, l'asthme, l'ostéoporose, le cancer, lepsoriasis, la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie etles maladies infectieuses. L'activité des composés a été testée comme suit: test d'activité de la glycogène phosphorylase a
On a mesuré l'effet des composés sur l'activitéde la forme active de la glycogène phosphorylase (GPa)dans le sens inverse en contrôlant la synthèse deglycogène à partir de glucose 1-phosphate endéterminant la libération de phosphate inorganique. Ona réalisé toutes les réactions en déterminations en 35 - 30 - 012805 double dans des plaques de microtitration 96-puits (Half Area Plates, Costar No. 3696), avec lechangement dans l'absorption due à la formation duproduit réactionnel à mesurer, à la longueur d'ondespécifiée ci-dessous, dans un Multiscan Ascent ElisaReader (Lab Systems, Finlande). Afin de mesurerl'activité enzymatique de la GPa dans le sens inverse,on a mesuré la conversion de glucose 1-phosphate englycogène et phosphate inorganique selon la méthodegénérale de Engers et al. (Engers HD, Shechosky S,Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul;48(7): 746-754) maisavec les modifications suivantes : on a dilué de laglycogène phosphorylase a humaine (par exemplecontenant 0,76 mg de protéine/ml (Aventis PharmaDeutschland GmbH), dissoute dans une solution tampon E(b-glycérophosphate 25 mM, pH 7.0, EDTA 1 mM etdithiothréitol 1 mM) , avec du tampon T (Hépés 50 mM,pH 7.0, KC1 100 mM, EDTA 2.5 mM, MgCl2.6H2O 2,5 mM) ,et addition de 5 mg de glycogène/ml, à uneconcentration de 10 mg de protéine/ml. On a préparéles substances test à 10 mM dans du DMSO et on les adiluées jusqu'à 50 mM avec la solution tampon T. On aajouté 10 ml de glucose 37,5 mM, dissout dans lasolution tampon T et 5 mg/ml de glycogène, etégalement 10 ml d'une solution de glycogènephosphorylase a humaine (10 mg de protéine/ml) et 2 0ml de glucose 1-phosphate, 2,5 mM, à 10 ml de lasolution. On a déterminé la valeur de base del'activité de la glycogène phosphorylase a en absencede substance test en ajoutant 10 ml de solution tampon T (0,1 % DMSO). On a incubé le mélange à température ambiante pendant 40 minutes et on a mesuré le phosphate inorganique qui a été libéré en utilisant la méthode générale de Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1955 Sep 1 ;230(10): 173-177) mais avec les modifications suivantes : on a ajouté 50 ml d'une solution stop de 31 012805 molybdate d'ammonium 7,3 mM, acétate de zinc 10,9 mM,3,6% d'acide ascorbique, 0,9% de SDS à 50 ml dumélange enzymatique. Après 60 minutes d'incubation à45°C, on a mesuré l'absorption à 820 nm. Afin de 5 déterminer l'absorption de bruit de fond, on a ajoutéla solution stop immédiatement après avoir ajouté lasolution de glucose 1-phosphate dans un essai séparé.On a réalisé ce test en utilisant une concentration de10 μΜ de la substance test afin de déterminer 10 l'inhibition respective de la glycogène phosphorylasea par la substance test in vitro. 32 012805
Tableau 2 : Activité biologique
012805 33
L'Exemple Comparatif A montre 3% d'inhibition à 10 μΜ.
On peut observer à partir du tableau que lescomposés de formule I inhibent l'activité de laglycogène phosphorylase a et sont par conséquent bienappropriés pour diminuer le taux de sucre sanguin. Enparticulier, les composés de formule I montrent uneffet qui est de 14 à 36 fois supêrirur à celui del'Exemple Comparatif A.
La préparation d'un exemple est décrite en détail ci-dessous ;
Les autres composés de formule I ont été obtenus d'unefaçon analogue, de façon appropriée en utilisant destechniques habituelles de protection de groupe :
Section expérimentale : 34 012805
Exemple 1: a) 2-Chlorobenzoyl isocyanate
On a resuspendu 1,03 g (6,6 mmol) de 2-chlorobenzamidedans 3 ml de dichlorométhane. Après avoir ajouté 1,17 5 g (9,2 mmol) de chlorure d'oxalyle, on a chauffé lemélange au reflux pendant 17 heures. On a ensuiteconcentré le mélange réactionnel sous vide poussé eton l'a fait réagir dans l'étape b sans aucunepurification supplémentaire. 10 b) Acide 3-[3-(2,4-dichlorobenzoyl)uréido]-4- méthoxybenzoîque
On a repris le 2-chlorobenzoyl isocyanate (étapea) dans 8 ml d'acétonitrile et on a ajouté une 15 suspension de 1,1 g (6 mmol) d'acide 4-amino~3-nitrobenzoïque dans 24 ml d'acétonitrile. On a chaufféle mélange au reflux pendant 3,5 heures et, aprèsl'avoir laissé refroidir, on a filtré le précipité, onl'a lavé avec de l'acétonitrile et on l'a séché sous 20 vide. On a obtenu 1,68 g (77%) du produit désiré. M.p.: 240°C (décomposition)
Exemple 2 : a) Acide 4 [3-(2-chloro-4,5-difluorobenzoyl)uréido]-3- 25 trifluorométhoxybenzoïque
On a préparé le composé dans une réaction à un pot.
On a initialement introduit 30,0 g (155,8 mmol)d'acide 2-chloro-4,5-difluorobenzoïque, sous 30 atmosphère gazeuse protectrice, dans une bouteille de1 1 au fond rond munie d'un agitateur mécanique étanche au gaz et d'une tête de distillation. Aprèsavoir ajouté 300 ml de toluène, on a ajouté 29,01 mlde chlorure de thionyle sous agitation et on a chauffé 35 le mélange à 60°C. A 60°C, on a ensuite agité lemélange réactionnel pendant 1,5 h, après quoi on aajouté 0,1 ml de pyridine. Après une période de 1,5 hsupplémentaire à 60°C, on a distillé 90 ml de liquide 012805 à partir du mélange sous pression normale (températuremaximale du bain, 125°C). On a laissé refroidir lasolution réactionnelle jusqu'à 20°C et on a faitpasser de l'ammoniac gazeux à 20-35°C (enrefroidissant avec un bain de glace) jusqu'à ce que lasolution soit saturée. Après ceci, on a ajouté 160 mlde THF et 120 ml d'eau dêsionisée au mélange à 20°C.On a séparé la phase aqueuse et on a lavé la phaseorganique avec une solution aqueuse à 5% de carbonated'hydrogène de sodium. On a ensuite séché la phaseorganique de façon azéotropique en distillant 250 mlde liquide sous vide à 50°C. On a laissé refroidir lemélange jusqu'à 20°C et on a ajouté une solution de26,49 g (119,8 mmol) d'acide 4-amino-3-(trifluoro-méthoxy)benzoïque dans 75 ml de THF. On a séparé leproduit par filtration au travers d'un filtre desuccion en verre et on l'a séché jusqu'à poidsconstant sous vide à 50°C. On a obtenu 52,6 g duproduit désiré.
M.p.: 236°C b) Sel TRIS d'acide 4-[3-(2-chloro-4,5- difluorobenzoyl)urêido]-3-trifluorométhoxybenzoique
On a chauffé au reflux un mélange de 10,0 g(22,79 mmol) d'acide 4-[3-(2-chloro-4,5-difluoro-benzoyl)urêido]-3-trifluorométhoxybenzoïque et.de 3,0g de a,a,a-tris(hydroxy-méthyl)méthylamine dans 400 mlde propan-2-ol jusqu'à ce qu'une solution claire soitformée. On a filtré la solution dans la chaleur et onl'a concentrée jusqu'à un volume de 310 ml. Le produita cristallisé à partir de la solution en refroidissantjusqu'à 20°C. On a obtenu 10,4 g du produit désiré.M.p.:176°C
On peut préparer les composés de formule I enfaisant réagir des urées de formule 2 ou des dérivésd'aniline de formule 3 avec des isocyanates d'aroyle, 012805 36 avec des dérivés d'acides réactifs, avec des chloruresd'acides ou avec des anhydrides, de formule 4,
dans lesquelles RImentionnées ci-dessus. à R6 ont les significationsLes acides libres résultant de formule I peuvent ensuite être convertis, avec lesbases correspondantes, en les sels correspondantstolérés physiologiquement des composés de formule I.Pour clarification : si la formule 4 est un chlorured'acide, Y est Cl, si la formule 4 est un isocyanate,Y est N=C=o et si la formule 4 est un anhydride, Y est
Préférence est donnée à la méthode depréparation des composés de formule I par la voie del'isocyanate d'aroyle 4a, comme représenté dans leschéma suivant : 012805 37
Par exemple 1. SOCI2, toluène 2. NH^j
3. THF, H2O 4. NaHCO3(aqj
38 012805
La préparation de I peut, d'une façon généraleavoir lieu dans un procédé à un pot, simplifiant ainsibeaucoup sa préparation à l'échelle industrielle. Pourcela, 4b est converti en le chlorure d'acide dans unsolvant approprié, par exemple le toluène, enutilisant un réactif approprié, comme le chlorure detionyle ou le chlorure d'oxalyle. Comme requis, uncatalyseur approprié, comme pyridine, NMP ou DMF, estajouté afin d'accomplir la réaction. Après avoirenlevé le réactif n'ayant pas réagi (comme le chlorurede thionyle) , le chlorure d'acide est converti enl'amide d'acide 4b en utilisant des réactifsappropriés, comme en passant de l'ammoniac gazeux dansla solution réactionnel ou en ajoutant une solutiond'ammoniac dans un solvant approprié, comme THF.Suffisamment d'eau et un solvant approprié, comme THF,sont ajoutés au mélange réactionnel pour s'assurer quetout solide part en solution. Après la séparation desphases, le lavage a lieu avec une solution decarbonate d'hydrogène de sodium et la phase organiqueest ensuite séchée. L'amide d'acide 4b est converti enl'isocyanate d'aroyle 4a en ajoutant du chlorured'oxalyle et ensuite en chauffant.Après avoir enlevéle chlorure d'oxalyle n'ayant pas réagi, l'aniline 3aest dissoute dans un solvant approprié, comme THF, etajoutée à la solutionde l'isocyanate d'aroyle 4a, avecle produit réactionnel précipitant de la solution. Lecomposé de formule I est séparé par filtration. Le selTRIS du composé de formule I crystallise après que lecomposé de formule I ait été dissout avec du TRIS àébullition dans un solvant approprié, comme le propan-2-ol, quand la solution est ensuite refroidie.

Claims (20)

  1. 012805 39 REVENDICATIONS
    1. Composé de formule I R8
    N R1 R2 R9 R10 O X, R4 O R3 N
    OH R5 dans laquelle R7, R8, R9 et R 10 représentent, indépendamment l'unde l'autre, un atome H, F, Cl, Br, un groupe OH,NO2, CN, O-alkyle en Οχ-Ο6, O-alcênyle en C2-C6,O-alcynyle en C2-Ce, O-SO2-alkyle en C-l-C^alkyle en 0χ-06, alcényle en C2-C6 ou alcynyle enC2-C6, où alkyle, alcényle et alcynyle peuventêtre substitués, une ou plusieurs fois, par F,Cl ou Br; RI et R2 représentent, indépendamment 1 ’ un del'autre, un atome H, un groupe alkyle en Ci-Cg, où alkyle peut être substitué par un groupe OH,O-alkyle en Cx-C4, NH2, NH-alkyle en C-l-Qj ou N-(alkyle en Οχ-Ο6)2, O-alkyle en C^Cg, CO.-alkyleen C-^-Cg, COO-alkyle en C-^Cg, alkylêne en C-^Cg-COOH ou alkylêne en C-L-Cg-COO-alkyle en C-^-Cg, R3 représente un atome H, F, Cl, Br, un groupe NO2, CN, O-Rll, O-phényle non substitué, S-Rll,COOR11, N(R12)(R13), alkyle en C1-C6, alcényle enC2-C6, alcynyle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7 oucycloalkyle en C3-C7 -alkylêne en C-l-Qj, oùalkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent êtresubstitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl,Br, OR11, COOR11 OU N(R16)(R17) ; R4 représente un atome H, F, Cl, Br, un groupe NO2, CN, O-Rll, O-phényle non substitué, S-Rll,COOR11, N(R12)(R13), alkyle en Cx-Cg, alcényle en 40 012805 C2-C6, alcynyle en C2-Cs, cycloalkyle en C3-C7 oucycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4, oùalkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent êtresubstitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl, 5 Br, OR11, COOR11 ou N(R16)(R17) ; R5 représente toi atome H, F, Cl, Br, un groupe NO2, CN, O-Rll, O-phényle non substitué, S-Rll,COOR11, N(R12) (R13), alkyle en Cx-C6, alcényle enC2-C6, alcynyle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7 ou 10 cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4, où alkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent êtresubstitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl,Br, ÔR11, COOR11 OU N(R16)(R17) ; R6 représente un atome H, F, Cl, Br, un groupe NO2, 15 CN, O-Rll, O-phényle non substitué, S-Rll, COOR11, N(R12) (R13), alkyle en C-L-Cg, alcényle enC2-C6, alcynyle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7 oucycloalkyle en C3-C7 -alkylène en C1-C4, oùalkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent être 20 substitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl, Br, OR11, COOR11 OU N(R16)(R17); Rll représente un atome H, un groupe alkyle en Cx-C8,alcényle en C2-C8 ou alcynyle en C2-C8, oùalkyle, alcényle et alcynyle peuvent être 25 substitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl, Br, OH ou O-alkyle en C1-C4 ; R12 et R13 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H, un groupe alkyle en Cx-C8,alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle 30 en C3-C7, cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4, COO-alkyle en Cx-C4, COO-alcényle en C2-C4,phényle ou SO2-phënyle, où le cycle phényle peut être substitué, jusqu'à deux fois, par F, Cl,CN, OH, alkyle en Cx-C6, O-alkyle en Cx-C6, CF3, 35 OCF3, COOH, COO-alkyle en Cx-C6 ou CONH2 ; ou R12 et R13 forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé de 3 41 012805 à 7 chaînons qui peut contenir jusqu'à 2hétéroatomes supplémentaires du groupe N, 0 ou Set où 11hétérocycle peut être substitué, jusqu'àquatre fois, par F, Cl, Br, OH, Oxo, alkyle en 5 Cx —C4 ou N(R14) (R15) ; R14 et R15 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H, un groupe alkyle en Cx-C8,alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyleen C3-C7, cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4, 10 COO-alkyle en Cx-C4, COO-alcényle en C2-C4, phényle ou SO2-phényle, où le cycle phényle peut être substitué, jusqu'à deux fois, par F, Cl,CN, OH, alkyle en Cx-C6, O-alkyle en Cx-C6, CF3,OCF3, COOH, COO-alkyle en Cx-C6 ou CONH2 ; 15 R16 et R17 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome H, un groupe alkyle en Cx-C8,alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyleen C3-C7, cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4,COO-alkyle en Cx-C4, COO-alcényle en C2-C4, 20 phényle ou SO2-phényle, où le cycle phényle peut être substitué, jusqu'à deux fois, par F, Cl,CN, OH, alkyle en Cx-C6, O-alkyle en Cx-C6, CF3,OCF3, COOH, COO-alkyle en Cx-C6 ou CONH2 ; ou R16 et R17 forment, ensemble avec l'atome d'azote 25 auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé de 3 à 7 chaînons qui peut contenir jusqu'à 2hétéroatomes supplémentaires du groupe N, 0 ou Set où 1'hétérocycle peut être substitué, jusqu'àquatre fois, par F, Cl, Br, OH, Oxo, alkyle en 30 Cx-C4 OU N(R14) (R15) ; en se plaçant toujours dans le cas où au moins l'undes radicaux R3, R7, R8, R9 et RIO n'est pas1'hydrogène, et leurs sels tolérés physiologiquement.
  2. 2. Composé de formule I tel que revendiqué dans la revendication 1, où R7, R8, R9 et R 10 représentent, indépendamment l'un 35 42 012805 de l'autre, un atome H, F, Cl, Br, un groupe OH,NO2, CN, alkyle en Οχ-Ο6 ou O-alkyle en Οχ-Ο6, où alkyle peut être substitué, une ou plusieursfois, par F; RI et R2 représentent un atome H ; R3 représente un atome H, F, Cl, Br, un groupe NO2, CN, O-Rll, O-phênyle non substitué, S-Rll,COOR11, N(R12)(R13), alkyle en Cx-C6, alcényle enC2-C6, alcynyle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7 oucycloalkyle en C3-C7 -alkylène en ΰχ-ΰ4, oùalkyle, cycloalkyle et alcynyle peuvent êtresubstitués, une ou plusieurs fois, par F, Cl,Br, ÔR11 ou COOR11 ; R4 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en Cr-CSl où alkylepeut être substitué, une ou plusieurs fois, parF; R5 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en Cx-C6, où alkyle,peut être substitué, une ou plusieurs fois, parF; R6 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en Cx-C6, où alkylepeut être substitué, une ou plusieurs fois, parF; Rll représente un atome H, un groupe alkyle en Cx-C8,alkylène en C^Cg-O-alkyle en Cx-C8 ou alkyle enCX-C8-OH, où alkyle peut être substitué, une ouplusieurs fois, par F ; R12 et R13 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H ou un groupe alkyle en C-L-Cg t ou R12 et R13 forment, ensemble avec l'atome d'azoteauquel ils sont liés, un hétérocycle saturé de 3à 7 chaînons qui peut contenir jusqu'à 2hétéroatomes supplémentaires du groupe N, 0 ou Set où 1'hétérocycle peut être substitué, jusqu'à 43 012805 quatre fois, par F, Cl, Br, OH, Oxo, alkyle enCx-C4 OU N(R14)(R15) ; R14 et R15 représentent, indépendamment l'un del'autre, un atome H, un groupe alkyle en Cx-C8,alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyleen C3-C7, cycloalkyle en C3-C7 -alkylène en Cx-C4,COO-alkyle en Cx-C4, COO-alcényle en C2-C4,phényle ou SO2-phényle, où le cycle phényle peut être substitué, jusqu'à deux fois, par F, Cl,CN, OH, alkyle en Cx-C6, O-alkyle en Cx-C6, CF3,OCF3, COOH, COO-alkyle en Cx-C6 ou CONH2 ; et leurs sels tolérés physiologiquement.
  3. 3. Composé de f ormule I tel que revendiqué dans la revendication 1 ou 2, où R7, R8, R9 et R 10 représentent, indépendamment l'unde l'autre, un atome H, F, Cl, Br ou un groupeCH3 ou CF3 ; RI, R2, R5 représentent un atome H; R3 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12)(R13) ou alkyle en Cx-C6, alkylepouvant être substitué, une ou plusieurs fois,par F ; R4 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12)(R13) ou alkyle en Cx-C6, alkylepouvant être substitué, une ou plusieurs fois,par F; R6 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O-Rll, N(R12)(R13) ou alkyle en Cx-C6, alkylepouvant être substitué, une ou plusieurs fois,par F; Rll représente un atome H ou un groupe alkyle en Cx-C8, alkyle pouvant être substitué, une ouplusieurs fois, par F; R12 et R13 représentent un atome H ou un groupe alkyleen Cx-C8, ou les deux radicaux R12 et R13 forment, ensemble avecl'atome d'azote auquel ils sont liés, un 44 012805 hétérocycle saturé de 5 à 6 chaînons qui peutcontenir un atome d'oxygène supplémentaire ; et leurs sels tolérés physiologiquement.
  4. 4. Composé de formule I tel querevendiqué dans l'une ou plusieurs des revendications1 à 3, où R7, R8, R9 et R 10 représentent, indépendamment l'unde l'autre, un atome H, F, Cl, Br ou un groupeCH3 ou CF3; RI, R2, R4, R5 et R6 représentent un atome H; R3 représente un atome H, F, Cl, un groupe NO2, O- Rll, N(R12) (R13) ou alkyle en alkyle pouvant être substitué, une ou plusieurs fois,par F; Rll représente un atome H ou un groupe alkyle en Cx-C8, alkyle pouvant être substitué, une ouplusieurs fois, par F; R12 et R13 représentent un atome H ou un groupe alkyleen Cx-Cg, ou les deux radicaux R12 et R13 forment, ensemble avecl'atome d'azote auquel ils sont liés, unhétérocycle saturé de 5 à 6 chaînons qui peutcontenir un atome d'oxygène supplémentaire ; et leurs sels tolérés physiologiquement.
  5. 5. Composé de formule I tel querevendiqué dans l'une ou plusieurs des revendications1 à 4, où il est, dans chaque cas, le sel detrométhamol.
  6. 6. Médicament qui comprend un ouplusieurs des composés tels que revendiqués dans l'uneou plusieurs des revendications 1 à 5.
  7. 7. Médicament qui comprend un ouplusieurs des composés tels que revendiqués dans l'uneou plusieurs des revendications 1 à 5 et un ouplusieurs composés actifs diminuant le sucre sanguin.
  8. 8. Médicament qui comprend un ouplusieurs des composés tels que revendiqués dans l'uneou plusieurs des revendications 1 à 5 et une ou 45 012805 plusieurs statines.
  9. 9. Utilisation des composés tels querevendiqués dans l'une ou plusieurs des revendications1 à 5 pour la fabrication d'un médicament destiné autraitement du diabète de type 2.
  10. 10. Utilisation des composés tels querevendiqués dans l'une ou plusieurs des revendications1 à 5 pour la fabrication d'un médicament destiné àdiminuer le sucre sanguin.
  11. 11. Utilisation des composés tels querevendiqués dans l'une ou plusieurs des revendications1 à 5 en combinaison avec au moins un composé actifsupplémentaire diminuant le sucre sanguin pour lafabrication d'un médicament destiné au traitement dudiabète de type 2.
  12. 12. Utilisation des composés tels querevendiqués dans l'une ou plusieurs des revendications1 à 5 en combinaison avec au moins un composé actifsupplémentaire diminuant le sucre sanguin pour lafabrication d'un médicament destiné à diminuer lesucre sanguin.
  13. 13. Procédé de fabrication d'unmédicament qui comprend un ou plusieurs des composéstels que revendiqués dans l'une ou plusieurs desrevendications 1 à 5, qui comprend mélanger le composéactif avec un excipient pharmaceutiquement appropriéet apporter ce mélange sous une forme qui estappropriée pour l'administration.
  14. 14. Procédé pour préparer les composés deformule I, qui comprend faire réagir des urées deformule 2 ou des dérivés d'aniline de formule 3^ avecdes isocyanates d'aroyle, avec des dérivés d'acidesréactifs, avec des chlorures d'acides ou avec des
    R9 46 012805 dans lesquelles RI à RIO ont les significationsdonnées dans la revendication 1.
  15. 15. Procédé de préparation des composésde formule I tel que revendiqué dans la revendication14, où l'isocyanate d'aroyle 4a est mis à réagir avecl'acide de formule 3a,
    dans lesquelles RI à RIO ont les significationsdonnées dans la revendication 1.
  16. 16. Procédé de préparation de selstolérés physiologiquement des composés de formule I,qui comprend la réaction d'acides libres des composésde formule I avec une base correspondante.
  17. 17. Procédé tel que revendiqué dans larevendication 16, où la base est 1'a,a,a-tris-(hydroxyméthyl)mêthylamine (trométhamol).
  18. 18. Procédé de préparation des composésde formule I, qui comprend, en accord avec le schémaréactionnel suivant dans lequel RI à RIO ont lessignifications données dans la revendication 1, 012805
  19. 3. THF, H2O
  20. 4. NaHCO .par exemple : I.SOGIjj, toluène 2.
    non isolé
    48 012805 dans une première étape, en utilisant un réactifapproprié pour convertir le composé 4b, dans unsolvant qui est approprié dans ce but, en le chlorured'acide, et 5 dans une deuxième étape, en utilisant un réactifapproprié pour convertir le chlorure d'aciderésultant, dans un solvant qui est approprié dans cebut, en l'amide d'acide 4b, et dans une troisième étape, en convertissant l'amide10 d'acide 4b, par la réaction de celui-ci avec du chlorure d'oxalyle, en l'isocyanate d'aroyle 4a, etdans une quatrième étape, en faisant réagir1'isocyanate d'aroyle 4a avec l'aniline 3a, dans unsolvant approprié, pour donner l'acide libre du 15 composé de formule I, et dans une cinquième étape, en faisant réagir l'acidelibre du composé de formule I avec une base pourdonner un sel toléré physiologiquement du composé deformule I.
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