OA16963A - Nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y et H et sont tels que définis dans la description. Medicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d’indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l’apoptose et de la cancérologie.

L’apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l’homéostasie tissulaire.

La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l’ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l’activation des caspases qui vont dégrader des composants 10 structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d’apoptose est complexe et implique l’activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647656).

Des dérégulations de l’apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose 15 accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et l’ischémie. Inversement, des déficiences dans l’exécution de l’apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l’échappement à l’apoptose fait partie des signatures 20 phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).

Les protéines anti-apoptotiques de la famille BcI-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bcl-2 est décrite dans de nombreux types de cancer, tel que le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non â petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer 25 de l’ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome folliculaire, le myélome, le cancer de la prostate... La surexpression des protéines antiapoptotiques de la famille Bc!-2 est impliquée dans la tumorogenèse, dans la résistance â la chimiothérapie et dans le pronostique clinique des patients atteints de cancer. Il existe donc

DUPLICATA

-2un besoin thérapeutique de composés inhibant l’activité anti-apoptotique des protéines de la famille Bcl-2.

Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, présentent des propriétés proapoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un défaut d’apoptose, comme par exemple dans le traitement du cancer, des maladies immunitaires et auto-immunes.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :

(1)

dans laquelle :

♦ X et Y représentent un atome de carbone ou un atome d’azote, étant entendu qu’ils ne peuvent représenter simultanément deux atomes de carbone ou deux atomes d’azote, Z \ ♦ la partie Het du groupe représente un cycle éventuellement substitué, aromatique ou non, constitué de 5, 6 ou 7 chaînons, et pouvant contenir, en plus de l’azote représenté par X ou par Y, un à 3 hétéroatomes choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote, étant entendu que l’azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d’hydrogène,

DUPLICATA un groupement alkyle (Cj-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement -C(O)-O-Alk dans lequel Alk est un groupement alkyle (Cj-Ce) linéaire ou ramifié, ♦ Ri et R₂ représentent indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle (CpCe) linéaire ou ramifié, ou bien Ri et R₂ forment avec l’atome d’azote qui les porte, un hétérocycloalkyle constitué de 4 à 7 chaînons et pouvant contenir, en plus de l’atome d’azote, un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre, SO₂ et NR dans lequel R représente un atome d’hydrogène, un groupement alkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement (C|-Ce)alkylsulfonyl, un groupement polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement -C(O)-O-Alk dans lequel Alk est un groupement alkyle (Cj-Cê) linéaire ou ramifié, ♦ R₃ représente un groupement alkyle (Cj-Cé) linéaire ou ramifié, alkényle (C₂-Ce), alkynyle (C₂-Ce), cycloalkyle, cycloalkyl(C4-Cjo)alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle, ♦ R4 représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (Ci-Cè) linéaire ou ramifié, ♦ R5 représente un atome d’hydrogène ou d’halogène, ♦ R,. Rt, R« et R<j représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d’halogène, un groupement alkyle (CpCe) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (Cj-Cô) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupement polyhalogénoalkyle (C|-Cé) linéaire ou ramifié, ou un groupe trifluorométhoxy, ou bien les substituants de l’un des couples (R₈,Rb), (Rb,R«) ou (Rc,Rd) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle constitué de 5 à 7 chaînons, pouvant contenir de un à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, étant entendu que l’azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d’hydrogène, un groupement alkyle (C|C$) linéaire ou ramifié ou un groupement -C(O)-O-Aïk dans lequel Alk est un groupement alkyle (Cj-Ce) linéaire ou ramifié, étant aussi entendu qu’un ou plusieurs atomes de carbone du cycle précédemment défini peut(vent) être deutéré(s), étant entendu que :

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-4par aryle, on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, par hétéroaryle”, on entend tout groupement mono ou bî-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins une partie aromatique, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, par cycloalkyle”, on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant 4 à 10 chaînons les groupements alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, spiro (Cî-Ce), alkoxy (C|-C₆) linéaire ou ramifié, (C|10 C₆)alkyl-S-, hydroxy, oxo (ou A-oxide le cas échéant), nitro, cyano, -COOR’, NR’R”, polyhalogénoalkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy, (Ci-C6)alkylsulfonyl ou halogène, étant entendu que R' et R” représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié, la partie Het du groupe défini ci-dessus pouvant être substituée par un groupement choisi parmi alkyle (Cj-Cé) linéaire ou ramifié, hydroxy, NR/Ri”, ou halogène, étant entendu que Rf et Rf’ ont les mêmes définitions que les groupes R’ et R” mentionnés précédemment, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d’addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrîque, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

De manière avantageuse, le groupe : s—

DUPLICATA

-5représente l’un des groupements suivants : 5,6,7,8-tétrahydroindolizine éventuellement substitué par un hydroxy, indolizine, l,2,3,4-tétrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine, 3,4dihydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-2(lZ/)-carboxylate de /ert-butyle, 3,4-dihydro-lHpyrrolo[2,l-c][l,4]oxazine, 2,3-dihydro-l//-pyrrolizine éventuellement substitué par un hydroxy, 6,7,8,9-tétrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]azépine ou pyrrolo[l,2-a]pyrazine.

Dans les composés préférés de l’invention, Rj et R₂ représentent chacun un groupement alkyle éventuellement substitué par un méthoxy, ou bien R| et R₂ forment avec l’atome d’azote qui les porte un hétérocycloalkyle choisi parmi les groupes suivants : morpholine éventuellement substituée par un ou plusieurs alkyle(s) (C|-Cb) linéaire(s) ou ramifié(s), oxidomorpholine, thiomorpholine 1,1-dioxide, 1,4-oxazépane, 3-méthoxypyrrolidine, 3,3difluoropyrrolidine, 3-méthoxyazétidine, 3-fluoroazétidine, oxopipérazine ou pipérazine, les deux derniers groupes étant substitués par un groupement alkyle (Cj-Cb) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cj-Cè) linéaire ou ramifié ou méthylsulfonyl.

De manière préférentielle, R_a et représentent chacun un atome d’hydrogène et (Rt>,Rc) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupe 1,3-dioxolane dans lequel un des atomes de carbone est optionnellement deutéré, un groupe 1,4-dioxane, un groupe 1,4-dîoxépane, ou bien R_a, R« et Rj représentent chacun un atome d’hydrogène et Rb représente un halogène, un méthyle, un méthoxy, un éthoxy, un trifluorométhyle ou un trifluorométhoxy.

Le groupement R4 préféré est un 4-hydroxyphényle, 3-fluoro-4-hydroxyphényle ou 5hydroxypyrimidine.

Dans les composés préférés, R3 représente un groupement choisi parmi phényle, indole, indoline, 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine, indane, \Hindazole, lH-pyrrolo[2,3-Z>]pyridine, pyrimidine, cyclobutylméthyle, cyclopropylméthyle,

H-pyrazole, pyridine, pyridazine, ces groupements comportant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, alkyle (C|-Cb) linéaire ou ramifié, cyano ou

DUPLICATA

-6alkoxy (CpCe) linéaire ou ramifié.

Les composés préférés de l’invention sont listés ci-dessous :

- 7V-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((3S)-3-(4-morpholÎnylméthyl)-3,4-dihydro-2(l//)isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5-yl}-7V-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-lindolizine carboxamide,

- 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lZ/)-isoquinolinyl) carbonyl]phényl)-7V-(4-hydroxyphényl)-2V-( l-méthyl-l//-indol-5-yl)-5,6,7,8tétrahydro-1 -indolizine carboxamide,

- y-(4-hydroxyphényl)-M(l-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3-{2,2-dideutério-6-[((3S)-3(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lZ/)-isoquinolinyl)carbonyl]-l,3benzodioxol-5-yl} -5,6,7,8-tétrahydro-1 -indol izine carboxamide,

- M-(4-hydroxyphényl)-y-(l-méthyl-lH-indazol-5-yl)-3-(6-{[(3S')-3-(morpholin-4ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide,

- V-(4-hydroxyphényl)-3-{7-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lÂ/)isoquinolinyl)carbonyl]-2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl}-jV-phényl-5,6,7,8tétrahydro-1-indolizine carboxamide,

- M-(4-hydroxyphényl)-W-( 1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-[(4-méthyl-1 pipérazinyl)méthyl]-3,4-dihydro-2(lW)-isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5yl}-l-indolizine carboxamide,

- N-[4-(hydroxy)phényl]-N-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-3-{6-[((3S')-3-(4-morpholinyl mét hyl)-3,4-dihydro-2(lZ/)-Îsoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8tétrahydro-1-indolizine carboxamide,

- y-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lZ/)isoquinolînyl)carbonyl]-l ,3-benzodioxol-5-yl}-?/-phényl-1-indolizine carboxamide,

- 3 - {5-chloro-2-[((3S)-3 -(4-morphol inylméthyl)-3,4-dihydro-2( 1H)isoquinolinyl)carbonyl]phényl) -y-(4-hydroxyphényl)-/V-( l -méthyl-l/7-indol-5-yl)1-indolizine carboxamide,

- 6-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l/7)-isoquinolinyl) carbonyl]phényl}-2V-(3-fluoro-4-méthylphényl)-N-(4-hydroxyphényl)-3,4-dihydro-

H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]oxazine-8-carboxamide,

DUPLICATA

-7- 3 - (5 -chl oro-2- {[(3S)-3 -(morpholi n-4-y lméthy 1)-3,4-dihy droisoqui nol i n-2 ( 1H)yljcarbony l}phényl)-jV-(4-hydroxyphényl)-jV-( 1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1-carboxamide,

- A^r-(3-fluoro-4-méthylphényl)-A^r-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((3S)-3-(4- morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l H)-isoquinolînyl)carbonyl]-l ,3-benzodioxol-5yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide,

- jV-[4-(hydroxy)phényl]-M(l-méthyl-2,3-dihydro-lW-Îndol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2( 1 H)-isoquinolinyl)carbonyl]-l ,3-benzodioxol-5yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-ïndolizine carboxamide,

- 3- {5-chIoro-2-[((3S)-3 -(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2( 1 H)isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-A^r-(4-hydroxyphényI)-A^r-(l-méthyI-2,3-dihydrolH-indol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide,

- A^r-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l-méthyI-lH-indol-5-yI)-3-(6-[((3S)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5- yl}-l-indolizine carboxamide,

- 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholÎnylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinormyl) carbonyl]phényl}-jV'(4-hydroxyphényl)-jV-(l-méthyl-2,3-dihydro-lW-indo!-5-yl)-lindolizine carboxamide,

- 6-{ 5-chIoro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2( I H)-isoquinolÎnyl) carbonyljphényl} -jV-(4-hydroxyphényI)-/V-phény!-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[2,l -

c] [ l ,4]oxazi ne- 8-carboxami de,

- A^r-(3-fluorophényl)-A^r-(4-hydroxyphényl)-3-(6-{[(3S)-3-(morphoIin-4-ylméthyl)-

3,4-dihydroïsoqui nolin-2( 1 H)-y ljcarbonyl} -1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1 -carboxamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. <

L'invention s’étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :

DUPLICATA

Rc dans laquelle R., Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d’un catalyseur au palladium, d'une base, d’une phosphine et du composé de formule (III) :

dans laquelle les groupements X, Y et Het sont tels que définis dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) :

\

R_c dans laquelle Ra.R_b, Rc, Rd, X, Y et Het sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (IV) dont la fonction aldéhyde est oxydée en acide carboxylique pour former le composé de formule (V) :

DUPLICATA

(V) dans laquelle Rg, Rt, Rc, R<t, X, Y et Het sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (V) qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (Vl) :

dans laquelle Rt, R₂, et R; sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) :

(VH)

DUPLICATA

-ίοdans laquelle R,, Rb, Rc, R<j, Ri, R₂, Rj.X, Y et Het sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (Vil) dont la fonction ester est hydrolysée pour conduire à l’acide carboxy lique ou au carboxylate correspondant, lequel peut être converti en un dérivé d’acide tel que le chlorure d’acyle ou l’anhydride correspondant, avant d’être couplé avec une amine NHR3R4, dans laquelle R3 et R» ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l’on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse.

Plus particulièrement, lorsque l’un des groupements R3 ou R» de l’amine NHR3R4 est substitué par une fonction hydroxy, cette dernière peut être préalablement soumise à une réaction de protection avant tout couplage avec l’acide carboxylique du composé de formule (VII), ou avec l’un des dérivés d’acide correspondant, le composé de formule (I) protégé résultant subit ensuite une réaction de déprotection, puis est éventuellement converti en l’un de ses sels d’addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formules (II), (III), (VI), ainsi que l’amine NHR3R4, sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.

L’étude pharmacologique des dérivés de l’invention a montré qu’ils possédaient des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers, des maladies immunitaires et auto-immunes.

DUPLICATA

-π Plus particulièrement, les composés selon l’invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio ou radiorésistants, ainsi que dans les hémopathies malignes et le cancer du poumon à petites cellules.

Parmi les traitements des cancers envisagés on peut citer, sans s’y limiter, des cancers de la 5 vessie, du cerveau, du sein, de l’utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l’œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes folliculaires, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l’ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l’invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l’administration orale, parentérale, nasale, per 15 ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.

La posologie varie selon le sexe, l’âge et le poids du patient, la voie d’administration, la 20 nature de l’indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s’échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.

Par ailleurs, la présente invention concerne également l’association d’un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinase, ou 25 les anticorps, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ce type d’association et leur utilisation pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement du cancer.

Les composés de l’invention peuvent également être utilisés en association avec une

DUPLICATA

-12radiothérapie dans le traitement du cancer.

Les Préparations et Exemples suivants illustrent l’invention et ne la limitent en aucune façon.

Préparation 1 î Acide ô-fl-Îiiiéthoxycarbonylj-S.ô/^S-tétrahydro-S-indolizinyl]13-benzodioxole-5-carboxylique

Stade A : Acide l-formyl-2-plpérldine carboxylique

A une solution de 40 g d’un mélange racémique d’acide 2-pipéridine carboxylique (0,310 mmol) dans 300 mL d’acide formique placée à 0°C, on ajoute goutte à goutte 200 mL (2,15 mmol) d’anhydride acétique. L’ensemble est ensuite agité à température ambiante durant une nuit. Puis, le milieu réactionnel est refroidi à 0°C, hydrolysé par l’addition de 250 mL d’eau, et agité pendant une demi-heure à 0°C avant d’être concentré à sec. L’huile ainsi obtenue est reprise dans 200 mL de méthanol puis concentrée à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d’une huile avec un rendement de 98%. Il est utilisé directement, sans autre purification, pour l’étape suivante.

RMN ’Hî δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 13.0 (m, IH OH); 8.0-8.05 (2s, IH aldéhyde) ; 4.9-4.5 (2d, IH a de N et COOH) ; 4.1-2.6 (m, 2H en a du N); 2.2-1.2 (m, 6H pipéridine).

IR : v : -OH : 2000-3000 cm'¹ acide ; v : >C=O 1703 cm’¹ bande large.

Stade B15,6,7,8-Tétrahydro-l-!ndolizine carboxylate de méthyle

A une solution de 10 g d’acide carboxylique obtenu au Stade A (63,6 mmol) dans 65 mL de dichloroéthane sont ajoutés successivement 13,4 g de chlorure de tosyle (70,4 mmol),

11,5 mL de 2-chloroacrylate de méthyle (113,5 mmol), puis, au goutte à goutte, 17,8 mL de jV.MN-triéthylamine (127,2 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite porté au reflux pendant lh30. On se place ensuite à température ambiante, puis on ajoute 5 mL de 2chloroacrylate de méthyle (48,9 mmol) et, au goutte à goutte, 9 mL de A/,N,N-triéthylamine (64 mmol). L’ensemble est chauffé au reflux pendant une nuit.

Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec du chlorure de méthylène, lavé successivement

DUPLICATA

-13avec une solution HCI IN, une solution saturée de NaHCOj, puis une solution saturée de NaCI jusqu’à obtenir un pH neutre. La phase organique est alors séchée sur MgSÛ4, filtrée, concentrée à sec, et purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient heptane/ AcOEt). On obtient le produit du titre sous la forme d’une huile.

RMN ’H î Ô (400 MHz ; CDClj ; 300°K) : 6.55-6.40 (d, 2H, tétrahydroindolizine) ; 3.91 (t, 3H méthyl ester); 3.78 (s, 3H tétrahydroindolizine); 3.08 (t, 2H, tétrahydroindolizine);

1.95-1.85 (m, 4H, tétrahydroindolizine)

IR : v :>C=O 1692 cm’¹ ester

Stade C î 3-(6-Formyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-lndolizine carboxyiate de méthyle

A une solution de 6,4 g de l’ester obtenu au Stade B (35,7 mmol) dans 12 mL de Ν,Ν· diméthylacétamide, on ajoute successivement 12,3g de 6-bromo-l,3-benzodioxole-5carbaldéhyde (53,6 mmol), 7 g d’acétate de potassium (71,4 mmol), puis l’ensemble est agité sous argon pendant 20 minutes. On ajoute alors 1,3 g de catalyseur au palladium PdCl₂(PPhj)₂ (1,8 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 130°C pendant une heure avant d’y ajouter 139 pL d’H₂O. Le chauffage est maintenu à cette même température pendant la nuit. On laisse le milieu revenir à température ambiante, puis on le dilue avec de l’AcOEt. On ajoute du noir animal (2 g par g de produit) et l’ensemble est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis filtré. La phase organique est alors lavée avec de l’eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié sur gel de silice (gradient heptane/ ACOEt). Le produit du titre est obtenu sous la forme d’une huile.

RMN^lH : Ô :(400 MHz ; dmso-d6; 353°K) : 9.65 (s, IH, H aldéhyde) ; 7.3-7.15 (2s, 2H,

H aromatiques) ; 6.45 (s, IH tétrahydroindolizine) ; 6.20 (s, 2H méthylènedioxy); 3.70 (s,

3H méthyl ester) ; 3.5-4.0 (m, 2H tétrahydroindolizine) ; 3.05 (m, 2H tétrahydroindolizine) ; 1.85 (m, 4H tétrahydroindolizine)

IR : v : >C=O 1695 cm’¹ ester; v : >C=O 1674 cm'¹

DUPLICATA

- 14Stade D : Acide 6-[l-(méthoxycarborty 1)-5,6,7,8-tétrahydro-3-indolizinylj-l,3benzodioxo!e-5-carboxylique

On prépare une solution contenant 3,37 g du composé obtenu au Stade C (10,3 mmol) dans

9,3 mL d’acétone et 8,8 mL (80,24 mmol) de 2-méthyl-2-butène, laquelle est placée à 0°C. On ajoute, goutte à goutte, 9,3 mL d’une solution aqueuse contenant un mélange de 3,3 g de NaC10₂ (36,05 mmol) et de 3,6 g de Na₂PO4 (25,75 mmol). L’ensemble est ensuite agité à température ambiante durant 7 heures. Puis, le milieu réactionnel est concentré pour éliminer l’acétone. Le solide alors obtenu est filtré, lavé à l’eau puis séché sous vide à 40°C pendant une nuit. Le produit du titre est obtenu sous la forme d’un solide, qui est utilisé pour la suite sans autre purification.

RMN’H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 12.10 (m, IH, H acide carboxylique) ; 7.406.88 (2s, 2H, H aromatiques); 6.20 (s, IH, H tétrahydroindolïzine) ; 6.18 (s, 2H, H méthylènedioxy); 3.70 (s, 3H, méthyl ester) ; 3.55 (t, 2H tétrahydroindolizine) ; 3.00 (t, 2H tétrahydroindolïzine) ; 1.80 (m, 4H, H tétrahydroindolizine)

IR î v : -OH : 3000-2000 cm'¹ acide ; v : >C=O 1686-1676 cm'¹ ester+acide ; v : >C=C< 1608 cm'¹

Préparation 2 î Acide 4-bromo-2-[l-(niéthoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-3Indoliziny I] benzoïq ue

On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2,4-dibromobenzaldéhyde. On obtient un mélange de deux régioisomères qui sont séparés par chromatographie.

Préparation 3 : Acide 4-chloro-2-[l-(niéthoxycarbonyl)-5,6,7_ï8-tétrahydro-3indoliziny 1 ] benzoïque

On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3benzodioxoIe-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde.

Préparation 4 : Acide 4-fluoro-2-|l-(méthoxycarbony|)-5,6,7,8-tétrahydro-3indollzinyl] benzoïque

On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3DUPL1CATA

-15benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4-fluorobenzaldéhyde.

Préparation 5 : Acide 8-[l-(méthoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-3-indolizinylj-3,4dihydro-2//-l,5-benzodioxépÎne-7-carboxylique

On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 8-bromo-3,4-dihydro-2H-l,5benzodioxépine-7-carbaldéhyde.

Préparation 6 ; Acide 4-méthoxy-2-[l-(méthoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydrO’3indolizinyljbenzoïque

On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4-méthoxybenzaldéhyde.

Préparation 7 : Acide 7-[l»(méthoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-3-indolizinylj-23· dihydro-l,4-benzodioxine-6-carboxylique

On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 7-bromo-2,3-dihydro-l,4benzodio xine-6-carbal dé hyde.

Préparation 81 Acide 4-éthoxy-2»[l-(méthoiycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-3indolizinyljbenzoïque

On procède selon le procédé de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4-éthoxybenzaldéhyde.

Préparation 9 : Acide l^-dideutério-ô-ll-iméthoiycarbonylI-Sjô^^-tétrahydro-Sindolizinyl]-13*benzodioxole-5-carboxylique

Stade A ; 2,2-Dideutério-l,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde

A une solution de 30 g de 3,4-dihydroxy benzaldéhyde (217 mmol) dans 110 mL de DMF anhydre, on ajoute successivement 114 g de carbonate de césium (347 mmol) et 22 mL de chlorure de méthylène dideutéré (347 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant une nuit. Après filtration sur célite de l’insoluble, le filtrat

DUPLICATA

-16résiduel est ensuite hydrolysé par addition de 200 mL d’eau, puis extrait avec de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques sont alors regroupées, lavées avec une solution saturée de LÎC1, puis séchées sur MgSO4· Après concentration à sec, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole / AcOEt). Le produit du titre est obtenu sous la forme d’un solide.

RMN*H: δ : (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 9.8 (s, IH, H aldéhyde) ; 7.4-6.95 (m, 3H, H aromatiques)

IR : v : C=O aldéhyde :1670 cm'¹

Stade B .· 6-Bromo-2,2-dideutério-l,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde

A une solution de 10 g du composé obtenu au Stade A (65,7 mmol) dans 100 mL de méthanol refroidie à 0°C, on ajoute au goutte à goutte 3,7 mL d’une solution de brome (1.1 équivalent molaire) dans 10 mL de méthanol. L’ensemble est ensuite agité à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré à sec, puis repris avec de l’eau. Après agitation, le solide résultant est alors filtré puis séché.

RMN'H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 10.2 (s, IH, H aldéhyde) ; 7.4 (s, IH, H aromatique); 7.05 (s, IH, H aromatique)

IR : v : C=O aldéhyde : 1670 cm’¹ ; C=C aromatiques :1611 cm'¹

Stade C : Acide 2,2-dideutérîo-6-[l-(méthoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-3-indo!izinyl]l,3-benzodioxole-5-carboxylique

On procède selon le protocole décrit aux Stades C et D de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 6-bromo-2,2dideutéri ο-1,3 -benzodi oxole-5 -carbal déhyde.

Préparation 10 ; Acide 2-]l-(méthoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-3-indolizinyl]-4(trifluorométhyl)benzoïque

On procède selon le protocole décrit à la Préparation 1 en remplaçant 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbal déhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4(trifluorométhyl)benzaldéhyde.

DUPLICATA

-17Préparation 11 : Acide 2-[l-(méthoxycarbony!>5,6,7,8-tétrahydro-3-indo!izinyl]-4(trifluorométhoxy)benzoïque

On procède selon le protocole décrit à la Préparation I en remplaçant 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbaIdéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4(tri fluoro méthoxy)benzal déhy de.

Préparation______12 : Acide 2-[l-(méthoxycarhonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-3indolizinyljhenzoïque

On procède selon le protocole décrit à la Préparation 1 en remplaçant 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromobenzaldéhyde.

Préparation 13; Acide 6-[l-(méthoxycarhonyl)-3-indolÎzinyl]-13-henzodioxole-5carhoxylique

Stade A : Bromure de l-(carboxymétltyl)-l,2-diltydropyridinium

A une solution de 16,2 mL de pyridine (200 mmol) dans 120 mL d’acétate d’éthyle, on ajoute par portions 27,8 g (200 mmoles) d’acide bromoacétique. L’ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant une nuit. Le précipité ainsi obtenu est filtré, puis lavé avec de l’actétate d’éthyle froid. Après séchage, on obtient le produit du titre sous la forme d’une poudre qui est utilisée directement pour l’étape suivante.

RMN ^lH: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 9.15 (d, 2H, H aromatiques pyridine)) ; 8.7 (t, 1H, H aromatique) ; 8.25 (t, 2H, H aromatique); 5.65 (s, 2H, H CH₂COOH) IR ; v : C=O : 1732 cm'¹ ; -OH acide : 2800 cm'¹

Stade B : 1-Indo!izinecarboxylate de méthyle

A une suspension de 6,55 g du sel de pyridinium obtenu au Stade A (30 mmol) dans 240 mL de toluène, on ajoute successivement 16,7 mL d’acrylate de méthyle (150 mmol), 4,2 mL de triéthylamine (30 mmol), puis par portions 20,9g de MnO2 (240 mmol). L’ensemble est ensuite chauffé à 90°C durant 3 h. Après refroisissement, le milieu réactionnel est filtré sur un gâteau de célite et concentré à sec. Le produit du titre est alors isolé par purification

DUPLICATA

-18sur get de silice (gradient heptane/ AcOEt: 0-10%) sous la forme d’une huile qui cristallise à froid.

RMN ^lH: δ (300 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 8.5 (d, IH, H indolizine) ; 8.05 (d, IH, H indolizine); 7.6 (s, IH, H indolizine); 7.15 (m, 2H, H indolizine); 6.85 (m, IH, H indolizine); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH₂CH₃); 1.35 (ζ 3H, -C(O)CH₂CH₃)

IR : v : C=O ester : 1675 cm'¹ ; C=C aromatiques : 1634 cm'¹

Stade C : Acide 6-[l-(méthoxycarbonyl)-3-indolizinyl]-l,3-benzodioxole-5-carboxylique

On procède selon le protocole décrit aux Stades C et D de la Préparation 1.

Préparation 14 ; Acide 4-chloro-2-|l-(méthoxycarbonyl)-3-indolizinyl]benzoïque

On forme la 1-indolizinecarboxylate de méthyle selon le procédé décrit aux Stades A et B de la Préparation 13. Le produit du titre est ensuite obtenu suivant le protocole décrit aux Stades C et D de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde.

Préparation 15 î Acide 7-[l-(méthoxycarbonyl)-3-indolizinyl]-23-dihydro-l,4benzodioxlne-6-carboxylique

On forme la 1-indolizinecarboxylate de méthyle selon le procédé décrit aux Stades A et B de la Préparation 13. Le produit du titre est ensuite obtenu suivant le protocole décrit aux Stades C et D de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 7-bromo-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-6carbaldéhyde.

Préparation 16 ; Acide 4-méthoxy-2-[l-(méthoxycarbonyl)-3-Îndolizinyl]benzoïque

On forme la 1-indolizinecarboxylate de méthyle selon le procédé décrit aux Stades A et B de la Préparation 13. Le produit du titre est ensuite obtenu suivant le protocole décrit aux

Stades C et D de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3-benzodioxote-5carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4-méthoxybenzaldéhyde.

DUPLICATA

- 19Préparation 17 : Acide 6-I2-(/ert-butoxycarbonyl)-8-(méthoxycarbonyl)-133,4tétra hy dropy rro lo [ 1,2-a]py razin -6-y I]-13-benzodioxo le-5-ca r boxy lîque

Stade A î 4-Formyl-l,3-pipérazinedicarboxylate de 1-tert-butyle et de 3-métltyle

A une solution de pentafluorophénol dans 520 mL d’éther anhydre placée à 0°C, on ajoute 5 successivement 49 g d’l-éthyl-3-(3'-diméthyIaminopropyl)-carbodiimide (286 mmol) par portions et 12 mL d’acide formique (312 mmol). L’ensemble est agité à température ambiante pendant 2h. On ajoute ensuite un mélange de 32 g de 1,3-pipérazinedicarboxylate de 1-rerr-butyle et de 3-méthyle (130 mmol) et de 18 mL de triéthylamine (130 mmol) en solution dans 520 mL de CH2CI2. L’ensemble est agité pendant une nuit à température 10 ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse de HCl, IN et extrait avec du CH2CI2. Les phases organiques sont alors regroupées, puis lavées avec une solution aqueuse de NaHCCh saturée, puis avec une solution aqueuse de NaCl saturée jusqu’à neutralité. Après séchage sur MgSOi, filtration et concentration à sec, on isole le produit par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole / AcOEt : 0-30%). 15 On obtient le produit du titre sous la forme d’une huile.

IR .· v : C=O : 1674-1745 cm’¹ m/z (C₁₂H2oN₂O_s): 272.1(M+); 295.121 (M+Na)⁺; 567.253 (2M+Na)⁺

Stade B : 4-(tert-Butoxycarbonyl)-l-formyl-2-pipérazinecarboxylate de lithium

A une solution de 28 g du composé obtenu au Stade A (103 mmol) dans 515 mL de 20 dioxane, on ajoute 4,8 g de LiOH (113 mmol) en solution dans 100 mL d’H₂O. L’ensemble est agité à température ambiante durant 4 h. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, puis co-évaporé plusieurs fois avec de l’acétate d’éthyle. Le produit du titre est obtenu sous la forme d’un solide et est utilisé directement pour l’étape suivante de cyclisation.

RMN ¹³C: δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 46 (s, C pipérazine) ; 42-38 (m, C pipérazine) ; 58-53 (s, C pipérazine) ; 28.5 (s, C *Bu).

IR ·. v : C=O : 1650 cm*¹ ; 2800 cm*¹

DUPLICATA

-20Stade C ; 3,4-Dihydropyrrolo[l,2-a[pyrazine-2,8(lH)-dicarboxylate de 2-tert-butyle et de 8-méthyle

A une suspension de 29 g du composé obtenu au Stade B (103 mmoles) dans 800 mL de dichloroéthane, on ajoute successivement 24 g de chlorure de tosyle (124 mmol), 12.6 mL de 2-chloroacrylate de méthyle (124 mmol), puis 35 mL de triéthylamine (247 mmoles). L’ensemble est agité au reflux durant 2h. Après refroidissement, le mileu réactionnel est dilué avec de l’acétate d’éthyle et la phase organique est lavée avec une solution de NaCl saturée jusqu’à neutralité. Après séchage sur MgSÜ4, filtration et concentration à sec, le produit du titre est isolé par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole / AcOEt : 0-20%) sous la forme d’un solide.

RMN ’H: δ (400 MHz; dmso-d6 ; 300°K) : 6.8-6.43 (m, 2H, H pyrrole); 4.75-3.75 (m, 6H, H pipérazîne)) ; 3.73 (s, 3H, H COOCH3) ; 1.48 (s, 9H, H 'Bu).

IR : v : C=O (ester conjugué) : 1712 cm*’ ; C=O (carbamate) : 1677cm'¹

Stade D : Acide 6-[2-(tert-butoxycarbonyl)-8-(méthoxycarbonyl)-l,2,3_y4tétrahydropyrrolo[l,2-a[pyrazin-6-yl[-l,3-benzodioxole-5-carboxylique

On procède selon le protocole décrit aux Stades C et D de la Préparation 1.

Préparation 18 ; Acide 6-[7-(méthoxycarbonyl)-23-dihydro-177-pyrroIizin-5-yl]-13benzodioxole-5-carboxylique

On procède selon le protocole décrit à la Préparation 1 en remplaçant l’acide 2-pipéridine carboxylique utilisé au Stade A par la proüne.

Préparation 19 ; Acide 4-chloro-2-[7-(méthoxycarbonyî)-23-dihydro-lH-pyrrolizin-

5-yl|benzoïque

On procède selon le protocole décrit à la Préparation 1 en remplaçant l’acide 2-pipéridine carboxylique utilisé au Stade A par la proline, alors que le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5carbaldéhyde utilisé au Stade C est remplacé par le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde.

DUPLICATA

-21Préparation 20 : Acide 4-chloro-2-[8-(inéthoxycarbonyl)-3,4-dihydro-lH^:-pyrrolo[2,lc] 11,4 ] oxazin-6-y I] benzoïqu e

On procède selon le protocole décrit à la Préparation 1 en remplaçant l’acide 2-pipéridine carboxylique par l’acide 3-morpholinecarboxylique, alors que le 6-bromo-l,35 benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C est remplacé par le 2-bromo-4chlorobenzaldéhyde.

Préparation 21 î Acide 6-[8-(méthoxycarbonyl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo|2,lc]|l,4|oxazin-6-yl|-13-benzodioxo!e-5-carboxylique

On procède selon le protocole décrit à la Préparation 1 en remplaçant l’acide 2-pipéridine 10 carboxylique par l’acide 3-morpholinecarboxylique.

Préparation 22 : Acide 4-chloro-2-|l-(méthoxycarbonyl)-6,7,8,9-tétrahydro-5/Jpyrrolo] 1,2-a|azépin-3-yl]benzoïque

On procède selon le protocole décrit à la Préparation 1 en remplaçant l’acide 2-pipéridine carboxylique par l’acide 2-azépanecarboxylique, alors que le 6-bromo-l,3-benzodioxole-515 carbaldéhyde utilisé au Stade C est remplacé par le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde.

Préparation 23 î Acide 6-|l-(méthoxycarbonyl)-6,73,9-tétrahydro-5//-pyrrolo|l^a]azépin-3-yl]-13-benzodioxole-5-carboxylique

On procède selon le protocole décrit à la Préparation 1 en remplaçant l’acide 2-pipéridine carboxylique par l’acide 2-azépanecarboxylique.

Préparation 24 : Acide 4-chloro-2-I3-(méthoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-lindolizinyl| benzoïque

Stade A : l~(4-bromobutyl)-lH-pyrrole~2-carboxy!ate de méthyle

A une suspension de 6,7 g (241.7 mmol) de NaH (60%) dans 400 mL de THF anhydre placé à 0°C, on ajoute 20 g (161.13 mmol) de l//-pyrrole-2-carboxy!ate de méthyle (voir

Tétrahedron 2008, 64, 7745). L’ensemble est agité à température ambiante durant une heure. Puis, on ajoute 95 mL de 1,4-dibromobutane. Après addition, la réaction est chauffée à reflux pendant 12 h. Le précipité obtenu est filtré puis lavé avec du THF. Le

DUPLICATA

-22filtrat est ensuite concentré à sec. Le composé est alors isolé par chromatographie sur gel de silice (gradient cyclohexane / acétate d’éthyle : 0 à 20%) sous la forme d’une huile.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%Br
Calculé	46.17	5.42	5.38	30.72
Trouvé	46.76	5.56	5.29	30.77

IR : v .· -C=O: 1700 cm'¹ ; v : C-O-C : 1238 cm⁴

Stade B : 5,6,7,8-Tétraltydro-3-indolizinecarboxylate de méthyle

Une solution de 8 g (30,8 mmol) du dérivé bromé obtenu au Stade A dans 700 mL d’acétonitrile est portée à reflux. On y ajoute une solution d’un mélange de 25 g d’azobisisobutyronitriïe (151 mmol) et de 30 g de BujSnH (100 mmol) dans 500 mL de toluène. L’ensemble est porté à reflux pendant 120 h. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec. Le composé est alors isolé par chromatographie sur gel de silice (gradient de cyclohexane / acétate d’éthyle 5 à 10%) sous la forme d’une huile.

RMN’H : δ (400 MHz; CDC1₃; 300°K): 6.90(d, 1H, H pyrrole); 5.85 (d, 1H, H pyrrole); 4.30 (t, 2H, CH2 indolizine); 3.80 (s 3H, Me); 2.80 (t, 2H, CH2 indolizine); 1.95 (m, 2H, CH₂ indolizine); 1.80 (m, 2H, CH2 indolizine)

IR : v : -C=O : 1695 cm⁴

Stade C : Acide 4-chloro-2-[3-(méthoxycarbonyl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizinylJ benzoïque

On procède selon le protocole décrit aux Stades C et D de la Préparation 1.

Préparation 25 : Acide 2-[I-(méthoxycarbonyl)-5,6»7,8-tétrahydroindolizin-3-yl]-4méthylbenzoïque

On procède selon le procédé de la Préparation i en remplaçant ie 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4-méthylbenzaldéhyde.

DUPLICATA

-23Préparation 26 : Acide 4-flnoro-2-[8-(méthoxycarbonyl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[2,lcj [ 1,4]oxazin-6-y 1] benzoïque

On procède selon le protocole décrit à la Préparation 1 en remplaçant l’acide 2-pipéridine carboxylique par l’acide 3-morpholinecarboxylique, alors que le 6-bromo-l,3benzodioxole-5-carbaldéhyde utilisé au Stade C est remplacé par le 2-bromo-4fluorobenzaldéhyde.

Préparation 27 ; Acide 4-fluoro-2-[r-(méthoxycarbonyl)-5',6*-dihydro-8’H-spiro[13dioxolane-2,7'-indolizin]-3'-yl]benzoïque

Stade A : 8-Formyl-l,4-dioxa-8-azaspirol4.5Jdécane-7-carboxylate de méthyle g de l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane-9-carboxylate de méthyle (111 mmol) sont solubilisés dans 80 mL d’acétate d’éthyle et 80 mL de dichloromethane. On ajoute 26 g de (4-nitrophényl)formate (155 mmol) et l’ensemble est agité à température ambiante pendant 1 h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et repris dans l’acétate d’éthyle. La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution de NaOH 1 N, de l’eau, puis avec une solution de NH₄C1 saturée jusqu’à atteindre un pH neutre. Elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. L’huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie flash (gradient heptane/acétate d’éthyle). On obtient le produit du titre sous la forme d’une huile.

RMN ’ll: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 8.15 (s, IH, CHO); 5.0-4.75 (m, IH, H tertiaire) ; 4.3-3.7 (m, 5H, 4H éthylènedioxy + IH aliphatique pipéridine) ; 3.70 (s, 3H, Me) ; 3.4-2.9 (2m, IH, H aliphatique pipéridine) ; 2.3-1.75 (m, 2H, H aliphatique pipéridine) ; 1.7-1.5 (m, 2H, H aliphatique pipéridine)

Stade B : Acide 8-formyl-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane-7-carboxylique

15,25 g du composé obtenu au Stade A (62,7 mmol) est mis en solution dans 160 ml de dioxane. Une solution de 125 mL de KOH IM est additionnée goutte à goutte et l’ensemble est agité à température ambiante pendant 1 h. On ajoute ensuite 125 mL de HCl

IM et on extrait le composé avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur

MgSO₄, filtrée et concentré à sec. On obtient le produit du titre sous la forme d’une

DUPLICATA

-24poudre.

RMN ’H: 5 (400 MHz; dmso-d6 ; 300°K) 13.5-12 (m, IH, OH) ; 8.1 + 8.0 (2s, IH, CHO) ; 4.9 + 4.6 (2m, IH, H tertiaire) ; 4.0-3.8 (m, 4H, éthylènedioxy) ; 4.2 +3.7 (2ms, IH, H aliphatique pipéridine) ; 3.4 + 2.9 (2m, IH, H aliphatique pipéridine) ; 2.4-1.5 (m, 4H, H aliphatique pipéridine)

IR: v : OH: 3500-2000 cm'¹; -C=O (acide + aldéhyde) :1731 + 1655 cm*¹

Stade C : 5 ',6'-Dihydro-8 'H-spirofl,3-dioxolane-2_t 7'-indolizine]-I '-carboxylate de méthyle

A une solution de 13,5 g (62,7 mmol) de l’acide obtenu au Stade B dans 380 mL de dichloroéthane, on ajoute successivement 39,5 mL (238,4 mmol) de triéthylamine, puis par pelleté 12,5 g (65,6 mmol) de chlorure de para-toluène sulfonyle et 23,7 mL (238,4 mmol) de chloroacrylate de méthyle. L’ensemble est agité à 80°C pendant 18h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite. Le filtrat est ensuite lavé avec une solution saturée de NaHCO₃ puis avec une solution saturée de NH4CI. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentré à sec. L’huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie flash (gradient heptane/acétate d’éthyle). Le produit est obtenu sous la forme d’un solide.

RMN ’H: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) 6.70 (d, IH, pyrrol) ; 6.40 (d, IH, pyrrole) ; 4.05 (t, 2H, H aliphatique, pipéridine) ; 4.00 (m, 4H, éthylènedioxy) ; 3.70 (s, 3H, méthyle); 3.15 (s, 2H, H aliphatique pipéridine) ; 2.05 (t, 2H, H aliphatique pipéridine) IR: v :-C=O (ester): 1689 cm*¹

Stade D : 3 -(5-Fluoro-2-formylphényl)-5 6 '-dihydro-8 'H-spirof1,3-dloxolane-2,7 lndolizinej-l '-carboxylate de méthyle

On procède selon le procédé du Stade C de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-1.3benzodioxole-5-carbaldéhyde par le 2-bromo-4-fluorobenzaldéhyde.

Stade E : Acide 4-fluoro-2-[l '-(méthoxycarbonyll-S'tô'-dihydroS'ILspÎroflfS-dioxolane2,7-lndolizin J-3-yl]benzoÎque

On procède selon le procédé du Stade D de la Préparation I.

DUPLICATA

-25Préparation 28 î Acide 4-fluoro-2-[(2R)-2-hydroxy-7-(méthoiycarbonyl)-23-diliydro1 H-py rrol ίζίη-5-y 1] benzoïque

Stade A : (4R)-4~[[tert~Butyl(diméthyl)silylJoxy}-L-prolinate de méthyle

La protection de la fonction alcool du (4Æ)-4-hydroxy-£-prolinate de méthyle par un groupement rer-butyldiméthylsilyl est réalisée selon le protocole décrit dans le document WO 2012040242.

Stade B : (4R)-4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxy}-l-formyl-L-prolinate de méthyle

13,7 g (52,8 mmol) de composé du Stade A sont solubilisés dans 100 mL d’acétonitrile. On y ajoute 13,2 g (79,3 mmol) de (4-nitrophényl)formate et 39 mL (238 mmol) de diisopropyléthylamine. L’ensemble est agité à température ambiante pendant 6 h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et repris dans l’acétate d’éthyle. La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution 1 N de NaOH, avec de l’eau, puis avec une solution de NH4CI saturée jusqu’à neutralité. Elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. L’huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie flash (gradient : dichlorométhane /méthanol ammoniacal). On obtient le produit du titre sous la forme d’une huile.

RMN *H: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 8.15 et 8.12 (s, IH, formyl); 4.62 et 4.25 (t, IH, H alpha ester) ; 4.40 (m, IH, SiOCH,) ; 3.65 et 3.6 (s, 3H, OMe) ; 3.5 et 3.3 (m, 2H, 2H proline) ; 2.12 et 1.95 (m, 2H, 2H proline) ; 0.8 (s, 9H, Si'Bu) ; 0.05 (s, 6H, SiMe2). IR: v : C=O ester : 1749 cm'¹ ; C=O formyl ; 1659 cm'¹

Stade C : (2S,4R)-4-[[tert-Butyl(diméthyl)silylJoxy}-l-formylpyrrolidine-2-carboxylate de lithium

Le composé du Stade B (26,2 g ; 91,1 mmol) est solubilisé dans 450 mL de dioxane. Une solution de lithine (4,2 g ; 100 mmol) dans l’eau (90 mL) est ajoutée. L’ensemble est agité à température ambiante pendant 7 h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et utilisé tel quel pour l’étape suivante.

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-26Stade D t (2R)-2-{ftert-Biityl(diméthyl)silyl]oxy}-2,3-dihydro-lH-pyrrolizine-7carboxylate de méthyle

A une solution de 22,4 g (80.2 mmol) du carboxylate de lithium obtenu au Stade D dans 640 mL de dichloroéthane, on ajoute successivement 27 mL (192 mmol) de triéthy lamine, puis, par portion, 18 g (96 mmol) de chlorure de para-toluène sulfonique et 9,7 mL (96,2 mmol) de chloroacrylate de méthyle. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 18 h, puis refroidi et dilué dans l’acétate d’éthyle. La phase organique est lavée avec de l’eau, de la saumure, avant d’être séchée sur MgSQ». Après filtration et concentration du milieu, l’huile obtenue est purifiée par chromatographie flash (gradient : heptane/acétate d’éthyle). On obtient le produit du titre sous la forme d’une huile.

RMN ’H: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 6.7 (d, IH, H pyrrole); 6.4 (d, IH, H pyrrole) ; 5.0 (m, IH, SiOCH,) ; 4.2-3.75 (ABx, 2H, 2H dihydropyrrolizine) ; 3.3+2.8 (ABx, 2H, 2H dihydropyrrolizine) ; 3.70 (s, 3H, CO₂CH₃) ; 0.9 (s, 9H, 'Bu) ; 0.10 (ABx, 6H, SiMe₂) IR: v : -OO (ester) : 1701 cm'¹; SiCHj : 1249 cm'¹; Si-0 : 1118-1090 cm'¹; Si-C : 835777 cm'¹

Stade E: (2R)-2-{[tert-biityl(diméthy!)sUy!]oxy}~5-(5-fluoro-2-formylphényl)-2,3dihydro-lH-pyrrolizine-7-carboxylate de méthyle

On procède selon le procédé du Stade C de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-1.3benzodîoxole-5-carbaldéhyde par le 2-bromo-4-fluorobenzaldéhyde.

Stade F : Acide 2-[(2R)-2-{[tert-buty!(diméthyl)silyl]oxy}-7-(méthoxycarbony!)-2,3dihydro-lH-pyrrolizin-5-y!]-4-fluorobertzoïque

On procède selon le procédé du Stade D de la Préparation 1.

Préparation 29 î Acide 4-fluoro-2-|(2S)-2-hydroxy-7-(niéthoxycarbonyl)-23’dlhydrolH-pyrrolizin-5-yl| benzoïque

On procède selon le procédé de la Préparation 28 en remplaçant le (4Æ)-4-hydroxy-Lprolinate de méthyle utilisé au Stade A par le (4S>4-hydroxy-L-prolinate de méthyle.

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-27Préparation 30 : Acide 4-fluoro-2-[7-hydroxy-l-(méthoxycarbony!)-5,6,7,8tétrahydroindo!izin-3-yl]benzoïque

On procède selon le procédé de la Préparation 27 en remplaçant le 2-bromo-4fluorobenzaldéhyde utilisé au Stade D par le 6-bromo-1.3-benzodioxole-5-carbaldéhyde.

Préparation 31 î Acide 6-[8-(méthoxycarbony!)pyrro!o[l,2-a]pyrazin-6-yl]-l,3benzodioxole-5-carboxylique

Stade A : Pyrrolo[l,2~ajpyrazine~8-carboxylate de méthyle

A une solution de 10 g (65,7 mmol) de pyrazin-2-ylacetate de méthyle dans 263 mL d’acétone anhydre (4 mL/mmol), on ajoute successivement 5.7 g de bromure de lithium (65.7 mmol), 22,1 g de bicarbonate de sodium (263 mmol), puis 9,4 mL de chloroacétaldéhyde (solution à 50% dans l’eau) (72.6 mmoles). L’ensemble est ensuite chauffé à reflux toute une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, puis repris dans l’acétate d’éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec. On obtient une huile qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient CH₂C1₂/ acétate d’éthyle). Après concentration, on obtient le produit du titre sous la forme d’un solide.

RMN *H: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 9.36 (m, IH, H pyrazine); 8.50 (dd, IH, H pyrazine)); 7.8 (m, 2H, IH pyrazine, IH pyrrole); 7.31 (m, IH, H pyrrole). 3.88 (s, 3H, OCHj)

IR : v : -C=O (ester conjugué) : 1686 cm’¹

Stade B : Acide 6~]8-(méthoxycarbonyl)pyrroloJI,2-a]pyrazin-6-yi]-l,3-benzodioxole-5carboxylique

On procède selon les procédés des Stades C et D de la Préparation 1.

Préparation 32 : Acide 4-fluoro-2-[l-(méthoxycarbony!)-3-indoiizinyl]benzoïque

On forme la l-indolizinecarboxy)ate de méthyle selon le procédé décrit aux Stades A et B de la Préparation 13. Le produit du titre est ensuite obtenu suivant le protocole décrit aux

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-28Stades C et D de la Préparation 1 en remplaçant le 6-bromo-l,3-benzodioxole-5carbaldéhyde utilisé au Stade C par le 2-bromo-4-fluorobenzaldéhyde.

Préparation Γ : (3S)-3-(4-Morpholinylméthy!)-133t4-tétrahydroisoquinoline

Stade A : (3S)-3-(4-Morpholinylcarbonyl)-3,4-dihydro-2(lII)-isoquinoline carboxylate de benzyle

A une solution de 5 g d’acide (3S)-2-[(benzyloxy)carbonylj-1,2,3,4-tétrahydro-3isoquinolinecarboxylique (16 mmol) dans 160 mL de dichlorométhane sont ajoutés 1,5 mL de morpholine (17,6 mmol), puis 9 mL de N,N,JV-triéthylamine (64 mmol), 3,3 g de 1éthyl-S-O'-diméthylaminopropylJ-carbodiiniide (EDC) (19,2 mmol), et 2,6 g d’hydroxybenzotriazole (HOBT) (19,2 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit, puis il est versé sur une solution de chlorure d’ammonium et extrait avec de l’acétate d’éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane/ méthanol). Le produit est obtenu sous la forme d’une mousse.

RMN'H: δ (400 MHz; dmso-d6 ; 353°K) : 7.30 (m, 5H benzyl); 7.15 (m, 4H aromatiques); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H benzyl, IH dihydroisoquinoline); 4,75-4.5 (2d, 2H dihydroisoquinoline); 3.55-3.3 (m, 8H morpholine); 3.15-2.9 (2dd, 2H dihydroisoquinoline)

IR : v : >C=O : 1694 ; 1650 cm*¹

Stade B i (3S)-3-(4-Morpholinyhnéthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-lsoquinoline carboxylate de benzyle

A une solution de 5,3 g du produit obtenu au Stade A (13,9 mmol) dans 278 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés 14 mL de BH₃Me₂S (27,8 mmol) à température ambiante. Le tout est chauffé pendant 4 heures à 80°C. On laisse revenir à température ambiante, puis on ajoute 7 mL (14 mmol) de BHjMe₂S. Le milieu réactionnel est de nouveau chauffé à 80°C pendant 2 heures. On évapore ensuite le tétrahydrofurane, puis on ajoute lentement du méthanol, puis 5,6 mL d’acide chlorhydrique 5N (27,8 mmol). Le mélange est agité à

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-29température ambiante pendant une nuit, puis à 80°C pendant lh. On ajoute ensuite une solution de NaHCO₃ saturée sur le milieu réactionnel placé à 0°C jusqu’à atteindre un pH=8, puis on extrait avec de l’acétate d’éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et évaporée à sec. Le produit du titre est obtenu sous la 5 forme d’une huile.

RMN*H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 7.43-7.30 (massif, 5H benzyl) ; 7.19 (m, 4H aromatiques) ; 5.16 (m, 2H, 2H benzyl) ; 4.79-4.29 (d, 2H dihydroisoquinoline) ; 4.58 (m, IH dihydroisoquinoline) ; 3,50 (m, 4H morpholine) ; 3.02-2.80 (dd, 2H dihydroisoquinoline) ; 2.42-2.28 (massif, 5H, 4H morpholine, IH morpholine) ; 2.15 (dd, 10 1H morpholine)

IR ; v : >CH : 2810 cm'¹ ; v : >C=O : 1694 cm'¹ ; v : >C-O-C< :1114 cm'¹ ; v : >CH-Ar : 751 ; 697 cm'¹

Stade C ; (3S)-3-(4-MorphoHnylméthyl)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoline

A une solution de 4,9 g du composé du Stade B (13,4 mmol) dans 67 mL d’éthanol est 15 ajouté 0,980 g de dihydroxide de palladium (20% massique) à température ambiante. Le milieu réactionnel est placé sous 1,2 barde d’hydrogène à température ambiante pendant 4 heures. Il est ensuite passé sur une filtre Wathman, puis le palladium est rincé plusieurs fois avec de l’éthanol. Le filtrat est évaporé à sec. Le produit du titre est obtenu sous la forme d’une huile.

RMN*H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.12-7.0 (massif, 4H aromatiques) ; 3.92 (s, 2H tétrahydroisoquinoline) ; 3.60 (t, 4H morpholine) ; 2.98 (m, IH tétrahydroisoquinoline); 2.68 (dd, IH tétrahydroisoquinoline); 2.5-2.3 (massif, 8H, IH tétrahydroisoquinoline, 6H morpholine, IH NH)

IR : v : >NH : 3322 cm'¹ ; v : >C-O-C< : 1115 cm'¹ ; v : >CH-Ar : 742 cm’¹

Préparation 2’ : (3Æ)-3-(4-MorphoIinylméthyl)-1^3f4-tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation Γ en remplaçant l’acide (3S)-2[(benzyloxy)carbonyl]-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolinecarboxylique utilisé au Stade A par l’acide (3Æ)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-l ,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinolÎnecarboxylique.

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-30Préparation 3’ î (3S>3-[(4-Méthyl-l-pipérazinyl)méthyl|-U3,4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation Γ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la 1-méthyl-pipérazine.

Préparation 4’ ; (35)-3-(1.4-Oxazénan-4-vlméthvl)-1^23.4-tétrahvdroisoQuinoline

On procède selon le procédé de la Préparation 1* en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par le 1,4-oxazépane.

Préparation 5* : (3S)-3-{[(3R)-3-Méthylmorpholinyl]inéthyl}-l»23i4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation Γ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la (3Æ)-3-méthylmorpholine.

Préparation_________6’ ; (35)-3-{[(35)-3-Méthylmorpholinyl|niéthyl)-1^3ï4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation 1 ’ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la (3S)-3-méthylmorpholine.

Préparation T .· (35)-3-Π(3$,&9)-3,5-ΟΐπιέίΙιγΙιηοΓρΙιοΗηγΙ]ιηέΙΙιγΙ}-1,23ι4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation 1* en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la (3S,5S)-3,5-diméthylmorpholine.

Préparation 8’ : ArjV-Diméthvli(3S)-U3,4-tétrahvdrO-3-isoquinolinyl|methanamine On procède selon le procédé de la Préparation Γ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la MW-diméthylamine.

Préparation______9’ : (35)-3-{[4-(2-Méthoxyéthyl)piperazin-l-yl]méthyi)-l»23i4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation Γ en remplaçant la morpholine utilisée au

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-31Stade A par la l-(2-méthoxyéthy))pipérazine.

Préparation__________10* î l-Méthyl-4-[(3S)-1^3.4-tétrahydroisoquinolin-3ylméthyl]piperazîn-2-one

On procède selon le procédé de la Préparation Γ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la l-méthylpiperazin-2-one.

Préparation 11*; 2-Méthoxy-JV-méthyl-JV-[(3S)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-3ylméthyljethanamine

On procède selon le procédé de la Préparation I ’ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la 2-méthoxy-JV-méthylethanamine.

Préparation 12’ ; /V-Éthyl·2-méthoxy-/V-[(3S)-1^3,4-tétrahydroisoquinolin-3ylméthyljethanamine

On procède selon le procédé de la Préparation 1 ’ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la N-éthyl-2-méthoxyethanamine.

Préparation 13’ ; (3S)-3-([4-(Méthylsulfonyl)piperazin-l-yl]méthyl}-1^3,4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation Γ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la l-(méthylsulfony))pipérazine.

Préparation 14* ; (3S)-3-([4-(2^,2-Trifluoroéthyl)piperazin-l-yl]méthyl}-1^3,4tétrahydroisoquinoüne

On procède selon le procédé de la Préparation 1 ’ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la l-(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazine.

Préparation_______15* ; (3S)-3-[(l,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl)méthyl]-1^3,4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation 1 ’ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la thiomorpholine 1,1-dioxide.

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-32Préparation________16’ ; (3S)-3-K3-Méthoxypyrrolidin-l-yl)méthyl|-133i4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation Γ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la 3-méthoxypynolidine.

Préparation________17’ : (3S)-3-[(33-Difluoropyrrolidin-l’yl)méthyl]-133»4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation Γ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la 3,3-dÎfluoropyrrolidine.

Préparation__________18’ : (3S)-3-[(3-méthoxyazétidin-l-yl)méthyl]-133»4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation 1’ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la 3-méthoxyazétidine.

Préparation____________19’ : (3S)-3-[(3-fluoroazétidin-l-yl)méthyl]-133_t4tétrahydroisoquinoline

On procède selon le procédé de la Préparation 1’ en remplaçant la morpholine utilisée au Stade A par la 3-fluoroazétidine.

Préparation 1” : 4-{[/er/-Butyl(dlméthyl)siiyl]oxy)-iV-phénylaniline

A une solution de 12 g de 4-anîlinophénol (64,7 mmol) dans 200 mL d’acétonitrile sont ajoutés à température ambiante 6,7 g d’imidazole (97,05 mmol) et 11,7 g de tertbutyl(chloro)diméthylsilane (77,64 mmol). L’ensemble est mis sous agitation à 70°C pendant 4 heures. Puis, le milieu réactionnel est versé sur de l’eau et extrait avec de l’éther. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient éther de pétrole / dichlorométhane). Le produit du titre est obtenu sous la forme d’une poudre.

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-33RMN*H : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.84 (s, IH NH) ; 7.17 (t, 2H aniline) ; 6.98 (d, 2H phénoxy) ; 6.94 (d, 2H aniline) ; 6.76 (d, 2H phénoxy) ; 6.72(t, IH aniline) ; 0.95 (s, 9H ferf-butyl) ; 0.15 (s, 6H diméthyl)

IR : v : >NH : 3403 cm’¹ ;>Ar : 1597 cm’¹

Les amines NHR3R4 dans lesquelles Rj et R4 représentent indépendamment l’une de l’autre un groupement aryle ou hétéroaryle sont obtenues selon les procédés décrits dans la littérature (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011,2,27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La réaction de protection de la fonction hydroxy du 4anilinophénol décrite à la Préparation 1” peut être appliquée à diverses amines secondaires NHR3R4 (telles que définies précédemment), comportant une ou plusieurs fonctions hydroxy, lorsque celles-ci sont disponibles commercialement. Alternativement, les amines secondaires comportant au moins un substituant hydroxy peuvent être synthétisées directement sous une forme protégée, i.e. à partir de réactifs dont la fonction hydroxy a été préalablement protégée. Parmi les groupements protecteurs, le fôr/-butylsilyloxy et le benzyloxy sont particulièrement préférés.

Parmi les amines NHR3R4 comportant un substituant hydroxy qui sont utilisées pour synthétiser les composés de l’invention, on peut citer: le 4-(4-toluidino)phénol, le 4-(4chloroanilino)phénol, le 4-(3-fluoro-4-méthylanilino)phénol, le 4-[4(trifluorométhoxy)anilino]phénol, le 4-[4-hydroxyanilino]phénol, le {4-[(l-méthyl-1 Zfindol-6-yl)amino]phényl}méthanol, le 4-(2,3-dihydro-IH-indol-6-ylamino)phénol, le 4[(1 -méthy 1-2,3-dihydro-1 H-indo!-6-yl)amino]phénol, 4-[( 1 -méthyl-1 H-indol-6y!)amino]phénol, le 4-[(l-méthyl-IH-indol-6-yl)amino]cyclohexanol, le 4-[(l-méthyl- l,2,3,4-tétrahydro-6-quinolinyl)amino]phénol, le 4-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2W-l,4benzoxazin-7-yl)amino]phénol, le 4-[4-(diéthylamino)anilino]phénol, le 4-(2,3-dihydrolH-indén-5-ylamino)phénol, le 4-[(l-méthyl-l/f-indazol-5-yl)amino]phénol, le 4-[(Γméthy!-r,2’-dihydrospiro[cyclopropane-l,3*-indol]-5’-y!)amino]phénol, le 4-[(l,3,3triméthyl-2,3-dihydro-lW-indol-5-yl) amino] phénol, le 4-[4-méthoxy-3(trifluorométhyl)anilino]phénol, le 4-[4-(méthylsulfanyl)-3- (trifluorométhyl)anilino]phénol, le 2-fluoro-4-[(l-méthyl-lH-indol-5-yl)amino]phénol, le

4-[(l-éthyl-l W-indol-5-yl)amino] phénol, le 4-[(l-éthyl-2,3-dihydro-lH-indol-5yl)amino] phénol, le 4-[(l-isopropyl-2,3-dihydro-lW-indol-5-yl)amino]phénol, le 4DUPLICATA

-34(butylamino)phénol, le 3-((1-méthyl-l/7-indol-5-yl)amino]-l-propanol, le 4-((1-méthyll//-indol-5-yl)amîno]-l-butanol, le 4-((3-fluoro-4-méthylphényl)amino]phénol, 4-((3chloro-4-méthylphényl)amino]phénol, 4-[(4-fluorophényl)amino]phénol, 4-((1-méthyl-1/7pyrrolo[2,3-6]pyridin-5-yl)aminoJphénol, 4-((4-fluorophényl)amino]phénol, 4-((25 fluorophényl)amino]phénol, 4-[(3-fluorophényl)amino]phénol, 4-((2,4-difluorophényl) aminojphénol, 4-[(3,4-difluorophényl)amino]phénol, 3-[(4-hydroxyphényl)amino] benzonitrile, 4-[(3-méthoxyphényl)amino]phénol, 4-((3,5-difluorophényl)amino]phénol, 4[(3-méthylphényl)aminoJphénol, 4-[(4-hydroxyphényl)amino]benzonitri!e, 4-((3chlorophényl)amino]phénol, 4-(pyrimidin-2-ylamino)phénoI, 4-((cyclobutylméthyl) 10 aminojphénol, 2-((4-hydroxyphényl)amino]benzonitrile, 4-{((l-méthyl-l/7-pyrazol-4yl)méthyl]amino} phénol, 4-[(cyclopropylméthyl)amino]phénol, 4-{[(1 -méthyl-IH~ pyrazol-3-yl)méthyl]amino)phénol, 4-(but-2-yn-l-ylamino)phénol, 4-(pyrazin-2-yiamîno) phénol, 4-(pyridin-2-ylamino)phénol, 4-(pyridazin-3-ylamino)phénol, 4-(pyrimidin-5ylamino)phénol, 4-(pyridin-3-yiamino)phénol, 4-((3,5-difluoro-4-méthoxyphényl) aminojphénol, 4-(pyridin-4-ylamino)phénol, 4-[(3-fluoro-4-méthoxyphényl)amino] phénol, 2-(phénylamino)pyrimidin-5-ol, 5-[(4-hydroxyphényl)amino]-2-méthoxy benzonitrile, 4-{[3-(trifluorométhyl)phényl]amino}phénol.

La ou les fonction(s) hydroxy des amines secondaires listées ci-dessus est (sont) préalablement protégée(s) par un groupement protecteur adapté avant tout couplage à un 20 dérivé d’acide du composé de formule (VII) tel que défini dans le procédé général précédent.

Exemple 1 : Chlorhydrate de 2V-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((35)-3-(4-morphoIinyl méthyl)-3,4-dihydro-2(lf/)-Îsoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5-yl}-jV-phényl-

5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamïde

Stade Λ .· 3-{6-[((3S)-3‘(4-Morpholinylméthyl)~3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolinyl) carbonyl[-l,3-benzodioxol-5-y!J-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxylate de méthyle

A une solution de 2 g du composé de la Préparation 1 dans 20 mL de dichlorométhane, on ajoute à température ambiante 5,5 mL de N,N,N- tri éthyl ami ne (6,96 mmol), 2,12 g du composé de la Préparation 1 ’ (6,96 mmol), puis 0,94 g d’hydroxybenzotriazole (HOBT) et

1,34 g d’l-éthyl-3-(3’-diméthylaminopropy!)-carbodiimide (EDC) (6,96 mmol). Le milieu

DUPLICATA

-35réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 1 nuit, puis i) est versé sur une solution de chlorure d’ammonium et extrait avec de l’acétate d’éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient heptane/ AcOEt). Le produit du titre est obtenu sous la forme d’une huile.

RMN’H : δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.2-6.9 (m, 4H, H aromatiques) ; 7.04-7.037.00 (m, IH, H aromatique); 6.85 (m, IH, H aromatique); 6.35-6.26-6.06 (m, IH, H tétrahydroindolizine); 6.15-6.12 (m, 2H, H méthylènedioxy); 5.06-4.84 (m, IH, H dihydroisoquinoline) ; 4.86-4.17 (m, 2H, H dihydroîsoquinoline) ; 3.65-3.6-3.55 (m, 3H, H méthyl ester); 3.43-4.26 (m, 2H, H tétrahydroindolizine); 3.58-3.5 (m, 4H, H morpholine) ; 2.37-3.05 (m, 4H, 2H dihydroisoquinoline, 2H tétrahydroindolizine) ; 1.682.56 (m, 4H, H morpholine) ; 1.4-2.0 (m, 4H, H tétrahydroindolizine)

IR : v : >C=O 1695 cm'¹ ester ; v : >C=O 1625 cm⁴ amide ; v : >C-O-C< 1214-1176-1115 cm⁴;>CH-Ar 772-744 cm⁴

Stade B: 3-[6-[(3S)-3-(MorphoUnométh yl)-3,4-dih vdro-lH-isoquinoIine-2-carbonyll-l_f3benzodioxol-5-yll-5,6,7,8-tétrahydro~l-indolizine carboxylate de lithium

A une solution de 4,6 g du composé du Stade A (8,26 mmol) dans 24 mL de dioxane est ajoutée une solution d’hydroxyde de lithium (675 mg, 16,1 mmol). L’ensemble est placé dans un four à micro-ondes à 140W, l00°C pour une durée de 2h30. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et évaporé. Le solide ainsi obtenu est séché à 40°C dans une étuve en présence de P₂O_S.

RMN¹ H ί δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 6.7-7.15 (massif, 6H, H aromatiques); 6.21 (s, IH, H aromatique) ; 6.03 (s, 2H,H méthylènedioxy); 4.0-5.0 (massif, 3H dihydroisoquinoline); 3.4-3.6 (massif, 3H tétrahydroindolizine, 3H morpholine); 2.5-3.1 (massif, 4H, 2H tétrahydroindolizine, 2H morpholine) ; 1.5-2.4 ( massif, 10H morpholine) IR : v :>C=O 1567 large cm⁴ acétate ; v : 1236 cm⁴

DUPLICATA

-36Stade C; N-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)sHylloxy}phényl)-3-[6-[((3S)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolinyl)carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl} N-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizirte carboxamide

A une solution de 2,6 g du composé du Stade B (4,73 mmol) dans 47 mL de 5 dichlorométhane sont ajoutés, au goutte à goutte, 1,2 mL de chlorure d’oxalyle à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 11 heures, puis co-évaporé le plusieurs fois avec du dichlorométhane. Le produit ainsi obtenu est mis en suspension dans 37 mL de dichlorométhane, puis est additionné sur une solution de 2,1 g du composé obtenu à la Préparation 1” (7,1 mmol) dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 0,6 10 mL de pyridine (7,1 mmol). L’ensemble est agité à température ambiante pendant une nuit.

Le milieu réactionnel est concentré, purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane/méthanol). Le produit du titre est obtenu sous forme d’une mousse.

RMN'H : δ (500MHz; dmso-d6; 300°K) : 6.9-7.3 (9H aromatiques) ;6.8 8 (2H aromatiques); 6.72-6.87 (2H aromatiques); 6.64 (2H aromatiques); 6.13 (2H 15 méthylènedioxy) ; 5.05-4.74(lH dihydroisoquinoline) ; 4.25-4.13 (2H dihydroisoquinoline) ; 3.44-3.7 (4H morpholine) ; 3.62-3.52 (2H tétrahydroindolizine) ;

3.0-2.6 (4H, 2H tétrahydroindolizine, 2H dihydroisoquinoline); 2.54-1.94 (6H morpholine); 1.91-1.53 (4H tétrahydroindolizine); 0.92 (9H tert-butyl); 0.17 (6H diméthyl)

IR : v :>C=O : 1632 cm'¹ ; v : >C-O-C< : 1237 cm'¹ ; v : -Si-O-C- : 1035 cm’¹ ; -Si-C- : 910 cm’¹ ; >CH-Ar : 806 cm'¹

Stade Dî Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((3S)-3-(4-morphoIiny!méthyl)-3,4dihydro-2(lH)-lsoquinolinyl)carbonylJ-l,3-benzodioxol-5-yl}-N-phényl-S, 6,7,8tétrahydro-l-indolizine carboxamide

A une solution de 1,9 g du composé obtenu au Stade C (2,3 mmol) dans 4 mL de méthanol, on ajoute 0,646 g (11,5 mmol) d’hydroxyde de potassium solubilisé dans 8 mL de méthanol. L’ensemble est agité à température ambiante pendant 30 min. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans le dichlorométhane et lavé successivement avec une solution HCl IN, une solution de NaHCOj saturée, puis une solution de NaCl saturée jusqu’à atteindre un pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de

DUPLICATA

-37magnésium, filtrée et évaporée. Le produit brut ainsi obtenu est purifié sur gel de silice (gradient dichlorométhane/méthanol). Le solide est ensuite solubilisé dans le dichlorométhane et 2 mL d’éther chlorhydrique IN sont ajoutés. Le tout est agité pendant 1 heure, puis évaporé à sec. Le chlorhydrate ainsi obtenu est dissout dans un mélange eau / acétonitrile jusqu’à solubilisation totale, puis est lyophilisé.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.11	5.8	7.5	4.74
Trouvé	68.95	5.46	7.51	4.48

Pouvoir rotatoire î (a) d²⁰~ + 50.8° (c = 9 mg/mL, MeOH)

Exemple 2 : Chlorhydrate de 7V-(4-hydroxyphényl)-A-(4-méthylphény!)-3-{6-[((3S)-

3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(ltf)-isoquinolinyl)carbony![-13-benzodioxol-

5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation

1” utilisé au Stade Cpar le 4-{[/er/-butyl(diméthyl)silyl]oxy)-A/’-(4-méthylphényl)aniline.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %n %ci %cr

Calculé 69.42 5.96

7.36 4.66 4.66

Trouvé 69.19 5.76

7.19 4.62 4.48

Exemple 31 Chlorhydrate de jV'(4-chlorophényl)-jV-(4-hydroxyphényl)-3-(6-[((3S)-

3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l/7)-isoquino!inyl)carbonyl]-13*benzodioxol-

5-y l}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation

1” utilisé au Stade C par le 4-{[feri-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-N-(4-chlorophényl)anÎline.

DUPLICATA

-38Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%Cl	%CF
Calculé	66.07	5.42	7.17	9.07	4.54
Trouvé	65.74	5.14	7.08	9.02	4.48

Pouvoir rotatoire : (a) d²⁰⁼ + 80.9° (c = 2.5 mg/mL, MeOH)

Exemple 4 î Chlorhydrate de /V-(3-nuoro-4-méthylphényl)JV-(4-hydroxyphényl)-3{6-|((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lff)-isoquinolinyl)carbony)]-13· benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant te composé de la Préparation 10 i” utilisé au Stade C par le 4-{[ter/-butyl(diméthyl)sÎtyt]oxy}-/V-(3-fluoro-4méthylphényl)aniline.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C44H43FN4O6 [M+H]⁺ calculé : 743.3245 [M+H]⁺ mesuré : 743.3250

Pouvoir rotatoire : (a) d²⁰ = + 40.7° (c = 2.5 mg/mL, MeOH) '

Exemple 5 î Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((3S)-3-(4-morpholinyl méthyl)-3,4-dihydro-2(l//)-isoquino)inyl)carbonyl)-13-benzodioxol-5-y))-/V-[4(trifluorométhoxy)phényl]-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant le composé de la Préparation

1” utilisé au Stade C par le 4-{[/er/-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-/V-(4trifluorométhoxyphényl)aniline.

DUPLICATA

-39Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%Cl-
Calculé	63.57	5.09	6.74	4.26
Trouvé	63.38	4.95	6.88	4.23

Exemple 6 : Chlorhydrate de 7V//-bis(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((35)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lJJ)-isoquinolinyl)carbonyl]-13-benzodioxol-5yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indollzine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 4-{[fert-butyl(dîméthyl)silyl]oxy}-7V-(4-{[/erfbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)aniline.

Microanalyse élémentaire :

	%C		%N	%Cl-
Calculé	67.66	5.68	7.34	4.64
Trouvé	67.11	5.49	7.31	4.74

Pouvoir rotatoire t (a) p²° ⁼ + 50.8° (c - 6 mg/mL, MeOH)

Exemple 7 : Chlorhydrate de 7V-[4-(hydroxyméthyl)phény!]-7V-(l-méthyl-lH-indob

5-yl)-3-(6*|((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lZO-isoquiiiolinyl)carbonyll13-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon ie procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-[4-({[feri-butyl(diméthyl)silyl]oxy}méthyl)phényl]-lméthy 1-1 //-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.32	5.94	8.6	4.35
Trouvé	69.63	5.75	8.59	4.13

DUPLICATA

-40Exemple 8 : Bis(chlorhydrate) de JV-(23*dihydro-lH-indol-5-yl)- jV-[4 (hydroxy)phényl]-3-{6-|((35)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)isoquinolinyl)carbonyl]-13-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple l en remplaçant le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4-{[/er/-butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-5-indolinamine.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %Cl

Calculé 65.53 5.74

8.49 8.60

Trouvé 65.47 5.69

8.43

7.82

Pouvoir rotatoire t (a) d²⁰ = + 40.9° (c = 3.5 mg/mL, MeOH)

Exemple 9 : Chlorhydrate de JV-[4-(hydroxy)phényl]-/V-(l-méthyl-23-<lÎhydro-lWindol-5-yl)-3-{6-[((35)-3-(4-morpliolÎnylméthyl)-3,4-dihydro-2(l/f)-isoquinolinyl) carbonyl]-13-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carhoxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le JV-(4-{[ter/-butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-5indolinamîne.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C46H47N5O6 [M+Hf calculé : 766.3605 [M+H]⁺ mesuré : 766.3601

DUPLICATA ·

Exemple 10 : Chlorhydrate de jV-|4-(hydroxy)phényl]-7V-(l-méthyl-l//-indol-5-yl)-3[6-)((35)--3-(4-niorpho!inylméthyl)-3,4-dihydro-2(lÀ/)-isoquinolinyl)carbonyl]-l3benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation

1” utilisé au Stade C par le A^r-(4-{[/err-butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l//indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire : (théorie pour 1.1 HCl)

		%C	%H	%N	%cr
	Calculé	68.72	5.78	8.71	4.85
10	Trouvé	68.39	5.55	8.66	4.33

Pouvoir rotatoire ; (a) _D ²⁰⁼ + 37.6° (c = 7 mg/mL, MeOH)

Exemple 11 ; Chlorhydrate de 7V-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((3/î)-3-(4-morpholinyl méthyl)-3,4-dihydro-2(l//)-isoquinolinyl)carbonyl]-13-benzodioxol-5-yl}-/V-phényl-

5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple l en remplaçant le composé de la Préparation 1* utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 2*.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %cr

Calculé 69.11 5.80

7.50 4.74

Trouvé 68.89 5.23

7.41

4.62

Pouvoir rotatoire : (a) _D ²⁰ = - 45.Γ (c = 9 mg/mL, MeOH)

DUPLICATA •42Exemple 12 ; Chlorhydrate de jV-(4-hydroxycyclohexyl)-/V-(l-ïnéthyl-lH-indol-5-yl)-

3-{6-{((35)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l//)-isoquÎnolinyl)carbonyl]-13benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 5 1” utilisé au Stade C par le N-(4-{perr-butyl(diméthyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-l-méthyIl//-indol-5-amine.

Masse haute résolution (ESI+) ;

Formule brute : CîôHsiNsOô [M+H]⁺ calculé :770.3918 [M+H]⁺mesuré : 770.3928

Exemple 13 : Bls(chlorhydrate) de N-(4-hydroxyphényl)-N-(l-méthyl-l£f-indol-5-yl)3-{6-[((3S)-3-[(4-méthyl-l-pipérazinyl)méthyll-3,4-dihydro-2(lZ/)-isoquinolinyl) carbonyl|-13-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la 15 Préparation Γ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le M(4-{[ierfbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l/Aindol-5-amine.

Microanalyse élémentaire ;

	%C	%H	%N	%Cl	%cr
20	Calculé	66.43	5.93	9.89	8.34	8.34
	Trouvé	66.36	5.79	9.83	8.11	7.67

Pouvoir rotatoire ; (a) d²⁰ = + 60.1 ° (c = 6 mg/mL, MeOH)

DUPLICATA

-43Exemple 14 ; Chlorhydrate de 7V-(4-hydroxyphényl)-jV-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-3-{6]((3S)-3-(l,4-oxazépan-4-ylméthyl)-3,4-dihydro-2(l/0-isoquinoIinyl)carbonyl]-13benzodioxol-5-yI}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation Γ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 4’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le /V-(4-([/er/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-lZ7-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire i %C %H %N %Cl %CL'

Calculé 69.32 5.94

8.60 4.35

4.35

Trouvé 69.24 5.56

8.52 4.47 4.44

Exemple 15 : Chlorhydrate de 7V-(4-hydroxyphényl)-jV-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-3-{6(((3SJ-3-{[(3Æ)-3-méthyImorpholinyl]méthyl}-3,4-dibydro-2(l//)-isoquinoIinyI) carbonyl]-13-benzodioxol-5-ylJ-5,6,7,8-tétrahydro-l-indoiizîne carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation Γ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 5’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le ZV-(4-{[/er/butyI(diméthyl)silyI]oxy}phényI)-l-méthyl-l//-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.32	5.94	8.60	4.35
Trouvé	69.10	5.68	8.52	4.29

DUPLICATA

-44Exemple 16 : Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl)-7V-(l-méthyl-l/Z-indol-5-yl)-3-{6[((35)-3-{[(3S)-3-méthylmorpholinyl|méthyl}-3,4-dihydro-2(lf/)-isoquinolinyl) carbonyl|-13-henzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carhoxamide

On procède selon te procédé de l’Exemple I en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation 1* utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 6’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par te JV-(4-{[terfbutyl(diméthyl)silyl]oxy} phény 1 )-1 -méthyl-1 //-indo!-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %cr

Calculé 69.32 5.94

8.60

4.35

Trouvé 68.97 5.55

8.44 3.73

Exemple 17 t Chlorhydrate de 3-{6-[((35)-3-{[(3$,5*5)“33^·ηιέίΙη4ιηοι·ρΙϊο1^1] méthyl}-3,4-dihydro-2(l//)-isoquinoIinyl)carhonyl|-13-henzodioxol-5-yl}-A^r-(4hydroxyphényl)-JV-(l-méthyl-l/Z-indol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carhoxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de ta Préparation Γ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 7’, et d’autre part le composé de la Préparation I” utilisé au Stade C par le A-(4-{[/eributyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)-1-méthyl-1 Â/-indo!-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.59	6.08	8.45	4.28
Trouvé	69.29	5.52	8.46	4.09

DUPLICATA

-45Exemple 18 : Chlorhydrate de 3-{5-bromo-2-|((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(17/)-isoquinolinyl)carbonyl|phényl)-7V-(4-hydroxyphényl)-jV-(l-méthyl-l//indo l-5-y 1)-5,6,7,8-tét rahyd ro-1 -in dolîzine carboxam ide

On procède selon le procédé de ΓExemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 2, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4-([/er/buty 1 (diméthy l)sîl y 1 ]ox y} phényl)-1 -méthyl- ! ?/-indol-5-amine.

Masse haute résolution (ESI+) .·

Formule brute : C4jH44⁷⁹BrNiO4 [M+H]⁺ calculé : 798.2655 [M+H]⁺ mesuré : 798.2626

Exemple 19 î Chlorhydrate de 3-{S-bronio-2-f((3S)-3-(4-niorpholinylméthy))-3,4dihydro-2(l//)-isoqulnolinyl)carbonyl|phényl}-A^r-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l-méthyl-23· dihydro-17J-indo!-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de ΓExemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 2, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4-{[teributy!(diméthyI)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-5-indo!inamine.

Masse haute résolution (ESI+) t

Formule brute : C45H46⁷⁹BrNîO4 [M+Hf calculé: 800.2811 [M+H]⁺ mesuré : 800.279!

DUPLICATA

-46Exemple 20: Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morphoIinylméthyl)-3,4dihydro-2(17/)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-jV-(4-hydroxyphényl)-7V-phényl·

5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizîne carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3.

Microanalyse élémentaire .·

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.38	5.74	7.59	4.81
Trouvé	67.89	5.71	7.72	4.68

Pouvoir rotatoire : (a) d^{20 =} + 53.7° (c = 6 mg/mL, MeOH)

Exemple 21 : Bis(chlorhydrate) de 3-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morphoIinylméthyl)-3,4dihydro-2(lZZ)-isoquinolinyl)carbonylJphényl}-/V-(23-dihydro-l/Z-indol-5-yl)-jV-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{£/erZbuty!(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-5-indolinamine.

Masse haute résolution (ESI+)

Formule brute : C44H44^3SClNsO4 [M+H]⁺ calculé :742.3160 [M+H]⁺mesuré :742.3120

DUPLICATA

-47Exemple 22 ; Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyI)-3,4dihydro-2(l£0-isoquinolinyl)carbonyl]phény|}-JV-(4-hydroxyphényl)-7V-(l-méthyl-l/f· indol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indo!izine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le M(4-{[rertbutyl(diméthyl)siIylJoxy}phényl)-l-méthyl-l//-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire ;

%C %H %n %cr

Calculé 68.04 5.72

8.82

4.91

Trouvé 67.84 5.46

8.64

5.21

Pouvoir rotatoire .· (a) q²⁰ = + 55.9° (c = 7 mg/mL, MeOH)

Exemple 231 Bis (chlorhydrate) de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpho!inylméthy!)-3,4dihydro-2(lfO-isoquinolinyl)carbony!]phényl}-JV-(4-hydroxyphényl)-7V-(l-méthyl-23· dihydro-l//-indol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le M(4-([feributyl(diméthyl)silyl]oxy} phény l) -1 -méthyl-5-indolinamine.

Micro analyse élémentaire :

%C %H %n %ci %cr

Calculé 65.18 5.83

8.45 12.83 8.55

Trouvé 65.75 5.45

8.39 11.71

7.54

Pouvoir rotatoire .· (a) p²⁰ = + 56.6° (c = 6 mg/mL, MeOH)

DUPLICATA

-48Exemple 24 : Chlorhydrate de 3-(5-fluoro-2-|((35)-3-(4-morpholinylméthy])-3,4dihydro-2(lH)-l3oquinoliny!)carbony]]phényl}-7V-(4-hydroxyphényl)-/V-(l-niéthyl-l//indol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de PExemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 4, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le AT-(4-{[/errbutyl(diméthyl)sîlyl]oxy} phényl)-1 -méthyl-1 H-îndol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.80	5.86	9.04	4.58
Trouvé	69.57	5.62	8.76	4.47

Pouvoir rotatoire .· (a) _D ^20=; + 55.0° (c = 5 mg/mL, MeOH)

Exemple 25 i Chlorhydrate de 3-{5-fluoro-2-|((35)-3-(4-morpho!iny!méthy 1)-3,4dihydro-2(l//)-isoquinoliny!)carbonyl]phény!}-jV-(4-hydroxyphény!)-A^r-phényl-

5,6,7,8-t ét rahy dro-1 - in do lizine ca r bo xami de

On procède selon le procédé de PExemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation l utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 4.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.94	5.87	7.77	4.92
Trouvé	69.70	5.32	7.72	4.80

DUPLICATA

-49Exemple 26 : Chlorhydrate de 3-{5-ch!oro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl>3,4dihydro-2(l/7)-isoquinolmyl)carbonyl]phényl}-A^r-(4-hydroxyphényl)-ZV-(l-méthyl1^3,4-tétrahydro-6-quinolinyl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4- {[zerzbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinolinamine.

Microanalyse élémentaire : (théorie pour 1.5 HCl)

	%C		%N	%cr
Calculé	66.97	6.05	8.49	6.45
Trouvé	66.80	5.55	8.32	6.23

Exemple 27 ; Chlorhydrate de 3-[5-chloro-2-|((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(l/Z)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl]-7V-(4’hydroxyphényl)-A/-(4-niéthyl-3,4dihydro-2/M,4-benzoxazin-7-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de ['Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le JV-(4-([zerzbutyl(diméthyl)silyl]oxy)phényl)-4-méthyl-3,4-dihydro-2//-l,4-benzoxazin-7-amine.

Microanalyse élémentaire : (théorie pour 1.1 HCl)

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	66.53	5.84	8.62	4.80
Trouvé	66.59	5.39	8.47	4.80

DUPLICATA

-50Exemple 28 : Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(I//)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-j'V-14-(diéthylamino)phényl]-j'V-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N^}-(4-{[tertbutylCdiméthynsilylJoxyJphénylJ-A^JV^diéthyl-l/l-benzenediamine.

Microanalyse élémentaire î (théorie pour 1.6 HCl)

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	66.51	6.26	8.43	6.83
Trouvé	66.71	5.58	8.39	7.08

Exemple 29 ; Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-inorpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(l/7)-isoquÎnolinyl)carbonyl]phényl}-/V-(23-<lihydro-l//-Îndén-5-yl)-jV-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carhoxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple ! en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4-([tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-5-indanamine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.49	5.96	7.20	4.56
Trouvé	69.47	5.43	7.21	4.21

DUPLICATA

-51 Exemple 30 : Bis(chlorhydrate) de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-[(4-méthyl-lpipérazinyl)méthyl]-3,4-dihydro-2(l//)-isoquinolinyl)carbonyl|phényl}-7V-(4hydroxyphényl)-?/-(l-méthyl-l//-indol-5-yl)’5,6,7,8-tétrahydrt>-l-indolizÎne carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part les composés des Préparations 1 et Γ utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 3 et 3’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4-{[ferfbutyl(diméthyl)silyl]oxy }phényl)-l -méthyl-1 Jf-indol-5-amine.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C4ôH47³⁵C1N6O3 [M+H]⁺ calculé : 767.3476 [M+H]⁺ mesuré : 767.3476

Exemple 31 : Chlorhydrate de Ar-(4-hydroxyphényl)-3-{8-[((3i5)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinoliny!)carbonyl]-3,4-dihydro-2//-l,515 benzodioxepin-7-yl)-./V-phényl-5,6,7,8-tétrahydrt>-l-indolizîne carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 5.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C45H46N4O6 [M+H]⁺ calculé : 739.3496 [M+H]⁺ mesuré : 739.3479

Exemple 32 ; Chlorhydrate de A44-hydroxyphényl)-/V-(l-méthyl-lW-iiidol-5«yl)-3-{8[((35)-3-(4-inorpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lZ7)-isoquinolinyl)carbonyl]-3,4· dihydro-2ZM,5-benzodioxepin-7-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple I en remplaçant d’une part le composé de la

DUPLICATA

-52Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 5, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{[rerrbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l//-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

%C %N %cr

Calculé 69.59 6.08

8.45

4.78

Trouvé 69.23 5.46

8.41

4.16

Exemple 33 î Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl)-3-{5-înéthoxy-2-[((3S)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l//)-isoqulnolinyl)carbonyl]phényl}-7V-(l-méthyl10 l//-lndol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indoIizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple I en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 6, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{ [tertbuty!(diméthyl)sily!]oxy}phényl)-l-méthyl-l/7-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	70.26	6.15	8.91	4.51
Trouvé	69.78	5.36	8.90	4.29

Pouvoir rotatoire : (a) p²⁰ = + 42.1^q (c = 6 mg/mL, MeOH)

Exemple 34 : Chlorhydrate de 7V-(4-hydroxyphényl)-3-{7-[((35)-3-(4morphoIinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)isoquinolinyl)carbonyl]-23-dihydro-l,4benzodioxin-6-yl)-7V-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizÎne carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 7.

DUPLICATA

-53Microanalyse élémentaire t

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.42	5.96	7.36	4.66
Trouvé	69.39	5.56	7.30	4.49

Pouvoir rotatoire ; (a) _D ²⁰= + 34.5° (c = 6 mg/mL, MeOH)

Exemple 35 : /V-(4-hydroxyphényl)-?V-(l-méthyl-l/7-indol-5-yl)-3-(7-(((35)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lJ^t/)-isoquinolinyl)carbonyl)-23-dihydro-l,4henzodioxin-6-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carhoxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part Je composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 7, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4-{[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-lH-indol-5-amine, étant entendu que le produit ainsi obtenu n’est pas soumis â une étape de salification en présence d’éther chlorhydrique.

Microanalyse élémentaire .·

	%C	%H
Calculé	72.57	6.09	9.00
Trouvé	73.11	5.70	8.95

Pouvoir rotatoire : (a) d^{20 = +} 88.2° (c = 7 mg/mL, MeOH)

Exemple 36 ; Chlorhydrate de 3-{5-éthoxy-2-(((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(lZD'isoqulno!inyl)carbonylJphényl}-/V-(4-hydroxyphényl)-/V-(l-méthyl-lHindol-5-y 1)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la

Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 8, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le V-(4-([fer/butyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)-1 -méthyl-1 H-indol-5-amine.

DUPLICATA

-54Microanalyse élémentaire ;

	%C	%H	%N	%Cl
Calculé	70.53	6.30	8.75	4.43
Trouvé	70.77	5.59	8.66	4.22

Exemple 37 ; Chlorhydrate de 7V-(4-hydroxyphényI)-jV-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-3(2^-dideutério-6-[((35)-3-(4-morpholïnyIméthyl)-3,4-dihydrO-2(lH)isoquinolinyI)carbonyl)-13-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 9, et d’autre part le composé de la Préparation Γ’ utilisé au Stade C par le N-(4-{[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l/Z-indol-5-amine.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C46H43N5O6D2 [M+H]⁺ calculé : 766.3573 [M+H]⁺ mesuré : 766.3533

Pouvoir rotatoire ; (a) _D ²⁰ = + 35.5° (c = 3.5 mg/mL, MeOH)

Exemple 38 ; Chlorhydrate de A/-(4-hydroxyphényl)-3-{23-dideutério-6-[((35)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l//)-isoquinoIinyl)carbonyl]-13-benzodioxol-5yl}-jV-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

Stade A : N~ (4-hydroxyph ényl)-3-{2,2-dideutérlo-6-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)3,4-άϋφάΓθ-2(1Η)-1$οηαΙηοϋηγΙ)€α^οηγΙ]-Ι,3^οηζοάίοχοΙ-5γΙ}-Ν-ρ1^ηγΙ-5,6,7,8~ tétrahydro-1 -indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple l en remplaçant le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 9, étant entendu que l’étape de

DUPLICATA

-55salification en présence d’éther chlorhydrique n’est réalisée qu’au Stade B suivant.

Stade B : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-3-{2,2-dideutério-6-[((3S)-3-(4~ morpltolinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinoiinyl)carbonyl/-l_t3-benzodioxol-5-yl}-Nphényl-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizlne carboxamide

Le produit obtenu au Stade A est solubilisé dans le dichlorométhane et 2 mL d’éther chlorhydrique IN sont ajoutés. Le tout est agité pendant 1 heure, puis évaporé à sec. Le chlorhydrate ainsi obtenu est dissout dans un mélange eau/ acétonitrile jusqu’à solubilisation totale, puis est lyophilisé.

Microanalyse élémentaire :

%C °/oH %N %ci %cr

Calculé 68.93 5.80

7.48 4.73 4.73

Trouvé 68.45 5.49

7.57 4.63 4.54

Exemple 39 : Chlorhydrate de ?/-(4-hydroxyphényl)-?/-(l-méthyl-l//-indazol-5-yl)-3{7-f((3A^r)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lJ/)-lsoquinolinyl)carbonyl]-2315 dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indoIizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 7, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le //-(4- {[tertbuty 1 (diméthy l)s il y 1 ]ox y} phény I)-1-méthy 1-1//-îndazol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %cr

Calculé 67.76 5.81

10.31 4.35

Trouvé 67.82 5.25

9.87

4.18

Pouvoir rotatoire .· (a) d^{20 =} + 42.6° (c = 5 mg/mL, MeOH)

DUPLICATA

-56Exemple 40 : Chlorhydrate de A-(4-hydroxyphényl)-./V-(l-méthyl-l,23»4-tétrahydro-

6-quinolinyl)-3-(7-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)isoquinolinyl)carbonyl]-23*<iihydro-l,4-benzodioxin-6-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-lindolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 7, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l,23»4-tétrahydro-6-quinolinamine.

Micro analyse élémentaire :

10	%C	%H	%N	%Cl	%cr
Calculé	66.51	6.16	8.08	8.18	8.18
Trouvé	66.85	5.88	8.04	6.47	6.25

Exemple 41 ? Chlorhydrate de 7V·(4-hydroxyphényl)-JV(4-méthyl·3,4-dihydro-2£f-l,4benzoxazin-7-yl)-3-(7-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l//)15 isoquinolinyl)carbonyl]-23-dihy^<iro-13’benzodioxin-6-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-lindolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 7, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4-{[fôr/20 butyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)-4-méthyl-3,4-dihydro-2if-1,4-benzoxazin-7-amine.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C47H49N5O7 [M+H]⁺ calculé :796.3710 [M+H]⁺ mesuré : 796.3687

DUPLICATA

-57Exemple 42 ; Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmétliyl)-3,4dihydro-2(l//)-isoquiⁿoliⁿyl)carbonyl]phényl}-7V-(4-hydroxyphényl)-2V-(l-méthyl-17/indazol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl}-l-méthyl-l/Aindazol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%Cl	%cr
Calculé	66.75	5.60	10.61	8.96	4.48
Trouvé	66.63	5.06	10.42	8.83	4.46

Exemple 43 : Chlorhydrate de l-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(lA/)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-JV-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l-méthyl-23dihydro-l/Z-indol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-3-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 24, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le M(4-{[fer/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-1 -méthyl-1 H-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire t

	%C	%H	%N	%Cl
Calculé	68.35	5.74	8.86	8.97
Trouvé	68.29	5.21	8.76	9.04

DUPLICATA

-58Exemple 44 ; Chlorhydrate de 3-{5-fluoro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(l//)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-A-(4-hydroxyphényl)-jV-(l-méthyl-l//indazol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carhoxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 4, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-lW-indazol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.16	5.72	10.84	4.57
Trouvé	67.93	5.01	10.89	4.24

Exemple 45 :

3-{5-Chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)·

isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-A^r-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l*-méthyl-r,2’-dihydrospiro [cyclopropane-13**lndol]-5’-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carhoxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple I en remplaçant d’une part le composé de la Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A/-(4-{[fer/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-(r-méthyl-r,2’-dihydrospiro[cyclopropane-l,3’-indol]5’-yl)amine.

Microanalyse élémentaire .·

Calculé

Trouvé

%C	%H	%N
72.15	6.18	8.95
71.86	5.76	8.85

DUPLICATA

-59Exemple 46 : Chlorhydrate de 3-{5-chioro-2-[((3S)-3-(l,4-oxazépan-4-ylméthyI)-3,4dihydro-2(lW)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-/V-(4-hydroxyphényl)-/V-(l-méthyl-lffindol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part les composés des Préparations 1 et 1* utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 3 et 4\ et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{[rerfbutyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)-1 -méthyl-1 H-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C		%N
Calculé	68.65	5.89	8.70
Trouvé	68.33	5.45	8.54

Pouvoir rotatoire : (a) d²⁰⁼ + 13.6° (c - 4 mg/mL, MeOH)

Exemple 47 : Chlorhydrate de /V-(4-hydroxyphényl)-?/-(l-méthyl-l/f-indol-5-yl)-3-[2[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(12Z)-isoquinolÎnyl)carbonyl]-5(trifluorométhyl)phényl]-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 10, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le JV-(4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)-!-méthyl- l/Z-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	67.02	5.50	8.50	4.30
Trouvé	67.01	5.11	8.47	4.21

DUPLICATA

-60Exemple 48 i Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl)-AT-(l-méthyl-17f-indol-5-yl)-3-[2f((3S)-3-(4-morpholÎnylméthyl)-3,4-dihydro-2(17/)-l^s°qi¹>nolinyl)carbonyl]-5(trifluorométhoxy)phényl]-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolÎzine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 11, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4- {[ter fbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l/7-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %Cl %cr

Calculé 65.75 5.40

8.33

4.22

4.22

Trouvé 65.78 5.00

8.35

4.33

4.50

Exemple 49 î 3-{5-Chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lîOisoquinolinyl)carbonyl]phényl}-jV-(4-hydroxyphényl)-jV-(13»3*tri^nléthyl-23-dÎhydrolH-indol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple l en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4-{ [tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-1,3,3-triméthyl-5-indolinamine, étant entendu que le produit ainsi obtenu n’est pas soumis à une étape de salification en présence d’éther chlorhydrique.

Microanalyse élémentaire .·

	%C	%H	%N
Calculé	71.97	6.42	8.93
Trouvé	71.87	6.22	8.94

DUPLICATA

-61 Exemple 50 : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l-méthyl-17/-indazol-5-y!)-3{2,2-dideutério-6-[((3S')-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l//)isoquinolinyl)carhonyl]-13-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamîde

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 9, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le AT-(4-{[terrbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l -méthyl-1 H-indazol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	67.28	5.66	10.46	4.41
Trouvé	66.77	5.07	10.25	3.92

Exemple 51 ; Chlorhydrate de A^r-(3-fluoro-4-méthylphényl)-A^r-(4-hydroxyphényl)-3(2_t2-dideutério-6-[((35)-3-(4-morpholinylniéthyl)-3,4-dîhydro-2(lZ0isoquInolinyl)carbonyl]-13-benzodioxol-5-y)}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamîde

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 9, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4- {[terfbutyl(diméthyl)siIyl]oxy)phényl)-3-fluoro-4-méthylaniline.

Microanalyse élémentaire î

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	67.64	5.69	7.17	4.54
Trouvé	67.08	5.18	7.04	4.28

DUPLICATA

-62Exemple 52 ; Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((35)-3-[(diméthylamino)méthyl]-3,4dihydro-2(lH)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-/V-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l-méthyl-lHindol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de PExemple 1 en remplaçant d’une part les composés des Préparations 1 et Γ utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 3 et 8’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le ^-(4-((/^/buty 1 (diméthy l)s il y 1 ]oxy} phény))-1 -méthyl-1 H-indo 1-5-amine.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C4₃H42^3ÎC1N5O₃ [M+H]⁺ calculé : 712.3054 [M+H]⁺ mesuré : 712.3060

Pouvoir rotatoire : (a) d^{20 =} + 35.8° (c = 6 mg/mL, MeOH)

Exemple 53 : Chlorhydrate de 3-[5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(lH)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-/V-(4-hydroxyphényl)-A^r-[4-méthoxy-3(trifluorométhyl)phényI]-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de PExemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le /V-(4-([ter/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-4-méthoxy-3-(trifluorométhy))aniline.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	63.23	5.19	6.70	4.24
Trouvé	63.08	4.68	6.79	3.92

DUPLICATA

-63Exemple 54 : Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4* dihydro-2(177)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-A^r-(4-hydroxyphényl)-/V-[4(méthylsulfanyl)-3-(trifluorométhyl)phényl]-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation I” utilisé au Stade C par le À-(4-([rer/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-4-(méthylsulfanyl)-3-(trifluorométhyl)aniline.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %S %cr

Calculé 62.04 5.09

6.58 3.76 4.16

Trouvé 62.10 4.90

6.61

3.37 3.99

Exemple 55 : Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(177)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-jV-(3-fluoro-4-hydroxyphényl)-A^r-(l15 méthyl-177-lndol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation I” utilisé au Stade C par le 2V-(4-{[rerfbutyl(diméthy l)s ily l]oxy} -3-fluorophényl)-1 -méthyl-17f-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%CT
Calculé	66.83	5.48	8.66	4.38
Trouvé	66.84	4.92	8.68	3.63

DUPLICATA

-64Exemple 56 ; Chlorhydrate de /V-(4-hydroxyphényl)-/V-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-3-{2[((35)-3-(4-morpholinyIméthyl)-3,4-dihydro-2(l//)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-lIndoüzine carboxamide

On procède selon !e procédé de l’Exempie 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par te composé de ta Préparation 12, et d’autre part le composé de ta Préparation I” utilisé au Stade C par te N-(4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)-1-méthyî-1 W-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire ;

%C %H %n %cr

Calculé 71.84 5.63

9.31

4.71

Trouvé 71.74 5.25

9.24 4.38

Exemple 57 : Bis(chlorhydrate) de A^r-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l-méthyl-17/-indol-5-yl)3-{6-[((3S)-3-[(4-méthyl-l-pipérazinyl)méthyl]-3,4-dihydro-2(l/Z)isoqu in olinyl)carbonyl]-l 3· benzodioxol-5-yl}-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part tes composés des Préparations 1 et Γ utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 13 et 3’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4-{[tertbutyl (d iméthyl) si ty t]oxy} phény t )-1 -méthyl-1 H-i ndot-5 -amine.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %cr

Calculé 66.74 5.48

9.94

8.38

Trouvé 66.69 5.25

9.80 8.03

Pouvoir rotatoire ; (a) o²⁰ = + 113.2° (c = 6 mg/mL, MeOH)

DUPLICATA

-65Exemple 58 ; Chlorhydrate de lV-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((35)-3-(4morpho]inyIméthy])-3,4-dihydro-2(l//)-isoquinoliny])carbony]]-13-benzodjoxol-5yl}-7V-phényl-l-indo!izine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 13.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %Cr

Caîculé 69.49 5.29

7.54 4.77

Trouvé 69.41 5.00

7.61

4.45

Pouvoir rotatoire : (a) d^{20 =} + 111.4° (c = 6 mg/mL, MeOH)

Exemple 59 : Chlorhydrate de !V-(4-hydroxyphényl)-jV-(l-méthyl-lH-lndol-5-yl)-3-{6[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(liO-isoquinolinyI)carbonyl]-13benzodioxol-5-yl}-l-indo1izine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 13, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le Af-(4-{[Zer/butyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)-1 -méthyl-1 W-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire ;

%C °ÂH %n °/_ocr

Calculé 69.38 5.32

8.79

4.45

Trouvé 68.95 5.12

8.57 3.92

Pouvoir rotatoire : (a) d^{20 =} + 116.8° (c = 5 mg/mL, MeOH)

DUPLICATA

-66Exemple 60 : Chlorhydrate de /V-(l-éthyl-lH-indol-5-yl)-7V-(4-hydroxyphényl)-3-{6[((3S)-3*(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolinyl)carbonyl]-13* benzodioxol-5-y 1} -1 -în do lïzin e car hoxamlde

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 13, et d’autre part le composé de la Préparation l” utilisé au Stade C par le jV-(4-{[/er/butyl(diméthyl)silyl]oxy)phényl)-l-éthyl-lW-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
10	Calculé	69.66	5.47	8.64	4.38
	Trouvé	69.81	5.13	8.64	4.30

Exemple 61 : Chlorhydrate de A^r-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l-méthy!-2,3-dihydro-lHindol-5-y!)-3-{6-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)isoqulnolînyl)carbony!]-13-benzodioxo!-5-yl}-l*indo!izine carboxamide

Î5 On procède selon le procédé de l’Exemple l en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 13, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le W-(4-{[ferfbutyl(diméthyl)silyl]oxy)phényl)-l-méthyI-5-indolinamine.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C46H43N5O6 [M+H]⁺ calculé : 762.3292 [M+H]⁺ mesuré : 762.3284

DUPLICATA

-67Exemple 62 : Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl>JV-{l-isopropyl-lW-indoI-5-yI)-3{6-]((3S)-3-(4-niorpho!inylméthyl)-3₍4-dihydro-2(lH)-isoquino!inyl)carbony!]-13benzodioxoL5-y!}-l-indo!izine carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe i en remplaçant d’une part le composé de la Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 13, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{[terfbuty l (d iméthy l)si ly 1 Joxy} phényl)-1 -isopropyl-1 H-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire : (théorie pour 1.3 HCl)

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.94	5.62	8.50	4.30
Trouvé	69.66	5.50	8.42	4.28

Exemple 63 ; Chlorhydrate de JV-(l-éthy!-23-dihydro-l/7-indoI-5-yI)-JV-(4hydroxyphény))-3-{6-[((3S)-3-(4-morpholinylméthy!)-3,4-dihydro-2(l£0isoquinolinyl)carbonyI]-13*benzodioxol-5-yl}-l-lndolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 13, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4-([rerfbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-1-éthyl-5-indolinamine.

Microanalyse élémentaire : (théorie pour 1.3 HCl)

	%C	%H	%N	%CT
Calculé	68.57	5.67	8.51	5.60
Trouvé	68.11	5.23	8.36	5.65

DUPLICATA

-68Exemple 64 : Chlorhydrate de A/-(4-hydroxyphényl)-2V-(l-isopropyl-23-dihydro-lZfindol-5-yl)-3-{6-[((35)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolinyl) carbonyl]-13-benzodioxol-5-yl)-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 13, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le JV-(4-{[/er/butyl(diméthyl)siIyl]oxy}phényl)-l-isopropyl-5-indoIinamine.

Microanalyse élémentaire : (théorie pour 1.3 HCl)

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.85	5.81	8.36	5.50
Trouvé	68.58	5.68	8.49	5.10
Exemple	65 t	Bis(chlorhydrate)	de	3-{5-chloro-2-[((33)-3-[(4-méthy 1-1

pipérazinyl)méthyI]-3,4-dihydro-2(lJ/)-isoquino!inyl)carbonyl]phényl}-7V-(4hydroxyphény!)-A-(l-méthyl-lW-indol-5-yl)-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part les composés des Préparations 1 et Γ utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 14 et 3’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{ [/erfbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-ï-méthyM/Aindol-5-amine.

Microanalyse élémentaire : (théorie pour 1.9 HCl)

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	66.36	5.44	10.09	8.09
Trouvé	66.35	5.38	9.86	7.70

DUPLICATA

-69Exemple 66 : Bis(chlorhydrate) de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-inorpholiiiyIinéthyl)-3,4dihy dro-2 ( 17/)-isoqu inoliny l)ca rhony I] ph ény l}-7V-(4-hy d roxyph ény !)-/V-( 1 -mé thy 1-2 3* dihydro-lH-indol-5-yl)-l-indolÎzine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 14, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le /V-(4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-I-méthyl-5-indolinamine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%Cl
10	Calculé	65.50	5.37	8.49	12.89
	Trouvé	66.02	4.91	8.50	12.11

Pouvoir rotatoire : (a) d²⁰⁼ + 142.2° (c = 3.5 mg/mL, MeOH)

Exemple 67 ; Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morphoIiny!méthyl)-3,4dihydro-2(l/7)-isoquinolinyl)carbonyI]phényl)-jV-(4-hydroxyphényl}-/V-(l-méthyl-lH15 indol-5-yI)~l-indoIizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 14, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le ^-(4-( [ter/· butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-I-méthyl-l//-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.70	5.25	8.90	4.51
Trouvé	68.43	4.88	8.83	4.13

Pouvoir rotatoire : (a) d²⁰ = + 133.3° (c = 3.5 mg/mL, MeOH)

DUPLICATA

-70Exemple 68 ; Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morphoIinyIméthyl)-3,4dihydro-2(l//)-isoquinoIinyl)carbonyl]phényI}-A^r-(4-nuorophényI)-jV-(l-méthyl-17/indoI-5-yI)-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la

Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 14, et d’autre part le composé de la Préparation I” utilisé au Stade C par le A^r-(4-fluorophényl)-l-méthyl-l/A indol-5-amine, étant entendu que le Stade D se limite alors à une étape de formation du chlorhydrate.

Microanalyse élémentaire :

10	%c	%H	%N	%cr
Calculé	68.53	5.11	8.88	4.49
Trouvé	68.48	4.71	9.09	4.28

Exemple 69 ; Chlorhydrate de A^r-(4-hydroxyphényI)’A-(l-méthyl-1^3J-tétrahydro15 6-quinolinyI)-3-{7-[((35)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lf/)isoquinolinyl)carbonyl]-23-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl}-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 15, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A^r-(4-{[/eri20 butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinolinamine.

Masse haute résolution (ESI+) ;

Formule brute : C48H47NSO6 [M+H]⁺ calculé : 790.3605 [M+H]⁺ mesuré :790.3591

DUPLICATA

-71Exemple 70 : Chlorhydrate de 2V-(4-hydroxyphényl)-JV-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-3-{7[((35)-3-(4-morpho!inylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinoIinyl)carbonyl]-23dihy dro-1,4-benzo dioxin-6-y 1}- 1-in do lizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 15, et d’autre part le composé de la Préparation Γ* utilisé au Stade C par le V-(4-([rer/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phény!)-l-méthyl-l//-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire ;

	%C	%H	%N	%Cl	%cr
10	Calculé	69.66	5.47	8.64	4.38	4.38
	Trouvé	69.45	4.68	8.56	4.64	4.21

Exemple 71 ; Chlorhydrate de 2V-(4-hydroxyphényl)-3-[5-méthoxy-2-[((3S)-3-(4morphoIinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l/Z)-Îsoquinolinyl)carbonyl]phénylï-2V-(l-méthyll/7-indol-5-yl)-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 16, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-lW-indol-5-amine.

Masse haute résolution (ESI+) .·

Formule brute : C46H43N5O5 [M+H]* calculé : 746.3342 [M+H]* mesuré : 746.3348

DUPLICATA

-72Exempïe 72: 8-{[4-Hydroxy(l-méthyl-lH-indoI-5-yI)anilino]carbonyl}-6-{6-[((35)-3(4-morpho!inylméthy!)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinoliny!)carbonyl]-13-beiizodÎoxo!-5yl}-3,4-dihydropyrrolo[13-u]pyrazine-2(l//)-carboxylate de /erf-butyle

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 17, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{[fôrfbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phény])-l-méthyl-l/7-indol-5-amine, étant entendu que le produit ainsi obtenu n’est pas soumis à une étape de salification en présence d’éther chlorhydrique.

Microanalyse élémentaire .·

10		%C	%H	%N
	Calculé	69.43	6.06	9.72
	Trouvé	69.41	5.84	9.68

Exemple 73: 8-{[4-Hydroxy(l-méthyl-23-dihydro-lH-indol-5-y!)anilino]carbonyl}-6{6-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-i^soq^u>ⁿol>ⁿyl)carbonyI]-1315 benzodioxo!-5-yl}-3,4-dihydropyrro!o[l,2-a]pyrazine-2(lZ/)-carboxylate de tert-butyle

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 17, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le //-(4-{[fer/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phény])-l-méthyl-5-indolinamine, étant entendu que le produit 20 ainsi obtenu n’est pas soumis à une étape de salification en présence d’éther chlorhydrique.

Microanalyse élémentaire ;

	%C	%H	%N
Calculé	69.27	6.28	9.69
Trouvé	69.20	6.11	9.77

DUPLICATA

-73Exemple 74 : Bis(chlorhydrate) de M(4-hydroxyphényl)-2V-(l-méthyl-l/7-indol-5-y))^•{i»*[((3*S)-3-(4-mon>holinylméthy])-3,4*<l>hy<lr(>-2(lZZ)-isoquÎno!inyl)carbonyl]-13· benzodioxol-5-y!)-133>4-tétrahydrOpyrrolo[13-<*lpyrazine-8-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 17, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4-{[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-lH-indol-5-amine, étant entendu que le produit ainsi obtenu n’est pas soumis à une étape de salification en présence d’éther chlorhydrique comme cela est décrit au Stade D de l’Exemple 1. Le composé ainsi obtenu est déprotégé en présence de 10 équivalents d’acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (10 mL/mmol) à température ambiante pendant une nuit. Puis, le produit est ensuite isolé par concentration à sec du milieu réactionnel. Il est enfin soumis à une étape de salification en présence d’éther chlorhydrique.

Microanalyse élémentaire : (théorie pour 1.9 HCl)

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	64.80	5.55	10.08	8.08
Trouvé	64.48	5.41	9.85	7.84

Exemple 75 : Tris (chlorhydrate) de /V-(4-hydroxyphényl)-/V-(l-méthyl-23-dihydrO’ lH-indoI-5-yl)-6-{6-[((35)-3-(4-morpholinyIméthyl)-3,4-dihydro-2(l//)-lsoquino!inyl) carbonyl]-13-benzodioxol-5-yl}-l,23_t4-tétrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-8carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la

Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 17, et d’autre part le composé de la Préparation I” utilisé au Stade C par le /7-(4-( [ter/butyl(diméthyl)silyl]oxy)phényl)-l-méthyl-5-indolinamine, étant entendu que le produit ainsi obtenu n’est pas soumis à une étape de salification en présence d’éther chlorhydrique comme cela est décrit au Stade D de l’Exemple !.. Le composé ainsi obtenu est déprotégé en présence de 10 équivalents d’acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (10

DUPLICATA

-74mL/mmol) à température ambiante pendant une nuit. Puis, le produit est ensuite isolé par concentration à sec du milieu réactionnel. Il est enfin soumis à une étape de salification en présence d’éther chlorhydrique.

Microanalyse élémentaire t

5	%C	%H	%N	%cr
Calculé	61.68	5.64	9.59	12.14
Trouvé	61.65	5.35	9.45	11.72

Exemple 76 î B is(chl or hydrate) de 7V-(4-hydroxyphényl)-7V-(l-méthyHH-indol-5’yl)-

5-{6-[((3S)-3-I(4-méthyl-l-pipérazinyl)méthyl]-3,4-dihydro-2(l/7)-isoquinolinyl) carbonyl]-13-benzodioxol-5-yl}-23-dihydro-lH-pyrrolÎzine-7-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part les composés des Préparations I et Γ utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 18 et 3’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le M(4-{[tertbutyl(diméthyI)silyl]oxy)phényl)-l-méthyl-lW-indol-5-amine.

Masse haute résolution (ESI+) ;

Formule brute : C46H46N6O5 [M+H]⁺ calculé : 763.3608 [M+H]⁺ mesuré : 763.3594

Exemple 77 : Bls(chlorhydrate) de 5-{5-chloro-2-[((3S)-3-[(4-méthyl-l20 pipérazinyl)méthyl]-3,4-dihydro-2(l W)-isoquinoIinyl)ca^rbonyl]phényl}-A-(4hydroxyphényl)-7V-(l-niéthyl-lH-indol-5’yl)-23-dihydro-lH-pyrrolizine’7carboxamide

On procède selon le procédé de ('Exemple 1 en remplaçant d’une part les composés des

Préparations 1 et Γ utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 19 et

3’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le ?/-(4-{[teributyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-i-méthyl-i//-indol-5-amine.

DUPLICATA

-75Microanalyse élémentaire : (théorie pour pour 1.9 HCl)

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	65.70	5.75	10.22	8.19
Trouvé	65.46	5.55	10.68	7.65

Exemple 78 ; Chlorhydrate de 6-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morphoIinyIméthyl)-3,4dihydro-2(lH)-ÎsoquinoIinyI)carbonyIlphényï}-7V-(4-hydroxyphényl)-7V-phényl-3,4dihydro-17/-pyrrolo[2,l-c] [1,4]oxazine-8-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 20.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %cr

Calculé 66.57 5.45

7.57 4.79

Trouvé 66.22 5.23

7.53 4.57

Exemple 79 t Bis(chlorhydrate) de 6-{5-chloro-2-[((3<S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(177)-isoquinolinyl)carbonyI]phényl}-7V-(23-dÎhydro-l/7-indol-5-yI)-/V-(4hydroxyphényl)-3,4-dihydro-lH-pyrroIo[2,l-cJ[l,4]oxazine-8-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 20, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy)phényl)-5-indolinamine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	63.20	5.43	8.57	8.68
Trouvé	62.64	5.19	8.39	8.03

DUPLICATA

-76Exemple 80 ; 7V-(4-Hydroxyphényl)-jV-(l-méthy 1-1 H-indol-5-y 1)-6-{6-[((35)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)'*soquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5yl} -3,4-dihydro-l H-py rrolo [2,1 -c] [ 1,4]oxazine-8-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 21, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le V-(4-([fôrfbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l//-indol-5-amine, étant entendu que le produit ainsi obtenu n'est pas soumis à une étape de salification en présence d’éther chlorhydrique.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N
Calculé	70.57	5.66	9.14
Trouvé	69.99	5.53	9.04

Exemple 81 : Chlorhydrate de A/’-(4-hydroxyphényl)-2V-(l-méthyl-23’<lihydro-lHindol-5-yl)-6-{6-[((35)-3-(4-morpholinylméthy))-3,4-dihydro-2(li/)-isoquinolinyl) carbonyl]-13-benzodioxol-5-yl}-3,4-dihydro-l//-pyrrolo[2,l-c][l,4]oiazine-8carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple i en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 21, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7/-(4- {[teributyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-5-indolinamine.

Microanalyse élémentaire ;

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	67.20	5.76	8.71	4.41
Trouvé	66.67	5.60	8.66	5.10

DUPLICATA

-77Exemple 82 : Chlorhydrate de 6-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(lZ/)-i3oquinoIinyl)carbonyl]phényl}-A^r-(3-fluoro-4-méthylphényl)-7V-(4hydroxyphényl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[2,l-c[[l,4[oxazine-8-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 20, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le ?/-(4-{[terrbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-fluoro-4-méthylaniline.

Microanalyse élémentaire î

	%C	%H	%N	%Cl	%cr
Calculé	65.37	5.35	7.26	9.19	4.59
Trouvé	65.49	4.67	7.45	9.18	4.40

Pouvoir rotatoire : (a) d²⁰= + 35,0° (c = 6 mg/mL, MeOH)

Exemple 83 ; Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morphoIinylméthyl)-3,4dihydro-2(lH)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-2V-(4-hydroxyphényl)-Ar-(l-méthyl-lH· in dol-6-yl)-6,7,8,9-tétrahydro-5/f-pyrrolo|13-uIazépine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 22, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le ?7-(4-{[ter/buty 1 (diméthy l)sily l]ox y} phényl)-1 -méthyl-1 W-indol-5-amine.

Masse haute résolution (ESI+) ;

Formule brute : C4eH46^3îClNsO4 [M+Hf calculé :768.3317 [M+H]⁺ mesuré : 768.3254

Exemple 84 : Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl)-2V-(l-méthyl-lW-indol-6-yl)-3-{6|((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lJ7)-i3oquinolinyl)carbonyI]-l,3benzodioxol-5-yl}-6,7,8,9-tét rahy dro-5H-py rrolo [ 1,2-a] azépine-l-ca rboxamide

DUPLICATA

-78On procède selon le procédé de PExemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 23, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le JV-(4-([ierf· butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-lW-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire t

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.32	5.94	8.60	4.35
Trouvé	69.42	5.52	8.74	4.05

Pouvoir rotatoire ; (a) _D ^{20 =} + 86.6” (c = S mg/mL, MeOH)

Exemple 85 : Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(lZ/)'isoquinolinyl)carbonyl]phényl)-7V-(4-hydroxyphényl)-jV-(3-thiényl)-

5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carhoxamide

On procède selon le procédé de PExemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le 15 composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{per/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-thiophénamine.

Microanalyse élémentaire .· %C %H %N

%cr

Calculé 64.60 5.42

7.53 4.31

4.77

Trouvé 64.67 5.05

7.37 3.90 4.19

Exemple 86 ; Chlorhydrate de 6-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(l//)-isoquinolinyl)carbonyl]phényl)-7V-(4-hydroxyphényl)-A^f-(l-méthyMHindol-5-yl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[2,l-c][l,4]oxazine-8-carboxamide

On procède selon le procédé de PExemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la 25 Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 20, et d’autre part le

DUPLICATA

-79composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le buty!(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l//-indol-5-amine.

Masse haute résolution (ESÏ+) :

Formule brute : C^Hn^ClNjOi [M+H]⁺ calculé : 756.2953 [M+H]⁺ mesuré : 756.2936

Exemple 87 : Chlorhydrate de AM>utyWV-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((3S)-3-(4morpholiny!méthyl)-3,4-dihydro-2(170-isoquinolinyl)carbonyll-13'benzodioxol-5-yl} -5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation

1” utilisé au Stade C par le 7V-butyl-4-{[/err-butyl(diméthyl)sîlyl]oxy}aniline.

Microanalyse élémentaire .·

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	67.71	6.51	7.70	4.87
Trouvé	67.48	6.30	7.74	5.01

Exemple 88: Chlorhydrate de Mbutyl-jV-[(3-{6-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4dihydro-2(l//)-isoquinolinyl)carbonyll-13-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-lindolizinyl)méthyl[-l-butanamine

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par la ΛζΎ-dibuty lamine, étant entendu que le Stade D se limite alors à une étape de formation du chlorhydrate.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C39H50N4O5 [M+Hf calculé : 655.3859 [M+H]⁺ mesuré : 655.3826

DUPLICATA

-80Exemple 89 : Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morpho!iny!méthyl)-3,4dihydro-2(l/7)-Îsoquinolinyl)carbonylIphényl}-j^/V-(3-hydroxypropy!)-j'V-(l-méthyl-l//lndol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le JV-(3-{[rerrbutyl(diméthyl)silyl]oxy} propyl)-1 -méthyl-1 H-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %Cl %Cr

Calculé 66.66 6.26

9.25

9.37 4.68

Trouvé 66.51 5.87

9.25

9.12

4.21

Exemple 90 : Chlorhydrate de 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholiny!méthy!)-3,4dihydro-2( lZO-isoquinolinyl)carbonyl]phényl}-AT-(4-hydroxybutyl)-N-( 1-méthyl-l Wlndol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(3-{ [tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}butyl)-l-méthyl-l//-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %n %cr

Calculé 67.01 6.41

9.09 4.60

Trouvé 66.93 5.88

9.23 4.30

Exemple 91 : Chlorhydrate de AT-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3(morpholin-4-ylméthy))-3,4-dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-A^r-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

DUPLICATA

-81On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 4, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4-{[fer/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-fluoro-4-méthylaniline.

Microanalyse élémentaire .· %C %H %n %cr

Calculé 68.56 5.75

7.44 4.71

Trouvé 68.57 5.23

7.53 4.74

Exemple 92 : Chlorhydrate de 7V-(3-fIuoro-4-méthylphényl)-A'’-(4-hydroxyphényl)-6(6-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoqulnolin-2(lZ/)-yl]carbonyI}-13benzodioxoI-5-yI)-3,4-dihyd ro-l//-py rrolo [2,1 -c] [ 1,4] oxazine-8-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 21, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4- (per/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-fluoro-4-méthylaniline.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %n %cr

Calculé 66.11 5.42

7.17 4.54

Trouvé 66.02 4.92

7.13 4.26

Exemple 931 Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-([(3R)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinoIin-2(l//)-yllcarbonyI}phényl)-7V-(4-hydroxyphényI)-7V-(l-méthyl-l/7indol-5-y 1)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part les composés des

Préparations I et Γ utilisés au Stade A par les composés des Préparations 3 et 2’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4-{[/erfbutyl(diméthyl)silyl]oxy)phényl)-l-méthyl-l/7-indol-5-amine.

DUPLICATA

-82Microanalyse élémentaire :

	%c	%H	%N	%Cl	%cr
Calculé	68.35	5.74	8.86	8.97	4.48
Trouvé	68.27	5.14	8.92	8.70	4.08

Exemple 94 : Chlorhydrate de A-(4-hydroxyphényl)-jV-(l-méthyl-l//-indazol-5-yl)-3(6-{[(3S)-3-(morphonn-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoqulnoIin-2(l//)-yI]carbonyl}-13benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4-{[terZ-butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-lHindazol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %n %cr

Calculé 67.45 5.66

10.49 4.42

Trouvé 67.40 5.19

10.40 4.11

Exemple 95 ; Chlorhydrate de 7V-(4-hydroxyphényl)-7V-(l-méthyl-l//-indol-5-yl)-3-(5méthyl’2-{](35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinonn-2(lH)-yi]carbonyl} phényl)-5,6,7,8-tétrahydroindoïizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 25, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4-([terfbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l//-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	71.72	6.28	9.09	4.60
Trouvé	71.17	5.66	8.85	4.47

DUPLICATA

-83Exemple 96 ; Chlorhydrate de /V-(4-hydroxyphényl)-A'-(l-méthy!-lH-indol-5-yl)-5-(6{[(35)-3-(morpholÎn-4-ylméthyl)-3,4-dihydroÎsoquÎno!in-2(lZf)-yl)carhonyl}-13henzodioxol-5-yl)-23-dÎhydro-lZ/-pyrrolÎzine-7-carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 18, et d’autre part le composé de la Préparation Γ* utilisé au Stade C par le N-(4-{[zerZbutyl(diméthyl)silyl]oxy} phény 1)-1 -méthyl-1 H-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.74	5.64	8.91	4.51
Trouvé	68.41	4.96	8.84	4.31

Exemple 97 ; Chlorhydrate de 2V-(3-chloro-4-méthylphényl)-3-(5-chloro-2-{[(35)-3(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolÎn-2(lZ/)-yl]carbonyl}phényl)-A^r-(4hy droxyphény 1)-5,6,7,8-tétrahyd roindolizine-1 -ca rhoxam id e

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4-{[ZerZbutyl(diméthyl)silyl]oxy)phényl)-3-chloro-4-méthylaniline.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %n %cr

Calculé 65.69 5.51

7.13 4.51

Trouvé 65.58 5.03

7.05 4.25

Exemple 98 ; Chlorhydrate de /V-(3-fluoro-4-méthylphényl)-6-(5-fluoro-2-{[(35)-3(morph olin-4-y !m éthy l)-3,4-d ihy droisoqu inol in-2 (1 ZQ-y I] carbonyl} ph ényl)-JV-(4hydroxyphényl)-3,4-dihydro-l//-pyrro!o[2,l-c][l,4]oxazine-8-carboxamide

DUPLICATA

-84On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 26, et d’autre part te composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par te 7V-(4-{[feributyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-fluoro-4-méthylaniline.

Masse haute résolution (ESI+) ;

Formule brute : C42H40F2N4O5 [M+H]⁺ calculé :719.3045 [M+Hf mesuré : 719.3030

Exemple 99: Chlorhydrate de 6-(5’fluoro-2»{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,410 dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-j'V-(4-nuorophényl)-jV-(4hydroxyphényl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[2,l-c][l,4]oxazine-8-carhoxamide

On procède selon le procédé de ['Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation t utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 26, et d’autre part le composé de la Préparation t” utilisé au Stade C par le 4-{[/err-butyl(diméthyl)silyl]oxy}15 7V-(4-fluorophényl)aniline.

Masse haute résolution (ESI+) î

Formule brute : C41H38F2N4O5 [M+H]⁺ calculé : 705.2889 [M+H]⁺ mesuré : 705.2882

Exemple 100 : Chlorhydrate de 3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4d ihydroisoquînolin-2( 1//)-yl]carbonyl) phényl)-7-hyd roxy-JV-(4-hyd roxy phényl>JV· phényl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

Stade A : 3 '-(5-Fluoro-2-[[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(lH)-yl]carbonyl}pltényl)-5',6'-dihydro-8'H-spiro[l,3-dÎoxolane-2,7'-indolizineJ-l carboxylaie de méthyle

DUPLICATA

-85On procède selon le procédé du Stade A de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 27.

Stade B r 3-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin‘4-ylméthyl)-3,4~dlhydroisoquinolin2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-7-(prop~2-én~l~yloxy)-5,6,7,8-tétrahydrolndolizine-lcarboxylate de méthyle

On procède selon le procédé des Stades B, C et D de l’Exemple 113.

Stade C ; N-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl]oxy}ph ényl)-3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(!H)-yl/carbonyl}phényl)-N-phényl-7(prop-2-en-I-yloxy)-5,6,7,8-tétraliydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon les procédés des Stades B et C de l’Exemple 1.

Stade D i N-(4-{[tert-Biityl(diméthyl)silylJoxy}phényl)-3-(5-fliioro-2-{[(3S)-3(morpholin-4-ylmétltyl)-3,4-dihydrolsoquinolin-2(lH)-yl/carbonyl}phényl)-N-pliényl-7hydroxy-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-I-carboxamide

On réalise ensuite une réaction de déprotection du groupement allyle en présence de 1,3diméthylpyrimidine-2,4,6(l//,3//,5//)-trione (aussi appelé diméthylbarbiturate) et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane.

Stade E ΐ Chlorhydrate de 3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroÎsoquinolïn-2(lH)-ylJcarbonyl}phényl)-7-hydroxy-N-(4-hydroxyphényl)-Nphényl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

La déprotection du groupement ferf-butylsilyloxy est réalisée selon le procédé du Stade D de l’Exemple 1.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N
Calculé	71.98	5.90	7.99
Trouvé	71.18	5.98	7.18

DUPLICATA

-86Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C42H42FN4O5 [M+Hf calculé :701.3139 [M+Hf mesuré : 701.3134

Exemple 101 ; Chlorhydrate de 6-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morphoIin-4-ylm£thyï)-3,4dihydroisoquinolin-2(l/7)-yllcarbonyI}phényl)-7V-(4-hydroxyphényI)-7V-(l-méthyl-lHindazol-5-yl)-3,4-dihydro-17/-pyrrolo|2,l-c][l,4]oxazine-8 -carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 20, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4-{ [rerrbutyl(dîméthyl)silyl]oxy} phényl)-1-méthyl-17/-indazo[-5-amine.

Microanalyse élémentaire .·

	%C	%H	%N
Calculé	65.07	5.33	10.59
Trouvé	65.54	4.86	10.57

Exemple 102 ! Chlorhydrate de (2Jî)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholiii-4-ylmétliyI)-

3,4-dihydroisoquino!in-2(170-yl]carbonylJphényl)-2-hydroxy-7V-(4-hydroxyphényI)7V-phényl-23*dihydro-lH-pyrro!izine-7-carhoxamide

Stade A : (2R)-2-{[tert-Butyl(diméthy!)silyl]oxy}-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin4-ylmétliyl)-3,4-diliydroisoquinolin-2(lH)-y!]carbonyl}phényl)-2,3-dihydro-IHpyrrolizine-7-carboxylate de méthyle

On procède selon le procédé du Stade A de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation I par le composé de la Préparation 28.

Stade B : (2R)-5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-diltydro isoquinolin-2(lH)-ylJcarbonyl}phényl)-2-hydroxy-2_t3-dihydro~lH-pyrrolizine-7carboxylate de méthyle

DUPLICATA

-87A une solution du composé du Stade A (lg ; 1,54 mmol) dans du THF (8 mL) est ajouté une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium (1,7 mL; 1,7 mmol). Le milieu réactionnel est agité 3 h à température ambiante, puis le THF est évaporé et remplacé par de l’acétate d’éthyle. La phase organique est lavée avec de l’eau, de la saumure, avant d’être séchée sur MgSCh, filtrée et concentrée à sec. Le produit brut obtenu (830 mg) est engagé tel quel dans l’étape suivante.

RMN 'H: δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) 7.55-6.9 (m, 7H, H aromatiques) ; 6.55-6.35 (m, IH, H aromatique dihydropyrrolizine) ; 5.5-5.3 (m, IH, alcool) ; 5.25-4.6 (m, IH, H tertiaire tétrahydroisoquinoline) ; 5.0-4.2 (m, 2H, H aliphatique tétrahydroisoquinoline) ;

4.95-4.62 (m, IH, HCOH); 3.7-3.6 (si, 3H, OMe); 3.6-3.2. (m, 2H, 2H, H aliphatique dihyropyrrolizine) ; 3.7-3.5 (m, 4H, H morpholine) ; 3.0-2.4 (m, 2H, H aliphatique tétrahydroisoquinoline); 2.6-1.96 (m,4H,H morpholine); 2.6-1.96 (m, 2H, H aliphatique dihydropyrrolizine)

Stade C t (2R)-5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydro isoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}phényl)-2-(prop-2-en-l-yloxy)-2,3-dihydro-lHpyrrolizine-7-carboxylate de méthyle

A une suspension de 62 mg (1,54 mmol) d’hydrure de sodium dans 8 mL de THF anhydre refroidi à 0°C, on ajoute une solution du composé du Stade B (820 mg ; 1.54mmol) dans le THF (6 mL). Cette suspension est agitée 15 minutes à 0°C. On additionne ensuite 0,15 mL (1,69 mmol) de bromure d’allyle au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 h à température ambiante, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSOi, filtrée et concentrée à sec. L’huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie flash (gradient : dichlorométhane/méthanol ammoniacal) pour conduire au produit du titre sous forme solide.

RMN *H: δ (500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.5-6.8 (m, 7H, H aromatiques) ; 6.55-6.3 (m,

IH, H aromatique dihydropyrrolizine) ; 5.9 (s, IH, H allyle) ;5.3-5.2 (m, 2H, H allyle) ;

5.2-5.0 (m, IH, H tertiaire tétrahydroisoquinoline) ; 5.0-4.2 (m, 2H, H aliphatique tétrahydroindolizine) ; 4.7-4.42 (m, IH, HCOallyle); 4,6-3.85 (m, 2H, H aliphatique

DUPLICATA

-88dihydropyrrolizine) ; 4.6-3.85 (m, 2H, CH2 allylique) ; 3.7-3.5 (m, 3H, OMe ) ; 3.65-3.5 (m, 4H , morpholine) ; 3.3-2.4 (m, 4H, morpholine et H aliphatique dihydropynolidine) ;

2.4-1.7 (m, 6H, morpholine et CH2N)

Stade D : (2R)~N-(4-{]tert-butyl(dÎméthyl)sÎlyl]oxy}phényl)-5-(5-fluoro~2-{](3S)-3(morpho!in-4-ylméthyl)~3,4-dihydroisoquinolin-2(IH)-yl/carbonyl}phérty!)-N-pliényl-2~ (prop-2-en-l-yloxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolizine-7-carboxamide

On procède selon les procédés des Stades B et C de l’ExempIe 1.

Stade E : (2R)-N-(4-{]tert-biityl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-5-(5~fluoro-2-{I(3S)-3(morpholin-4-y!méthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl/carbonyl}phényl)-2-hydroxy-Nphényl-2,3-diliydro-lH-pyrrolizine-7~carboxamide

On réalise ensuite une réaction de déprotection du groupement allyle en présence de 1,3diméthylpyrimidine-2,4,6(l//,3H,5H)-trione (aussi appelé diméthylbarbiturate) et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Synlett, 2007,21, p 3136).

Stade F : Chlorhydrate de (2R)-5-(5-fluoro-2-{/(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(lH)-yl/carbonyl}pliényl)-2-hydroxy~N-(4-hydroxyphértyl)-Nphényl-2,3-dihydro~lH-pyrrolizine-7-carboxamide

La déprotection du groupement fert-butylsilyloxy est réalisée selon te procédé du Stade D de l’ExempIe 1.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.09	5.57	7.75	4.90
Trouvé	67.73	5.10	7.54	4.84

Masse haute résolution (ESI+) ; Formule brute : C41FHJ9N4O5 [M+H]⁺ calculé : 687.2983 [M+H]⁺ mesuré : 687.2958

DUPLICATA

-89Exemple 103: 3-f5-Chloro-2-{l(35)-3-(morphoIin-4-yIméthyl)-3,4-dihydroisoquinoIin2(lZO-yl]carbonyl]phényl)-JV-(4-hydroxyphényl)-JV-(l-niéthyl-l/7-pyrTolo[23’ ô]pyridin-5-yl)-5,6_t7»8-tétrahydroindolizine-l-carboxaniide

On procède selon le procédé de l’Exemple I en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A-(4-{[/errbutyl(diméthyI)silyl]oxy}phényl)-l-méthyI-lW-pyrrolo[2,3-ô]pyridin-5-amine.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C44CIH44N6O4 [M+H]⁺calculé : 755.3113 [M+H]⁺ mesuré : 755.3088

Exemple 104 î Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl)-3-(5-méthoxy-2-([(3>S)-3(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquînolin-2(l//)-yllcarbonyl}phényl)-A^r-(lméthy]-lH-indazol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxainide

On procède selon le procédé de l’Exemple I en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 6, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4-{[/er/butyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)-! -méthyl-1 H-indazol-5-amine.

Microanalyse élémentaire t

20	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.65	6.02	10.67	4.50
Trouvé	67.91	5.52	10.53	4.08

Exemple 105 : Bis(chlorhydrate) de JV-(4-hydroxyphényl)-3-(6-{[(35)-3-{[4-(2· méthoxyéthyl)piperazin-l-yl]niéthyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/0-ylIcarbonyl}-13· benzodioxol-5-yl)-JV-phényl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

DUPLICATA

-90On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1’ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 9’.

Microanalyse élémentaire ;

	%C	%H	%N
5	Calculé	65.71	6.11	8.33
	Trouvé	66.57	6.16	8.44

Exemple 106: Chlorhydrate de (2S)-5-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(inorpholin-4-ylinéthyl)-

3,4-dihydroisoquinolin-2(lH>yl]carbonyl}phényl)-2-hydroxy-/V*(4-hydroxyphényl)jV-phényl-23-dihydro-l/7-pyrrolizine-7-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 102 en remplaçant le composé de la Préparation utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 29.

Microanalyse élémentaire :

		%C	%H	%N	°/ocr
	Calculé	68.09	5.57	7.75	4.90
15	Trouvé	68.16	5.13	7.74	4.97

Exemple 107 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-([(3S)-3-[(4-méthyl-3-oxopiperazin-lyl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(l£/)-yl]carbonyl}phényI)-7V-(4-hydroxyphényl)jV-(1 -méthyl-l/Z-indoI-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindoIizine-l -carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part les composés des 20 Préparations 1 et 1 ’ utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 3 et

10’, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le M(4-{[/er/buty 1 (diméthyl)sil y 1 ]oxy} phényl)-1 -méthyl-1 H-indoI-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%Cl	%cr
Calculé	67.56	5.67	10.28	8.67	4.34
Trouvé	67.31	5.14	10.18	8.27	3.76

DUPLICATA

-91Exemple 108 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-{[(2-méthoxyéthyl) (méthyl)amino]méthyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(lW)-yl]carbonyl}phényl)-A/-(4hydroxyphényl)-7V-(l-méthyl-l//-indol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydrOindoli2ine-lcarboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part les composés des Préparations I et 1’ utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 3 et 1Γ, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A^-(4-([/er/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l//-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.18	5.98	8.83	4.47
Trouvé	68.30	5.61	8.78	4.46

Exemple 109: /V-(4-Hydroxyphényl)-3-(6-{[(3S>3-[(4-oxidomorpholin-4-yl)méthyl]-

3,4-dihydroisoquinolin-2(lW)-yllcarbonyl}-13-benzodioxol’5-yl)-JV-phényl-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1-carboxamide

A une solution du composé de l’Exemple I, pris sous la forme de base libre, dans 10 mL de CH2CI2, on ajoute par portion l’acide mé/o-chloroperbenzoïque (0,242 mg ;1,4 mmol). L’ensemble est ensuite agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, puis le résidu est purifié par chromatographie flash en phase inverse (gradient : acétonitrile/ eau/ acide trifluoroacétique). On obtient, après concentration, le produit du titre sous la forme d’un solide.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N
Calculé	71.06	5.82	7.71
Trouvé	70.59	5.36	7.69

DUPLICATA

-92Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C43H42N4O7 [M+Hf calculé :727.3132 [M+H]⁺ mesuré : 727.3110

Exemple______110 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-{[éthyl(2méthoxy éthyl)amîno ] mé thy 1} -3,4-dihy droisoquinolin-2(lH)-y I] carbonyl] phény l)-JV(4-hydroxyphényl)-?V-(l-méthyl-l//-îndol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-lcarboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part les composés des Préparations 1 et Γ utilisés au Stade A par les composés respectifs des Préparations 3 et 12’, et d’autre part le composé de la Préparation Γ* utilisé au Stade C par le jV-(4-{[tertbutyl (diméthyl)si lyl]oxy}ph ényl)-l-méthy 1-1//-indol-5-amine.

Microanalyse élémentaire ;

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.48	6.12	8.68	4.39
Trouvé	68.40	5.78	8.61	4.23

Exemple 111 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morphoHii-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(lED^-yll^carhonyl)phényl)-/V-(4-fluorophényl)-7V-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamîde

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1“ utilisé au Stade C par le 4-{[fert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}W-(4-fluorophényl)aniline.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C42H40CIN4O4 [M+H]⁺ calculé : 719.2722

DUPLICATA

-93[M+H]⁺ mesuré :719.2806

Exemple 112 î Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl)-3-(5-méthoxy-2-{[(3S)-3(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolm-2(l/7)-yl]carbonyl}phényl)-JV-phényl-

5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 6.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%CT
Calculé	70.43	6.19	7.64	4.83
Trouvé	70.17	5.79	7.60	4.69

Exemple 113 : Chlorhydrate de 7-hydroxy-JV-(4-hydroxyphényl)-3-(6-{[(3S)-3’ (morphoIin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l/7)-yl]carbonyl}-13-benzodioxol-

5-yl)-7V-phényl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

Stade A .· 3 ^,-(6-{[(3S)-3-(Morpholin-4-ylmétliyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)ylJcarbonyl/-l,3-benzodÎoxol-5-yl)-5',6'-dihydro-8^,H-sp!ro[I,3-dioxolane-2,7'-indolizineJ -1 '-carboxylate de méthyle

On procède selon le procédé du Stade A de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 30.

Stade B : 3‘(6-{[(3S)‘3‘(Morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-ylJ οα^οη}Ί}-1,3^ηζοάίοχοΙ·5-}Ί)-7-οχο-5,6,7,8^ίΓαΙΐ)'άΓθΜοϋζίηε-1^α^οχ)’Ιαί€ de méthyle

2,75 g du composé du Stade A (4,47 mmol) en solution dans 75 mL de THF sont agités en présence de 37 mL de HCl 1 M à reflux pendant 15 h. 100 mL d’eau et 100 mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. On ajoute ensuite 4 g de NaHCO₃ (4,7 mmol) en poudre jusqu’à atteindre un pH basique. On extrait le composé avec de l’acétate d’éthyle, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec. Le produit

DUPLICATA

-94du titre est obtenu sous la forme d’une huile.

RMN *H: δ (500MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.9-7.2 (m, 4H, H aromatiques) ; 7.02 (m, IH, H aromatiques); 6.88 (m, IH, H aromatiques); 6.44-5.87 (m, IH, H aromatiques tétrahydroindolizine); 6.17 (d, 2H, CH₂ méthylène dioxy); 5.07/4.85/3.79 (m, IH, H 5 tertiaire tétrahydroisoquinoline) ; 4.88/4.27/4.24 (m, 2H, H aliphatique tétrahydroisoquinoline) ; 4.22-3.43 (m, 4H, H aliphatique tétrahydroindolizine) ; 3.59-3.49 (m, 4H, H aliphatique morpholine); 3.75-3.52 (s, 3H, Me); 2.93-2.49 (m, 2H, H aliphatique tétrahydroindolizine) ; 2.75-2.28 (m, 2H, H aliphatique tétrahydroindolizine) ;

2.68-1.68 (m, 6H, H aliphatique morphoïine + CH₂)

Stade C : 7-Hydroxy-3-(6-{f(3S)-3-(morpholbt-4-ylméthyl)-3,4~dihydrolsoquinolin 2 (lH)-yl]carbonyl}-l ,3-benzodîoxol-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxylate de méthyle

A une solution de 2,55 g du composé obtenu au Stade B (4,47 mmol) dans 30 mL de méthanol sont ajoutés par portion 558 mg (14,75 mmol) de borohydrure de sodium. Le 15 milieu réactionnel est agité pendant 1 h à température ambiante. 50 mL de HCI IM sont ensuite ajoutés et le méthanol est évaporé. La phase aqueuse est ensuite neutralisée avec NaHCOî, puis extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est successivement lavée avec H₂O, séchée sur MgSO₄, filtrée et concentrée à sec. L’huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie flash (gradient dichlorométhane/éthanol-ammoniac). Le 20 produit du titre est obtenu sous la forme d’un solide.

RMN *H: δ (500MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.22-6.97 (m, 4H, H aromatiques tétrahydroisoquinoline); 7.05 (s, IH, H aromatique); 6.89 (s, IH, H aromatique); 6.37/6.3/6.07 (m, IH, H aromatiques tétrahydroindolizine) ; 6.16 (d, 2H, CH₂ méthylène dioxy) ; 5.09 (m, IH, H tertiaire tétrahydroisoquinoline) ; 4.87-4.21 (m, 2H, H aliphatique 25 tétrahydroindolizine); 4.20-3.67 (m, 2H, H aliphatique tétrahydroindolizine); 4.10-3.86 (m, IH, H tertiaire tétrahydroindolizine) ; 3.69-3.58 (s, 3H, Me) ; 3.69-3.52 (m, 4H, H aliphatique morpholine) ; 2.96 + 2.43 (m, 2H, H aliphatique tétrahydroisoquinoline) ; 2.552.0 (m, 6H, H aliphatique morpholine + CH₂) ; 2.4-1.5 (m, 4H, H aliphatique tétrahydroi ndol izi ne)

DUPLICATA

-95IRî OH : 3239 cm*¹ ; -C=O (ester) : 1696 cm*¹ ; -C=O (amide) : 1624 cm*¹ ; C-C-OH (alcool secondaire) : 1034 cm¹

Stade D : 3-(6-{[(3S)-3-(Morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquino!in-2(lH)ylJcarbonyl}-l,3-benzodÎoxo!-5-yl)-7-(prop-2-én-l-yloxy)-5,6,7,8-tétrahydrolndolizine-l5 carboxylate de méthyle

A une suspension de 331 mg (8,26 mmol) d’hydrure de sodium dans 15 mL de THF anhydre refroidi à 0°C, on ajoute 2,37g (4,13 mmol) du composé obtenu au Stade C. Cette suspension est agitée pendant 15 min à 0°C, puis une solution de 790 pL (9,1 mmol) de bromure d’allyle dans 10 mL de THF est additionnée lentement (sur 15 min). Le milieu 10 réactionnel est agité pendant lh à 0^qC, puis 15 h à température ambiante. Cette solution est hydrolysée avec une solution aqueuse saturée avec NH4CI. On extrait le composé avec de l’acétate d’éthyle ; la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec. L’huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie flash (gradient cyclohexane/acétate d’éthyle). Le produit du titre est obtenu sous la forme d’un solide.

RMN'H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.2-6.9 (m, 4H, H aromatiques tétrahydroisoquinoline) ; 7.2-6.8 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.4-6.0 (m, IH, H aromatiques tétrahydroindolizine) ; 6.10 (d, 2H, CH₂ méthylène dioxy) ; 5.9 (m, IH, allyl) ; 5.35-5.10 (m, 2H, allyle) ; 5.1+4.75 (m, IH, H tertiaire tétrahydroisoquinoline) ; 4.15-3.9 (m, 2H, CH₂ allyle) ; 3.9-3.6 (m, IH, H tertiaire tétrahydroindolizine) ; 4.1-3.4 (m, 4H, H 20 aliphatique morpholine) ; 4.9-3.4 (m, 4H, 2H aliphatiques tétrahydroindolizine + 2H aliphatiques tétrahydroisoquinoline) ; 3.8-3.6 (s, 3H, Me) ; 2.55-1.6 (m, 6H, H aliphatique morpholine + CH₂); 3.3-1.5 (m, 6H, 4H aliphatiques tétrahydroindolizine + 2H aliphatiques tétrahydroisoquinoline)

Stade E : N-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)si!yljoxy}phényl)-3-(6-{[(3S)-3-(morpholin-425 ylméthyl)-3,4-dUiydroisoquÎnolin-2(lH)-yl]carbonyl}-l_f3-benzodioxol-5-yl)~N-phényl-7· (prop-2-en-I-yloxy)-5,6,7,8-tétrahydrolndolizine-I-carboxamide

On procède selon les procédés des Stades B et C de l’Exemple 1.

DUPLICATA

-96Stade F : N-(4-{[tert-Butyl(diméthyl)silyl[oxy}phényl)-7-hydroxy-3-(6-[[(3S)-3(morpholin-4-ylmétliyl)-3_t4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl[carbonyl}-l,3-benzodioxol-5yl)-N-ph ényl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On réalise ensuite une réaction de déprotection du groupement allyle en présence de 1,35 diméthylpyrimidïne-2,4,6(lH,3H,5W)-trione (aussi appelé diméthylbarbiturate) et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane.

Stade G ; Chlorhydrate de 7-hydroxy-N-(4-hydroxyphényl)-3-(6-{[(3S)-3(morphoHn-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yllcarbonyl}-l,3-benzodioxol-510 yl)-N-phényl-5_t6,7,8-tétrahydroindoUzine-l-carboxamide

La déprotection du groupement silyloxy est réalisée selon le procédé du Stade D de l’Exemple 1.

Microanalyse élémentaire i

	%C	%H	%N	%cr
15	Calculé	67.66	5.68	7.34	4.64
	Trouvé	67.02	5.27	7.36	4.61

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C43H43N4O7 [M+H]⁺ calculé :727.3132 [M+H]⁺ mesuré :727.3121

Exemple 114 : Chlorhydrate de A^r-(3-fluoro-4-méthylphényl)-7V-(4-hydroxyphényl)-3(5-méthoxy-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lZ/)-yl] carbonyl}phényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de PExemple I en remplaçant d’une part le composé de la

Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 6, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le H-(4-{[/er/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-fluoro-4-méthylaniline.

DUPLICATA

-97Microanalyse élémentaire ;

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	69.05	6.06	7.32	4.63
Trouvé	68.90	5.56	7.33	4.41

Exemple 115 î Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-[[(3S)-3-(morpholin-4-ylniéthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(lZ/)-yl]carbonyl}phényl)-7V-(2-fluorophényl)-jV-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindollzine-l-carboiamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 4-{per/-butyl(diméthyl)silyl]oxy}Ar-(2-fluorophényl)aniline.

Masse haute résolution (ESI+) ;

Formule brute : C42H40CIN4O4 [M+Hf calculé :719.2722 [M+H]⁺ mesuré : 719.2802

Exemple 116; Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-(](3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(lF/)-yl]carbonyl)phényl)-jV-(3-fluorophényl)-7V-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamîde

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 4-{[ter/-butyl(diméthyl)silyl]oxy}AL(3-fluorophényl)aniline.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C42H40CIN4O4 [M+H]⁺ calculé :719.2722 [M+H]⁺mesuré : 719.2819

DUPLICATA

-98Exemple 117; Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-jV-(2,4-difluorophényl)-jV-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 2V-(4-{per/-butyl (diméthyl)silyl]oxy}phényl)-2,4-difluoroanilÎne.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C42H39CIF2N4O4 [M+H]⁺ calculé : 737.2628 [M+H]⁺ mesuré : 737.2660

Exemple 118; Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoqulnolin-2(l/Z)-yI]cai'bonyl}phényl)-JV-(3,4-difluorophényl)-Ar-(4hydroxyphény 1)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le ZV-(4-{[teributyI(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3,4-difluoroaniline.

Microanalyse élémentaire :

20	%C	%H	%N	%cr
Calculé	65.20	5.21	7.24	4.58
Trouvé	65.26	5.01	6.90	4.57

Exemple 119; Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-([(3iS)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl)phényl)-jV-(3-cyanophényl)-jV-(425 hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxainlde

DUPLICATA

-99On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de ta Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de ta Préparation 1” utilisé au Stade C par le 3-[(4-{[/er/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)amino]benzonitrile.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	67.71	5.42	9.18	4.65
Trouvé	67.00	5.20	8.89	4.54

Exemple 120 ; Chlorhydrate de 2V-(4-hydroxyphényl)-6-(6-{[(3S)-3-(morpholin-410 ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lΛ/)-yl]carbonyI}4,3''benzodioxol·5-y))-2Vphény Ipy rrolo [ 1 *2*a] py razine-8-ca rboxamide

On procède selon ie procédé de l’Exemple I en remplaçant le composé de la Préparation i utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 31.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C42H37NSO6 [M+H]⁺ calculé : 708.2822 [M+H]⁺ mesuré : 708.2788

Exemple 121 ; Chlorhydrate de /V-(3-fluorophényl)-Ar-(4-hydroxyphény))-6-(6-{[(3S)3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolîn-2(l/7)-ylJcarbonyl}-1320 benzodioxol*5*y))pyrrolo[l,2-a]pyrazine-8-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple I en remplaçant d’une part le composé de la

Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 31, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 4-{[ter/-butyl(diméthyl)silyl]oxy}7V-(3-fluorophényl)aniline.

DUPLICATA

-100Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C42H36FN3O6 [M+H]⁺ calculé : 726.2728 [M+H]⁺ mesuré : 726.2723

Exemple 122 ; Chlorhydrate de iV-(3-fluorophényl)-JV-(4-hydroxyphényl)-3-(6-{[(35)3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}-13-benzodioxol -5-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamÎde

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 4-{[/er/-butyl(diméthyl)silyl]oxy}-2V-(3-fluorophényl)aniline.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C43H41FN4O6 [M+H]⁺ calculé : 729.3088 [M+H]⁺ mesuré : 729.3068

Exemple 123 î Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl)-3-(6-{[(3S’)-3-{[4(méthylsulfonyl)piperazin-l-yl]méthy]}-3,4-dihydroisoquinolln-2(lH)-y]]carbonyl}13-benzodioxol-5-y])-/V-phény]-5,6,7,8-tétrahydrolndolizine-l-carhoxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1* utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 13’.

Microanalyse élémentaire î

	%C	%H	%N	%S	%CT
Calculé	64.11	5.62	8.50	3.89	4.30
Trouvé	64.19	5.07	8.52	3.87	4.02

Exemple 124 ; Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydrolsoq uino I ln-2 ( 1 £f)-y I] carbony 1} ph ény l)-JV-(4-hy d roxyph ényl)-/V-(3méthoxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizÎne-l-carboxamide

DUPLICATA

- 101 On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 77-(4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-méthoxyaniline.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %cr

Calculé 67.27 5.78

7.30 4.62

Trouvé 67.54 5.35

7.32 4.62

Exemple 125 ; Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{|(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydrolsoquinolin-2(lJ/)-yllcarbony!)phényl)-jV-(3,5-difluorophényl)-/V-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 77-(4-{[rertbutyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)-3,5-difluoroaniline.

Microanalyse élémentaire ;

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	65.20	5.21	7.24	4.58
Trouvé	65.85	4.93	7.04	4.76

Exemple 126 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquino!iii-2(l/Z)-yl]carbony!}phény!)-A7-(4-hydroxyphény!)-A7-(3-méthyl phényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxainide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la

Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 77-(4- {[tertDUPLICATA

-102buty!(diméthyI)silyl]oxy}phényl)-3-méthylaniline.

Microanalyse élémentaire t %C %N %cr

Calculé 68.70 5.90

7.45 4.72

Trouvé 68,94

5.72

7.21

4.84

Exemple 127 î Chlorhydrate de 2V-(4-hydroxyphényl)-2V-phényl-3-(6-{[(3S)-3-{[4(2,2t2*trifliioroéthyl)piperazin-l-yl]méthy!}-3,4-dihydroisoqiiino!in-2(lJ7)-y!] carbonyl}-13*benzodloxoL5-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple I en remplaçant le composé de la Préparation 1’ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 14’.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %n %cr

Calculé 65.25 5.48

8.45

4.28

Trouvé 64.91 5.23

8.37 4.96

Exemple 128 î Chlorhydrate de 2V-(4-hydroxyphényl)-3-(6-([(3S)-3-[(4-méthyl-3 oxopiperazin-l-yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbony!)-13benzodioxo!-5-yl)-7V-phényl-5,6,7,8-tétrahydroindolizlne-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation Γ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 10’.

Microanalyse élémentaire .·

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	68.25	5.73	9.04	4.58
Trouvé	68.04	5.09	8.82	4.64

DUPLICATA

-103Exemple 129: Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(inorpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(17/)-yl]carbonyl}phényl)-A^r-(4-cyanophényl)-/V-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindoIizine-l -carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 4-[(4-{[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)amino]benzonitrile.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N
Calculé	67.71	5.42	9.18
Trouvé	68.17	5.15	8.71

Exemple 130 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{l(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinoIin-2(l//)-yl]carbonyI}phényl)-A^rfV-diphényl-5,6,7,8tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1 ” utilisé au Stade C par la 2V-phénylaniline.

Masse haute résolution (ESI+) ;

Formule brute : C42H40CI2N4O4 [M+H]⁺ calculé : 735.2427 [M+H]⁺ mesuré : 735.2524

Exemple 131 : Chlorhydrate de 3-(5-chIon>-2-{[(3S)-3-(morphoIin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(li/)-yllcarbonyl)phényl)-2V-(3-chIorophényI)-N-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindoIizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la

DUPLICATA

-104Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part te composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4-{[/£t/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-chloroaniline.

Microanalyse élémentaire .· %C %H %N %cr

Calculé 65.33 5.35

7.26 4.59

Trouvé 64.08 5.29

6.92

4.59

Exemple 132 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(177)-yl]carbonyl}phényl)-7V-(4-hydrOxyphényl)-7V-(pyrimidin-2yI)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de ta Préparation 1 utilisé au Stade A par te composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par te //-(4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)pyrimidin-2-amine.

Microanalyse élémentaire i

	%C		%N
Calculé	64.95	5.45	11.36
Trouvé	64.62	5.07	10.92

Exemple 133: Chlorhydrate de 3-(5-ch!oro-2-{[(3S)-3-(niorpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquino!in-2(lZI)-yI]carbonyl}phényiy>M(cyc!obutylméthyl)-A/-(4hyd roxy ph ény l)-5,6,7,8-tét rahy droin dolizine-1 -carboxa mide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la

Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 4-{[teri-butyl(diméthyl)sily[]oxy}7V-(cyclobutylméthyl)aniline.

DUPLICATA

-105Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %cr

Calculé 68.16 6.39

7.76 3.93

Trouvé 68.69 5.93

7.45 3.81

Exemple 134 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{J(3S)-3-(morpholin*4-ylméthyl)-3_t4dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl)phényl)-A^r-(2-cyanophényl)-7V-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 2-[(4-{ [ter/butyl(diméthyl)silyl]oxy)phényl)amino]benzonitrile.

Microanalyse élémentaire i

	Calculé	%C 67.71	°/oH 5.42	%N 9.18
15	Trouvé	67.34	4.95	8.73

Exemple 135: Chlorhydrate de 3-(5-chIoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phényl)-7V-(4-hydroxyphényl)--V-(l-méthyl-l//pyrazol-4-yl>5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la 20 Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4-{[/errbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l/Apyrazol-4-amine.

Microanalyse élémentaire t %C %H %N %Cr

Calculé 64.77 5.71

11.33 4.78

Trouvé 64.62 5.33

10.71 4.10

DUPLICATA

-106Exemple 136 ; Chlorhydrate de 3-(5«chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4 dihydroisoqulnolin-2(l/0'yl]carbonyl}phényl)-/V-(cyclopropylmithyl)-JV-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-titrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation Γ* utilisé au Stade C par le 4-{[terZ-butyl(diméthyl)silyl]oxy}JV-(cyclopropylméthyl)aniline.

Microanalyse élémentaire :

%C %H %N %cr

Calculé 67.13

6.20

7.83 4.95

Trouvé 67.58 5.79

7.36 4.16

Exemple 137 ; Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-([(3S)-3-(morphoIiii-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(lÂ/)-yl]carbonyl}phényl)-7V-(4-hydrOxyphényI)-A^r-(l-méthyl-lZ/pyrazol-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolÎzine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A/-(4-{ [tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-l-méthyl-l//-pyrazol-3-amine.

Microanalyse élémentaire :

20	%C	%H	%N	%cr
Calculé	64.77	5.71	11.33	4.78
Trouvé	64.20	5.47	10.78	5.27

DUPLICATA

-107Exemple 138 : Chlorhydrate de AT-(but-2-yn-l-yl)-3-(5-chloro-2-{[(35)-3-(morpholîn-

4-ylméthyI)-3,4-dihydroÎsoquÎnolÎn-2(l//)-yl]carbonyl)phényl)-jV-(4-hydroxyphényl)-

5,6,7,8-tétra hy droin do lizin e- 1-ca rboxam i de

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 4-{[fert-butyl(diméthyl)silyl]oxy}W-(but-2-yn-l -yl)aniline.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N	%cr
Calculé	64.95	5.45	11.36	4.79
Trouvé	65.53	5.19	10.88	5.38

Exemple 139 î Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmithyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(177)-yl]carbonyl}phinyl)-Ar-(4-hydroxyphinyl)-Ar-(pyridin-2-yl)-

5,6,7,8-tét rahyd roin dolizine-1 -carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le M(4- {[terZbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)pyridin-2-amine.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	<%N
Calculé	66.66	5.59	9.48
Trouvé	67.12	5.37	9.11

DUPLICATA

-108Exemple 140: Chlorhydrate de 3-(5-chlo ro-2-{[(35)-3-(m orpholin-4-ylm éthy 1)-3,4dihydroîsoquinolin-2(lZf)-yl]carbonyl)phényl)-A-(4-hydroxyphényl)-7/-(pyridazÎn-3y I )-5,6,7,8-té trahy d rolndolizine-1 -ca rhoxa mide

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le Λ^ζ-(4-{[terfbuty l(di méth yl)sîly I]ox y} phény l)pyr idazin-3 -ami ne.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C42H39CIN6O4 [M+H]⁺ calculé : 703.2721 [M+H]⁺ mesuré : 703.2783

Exemple 141 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(17/)-yl]carbonyl}phényl)-jV-(4-hydroxyphényl)-jV-(pyrimidin-5yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carhoxamîde

On procède selon le procédé de l’ExempIe 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation Γ* utilisé au Stade C par le A-(4- {[tertbutyI(diméthyI)siIyl]oxy}phényI)pyrimidin-5-amine.

Microanalyse élémentaire t %C	°/0H	%N	%cr
Calculé	68.32	5.59	11.95	5.04
Trouvé	68.05	5.52	11.83	5.50

DUPLICATA

-109Exemple 142 ; Bis(ch lo r hydrate) de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-

3,4-dihydroisoquinolin-2(lA/)-yl]carbonyl)phényl)-A^r-(4’hydroxyphényl)-A^r-(pyridin3-yï)-5,6,7,8-té trahyd ro in do lizine-1 -carboxam ide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4-{[tertbutyl(diméthyl)siIyl]oxy}phényl)pyridin-3-amine.

Masse haute résolution (ESIF) :

Formule brute : C41H40CIN5O4 [M+H]* calculé : 702.2769 [M+H]*mesuré: 702.2858

Exemple 143 î Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinoiin-2(lJ/)-yl]carbonyl}phényl)-A^r-(3,5-difluoro-4-niéthoxyphényl)-A^r(4-hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le M(4-([ter/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3,5-difluoro-4-mélhoxyaniline.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C43H41CIF2N4O5 [M+H]* calculé : 767.2734 [M+H]* mesuré : 767.2804

DUPLICATA

-110Exemple 144 ; Bis(chlorhydrate) de 3-(5-chloro-2-[[(35)-3-(morphonn-4-ylinéthyl)-

3,4-dihydroisoquinolin-2(l/0-yl]carhonyl}phényl>JV-<4-hydroxyphényl)-/V-(pyridin-

4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindo!Îzine-l-carhoxamlde

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la 5 Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4- {[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)pyridin-4-amine.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C41H40CIN5O4 [M+H]⁺calculé : 702.2842 [M+H]⁺ mesuré : 702.2842

Exemple 145; Chlorhydrate de 3-(5-chIoro-2-{K3S)-3-(morpholin-4-ylinéthyl)-3,4dÎhydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}phény!)-jV-(3-nuoro-4-niéthoxyphény!)-jV-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétnihydroindolizine-l-carboiamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le //-(4- {[/erZbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-fluoro-4-méthoxyaniline.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C43H42CIFN4OS [M+H]⁺ calculé : 749.2828 [M+H]⁺mesuré : 749.2878

DUPLICATA

-111Exemple 146 : Chlorhydrate de N-(4-hydroxyphényl)-3-(6-{[(3S)-3-{[(2méthoxyéthyl)(méthyl)amino]méthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lZ/)-yl]carbonyl}-13benzod ioxo l-5-y lj-TV-ph ény 1-5,6,7,8-tétra hyd roindol izine-1 -ca r boxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1 ’ utilisés au Stade A par le composé de la Préparation 1Γ.

Microanalyse élémentaire .· %C %H %n %cr

Calculé 68.93 6.05

7.48 4.73

Trouvé 68.84 5.85

7.56 4.60

Exemple 147 î Chlorhydrate de 3-(6-{|(3S)-3-|(l,l-dioxidothiomorpho!in-4yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinoIin-2(lH)-yl]carbonyl}-13-benzodioxol-5-yl)-jV-(4hydroxyphényl)-jV-phényl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxainide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1’ utilisés au Stade A par le composé de la Préparation 15’.

Microanalyse élémentaire ;

%C %H %N %S %cr

Calculé 64.94 5.45

7.04 4.03

4.46

Trouvé 65.27 5.13

7.14 3.90 4.30

Exemple 148 : Trifluoroacétate de jV-(5-hydroxypyrimidin-2-yl)-3-(6-{[(35)-3(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(l//)-yl]carbonyl}-13-benzodioxol-

5-yl)-Ar-phényl-5,6,7,8-tétrahydroindoIizine-l-carboxainide

Stade A : N-[5-(benzyloxy)pyrimldin-2-ylJ-3-(6-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolln-2(lH)-ylJcarbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-N-phényl-5,6,7,8~ tétrahydroindolizine-l-carboxamide

DUPLICATA

-112On procède selon les Stades A, B et C du procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par la 5*(benzyloxy)-jV-phénylpyrimidin2-amine.

Stade B .· Trifluoroacétate de N-(5-hydroxypyrimidin-2-yl)-3-(6-{[(3S)-3-(morpholin-45 ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lH)-yl]carbonyl}~l,3-benzodioxol-5-yl)-N-phényl5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamÎde

Le composé du Stade A (150 mg ; 0.2 mmol) est mis en solution dans 8 mL de méthanol, et 30 mg de Pd/C (10% massique de palladium) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation sous atmosphère d’hydrogène (1,2 bar) pendant 15 h, puis filtré sur 10 Whatman, concentré sous vide et purifié par chromatographie en phase inverse (gradient :

acétonitrile/eau en présence d’acide trifluoroacétique). On obtient le produit désiré sous la forme d’un sel de trifluoroacétate.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C4iH4oN₆Oô [M+Hf calculé :713.3082 [M+H]⁺ mesuré :713.3080

Exemple 1491 Chlorhydrate de 2V-(4-hydroxyphény 1)-3-(6-{|(3S)-3-[(3méthoxypyrroIidin-l-yl)méthyl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(lJ7)-yl]carbonyl}-l,3benzodioxol-5-yl)-A-phényl-5,6,7,8-tétrahydroÎndolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation Γ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 16’.

Microanalyse élémentaire :

		%C	%H	%N	%cr
	Calculé	69.42	5.96	7.36	4.66
25	Trouvé	70.19	5.48	7.22	4.53

DUPLICATA

-113Exemple 150 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolÎn-2(lJ7)-yl]carbonyl}phényl)-7V-(3-cyano-4-méthoxyphényl)-jV-(4hydroxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation Γ’ utilisé au Stade C par le 5-[(4-{[tertbutyl(diméthyl)si[yl]oxy}phényl)amino]-2-méthoxybenzonitrile.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C44H42CINîOs [M+H]* calculé : 756.2874 [M+H]* mesuré : 756.2917

Exemple 151 î Chlorhydrate de M(4-hydroxyphényl)-3-(5-inéthoxy-2-{[(3£)-3(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lZD-yl]carbonyl)phényl)-7V-(lméthyl-l/7-pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon te procédé de t’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de ta Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 6, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 77-(4-{[tertbutyl(diméthyl)silyl]oxy) phényl)-1-méthyl-1 W-pyrazol-4-amine.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C41H44N6O5 [M+H]⁺ calculé :701.3446 [M+H]* mesuré : 701.3446

Exemple 152 ; Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(177)-yl]carbonyl)phényl)-7V-(4-hydroxyphényl)-7V-[3(trifluorométhyl)phényl]-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamlde

DUPLICATA

-114On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation I utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 3, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le 7V-(4-{t/errbutyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)-3-(trifluorométhyl)aniline.

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C43H40CIF3N4O4 [M+H]⁺ calculé : 769.2690 [M+Hf mesuré : 769.2718

Exemple 153 : Chlorhydrate de 3-(6-{{(3S)-3-[(3,3-dÎfluoropyrro!idin-l-y!)méthyI]10 3,4-dihydroisoquinolin-2(ltf)-yl]carbonyl}-13*benzodioxol-5-yl)-M(4hydroxyphényl)-Mphényl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple I en remplaçant le composé de la Préparation 1 ’ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 17’.

Microanalyse élémentaire :

15		%C	%H	%N
	Calculé	67.31	5.39	7.30
	Trouvé	68.07	5.60	7.23

Exemple 154 ·. Chlorhydrate de A^r-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l-niéthyl-lZ/-pyrazol-4-yl)3’(7-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)’3,4-dihydroisoquinolin-2(lZ0^_yllcarbonyl}-2320 dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-5,6,7,8-tétrahydroîndolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 7, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le jV-(4-{[/cr/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)- 1-méthyl-1 Z7-pyrazol-4-amine.

DUPLICATA

-115Exemple 155 ; Chlorhydrate de JV-(4-hydroxyphényl)-3-(7-{{(3S)-3-(morpholîn-4ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lZ/)-yl]carbonyl}-23*dihydro-l,4-benzodioxin-6yl)-j^/V-(pyrimidin-5-yl)-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 7, et d’autre part le composé de la Préparation utilisé au Stade C par le W-(4-{[fer/butyl(diméthyl)silyl]oxy}phényl)pyrimidin-5-amine.

Exemple 156; A-(4-Hydroxyphényl)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-méthoxyazétidin-l-yl)méthyl]-

3,4-dihydroisoquinolin-2(l/7)-yl|carbonyl}-13-benzodioxol-5-yl)-j'V-phényl-5,6,7,8tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de ta Préparation 1’ utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 18’.

Microanalyse élémentaire :

	%C	%H	%N
Calculé	72.66	5.96	7.88
Trouvé	72.32	5.51	7.96

Masse haute résolution (ESI+) :

Formule brute : C43H42N4O6 [M+H]⁺ calculé :711.3177 [M+H]⁺mesuré : 711.3178

Exemple 157; Chlorhydrate de 3-(6-{[(3S)-3-[(3-fluoroazétidin-l-yl)méthyl]-3,4dihydroisoqulnolin-2(l/7)-ylIcarbonyl}-13-benzodioxol-5-yl)-jV-(4-hydroxyphényl)-jV· phényl-5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant le composé de la Préparation Γ

DUPLICATA

- 116utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 19’.

Exemple 158; Chlorhydrate de 3-(5-nuoro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4dihydroisoquinolin-2(17/)-yI]carbonyl}phényI)-jV-(4-hydroxyphényl)-iV-(l-méthy|-lJ/pyrazoI-4-yI)-5,6,7,8-tétrahydroindolizinc-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 4, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4-{[teributyl(di méthy l)silyl]oxy} phényl)-! -méthyl-1H-pyrazol-4-amine.

Exemple 159 ; Chlorhydrate de 3-(5-fluoro-2-([(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4dihydroisoquinolin-2(17/)-yl]carbonyl}phényl)-/V-(4-hydroxyphényl)-jV-(l-méthyl-17/pyrazol-4-yl)indolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 32, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le N-(4- {[ferfbutyl(diméthyl)silyl]oxy} phényl)· 1-méthyl-1 W-pyrazol-4-amine.

Exemple 160 : Chlorhydrate de 3-(5-chloro-2-([(35)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(17/)-yl]carbonyl}phényl)-?/-(4-hydroxyphényl)-jV-(l-méthyI-l//pyrazol-4-yI)indolizine-l-carboxamide

On procède selon le procédé de l’Exemple 1 en remplaçant d’une part le composé de la Préparation 1 utilisé au Stade A par le composé de la Préparation 14, et d’autre part le composé de la Préparation 1” utilisé au Stade C par le A^r-(4-{[rerfbutyl(diméthyl)silyl]oxy) phényl)-1 -méthyl-1 W-pyrazo 1-4-amine.

DUPLICATA

-117ETUDE PHARMACOLOGIQUE

EXEMPLE A : Inhibition de Bcl-2 par la technique de polarisation de fluorescence

Les essais de polarisation de fluorescence ont été réalisés en microplaques (384 puits). La protéine Bcl-2, à la concentration finale de 2,50.10'⁸M, est mélangée avec un peptide 5 fluorescent (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), à la concentration finale de 1,00.

10'⁸M dans une solution tampon (Hepes 10 mM, NaCI 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4), en présence ou en absence de concentrations croissantes de composés à tester. Après incubation de 2 heures, la polarisation de fluorescence est mesurée.

Les résultats sont exprimés en ICjo (concentration en composé qui inhibe à 50 % la 10 polarisation de fluorescence) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.

Les résultats montrent que les composés de l’invention inhibent l’interaction entre la protéine Bcl-2 et le peptide fluorescent décrit précédemment.

EXEMPLE B t Cytotoxicité in vitro.

Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de leucémie RS4 ·, 11.

Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Microculture Tétrazolium Assay (Cancer Res., 1987,47.939-942).

Les résultats sont exprimés en IC50 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.

Les résultats montrent que les composés de l’invention sont cytotoxiques.

DUPLICATA

-118Tableau 1 : ÏC«o d’inhibition de Bcl-2 (test de polarisation de fluorescence) et de cytotoxicité pour les cellules RS4 ;11

	1CM (nM) Bcl-2 FP	ICM(nM)MTTRS4.II		IC» (nM) Bcl-2 FP	IC» (nM) MTTRS4.il
Exemple 1	18	60,1	Exemple 32	34	71,3
1 Exemple 2	20	49,8	Exemple 33	23	12,2
Exemple 3	20	44,7	Exemple 34	27	65,8
Exemple 4	19	27,1	Exemple 35	15	11.7 1
Exemple 5	51	98	Exemple 36	43	135 1
Exemple 6	15	30	Exemple 37	19	11,6 1
Exemple 8	15	25,6	Exemple 38	21	61,8
Exemple 9	13	16,1	Exemple 39	16	14,1 1
Exemple 10	18	11	Exemple 40	15	32,2 1
Exemple 13	12	8,63	Exemple 41	26	44 1
Exemple 14	16	10,7	Exemple 42	13	53,6
Exemple 15	17	20,4	Exemple 43	110	142
Exemple 16	18	23,4	Exemple 44	14	45
Exemple 17	81	120	Exemple 45	47	76,8
Exemple 18	32	24,9	Exemple 46	21	56,8
Exemple 19	27	42,3	Exemple 47	58	194
Exemple 20	35	105	Exemple 48	130	229
Exemple 21	22	34,6	Exemple 49	45	169
Exemple 22	27	19,1	Exemple 50	13	4,01
Exemple 23	14	23	Exemple 51	32	26
Exemple 24	17	29,8	Exemple 52	16	19,8
Exemple 25	29	143	Exemple 53	180	138 1
Exemple 26	17	40	Exemple 54	180	106 I
Exemple 27	17	35,4	Exemple 55	34	19,4
Exemple 28	25	76,1	Exemple 56	20	25,9
Exemple 29	35	85,5	Exemple 57	12	8,62
Exemple 30	13	8,59	Exemple 58	22	40,1
Exemple 31	33	340	Exemple 59	13	8,13

DUPLICATA • 119-

	IC» (nM) Bcl-2 FP	]C*>(nM)MTTRS4Jl		IC» (nM) Bcl-2 FP	ICe(nM)MTTRS4,ll
Exemple 60	19	11,7	Exemple 98	12	73,5
Exemple 61	22	14,5	Exemple 99	25	213
Exemple 62	22	19,3	Exemple 100	22	856
Exemple 63	21	18,8	Exemple 101	5	22,1
Exemple 64	31	23,3	Exemple 103	6	16,8
Exemple 65	14	9,19	Exemple 104	7	21,6
Exemple 66	16	21,7	Exemple 105	10	28,9 1
Exemple 67	24	17,7	Exemple 107	7	8,29 J
Exemple 69	26	16,7	Exemple 108	9	36,4 1
Exemple 70	19	14	Exemple 109	30	483
Exemple 71	21	24,4	Exemple 110	29	129
Exemple 72	220	270	Exemple 111	15	81,5
Exemple 74	24	241	Exemple 112	9	139
Exemple 76	17	49	Exemple 113	16	190
Exemple 77	23	70,4	Exemple 114	9	43,1
Exemple 78	31	101	Exemple 115	8	58,1
Exemple 79	31	67,5	Exemple 116	10	43,6 1
Exemple 80	18	18,8	Exemple 117	15	194 1
Exemple 81	28	39,3	Exemple 118	15	71 1
Exemple 82	33	21,9	Exemple 119	9	31,6 1
Exemple 83	18	41,2	Exemple 121	34	445
Exemple 84	18	20,6	Exemple 122	16	43,5
Exemple 85	41	246	Exemple 123	22	92,1
Exemple 86	22	29,5	Exemple 124	28	101
Exemple 87	27	121	Exemple 125	38	81,8
Exemple 91	8	65,5	Exemple 126	26	115
Exemple 92	5	40,2	Exemple 127	26	129 1
Exemple 94	3	8,16	Exemple 128	10	63,4 |
Exemple 95	6	13,5	Exemple 129	9	46,7 1
Exemple 96	11	58,8	Exemple 131	30	88,4 1
| Exemple 97	20	45,4	Exemple 134	37	305 1

DUPLICATA

-120-

	ICw(nM) Bd-2 FP	IC» (nM)MTT RS4.I I		IC» (nM) Bd-2 FP	ICw(nM) MTT RS4,ll
Exemple 135	6	37,4	Exemple 144	n.d.	59,9
Exemple 141	n.d.	72,5	Exemple 145	n.d.	28,9
Exemple 142	n.d.	66,1	Exemple 146	n.d.	153
1 Exemple 143	n.d.	43,8	Exemple 147	n.d.	74.2

EXEMPLE C ; Induction de l’activité caspase in vivo.

La capacité des composés de l’invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4 ;11.

1.10⁷ cellules RS4;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris 5 immunodéprimées (souche SC1D). 25 à 30 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie orale par les différents composés. Seize heures après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lysées et l’activité caspase 3 est mesurée dans les lysats tumoraux.

Cette mesure enzymatique est réalisée en dosant l’apparition d’un produit de clivage 10 fluorigénique (activité DEVDase, Promega). Elle est exprimée sous la forme d’un facteur d’activation correspondant au rapport entre les deux activités caspases : celle pour les souris traitées divisée par celle pour les souris contrôles.

Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2 et montrent que les composés de l’invention sont capables d’induire l’apoptose dans les cellules tumorales RS4 ;11 in vivo.

DUPLICATA

-121Tableau 2 î Facteurs d’activation des caspases (activité DEVDase dans les tumeurs des souris traitées versus souris contrôles) in vivo, après traitement par voie orale (doses précisées entre parenthèses)

I Composé testé	Facteur d'activation 1 (versus contrôle) |
Exemple 1	29.3 (100 mg/kg)
Exemple 2	27.8(100 mg/kg)
Exemples	5.7 (50 mg/kg)
Exemple 4	29.2 (50 mg/kg)
Exemple 8	9.8 (50 mg/kg) |
Exemple 9	20.6 (50 mg/kg)
Exemple 10	13.8 (50 mg/kg)
Exemple 22	11.3 (50 mg/kg)
Exemple 23	22.7 (50 mg/kg)
Exemple 58	23.3 (50 mg/kg)
Exemple 59	23 (50 mg/kg)
Exemple 66	24.7 (50 mg/kg)
Exemple 67	18.9 (50 mg/kg)

EXEMPLE D : Quantification de la forme clivée de la caspase 3 in vivo.

La capacité des composés de l’invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4 ;11.

1.10⁷ cellules RS4;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie orale par les différents composés. Après le traitement, les masses tumorales sont 10 récupérées, lysées et la forme clivée (activée) de la caspase 3 est quantifiée dans les lysats tumoraux.

Cette quantification est réalisée en utilisant l’essai « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » qui dose spécifiquement la forme clivée de la caspase 3. Elle est exprimée sous la forme d’un facteur d’activation correspondant au rapport entre la quantité de caspase 3

DUPLICATA

- 122clivée chez les souris traitées divisée par la quantité de caspase 3 clivée chez les souris contrôles.

Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3 et montrent que les composés de l’invention sont capables d’induire l’apoptose dans les cellules tumorales RS4 ;11 in vivo.

Tableau 3 : Facteurs d’activation des caspases (caspase 3 clivée essai MSD dans les tumeurs des souris traitées versus souris contrôles) in vivo, après traitement par voie orale (doses précisées entre parenthèses)

Composé testé	Facteur d’activation (versus contrôle)
Exemple 78	10.4(25 mg/kg)
Exemple 87	18.3 (50 mg/kg)
Exemple 122	17.4 (25 mg/kg)
Exemple 135	60 (50 mg/kg)

EXEMPLE E ; Activité anti-tumorale in vivo.

L’activité anti-tumorale des composés de l’invention est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules leucémiques RS4 ;11.

1.10⁷ cellules RS4;11 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche SCID). 25 à 30 jours après la greffe, lorsque la masse tumorale a atteint environ 150 mm³, les souris sont traitées par voie orale par les différents composés dans 2 schémas différents (traitement quotidien pendant cinq jours par semaine durant deux semaines, ou deux traitements par semaine pendant deux semaines). La masse tumorale est mesurée 2 fois par semaine depuis le début du traitement.

Les composés de l’invention présentent des activités antitumorales, par voie orale, dans le modèle de leucémie RS4 ;11 (leucémie aiguë lymphoblastique) avec des ΔΤ/C (paramètre de qualification de l'activité d'un produit qui se définit comme le ratio volume tumoral du groupe traité / volume tumoral du groupe contrôle non-traité) allant de -15 à -56% en rapport avec une régression tumorale. Les résultats obtenus montrent donc que les

DUPLICATA

-123composés de l’invention sont capables d’induire une régression tumorale significative durant la période de traitement.

EXEMPLE F : Composition pharmaceutique : Comprimés

1000 comprimés dosés à 5 mg d’un composé choisi parmi les exemples 1 à 160......... 5g

Amidon de blé......................................................................................................... 20g

Amidon de maïs...................................................................................................... 20g

Lactose.................................................................................................................... 30g

Stéarate de magnésium............................................................................................ 2g

Silice........................................................................................................................ 1g

Hydroxypropylcellulose.......................................................................................... 2g

DUPLICATA

Claims (22)

1. REVENDICATIONS

   1- Composé de formule (I) :

   dans laquelle :

   ♦ X et Y représentent un atome de carbone ou un atome d’azote, étant entendu qu’ils ne peuvent représenter simultanément deux atomes de carbone ou deux atomes d’azote, Z X ♦ la partie Het du groupe Æ représente un cycle éventuellement substitué, aromatique ou non, constitué de 5, 6 ou 7 chaînons, et pouvant contenir, en plus de l’azote représenté par X ou par Y, un à 3 hétéroatomes choisis indépendamment parmi oxygène, soufre et azote, étant entendu que l’azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d’hydrogène, un groupement alkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement -C(O)-O-Alk dans lequel Alk est un groupement alkyle (Cj-Ce) linéaire ou ramifié, ♦ Ri et R₂ représentent indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle (Ct-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien R_t et R₂ forment avec l’atome d’azote qui les porte, un hétérocycloalkyle constitué de 4 à 7 chaînons et pouvant contenir, en plus de l’atome d’azote, un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre, SO₂ et NR dans lequel R représente un atome d’hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C₆) linéaire ou ramifié, un

   DUPLICATA

   -125groupement (C_rC6)aIkylsulfonyl, un groupement polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement -C(O)-O-Alk dans lequel Alk est un groupement alkyle (C|-Cs) linéaire ou ramifié,, ♦ Rj représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C3, alkynyle (Cî-Cs), cycloalkyle, cycloalkyI(C₄-Cto)alkyle (Ct-Cé) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle, ♦ R4 représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou alkyle (Cj-Ce) linéaire ou ramifié, ♦ Rj représente un atome d'hydrogène ou d’halogène, ♦ R», Rb, R« et Rj représentent indépendamment les uns des autres un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupement alkyle (Ct-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (Cj-Ce) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupement polyhalogénoalkyle (Cj-Cè) linéaire ou ramifié, ou un groupe trifluorométhoxy, ou bien les substituants de l’un des couples (R,,Rb), (Rb,RJ ou (Rc,Rd) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle constitué de 5 à 7 chaînons, pouvant contenir de un à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, étant entendu que l’azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C|CJ linéaire ou ramifié ou un groupement -C(O)-O-Alk dans lequel Alk est un groupement alkyle (Ct-Ce) linéaire ou ramifié, étant aussi entendu qu’un ou plusieurs atomes de carbone du cycle précédemment défini peut(vent) être deutéré(s), étant entendu que :

   - par aryle, on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle ou indényle,

   - par hétéroaryle, on entend tout groupement mono ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins une partie aromatique, et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote,

   - par cycloalkyle, on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono ou bi-cyclique, contenant 4 à 10 chaînons les groupements alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis

   DUPLICATA

   -126pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, spiro (Cj-Ce), alkoxy (Cj-Ce) linéaire ou ramifié, (CjCi)alkyl-S-, hydroxy, oxo (ou A/-oxide le cas échéant), nitro, cyano, -COOR’, NR’R”, polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy, (Ci-Cejalkylsulfonyl ou 5 halogène, étant entendu que R’ et R” représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle (Cj-Ce) linéaire ou ramifié, la partie Het du groupe défini ci-dessus pouvant être substituée par un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, NRt’Ri”, ou halogène, étant entendu que Rf et Rf’ ont les mêmes définitions que les groupes R’ et R’’ 10 mentionnés précédemment, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. 2- Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel le groupe représente l’un des groupements suivants: 5,6,7,8-tétrahydroindolizine éventuellement substitué par un hydroxy, indolizine, l,2,3,4-tétrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine, 3,4dihydropyrrolo[l,2-a]pyrazine-2(17/)-carboxylate de tert-butyle, 3,4-dihydro-lWpyrrolo[2,l-c][l,4]oxazine, 2,3-dihydro-l//-pyrrolizine éventuellement substitué par un 20 hydroxy, 6,7,8,9-tétrahydro-5/Apyrrolo[l,2-fl]azépine ou pyrrolo[l,2-n]pyrazine.
3. 3- Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Ri et R2 représentent chacun un groupement alkyle éventuellement substitué par un méthoxy, ou bien R| et R2 forment avec l’atome d’azote qui les porte un hétérocycloalkyle choisi parmi les groupes suivants: morpholine éventuellement substituée par un ou plusieurs alkyle(s) (Ct-Cs) 25 linéaire(s) ou ramifié(s), oxidomorpholine, thiomorpholine 1,1-dioxide, 1,4-oxazépane, 3méthoxypyrrolidine, 3,3-difluoropyrrolidine, 3-méthoxyazétidine, 3-fluoroazétidine, oxopipérazine ou pipérazine, les deux derniers groupes étant substitués par un groupement alkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié ou méthylsulfonyl.

   DUPLICATA

   -127-
4. 4- Composé de formule (I) selon la revendication I dans lequel R_a et Rd représentent chacun un atome d’hydrogène et (Rb,Rc) forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupe 1,3-dioxolane dont l’un des atomes de carbone est optionnellement deutéré, un groupe 1,4-dioxane, un groupe 1,4-dioxépane, ou bien Ra, Rc et Rd représentent chacun un atome d’hydrogène et Rb représente un halogène, un méthyle, un méthoxy, un éthoxy, un trifluorométhyle ou un trifluorométhoxy.
5. 5- Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel R4 représente un groupement 4-hydroxyphényle, 3-fluoro-4-hydroxyphényle ou 5-hydroxypyrimidine.
6. 6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel R3 représente un groupement choisi parmi phényle, indole, indoline, 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, 3,4dihydro-2//-i,4-benzoxazine, indane, 1/7-indazole, l//-pyrrolo[2,3-6]pyridine, pyrimidine, cyclobutylméthyle, cyclopropylméthyle, l/Apyrazole, pyridine, pyridazine, ces groupements comportant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cyano ou alkoxy (Ci-Cè) linéaire ou ramifié.
7. 7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi le groupe suivant :

   - A-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l/7)’ isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5-yl}-?/-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-lindolizine carboxamide,

   - 3 - {5 -chloro-2- [ ( ( 3S)-3 -(4-morphol inylméthy l)-3,4-dihydro-2( 1 H)-i soquinol inyl) carbonyl]phényl}-?/-(4-hydroxyphényl)-A^r-(l-méthyl-l//-indol-5-yl)-5,6,7,8tétrahydro-1-indolizine carboxamide,

   - N- (4-hydroxyphény 1 )-7V-( 1 -méthy 1-1 H- indazol-5-y l)-3 - {2,2-dideutério-6- [((3S)-3 (4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2( 1 //)-isoquinolinyl)carbony 1]-1,3benzodioxol-5 -y 1} -5,6,7,8 -tétrah ydro-1 -ï ndolizine carboxamide,

   - ?/-(4-hydroxyphény !)-?/-( 1 -méthy 1 -1 //-i ndazol-5 - y l)-3-(6- {[(3S)-3-(morpho li n-4 ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lZ/)-yl]carbonyl}-l,3-benzodÎoxol-5-yl)-

   5,6,7,8-tétrahydroindol izine-1 -carboxamide,

   - AT-(4-hydroxyphényl)-3-{7-[((3S)-3’(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(IH)DUPLICATA

   -128isoquinolinyl)carbonyl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl}W-phényl-5,6,7,8tétrahydro-1-indolizine carboxamide,

   - A/-(4-hydroxyphényI)-AT-(l-méthyI-lH-indol-5-yl)-3-{6-[((35)-3-[(4-méthyI-lpipérazinyl)méthyl]-3,4-dihydro-2(l//)-isoquinoIînyl)carbonyl]-l,3-benzodioxoI-5yl}-1-indolizine carboxamide,

   - AT-[4-(hydroxy)phényI]-A^(l-méthyI-lH-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-(4-morphoIinyl méthyl)-3,4-dihydro-2(lW)-isoquinoIinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxoI-5-yl}-5,6,7,8tétrahydro-1-indolizine carboxamide,

   - A/-(4-hydroxyphényl)-3- {6- [((3S)-3 -(4-morpholinyIméthyI)-3,4-dihydro-2( 1H)isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5-yI)-A/-phényl-l-indoIizine carboxamide,

   - 3 - {5-chloro-2-[((35)-3 -(4-morpholinyIméthyI)-3,4-dihydro-2( 1 H)· isoquinolinyI)carbonyl]phényl}-Ar-(4-hydroxyphényl)-/V-(l-méthyl-l//-indoI-5-yI)1-indolizine carboxamide,

   - 6-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(IW)-isoquinolinyI) carbonyl]phényl}-N-(3-fluoro-4-méthylphényl)-AT-(4-hydroxyphényI)-3,4-dihydro1 H-pyrroIo[2,1 -c] [ 1,4]oxazine-8-carboxamide,

   - 3-(5-chIoro-2-{[(35)-3-(morpholin-4-ylméthyI)-3,4-dihydroisoquinoIin-2(lH)yljcarbonyl} phényl)-A^r-(4-hydroxy^,phényl)-N-( 1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-5,6,7,8tétrahydroindol izine-1 -carboxami de,

   - jV-(3-fluoro-4-méthylphényI)-M(4-hydroxyphény!)-3- {6-(((35)-3-(4morphoIinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l//)-isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5yl }-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide, . N-[4-(hydroxy)phényI]-N-(l-méthyl-2,3-dihydro-lW-indol-5-yI)-3-{6-[((35)-3-(4morpholinyIméthyl)-3,4-dihydro-2(lf/)-isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5yi} -5,6,7,8-tétrahydro-1 -indolizine carboxamide,

   - 3-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morpholinyIméthyl)-3,4-dihydro-2(lW)isoquinolinyI)carbonyl]phényl}-A^-(4-hydroxyphényl)-A/-(l-méthyl-2,3-dihydro-

   1 H-indoI-5-y 1)-5,6,7,8-tétrahydro- 1-indolizine carboxamide,

   - 2V-(4-hydroxyphényI)W-( 1-méthyI-l H-indol-5-yl)-3- {6-(((35)-3-(4morphoIinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lZ/)-isoquinoIinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxoI-5yl}-l-indolizine carboxamide,

   - 3-{5-chloro-2-[((35)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lZ/)-isoquinolinyl)

   DUPLICATA

   -129carbonyl]phényl}-y-(4-hydroxyphényl)-N-( l-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-1 indolizine carboxamide,

   - 6- {5 -chloro-2-[ ((3S)-3 - (4-morphol iny Iméthy 1 )-3,4-dihydro-2 ( 1 //)*i^soqu*ⁿ°l iny 0 carbony l] phény 1} -N- (4-hydroxyphény l)-N-phényl -3,4-dihydro-17/-pyrrolo[ 2,1 -

   5 c] [ 1,4] oxazine-8-carboxami de,

   - jV-(3-fluorophény l)-N-(4-hydroxyphényl)-3-(6- {[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-

   3,4-dihydroisoquinoIin-2(l//)*yI]carbonyl}-l,3-benzodioxo]-5-yl)-5,6,7,8tétrahydroindolizine-1 -carboxamide, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 10 base pharmaceutiquement acceptable.
8. 8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi le groupe suivant :

   - A^r-(4-hydroxyphényl)-3-{6-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(Ii/)isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-1indolizîne carboxamide,

   15 - 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholÎnylméthyl)-3,4-dihydro-2(lfl)->^sotluinoIinyl) carbonyl]phényl}-N-(4-hydroxyphényl)-N-(l-méthyl-l/7-indol-5-yl)-5,6,7,8tétrahydro-1 -indolizine carboxamide,

   - y-(4-hydroxyphényl)-N-(l-méthyl-lH-indazol-5-yl)-3-{2,2-dideutério-6-[((3S)-3(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxo!

   20 -5-yl}-5,6,7,8-tétrahydro-l-indolizine carboxamide,

   - N- (4-h y droxyphény 1)-7/-( 1 -méthyl-1 H-indazol-5-y l)-3 -(6- {[(3S)-3-(morpholin-4ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(lfl)-yl]carbonyl}-l,3-benzodioxol-5-yl)-

   5,6,7,8-tétrahydroindolizine-l-carboxamide,

   - jV-(4-hydroxyphényl)-3-{7-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l/7)-

   25 isoquinolinyl)carbony]]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl}-N-phényl-5,6,7,8tétrahydro-1-indolizine carboxamide,

   - N-(4-hydroxyphényl)-2V-(l -méthyl-1 H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-[(4-méthyl-lpipérazinyl)méthyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5yl}-l-indolizine carboxamide,

   30 - /V-[4-(hydroxy)phényl]-A^r-( 1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-(4morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2(l/7)-isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5DUPLICATA

   -130yl}-5,6,7,8-tétrahydro- 1-indolizine carboxamide,

   - ?/-(4-hy dr oxyphé ny 1 ) - 3 - {6- [( ¢35)-3 -(4-morphol inyl méthyl) -3,4-dihydro-2( 1 //)isoquinolinyl)carbonyl]-l,3-benzodioxol-5-yl}-?/-phényl-l-indoIizine carboxamide,

   - 3-{5-chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylméthyl)-3,4-dihydro-2( 17/)-

   5 isoquinoIinyl)carbonyl]phény!}-iV-(4-hydroxyphényl)-?/-(l-méthyl-l//-indol-5-yl)1-indolizine carboxamide,

   - 6- {5 -chloro-2- [((3 S)-3 -(4-morphol i ny Iméthy 1 )-3,4-dihydro-2 ( 17/)-i soqui noliny I) carbonyl]phényl}-?/-(3-fluoro-4-méthylphényl)-?/-(4-hydroxyphényl)-3₎4-dihydro177-pyrrolo [2,1 -c] [ 1,4]oxazine-8-carboxamide,
9. 10 - 3-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylméthyl)-3,4-dihydroisoquinoIin-2(lW)yl]carbonyl}phényl)-N-(4-hydroxyphényl)-Æ-(l-méthyl-l//-pyrazol-4-yl)-5,6,7,8tétrahydroin dolizi ne-1 -carboxami de, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

   15 9- Procédé de préparation d’un composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :

   Rc dans laquelle Ra, Rb, Rc et Rj sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est soumis à une réaction de Heck, en milieu aqueux ou organique, en présence d’un catalyseur au palladium, d'une base, d’une phosphine et du 20 composé de formule (III) :

   DUPLICATA

   -131 - dans laquelle les groupements X, Y et Het sont tels que définis dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) :

   \ ^Rc dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rj, X, Y et Het sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (IV) dont la fonction aldéhyde est oxydée en acide carboxylique pour

   5 former le composé de formule (V) :

   \ dans laquelle R*. Rb, Rc, Rd, X, Y et Het sont tels que définis dans la formule (I),

   DUPLICATA

   -132composé de formule (V) qui subit ensuite un couplage peptidique avec un composé de formule (VI) :

   (VI) dans laquelle Ri, R₂, et R_s sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) :

   dans laquelle Ra, Rb, R«, Rj, R|, R₂, Rs. X. Y et Het sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (VII) dont la fonction ester est hydrolysée pour conduire à l’acide carboxylique ou au carboxylate correspondant, lequel peut être converti en un dérivé d’acide tel que le chlorure d’acyle ou l’anhydride correspondant, avant d’être couplé avec une amine NHR3R4, dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule 10 (I), pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation,

   15 étant entendu qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit,

   DUPLICATA

   -133certains groupements (hydroxy, amino..,) des réactifs ou intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés pour les besoins de la synthèse.

   10- Procédé de préparation selon la revendication 9 d’un composé de formule (I) dans lequel l’un des groupements R3 ou R4 est substitué par une fonction hydroxy caractérisé en ce que l’amine NHR3R4 est préalablement soumise à une réaction de protection de la fonction hydroxy avant tout couplage avec l’acide carboxylique du composé de formule (VII), ou avec l’un des dérivés d’acide correspondant, le composé de formule (I) protégé résultant subit ensuite une réaction de déprotection, puis est éventuellement converti en l’un de ses sels d’addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

   1_1- Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon Tune quelconque des revendications I à 8 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
10. 12- Composition pharmaceutique selon la revendication 11 pour son utilisation en tant qu’agent pro-apoptotique.
11. 13- Composition pharmaceutique selon la revendication 11 pour son utilisation dans le traitement des cancers, des maladies immunitaires et auto-immunes.
12. 14- Composition pharmaceutique selon la revendication 11 pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l’utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l’œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes folliculaires, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l’ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules.
13. 15- Utilisation d’une composition pharmaceutique selon la revendication II pour la fabrication d’un médicament utile en tant qu’agent pro-apoptotique.

    DUPLICATA

    -134-
14. 16- Utilisation d’une composition pharmaceutique selon la revendication 11 pour la fabrication d’un médicament destiné au traitement des cancers, des maladies immunitaires et auto-immunes.
15. 17- Utilisation d’une composition pharmaceutique selon la revendication 11 pour la

    5 fabrication d’un médicament destiné au traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l’utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l’œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes folliculaires, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l’ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites 10 cellules.
16. 18- Composé de formule (I) selon l’une des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d’addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l’utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l’œsophage, du foie, des

    15 leucémies lymphoblastiques, des lymphomes folliculaires, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l’ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites cellules.
17. 19- Utilisation d’un composé de formule (I) selon l’une des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d’addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour la
18. 20 fabrication d’un médicament destiné au traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l’utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer colorectal, des cancers de l’œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes folliculaires, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l’ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate et du cancer du poumon à petites 25 cellules.

    20- Association d’un composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons

    DUPLICATA

    -135mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases ou les anticorps.
19. 21- Composition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 20 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
20. 22- Association selon la revendication 20 pour son utilisation dans le traitement des cancers.

    5
21. 23-Utilisation d’une association selon la revendication 20 pour la fabrication d’un médicament utile dans le traitement des cancers.
22. 24- Composé de formule (1) selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation en association avec une radiothérapie dans le traitement des cancers.