Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym. « W opisie patentowym W.Brytanii 1205665 opisano cjuza grupe zwiazków o dzialaniu przeciwdepresyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgawkowym. Wedlug wymienionego opisu patentowego dzialanie przeciwdepresyj- ne znanych zwiazków opiera sie na inhibitowaniu monoaminooksydazowym (MAO) j/lub potencji noradrenali- nowej.Zwiazki inhibitujace MAO sa szczególnie trudne do stosowania. Czesto powoduja one szereg skutków ubocznych i czesto sa niezgodne z dzialaniem innych leków oraz srodków odzywczych. Przepisy regulujace stosowanie leków sa coraz bardziej surowe i daja pewnosc, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage przy leczeniu ludzi, które sa zasadniczo wolne od szkodliwych skutków ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie polega na inhibitowaniu MAO i które sa zasadniczo wolne od szkodliwych skutków ubocznych, a których dzialanie wplywa w pierwszym rzedzie na polepszenie samopoczucia pacjenta i w mniejszym stopniu na zwiekszenie aktywnosci ruchowej.Uprzednie badania stanów depresyjnych u pacjentów przedstawione w BritJ. Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970) i Arch.Gen.Psychiatr. 28, 827 (1973) daja podstawe do hipotezy, ze wzrost procesów serotonergicznych w mózgu jest przyczyna patogennej depresji.Jednakze badania innych pacjentów nie potwierdzaja tego przypuszczenia (Arch.Gen.Psychiatr. 25, 354 (1971)). Dlatego tez, opinia, która zyskuje coraz szersze poparcie, mówi, ze istnieja klasyfikacje pacjentów, u których rozróznia sie kilka rodzajów depresji „sub-typu" powodowanych róznymi odchyleniami w metaboliz¬ mie biogenicznych amin. To moze wyjasnic dlaczego pacjenci, którzy wykazuja rózne „sub-typy" klasyfikacji depresji, reaguja róznie na podawane zwiazki przeciwdepresyjne (Drugs. 4,361 (1972)).Obecnie stosowane w lecznictwie zwiazki przeciwdepresyjne wplywaja w róznym zakresie na wtórne pobieranie amin przez neurony, a mianowicie desmetylimipramina i protriptylina wykazuja glównie dzialanie2 100 055 blokujace w przeponie komórek neuronów noradrenergicznych, natomiast imipramina i amitriptylina dodakowo inhibituja wtórne pobieranie serotoniny przez serotonergiczne neurony (JJharmJharmacoL 20, 150 (1968), J^rmacoL4,.135(1968)).Istnieje wiele procesów mózgowych, w których serotonina i noradrenalina wykazuja przeciwne dzialanie (Ann.N.Y. in Aca&Sci. 66, 631 (1957), Adv.Pharmacol. 97 (1968) oraz Jouvet in Van Praag; Brain i Sleep (1974)). Przy podawaniu leków pacjentom z depresja intensyfikacja funkcji jednej aminy powoduje obnizenie funkcji i innej aminy.Jako czynnik polepszajacy nastroje depresyjne pacjentów na podstawie powyzszego opisu wykazano koniecznosc otrzymania w farmaceutyce zwiazków, których dzialanie polega zasadniczo na blokowaniu przepo¬ ny komórki neuronów serotonergicznych (Van Praag, Psyche aan banden, De Ervon Bohn P.V.Amsterdam, 1974), to jest o takiej aktywnosci, która zasadniczo bazuje na potencji serotoninowej. < Obecnie stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza prosta grupe alkilowa o 4-6 atomach wegla, grupe benzylowa, 4-etoksybutylowa, 5-metoksypentylowa, 4-cyjanobutylowa lub 5-cyjanopenty- lowa oraz ich sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami w pelni spelniaja wymienione wymagania.Sposób wedlug wynalazku obejmuje reakqe zwiazku o wzorze 2, w którym M oznacza atom wodoru lub atomu metalu alkalicznego, aRma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze Hal-CH2-CH2-NH2, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, lub z sola tego zwiazku.Reakcje te korzystnie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad alkoholu, eterze lub dwumetyloformamidzie. Jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym M oznacza atom wodoru, korzystnie dodaje sie srodek wiazacy kwas, na przyklad alkoholan. Temperatura reakcji wynosi 0-50°C.Nowe zwiazki wykazuja pelna potencje serotoninowa, która towarzyszy slabej potencji noradrenalinowej.Zwiazki te nie wykazuja aktywnosci skladników polegajacych na inhibitowaniu monoaminooksydazowym, sa zasadniczo wolne od dzialania ubocznego, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku i zwezenia oskrzeli, a takze maja bardzo niska toksycznosc.Równoczesnie nieoczekiwane jest to, ze nowe zwiazki wykazuja bardzo silna potencje serotoninowa w porównaniu ze zwiazkami znanymi z brytyjskiego opisu patentowego nr 1205665, które to znane zwiazki maja tylko dzialanie przeciwdepresyjne oparte na potenqi noradrenalinowej i/lub inhibitowaniu MAO i jeszcze bardziej nieoczekiwana jest selektywnosc, przez która nowe zwiazki uwarunkowuja serotonine (wyrazona .w niskim stosunku ED$0 potencjalu serotoninowego) ED50 potencjalu noradrenalinowego (serot./noradr.).Zwiazki z grupa metylosulfinylowa, porównano do dwóch zwiazków metylotio-podstawionych, a mianowi¬ cie zwiazków zblizonych strukturalnie do zwiazków przedstawionych w brytyjskim opisie patentowym. Otrzyma¬ ne wyniki badan przedstawiono w tablicy.Tablica Potencja Dzialanie Dzialanie noradrena- Potencja Serot MAO wrzodotwórcze zwezajace linowa serotoninowa noradr. inhibitowanie w zoladku oskrzela Zwiazek o wzorze 3 R, R' CH,So CHgSO CH*SO CH9SO CHaSO CHaSO CHjSO CHaSO CH3S CHaS * ** -(CH,),CH, * -(CH^CH, ** -(CH^CH, * -CH2 C, H, ** -(CHa)4OC2Hg * - -(CH^CN * -(CH^.CN -CHa ** -(CH4)4CH ** = kwas fumarowy 1 = chlorowodorek 60 42 147 38 73 33 100 100 2,4 ~ *50 :1 27 32 29 28 44 0,74 0,25 0,6 0,2 0,8 0,2 0,8 0,4 0,4 0,3 0,2 215 215 215 215 215 215 215 215 ~215 W tablicy stosunku 'ED|0 oznaczaja wartosci wyrazone w mg/kg. Kolumna serot/noradr. wyraza stosunek wartosci EDB0 uzyskany w dwóch poprzednich kolumn.Selektywnosc zwiazków w odniesieniu do potencji serotoniowej i nieobecnosci niepozadanych skutków, takich jak inhibitowanie MAO, dzialanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie oskrzeli jasno wynika z tej tablicy.100055 3 Chociaz pierwszy znany zwiazek wykazuje równiez pelna i selektywna potencje serotoninowa jednakze nie spelnia w pelni celu wynalazku, poniewaz inhibituje monoaminooksydaze w bardzo szerokim zakresie. Drugi znany zwiazek równiez nie spelnia celu wynalazku, gdyz powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie oskrzelu • Dodatkowo nieoczekiwanie pelna i selektywna potencja serotoninowa, pod nieobecnosc wymienionych niepozadanych skutków ubocznych nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest zaskakujaca, poniewaz skutki ubocznego dzialania wykazuja spokrewnione pod wzgledem struktury znane zwiazki.Wyniki przedstawione w tablicy uzyskano w nizej podanych testach* Potencje noradrenalinowa okreslano testem noradrenalinowym. W tescie tym badane zwiazki podawane pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano trabonazyne w ilosci 80 mg/kg. Po 45 minutach badano stopien opadania i porównywano z opadaniem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED50.Potencje serotynowa okreslano w tescie 5-hydroksytryptofanowyrn. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w dawkach wyodrebnionych myszy bielaków plci meskiej (5 myszy dla jednej dawki) 1 godzine po dootrzewnym podaniu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg. Po 30 minutach po wprowadzaniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano nastepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzenie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wystepowanie skurczów klonicznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczano wartosc ED50.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego okreslano w badaniach, w których okreslona ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci mesKiej. Po 4 godzinach myszom wstrzykiwano chlorowodorek tryptaminy w ilosci 250 mg/kg. Dosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwierzat, który otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach po podamu chlorowodorku tryptaniny okreslano ilosc usmierconych zwierzat.Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED50.Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy przy podawaniu doustnym 200 mg badanego zwiazku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku.Metoda Monzett*a — Rcssler*a, przedstawiona w Arch.Exp.Path.PharmacoL 195, 71 (1940) okreslano, czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Redukcja funkcji oddychania wyraza sie jako wynik zwezenia oskrzeli w mniejszej ilosci przyjmowanego powietrza. - Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szczególnie odpowiednie do podawania pacjentom z zaklóceniami nerwowymi i psychicznymi W tych przypadkach nowe zwiazki moga byc podawane pacjentom cierpiacym na depresje.Ilosc i czestotliwosc oraz sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidualnych cech pacjenta, a takze od charakteru i jakosci zaklócen. Ogólnie dorosli pacjenci otrzymuja dziennie 25—500 mg nowych zwiazków doustnie. Jednakze ilosc od 50-200 mg jest najbardziej odpowiednia.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, tabletek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znanymi sposobami per se.Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga tworzyc sole sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy i kwasy organiczne, takie jak cytrynowy, fumarowy, winowy, octowy, benzoesowy, maleinowy itp.Ponizszy przyklad ilustruje przedmiot wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Chlorowodorek 4*-(metylosulfinylo)kaprofenono-0- (2-aminoetylo)oksymu Do 10 ml dwumetyloformamidu (DMF) w temperaturze 20°C podczas mieszania dodaje sie 8,0 mmoli (2,02 g) 4'-metylosulfinylokaprofenonoksymu o temperaturze topnienia 96-97°C, 8,2 mmoli (0,95 g) chlorowo¬ dorku 2-chloroetyloaminy i 1,1 U g sproszkowanego KOH. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej wciagu 1 dnia, DMF wydziela sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc wprowadza sie do wody i dodaje 2 N kwasu solnego do wartosci pH 3. Pozostajacy oksym wydziela sie za pomoca CH2C12, po czym dodaje sie 5 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu. Nastepnie przeprowadza sie trzykrotna ekstrakcje CH2C12. Zebrane warstwy CH2C12 przemywa sie 5% roztworem wodoroweglanu sodu i suszy siarczanem sodu. Po wydzieleniu CH2C12 pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 125-126,5°G. kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Hal-CH2 -CH2 -NH2, w którym Hal oznacza atom chlorowca lub z sola tego zwiazku.CH3f~Cy-C=N-°- CH2- CNg-NIi 5lf 0 R WZÓR 1 CH-S~f^)-C = N-0 -M 3 || W | O R WZÓR 2 R2-^Q^C = N- 0 - CH2- CH2- NH2 R' WZÓR 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 PL PL PL PL PL PL PL PL PL