PL100058B1 - Sposob wytwarzania nowych n-/6-acyloksybenzotiazolilo-2/-n-fenylomocznikow - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych n-/6-acyloksybenzotiazolilo-2/-n-fenylomocznikow Download PDFInfo
- Publication number
- PL100058B1 PL100058B1 PL1976188772A PL18877276A PL100058B1 PL 100058 B1 PL100058 B1 PL 100058B1 PL 1976188772 A PL1976188772 A PL 1976188772A PL 18877276 A PL18877276 A PL 18877276A PL 100058 B1 PL100058 B1 PL 100058B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenylurea
- hydroxybenzothiazolyl
- urea
- reacted
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N Z-phenylurea Natural products NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- -1 2-substituted benzimidazoles Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 11
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 5
- VLNVTNUTGNBNBY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2SC(N)=NC2=C1 VLNVTNUTGNBNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JAHSERRBNYOSLP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)carbamic acid Chemical group OC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JAHSERRBNYOSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNYZEFQMIURYEI-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylurea Chemical class C1=CC=C2NC(NC(=O)N)=NC2=C1 LNYZEFQMIURYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNLWAVOTVONIX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylmethyl)phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1CC1=NC2=CC=CC=C2N1 OLNLWAVOTVONIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- VLQGGLVKPGDBAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-benzothiazol-6-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2SC(N)=NC2=C1 VLQGGLVKPGDBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010067737 Lupus hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- OEBSIMAMEWUKRY-UHFFFAOYSA-N NC(N)=O.C1=CC=C2SC=NC2=C1 Chemical class NC(N)=O.C1=CC=C2SC=NC2=C1 OEBSIMAMEWUKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010058461 Orchitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002609 anti-worm Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ABBKOIZWGCVCKE-UHFFFAOYSA-N isoproturon-didemethyl Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 ABBKOIZWGCVCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N'--fenylo lub
(podstawionych fenylo)moczników, które sa uzyteczne jako srodki regulujace odpornosc organizmu, zwlaszcza
przy przeszczepach.
Podstawione w pozycji 2 benzimidazole, benzotiazole i benzoksazole znajduja ostatnio szerokie zastosowa¬
nie, glównie w rolnictwie. Na przyklad, w brytyjskim opisie patentowym nr 1097561, przedstawiono 2-trójfluo-
rometylobenzimidazole jako szczególnie aktywne herbicydy. Opisane zwiazki maja wlasnosci mieczakobójcze,
owadobójcze i grzybobójcze. Stwierdzono, ze inne 2-podstawione benzimidazole sa aktywnymi srodkami
zwalczajacymi kokcydioze. W szczególnosci, 2-(4-tiazoliJo)-benzimidazole (tiabendazole) znajduja sie w sprzeda¬
zy jako srodki przeciw robakom. Ponadto niektóre 2-hydroksybenzylobenzimidazole wykazuja wlasnosci
przeciwwirusowe, co przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3331739. Podczas
gdy stosowanie benzoksazoli i benzotiazoli nie zostalo w tym zakresie tak dokladnie przebadane jak stosowanie
benzimidazoli, to jednak zwiazki tej budowy maja szczególne znaczenie jako srodki przeciw kokcydiozie.
Pochodne mocznika nalezace do tej klasy zwiazków nie sa szeroko opisane. N-(benzotiazolilo-2)-N'-fenylo-
mocznik jest opisany w Chemical Abstracts 29, 2660 i 55, 8389 i 57, 801, odpowiednia pochodna 4-metylQwa
w Chemical Abstracts 25, 104; 50, 1776-1777, a odpowiednia pochodna 5-metoksylowa w Chemical Abstracts
52, 20673. N-(benzimidazolilo-2)-Isr-fenylomocznik jest przedstawiony w Encyklopedii Beilsteina 24 (II)
i w Chemical Abstracts 15, 3077. Ponadto opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3299085
przedstawia N-(benzotiazolilo-2)mocznik lub N-(benzoksazolilo-2)-N'- (podstawiony grupa alifatyczna o 1-5
atomach wegla) mocznik jako produkty przejsciowe przy wytwarzaniu niektórych herbicydów, zas opis
patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3162644 przedstawia (benzoksazolilo-2)moczniki jako srodki
regulujace wzrost roslin i zmniejszajace napiecie miesni. Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki
nr 3399212, 3336191 i 3401171 przedstawiaja benzimidazolilowe pochodne mocznika jako srodki przeciw
robakom. Opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki nr 68/4748 (Derwent Pharmdoc nr 36565) przedstawia
benztiazolowe pochodne mocznika jako srodki antysptyczne stosowane w kompozycjach detergentowych.2 100 058
Ostatnio srodki zmniejszajace i regulujace odpornosc organizmu zyskaly na znaczeniu ze wzgledu na ich
stosowanie w czasie transplantacji organów jednego czlowieka do organizmu drugiego, jak na przyklad
przeszczepianie serca, a szczególnie nerek. Usilowanie odrzucenia obcych antygenów, w przypadku przeszcze¬
pów, na drodze reakcji odpornosciowej, jest czescia obronnego mechanizmu organizmu czlowieka. We
wszystkich operacjach polegajacych na przeszczepianiu organów jest konieczne podac wczesniej duza dawke
srodka zmniejszajacego odpornosc i kontynuowac podawanie go w czasie i po operacji aby zapobiec odrzucaniu
przeszczepionego organu przez organizm. Przykladem takiego srodka jest azatioprina o nazwie handlowej
Imuran®, opatentowana w Stanach Zjednoczonych Ameryki za nr 3056785.
Opisu patentowy belgijski nr 744970 udzielony dnia 27.7.1970, jak równiez opis patentowy brytyjski
nr 1296561, opublikowany 15.11.1972, przedstawiaja stosowanie róznych 6-podstawionych-benzotiazolilowych
pochodnych fenylomocznika miedzy innymi N-(6-metoksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznika. Zwiazki te sa
srodkami zarówno regulujacymi jak zmniejszajacymi odpornosc.
N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N*-fenylomoczniki nie byly przedtem znane.
Reakcja odpornosciowa sklada sie z nastepujacych kolejno przemian komórkowych i skutków natury
biochemicznej, prowadzacych do dwupostaciowej reakcji na obce antygeny. Komórki jakie biora udzial w tej
reakcji pochodza z komórek macierzystych powstalych w szpiku kostnym i sa przekazywane do obwodowych
limfoidowych organów. Z tych pózniejszych miejsc, w wyniku bodzca antygenowego, reakcja organizmu
przejawia sie w postaci komórek plazmy , która wytwarza przeciwciala, oraz specyficznych odpornosciowych
limfocytów. Przeciwciala sa przekazywane do krwioobiegu i moga one dzialac dalej od wytwarzajacych je
komórek (odpornosc humoralna). Specyficzne odpornosciowe limfocyty równiez dostaja sie do krwioobiegu
i dzialaja w miejscu uszkodzenia (odpornosc komórkowa). Reakcja przeciwcial z antygenami pobudza wydziela¬
nie sie histaminy z zasadowofilowych leukocytów a histamina zmienia przepuszczalnosc naczyn krwionosnych,
zwiekszajac doplyw zarówno przeciwcial jak i specyficznych odpornosciowych limfocytów do miejsc uszkodze¬
nia. Tak wiec, reakcja odpornosciowa obejmuje szereg biochemicznych zmian komórkowych w róznych
miejscach ciala. Przebieg tej reakcji moze byc zmieniony, a nawet stlumiony, w przypadku gdy w róznych
etapach rozwoju komórkowego i biochemicznego beda dzialaly omawiane tu zwiazki
Antyhistaminy wywoluja tylko drugorzedowa reakcje jesli chodzi o odpornosc organizmu, nie wywierajac
bezposredniego dzialania na komórki wytwarzajace przeciwciala lub specyficzne odpornosciowe limfocyty.
Stosowane obecnie srodki zmniejszajace odpornosc przeciwdzialaja reakcji odpornosciowej. Niektóre przeciwza¬
palne steroidy na przyklad kortyzon, stlumia wytwarzanie sie przeciwcial i specyficznych odpornosciowych
limfocytów, przy czym radykalnie ogranicza normalna tkanke limfoidowa oraz wywoluje inne niepozadane
efekty uboczne. Wiele srodków, jak azatioprina, cyklofosfamid i metotreksan, stosuje sie jako srodki zmniejszaja¬
ce odpornosc, lecz one równiez maja ujemny wplyw na normalna tkanke limfoidowa oraz inne komórki,
wytwarzane w szpiku kostnym. Ogólna cytoksycznosc tych srodków jest rozpatrywana w aspekcie ich doboru
w odniesieniu do toksycznosci w stosunku do poszczególnych rodzajów komórek.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocz-
ników, które zmieniaja przebieg reakcji odpornosciowej i wykazuja specyficzne dzialanie w stosunku do komórek
bioracych udzial w reakcji odpornosciowej.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe N-(6-acyloksybenzotiazolo-2-ilo)-N*-fenylomoczniki
o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla
lub grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, zas R* oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe
fenylowa. Sposób ten polega na reakcji N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N*-fenylomocznika o wzorze ogólnym 2,
w którym Rma wyzej podane znaczenie, z bezwodnikiem kwasu octowego, propionowego, izopropionowego,
maslowego, izomaslowego lub benzoesowego, w obecnosci pirydyny.
We wzorach tych okreslenie „grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla" obejmuje grupy metylowa, etylowa,
n-propylowa i izopropylowa. Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1-3 atomach wegla" obejmuje grupe metoksylowa,
etoksylowa n-propoksylowa i izopropoksylowa. Atomem chlorowca moze byc fluor, chlor, brom i jod.
Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza:
N-(6-acetoksybenzotiazolilo-2)-N'-(3-metoksyfenylo)-mocznik,
N-(6-propionyloksybenzotiazolilo-2)-N,-(2-etylofenylo)mocznik.
N<6-izopropionyloksybenzotiazolilo-2)-N'-(4-n-propoksyfenylo)mocznik,
N-(6-butyryloksybenzotiazolilo-2)-N'-(2-chlorofenylo)mocznik,
N-(6-izobutyryloksybenzotiazolilo-2)-N'-(4-bromofenylo)mocznik,
N-(6-benzoiloksybenzotiazolilo-2)-N'-(3-fluorofenylo)mocznik,
N-(6-acetoksybenzotiazolilo-2)-N'-(4-jodofenylo)mocznik,
N-(6-propionyloksybenzotiazolilo-2)-N'-(2-etoksyfenylo)mocznik, (100 058 3
N-(6-izopropionyloksybenzotiazolilo-2-N'-(4-izopropoksyfenylo)mocznik,
N-(6-butyryloksybenzotiazolilo-2(N'-(4-izopropylofenylo)mocznik, r
N-(6-izobutyryloksybenzotiazolilo-2(N,-(3-toliIo)mocznik i
N-(6-benzoiloksybenzotiazoIilo-2)-N'-(4-tolilo)mocznik. '»•..'
Zwiazki okreslone wzorem ogólnym 1 sa krystalicznymi cialami stalymi o barwie bialej i wysokiej
temperaturze topnienia, przy czym mozna je otrzymac przez acylowanie grup hydroksylowych odpowiedniego
N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2(N'-fenylo- lub (podstawionego fenylo)mocznika o wzorze ogólnym 2, za pomoca
bezwodnika kwasu octowego, propionowego, izopropionowego, maslowego, izomaslowego lub benzoesowego,
w obecnosci pirydyny, zgodnie z podanym schematem reakcji.
Jest oczywiste,ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza grupe fenylowa, moga posiadac
fenylowa reszte estrowa podstawiona takimi obojetnymi grupami jak grupa alkilowa o 1-3 atomach wegla lub
alkoksylowa, atomy chlorowca, grupa nitrowa lub grupa trójfluorometylowa. Zwiazki te posiadaja wlasnosci
srodków regulujacych odpornosc organizmu, podobnie do^wlasnosci zwiazków z niepodstawiona grupe fenylowa
R', i moga byc równiez wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.
Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac dwoma sposobami. W obu tych sposobach zwiazkiem wyjsciowym
jest 2-amino-6-hydroksybenzotiazol otrzymany na drodze kondensagi chinonu i tiomocznika zgodnie z proce¬
sem przedstawionym w J. Org.Chem. 35,4103 (1970), lub na drodze odszczepiania grupy metylowej z 2-amino-
-6-metoksybenzotiazolu co opisano w J.Hetero.Chem. 10, 769 (1973). W pierwszym sposobie syntezy grupa
karbaminianowa tworzy sie w reakcji 2-aminowej grupy 2-amino-6-hydroksybenzotiazolu z chloromrówczanem
fenylu, na przyklad chloromrówczanem p-nitrofenylowym. Karbaminian reaguje nastepnie z chlorkiem trójmety-
losililu zgodnie ::ze sposobem opisanym przez Grebera i Kricheldorfa, Angew. Chem. Internat. Edit. 7, 941
(1968). Grupa trójmetylosililowa ma w tym procesie podwójne znaczenie. Przede wszystkim powoduje ona
przeksztalcenie grupy p-nitrofenylokarbaminianowej w grupe izocyjanianowa. Ponadto grupa ta dziala jako
grupa zabezpieczajaca wolna grupe hydroksylowa ugrupowania benzotiazolu, zapobiegajac reakgi wolnej grupy
hydroksylowej i tworzacego sie jednoczesnie izocyjanianu. 6-Trójmetylosililoksybenzotiazolilo-24zocyjanian
utworzony w ten sposób moze nastepnie reagowac z anilina lub odpowiednio podstawiona anilina az do
wytworzenia mocznika. Dodatek wody do mieszaniny reakcyjnej powoduje hydrolize trójmetylosililowej grupy
zabezpieczajacej, w wyniku czego wytwarza sie pozadany zwiazek o budowie okreslonej wzorem 2.
Drugi sposób syntezy zwiazków o wzorze 2 obejmuje reakcje 2-amino-6-hydroksybenzotiazolu z fenyloizo-
cyjanianem uzytym w stechiometrycznym nadmiarze wynoszacym do dwóch moli. Izocyjanian reaguje latwo
i przede wszystkim z grupa karbaminianowa, w wyniku czego tworzy sie ugrupowanie mocznika. Jednakze,
konkurencja reakcja prowadzaca do utworzenia pochodnej 6-karbamylóksylowej przebiega z mierzalna szybkos¬
cia. W przypadku jesli uzyje sie wiekszego nadmiaru izocyjanianu osiaga sie wieksza wydajnosc mocznika, ale
takze wieksza ilosc pochodnej 6-karbamyloksylowej. Konwersja 6-karbamyloksylowej pochodnej do pozadanej
pochodnej 6-hydroksylowej przebiega latwo, zwlaszcza na drodze hydrolizy, w obecnosci zasady.
Zwiazki o wzorze 1 wywoluja zmiany w ceakcji odpornosciowej u ssaków. Zwiazki te moga byc sklasyfiko¬
wane jako srodki regulujace odpornosc organizmu to znaczy srodki zmniejszajace powstawanie przeciwcial
w stosunku do obcego ciala. Aktywnosc ta moze wiec byc takze okreslona jako dzialanie antyalergiczne, przy
czym reakcja alergiczna jest czescia mechanizmu obronnego organizmu (mechanizm odpornosciowy) w stosunku
do obcych antygenów. Aktywnosc ta jest calkiem rózna od aktywnosci arityhistaminowej, która wywoluje
jedynie zmniejszenie ilosci histaminy uwalnianej w reakcji przez antyciala - antygen. Jakkolwiek aktywnosc
regulujaca odpornosc zostala okreslona na myszach przy uzyciu jako antygenów erytrocytów owczych, jest
oczywiste, ze tego samego typu aktywnosc w stosunku do obcego bialka (antygenów) bedzie wystepowala we
wszystkich gatunków ssaków.
Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do zmiany mechanizmu odpornosciowego u zwierzecego biorcy zostala
okreslona przy ich aktywnosci w nastepujacym tescie.
Grupe pieciu szwajcarskich samców myszy, przypadkowego rodowodu, o wadze 20 g, wstrzyknieto
dozylnie erytrocyty owcze, w ilosci 5X 107. Erytrocyty przygotowano z krwi jagnie ciej (wplynie Alsevera)
przez trzykrotne przeplukanie 0,85% roztworem solanki i ponowne doprowadzenie do zawiesiny w tym
roztworze. Dziesiec dziennych dawek badanych zwiazków, w postaci zawiesiny w roztworze solanki zawieraja¬
cym 0—125% metylocelulozy i 0,2% emulgatora Emulphor, podawano doustnie w ilosciach 0,1 ml, rozpoczynajac
na trzy dni przed zastosowaniem iniekcji z erytrocytów. Poszczególne dawki kazdego leku stosowano przy
dwukrotnym zwiekszeniu. Kontrolnej grupie myszy wstrzykiwano erytrocyty, przy czym zamiast leku podawano
dziesiec razy dziennie obojetne nosniki. Szesc dni po antygenowej iniekcji pobrano od myszy krew przez
naklucie serca a surowice z kazdej grupy 5 myszy zebrano w jednym naczyniu. Surowice, po uzupelniajacej4 . 100 058
inaktywacji badano na zawartosc hemaglutyniny, standarowymi metodami, uzywajac mieszaniny surowicy
testowej podwójnie rozcienczonej roztworem solanki i 0,5% zawiesiny erytrocytów owczych, w plastikowych
glebokich miseczkach. Po inkubacji przez 3 godziny, w temperaturze 37°C, oceniano próby hemaglutynacja
Czterokronie (75%) i wieksze zmniejszenie ilosci przeciwcial w testowej surowicy w porównaniu z surowica
kontrolna dalo wyrazna ocene. Wyniki podano jako najmniejsza dawke srodka powodujaca 75% lub wieksze
zmniejszenie ilosci przeciwcial.
Zwiazki badano dalej zmodyfikowana metoda badania surowicy. W testach tych, powyzej opisane
postepowanie, zostalo zmienione przez uzycie grup 10 myszy zamiast 5. Pobrano krew jak przedtem, lecz
surowica od kazdej myszy byla mianowana indywidualnie, anie razem w jednym naczyniu. Wartosci poziomu
hemaglutyniny (10g2)± blad pomiaru, okreslono dla kazdej grupy 10 myszy a wartosci wspólczynnika p(test
Studenta T) okreslono, w porównaniu z kontrolna grupa myszy. Najmniejsza znaczaca dawka srodka (p < 0,01)
obnizajaca miano przeciwcial okreslala dawke równowaznikowa. Badane zwiazki podawano w 10 dawkach
dziennych. W tych przypadkach kres pobierano siódmego anie szóstego dnia, po podaniu antygenu. Typowe
wyniki uzyskane w indywidualnej surowicowej próbie testowej przy zmasowaniu zwiazków o wzorze 1 sa
przedstawione w tablicy. W tablicy tej pierwsza kolumna podaje znaczenie róznych podstawników, R' zwiazków
o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, zas druga kolumna podaje dawke równowaznikowa zmniejszaja¬
cego odpornosc srodka jako najmniejsza dawke w miligramach na kilogram, która wyraznie zmniejsza miano
pr2eciwcial.
Tablica
;<¦¦ ¦ •
Aktywnosc N-(6-acyloksybenzotiazolo-2
-ilo/-N'-fenylomocznika * "
jako srodka zmniejszajacego odpornosc
(indywidualna próba surowicza)
Podstawnik R"
metyl
etyl
propyl
izopropyl
fenyl
Dawka równowaznikowa
(mg/kg) (p < 0,01)
12,5
3,1
3,1
12,5
12,5
Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie w operacjach transplantaqi, gdzie mozna je stosowac w celu
przeciwdzialania odrzucaniu przeszczepu przez organizm. Ponadto, niezaleznie od stosowania w operacjach
transplantacyjnych, maja one zastosowanie w przypadku róznych chorób o malo znanej etiologii, okreslanych
jako choroby „samoodpornosciowe". Choroby te obejmuja samoodpornosciowa anemie, trombocytopenowa
plamice, toczen rumieniowy, toczeniowe zapalenie watroby, toczeniowe zapalenie nerek, zapalenie klebków
nerwowych, zespól nerczycowy, zespól Goodpasture'a, ziarniak Wegenera,twardnienie skóry, choroba Sezarego,
luszczyca, zapalenie jagodówki, artretyzm reumatyczny, wrzodziejace zapalenie okreznicy, zapalenie gruczolu
tarczowego i nagminne zapalenie jadra. Srodki zmniejszajace odpornosc moga byc mniej lub wiecej uzyteczne
w leczeniu tych chorób, w zaleznosci od stopnia zaleznosci choroby od mechanizmu samoodpornosciowego.
Sposoby podawania obejmuja stosowanie doustne, dootrzewnowe, lokalne i podskórne. W przypadku
stosowania doustnego srodek regulujacy odpornosc moze byc rozpuszczony lub zawieszony w glikolu polietyle¬
nowym i zmieszany z olejem kukurydzianym w stosunku 1-200 mg/ml. Szczególnie uzyteczny dla stosowania
doustnego srodek zawiera 50% glikolu polietylenowego 200, 40% oleju kukurydzianego i 10% monostearynianu
polioksyetylenosorbitu. Uzyteczne sa równiez wodne nosniki, do których mozna dodac srodki powierzchniowo
czynne W przypadku stosowania lokalnego, zwiazek korzystnie podaje sie w etanolu lub w wyzej wspomnianej
mieszaniny glikol polietylenowy-olej kukurydziany-emulgator, podczas gdy w podskórnych iniekscjach stosuje sie
roztwór izotoniczny. Srodek regulujacy odpornosc wprowadza sie do poszczególnych nosników w ilosci
1-200 mg/ml. • Heterocykliczne moczniki o wzorze ogólnym 1 wywoluja zmiane przebiegu reakcji odpornosciowej, przy
czym mechanizm ich dzialania rózni sie od znanych srodków regulujacych i stlumiajacych odpornosci100 058 5
w organizmie ssaków. Nie dzialaja one bezposrednio antagonistycznie w stosunku do histdhiiny, jak ma to
miejsce w przypadku srodków antyhistaminowych. Z drugiej strony, nie zmniejszaja one funkcji azpiku kostnego,
w odróznieniu od antyneoplastycznych srodków stosowanych czesto przy przeszczepach tkankowych. Heterocy¬
kliczne moczniki o wzorze 1 w swoim dzialaniu w reakcji odpornosciowej bardziej przypominaja kortykoidy,
lecz miedzy nimi istnieje zasadnicza róznica, poniewaz kortykoidy wyczerpuja tkanke limoidowa, zas moczniki
nie. Jest wiec oczywiste, ze stosowanie tych srodków których dzialanie nie obniza normalnej masy limfoidalnej
ani tez szpiku kostnego, pozwala uniknac wad zwiazanych ze stosowaniem znanych srodków obnizajacych
odpornosc jak kortosteroidy i srodki antyneoplastyczne.
Wynalazek jest objasniony w przykladach, przy czym podane wartosci, pKa sa okreslone w 66% mieszani¬
nie dwumetyloformamid/woda.
Przyk l ad I.
wytwarzanie N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2-N'-fenylo)mocznika.
Zawiesine zawierajaca 16,7 g chlorowodorku 2-amino-6-hydroksybenzotiazolu przygotowuje sie sposobem
przedstawionym w J.Org. Chem. 35, 4103 (1970), w mieszaninie 300 ml acetonu i 11 g wodoroweglanu potasu.
Zawiesine miesza sie w warunkach bezwodnych dodajac 22,4 g chloromrówczanu p-nitrofenylowego w 300 ml
acetonu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 18 godzin i wlewa do 3 1 wody. Mieszanine te przesacza sie
a osad zawierajacy weglan 2-amino-6-hydroksybenzotiazolilo-p-nitrofenylowy przeplukuje sie eterem. Zwiazek
krystalizuje sie jako pólwodzian.
Wyniki analizy dla CMH19Na04S • 1/2 Ha O:
Obliczone: C-51,85 H-2,88, N-13,33
Znalezione :C-51,74, H-3,40, N-12,74
Przygotowuje sie zawiesine 600 mg wytworzonego weglanu w 25 ml acetonu. Dodaje sie kroplami okolo
0,5 ml aniliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze otoczenia i dodaje, za pomoca strzykawki
kroplami 0,3 ml chlorku trójmetylosililu. Mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu
18 godzin uzyskujac roztwór o zóltej barwie. Nastepnie mieszanine te oziebia sie, wlewa do wody w czasie
mieszania i saczy. Osad plucze sie eterem i suszy. Osad ten zawiera N^ó-hydroksybenzotiazolilo^-N^fenylo-
mocznik, wytworzony w tej reakcji. Temperakira topnienia wynosi 250°C, wydajnosc 60%, wyniki analizy ma¬
sowej: 285,212, 192 i 166, zas pKa wynosi 10,9.
Wyniki analizy dlaCM^ ,H302S:
Obliczone: C-58,93 H-3,98, N-14,73
Znalezione:C-58,34 H-3,74, N-13,76.
Powyzszym sposobem otrzymuje sie: N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2(-N,-(4-metoksyfenylo)mocznik o war¬
tosci pKa = 11,1. Temperatura topnienia tego zwiazku wynosi ponad 250°C, a wyniki analizy masowej: 315,
192,166. «
Wyniki analizy dla d i^ aN*OaS • 3/4 HaO
Obliczone: C-57,88 H-4,82 N-13,50
Znalezione: C-57,42 tf-4,27 N-13,18
Podobnie otrzymuje sie N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N*-(2-fluorofenylo)mocznik o temperaturze top¬
nienia powyzej 250°C. Otrzymuje sie jedna plamke po analizie metoda chromatografii cienkowarstwowej.
Wartosc pKa wynosi 10,3. Wartosci analizy masowej wynosza 303,192 i 166.
Wyniki analizy dla Ci4Hi 0FN3OiS:
Obliczone: C-55,44 H-3,32 N-13,85
Znalezione: C-55,28 H-3,47 N-13,31
Podobnie otrzymuje sie N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-(2-tolilo)mocznik o temperaturze topnienia
powyzej 250°C. Otrzymuje sie jedna plamke w chromatografii cienkowarstwowej. Wartosc pKa wynosi 10,6.
Wyniki analizy dla C15Hi aN*0»S:
Obliczone: C-5~7,13 H^,16 N-13,33
Znalezione: C-56,90 H-4,40 N-13,37
Przyklad II.
Wytwarzanie N—(6-hydroksybenzotiazolilo-2-/-i N'-fenylomQcznika
Przygotowuje sie zawiesine 152 g 2-amino-6-hydroksybenzotiazolu w 3 litrach acetonu. Nastepnie dodaje
sie kroplami roztwór 109 g fenyloizocyjanianu w 150 ml acetonu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine
reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez cala noc. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do okolo 50°C
i dodaje wegla aktywnego w celu odbarwienia. Mieszanine reakcyjna odsacza sie i do przesaczu dodaje druga
porcje 109 g fenyloizocyjanianu w acetonie. Mieszanine reakcyjna znowu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna
w ciagu okolo 2 godzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie wytracajac bialy osad stanowiacy N-{6-fenylokarba-6 100 058
myiloksybenzotiazolilo-2(-N*-fenylomocznik. Osad oddziela sie przez odsaczenie a pozostalosc na saczku
przemywa acetonem. Wydajnosc wynosi 73%.
Wyniki analizy dla Ci^Hi |N4OaS:
Obliczone: C^62,52 H-3,75 N-13,89 S-7,95
Znalezione: C-62,30 H-3,97 N-13,69 S-7,76
Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku wynosi powyzej 250°C4 g otrzymanego w powyzszy sposób
karbamyloksybenzotiazolilo-fenylomocznika rozpuszcza sie w 150 ml bezwodnego metanolu. Nastepnie dodaje
sie mieszajac 10% zawiesiny 0,5 g metanolu sodu w metanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze
pokojowej przez cala noc. Metoda chromatografii cienkowarstwowej stwierdza sie, ze 50% grup karbamoksylo-
wych zostalo usunietych na drodze hydrolizy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli a przebieg reakcji
kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po dwóch godzinach ogrzewania w temperaturze 45°C
hydroliza jest zasadniczo calkowicie zakonczona. Mieszanine reakcyjna nastepnie oziebia sie i ostroznie
zakwasza do pH o wartosci okolo 4, za pomoca 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Utworzony w tej reakcji
N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik oddziela sie przez saczenie. Osad przemywa sie metanolem
a pózniej eterem. Analiza metoda NMR wskazuje, ze w czasteczce nie ma juz grup karbamylowych, cojest dalej
potwierdzone metoda spektroskopii w ultrafiolecie w kwasie i zasadzie.
Przyklad III.
Wytwarzanie N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N*-fenylomoczników.
0,01 mola odpowiedniego N—(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznika, ewentualnie z podstawio¬
nym pierscieniem fenylowym, rozpuszcza sie w 25 ml pirydyny. Nastepnie dodaje sie równowazna ilosc (0,01
mola) bezwodnika kwasu octowego, propionowego, maslowego lub izomaslowego i mieszanine reakcyjna miesza
sie wciagu 12 godzin. Mieszanine wylewa sie had lodem. Wytracony produkt odsacza sie, przeplukuje woda
i eterem etylowym i suszy. W ten sposób otrzymuje sie N-(6-acetoksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik o tem¬
peraturze topnienia 210-213°C, w ilosci 2,3 g co stanowi 70%.
Wyniki analizy dla Ci 6Hi aNaOjS ciezar czasteczkowy 327
Obliczone: C-58,70 H-4,00 N-12,84
Znalezione: C-58,98 H-4,22 N-12,86
Analogicznie otrzymuje sie N—(6-propioryloksybenzotiazolilo-2)-N'—fenylomocznik o temperaturze top¬
nienia 212-215°C, w ilosci 2,80 g (81,6%).
Wyniki analizy dla Ci 7 Hi g N3 03S ciezar czasteczkowy 341
Obliczone: C-59,81 H-4,43 N-12,31
Znalezione: C-59,50 H^,69 N-11,99
Analogicznie otrzymuje sie (6-butyryloksybenzotiazoilo-2)-N'—fenylomocznik o temperaturze topnienia
207-211°C, w ilosci 2,3 g (65%).
Wyniki analizy dla Ci 8Hi 7N303S ciezar czasteczkowy 354,
Obliczone: C-60,49 H-5,36 N-11,76
Znalezione: C-60,11 H-5,30 N-11,39
Analogicznie otrzymuje sie N—(6-izobutyryloksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik o temperaturze top¬
nienia 212-215°C, w ilosci 3,4 g (96%).
Wyniki analizy dla Ci gHi 7N3O3S ciezar czasteczkowy 354
Obliczone: C-60,49 H-5,36 N-11,76
Znalezione: C-60,59 H-5,24 N-11,50
Przyklad VII.
2,8 g (0,01 mola) N^ó-hydroksybenzotiazolilo^-N^fenylomocznika rozpuszcza sie w 25 ml pirydyny.
2,3 g bezwodnika kwasu benzoesowego (0,01 mola) dodaje sie do mieszaniny i miesza sie w ciagu 12 godzia.
Mieszanine te przelewa sie nad lodem. Wytracony produkt przemywa sie woda, eterem etylowym i suszy. Otrzy¬
muje sie 2,3 g (59%) N-(6-benzoiloksybenzotiazolilo-2)-N,-fenylomocznik o temperaturze topnienia 245-249°C.
Wyniki analizy dla C31 Ht jN303S ciezar czasteczkowy 385
Obliczone: C-64,77 H-3,88 N-10,79
Znalezione: C-64,36 H-4,19 N-10,60100058 7
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania nowych N-(6-acyloksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomoczników o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla a R* oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe fenylowa, znamienny tym, ze N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego, propionowego, izopropionowego, maslowego, izomaslowe¬ go lub benzoesowego, w obecnosci pirydyny.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,< znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N-(6-acetoksybenzotiazo- lilo-2)-N'-fenylomocznika, N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N-(6-propionyloksybenzo- tiazolilo-2-)-N'-fenylomocznika, N-Có-hydroksybenzotiazlilo^O-N^fenylomocznik poddaje sie reakcji z bezwod¬ nikiem kwasu propionowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N-(6-butyrylok^ybenzotia- zolilo-2)-N'-fenylomocznika, N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik poddaje sie reakcji z bezwodni¬ kiem kwasu maslowego.
5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N-(6-izobutyroloksyben- zotiazolilo-2)-N,-fenylomocznika, N—(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N*- fenylomocznik poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem kwasu izomaslowego.
6. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku otrzymania N—(6-benzoiloksybenzo- tiazolilo-2)-N'-fenylomocznika, N-(6-hydroksybenzotiazolilo-2)-N'-fenylomocznik poddaje sie reakcji z bezwod¬ nikiem kwasu benzoesowego. H()/0:s>NH-C-NH-G^ Wzór 2 //yNv 9 _R C-NH-C-NH-O' ffC0i0l pirydyna 0 Ir s)c-NH-C-NH-<^ R Schemat Wzór i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/635,832 US4046770A (en) | 1974-08-30 | 1975-11-28 | N-(6-acyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenyl (or substituted phenyl)ureas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL100058B1 true PL100058B1 (pl) | 1978-08-31 |
Family
ID=24549286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976188772A PL100058B1 (pl) | 1975-11-28 | 1976-04-14 | Sposob wytwarzania nowych n-/6-acyloksybenzotiazolilo-2/-n-fenylomocznikow |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5268176A (pl) |
| AR (1) | AR208767A1 (pl) |
| AT (1) | AT348539B (pl) |
| AU (1) | AU501516B2 (pl) |
| BE (1) | BE840048A (pl) |
| CA (1) | CA1067499A (pl) |
| CH (1) | CH608795A5 (pl) |
| DD (1) | DD126038A5 (pl) |
| DE (1) | DE2612541A1 (pl) |
| DK (1) | DK105676A (pl) |
| ES (1) | ES451021A1 (pl) |
| FR (1) | FR2332752A1 (pl) |
| GB (1) | GB1535223A (pl) |
| GR (1) | GR61856B (pl) |
| HU (1) | HU173987B (pl) |
| IE (1) | IE43213B1 (pl) |
| IL (1) | IL49187A (pl) |
| MX (1) | MX3136E (pl) |
| NL (1) | NL7602660A (pl) |
| PL (1) | PL100058B1 (pl) |
| PT (1) | PT64930B (pl) |
| SE (1) | SE417712B (pl) |
| SU (1) | SU648096A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA761477B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4380640A (en) * | 1980-01-21 | 1983-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel benzthiazolylurea derivatives, compositions containing them and their use as herbicides |
| ES2489297B1 (es) | 2013-01-22 | 2015-06-10 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas |
-
1976
- 1976-03-09 IE IE483/76A patent/IE43213B1/en unknown
- 1976-03-09 CA CA247,497A patent/CA1067499A/en not_active Expired
- 1976-03-09 GR GR50270A patent/GR61856B/el unknown
- 1976-03-10 ZA ZA761477A patent/ZA761477B/xx unknown
- 1976-03-10 IL IL49187A patent/IL49187A/xx unknown
- 1976-03-11 GB GB9679/76A patent/GB1535223A/en not_active Expired
- 1976-03-11 AU AU11836/76A patent/AU501516B2/en not_active Expired
- 1976-03-11 DK DK105676A patent/DK105676A/da unknown
- 1976-03-12 MX MX7076U patent/MX3136E/es unknown
- 1976-03-12 NL NL7602660A patent/NL7602660A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-15 HU HU76EI672A patent/HU173987B/hu unknown
- 1976-03-16 JP JP51029082A patent/JPS5268176A/ja active Pending
- 1976-03-17 AR AR262593A patent/AR208767A1/es active
- 1976-03-22 SE SE7603521A patent/SE417712B/xx unknown
- 1976-03-22 PT PT64930A patent/PT64930B/pt unknown
- 1976-03-24 DE DE19762612541 patent/DE2612541A1/de not_active Withdrawn
- 1976-03-24 AT AT217876A patent/AT348539B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-25 DD DD192035A patent/DD126038A5/xx unknown
- 1976-03-26 BE BE1007282A patent/BE840048A/xx unknown
- 1976-03-26 FR FR7608856A patent/FR2332752A1/fr active Granted
- 1976-03-29 CH CH763906A patent/CH608795A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-08 SU SU762343063A patent/SU648096A3/ru active
- 1976-04-14 PL PL1976188772A patent/PL100058B1/pl unknown
- 1976-08-26 ES ES451021A patent/ES451021A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7603521L (sv) | 1977-05-29 |
| ATA217876A (de) | 1978-07-15 |
| AU1183676A (en) | 1977-09-15 |
| HU173987B (hu) | 1979-10-28 |
| SE417712B (sv) | 1981-04-06 |
| DE2612541A1 (de) | 1977-06-02 |
| CH608795A5 (en) | 1979-01-31 |
| BE840048A (fr) | 1976-09-27 |
| JPS5268176A (en) | 1977-06-06 |
| SU648096A3 (ru) | 1979-02-15 |
| NL7602660A (nl) | 1977-06-01 |
| AR208767A1 (es) | 1977-02-28 |
| IL49187A (en) | 1979-01-31 |
| CA1067499A (en) | 1979-12-04 |
| IE43213L (en) | 1977-05-28 |
| PT64930B (en) | 1977-08-24 |
| DD126038A5 (pl) | 1977-06-15 |
| GR61856B (en) | 1979-01-30 |
| IE43213B1 (en) | 1981-01-14 |
| FR2332752A1 (fr) | 1977-06-24 |
| PT64930A (en) | 1976-04-01 |
| AT348539B (de) | 1979-02-26 |
| MX3136E (es) | 1980-05-06 |
| ES451021A1 (es) | 1977-12-16 |
| FR2332752B1 (pl) | 1978-10-20 |
| AU501516B2 (en) | 1979-06-21 |
| GB1535223A (en) | 1978-12-13 |
| IL49187A0 (en) | 1976-05-31 |
| DK105676A (da) | 1977-05-29 |
| ZA761477B (en) | 1977-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3950351A (en) | New derivatives of 2-benzamido-5-nitro thiazoles | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| Seth | A comprehensive review on recent advances in synthesis & pharmacotherapeutic potential of benzothiazoles | |
| PL85278B1 (pl) | ||
| US3419575A (en) | Novel 2-amino-5-aminoalkyl-thiadiazoles | |
| EP1142885B1 (en) | 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| DK146160B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido(2,1-b)benzothiazol-3-carboxamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser | |
| US3530142A (en) | N - (2 - benzoxazolyl or -benzothiazolyl)-aminomethylene-carboxylic acid esters | |
| CA1059132A (en) | N-2-(6-hydroxybenzothiazolyl)-n-phenyl (or substituted phenyl) ureas | |
| PL100058B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych n-/6-acyloksybenzotiazolilo-2/-n-fenylomocznikow | |
| GB2030985A (en) | Substituted furans | |
| JP2991806B2 (ja) | ３‐（メルカプトアルキル）‐キナゾリン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン、その製造方法および製薬調合物 | |
| US4046770A (en) | N-(6-acyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenyl (or substituted phenyl)ureas | |
| KR840002310B1 (ko) | 구아니딘 화합물의 제조방법 | |
| CA1071626A (en) | Imidazolylquinazoline derivatives | |
| JPH0114235B2 (pl) | ||
| DE2815956A1 (de) | Verfahren zur herstellung von in 2-stellung substituierten triazolen-1,2,3 | |
| EP0143461A2 (en) | Rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| PL149618B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine | |
| SU751007A1 (ru) | 2- @ N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидин, про вл ющий противовоспалительное действие | |
| JPS61260018A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
| KR790000979B1 (ko) | N-2-(6-하이드록시벤조치아조릴)-n'-페닐(혹은 치환된 페닐) 우레아류의 제조방법 | |
| PL108429B1 (en) | Method of producing new n-2-/6-hydroxybenzothiazolylo/-n'-phenyloureas | |
| KR800001289B1 (ko) | 2-아닐리노-옥사졸린의 제조방법 | |
| US3280138A (en) | Carbamates of benzotriazoles |