Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych proscylarydyny o wartosciowych wlasciwosciach farmakologicznych. » Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 5f Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, albo Ri i Ra razem oznaczaja atom tlenu. • Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez utlenianie zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ri i Ra maja znaczenie wyzej podane.Do utleniania zwiazków o wzorze 2 ze wzgledu na prostote prowadzenia reakcji, szybkosc jej przebiegu i wysoka wydajnosc, nadaje sie zwlaszcza utlenianie za pomoca sulfotlenku dwumetylowego w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu i chlorku pirydyniowego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej, ewentualnie w obecnosci bezwodnego obojetnego rpzpuszczalnika organicznego. Korzystnie stosuje sie zwlaszcza aromatyczne weglowodory, takie jak benzen lub octan etylu, gdyz w tym srodkowisku utworzony dwucykloheksylomocznik jest nierozpuszczalny i wytraca sie. Utlenianie za pomoca sulfotlenku dwumetylowego mozna prowadzic równiez w obecnosci kompleksu pirydyny i trójtlenku siarki oraz trójetyloaminy. < Dla zwiazków o wzorze 1 wyzszosc dzialania farmakologicznego mozna wykazac wylacznie posrednio.Stanowia one bowiem produkty posrednie w wytwarzaniu nowych zwiazków.Takie posrednie dowody wyzszosci farmakologicznej wynikaja z podanej tablicy.Substancja ~£0-/4'-keto-a-L- -ramnozylo/ 140- hydfoksybufa-4,20,22- trienolid Proscylarydyna A (porównanie) Tablica LD100 dozylnie 0,395 0.465 Resorpcja doustna w% 100 132 100 061 W przeciwienstwie do proscylarydyny A doustna resorpcja daje pelna mozliwosc dysponowania substancja czynna w miejscu dzialania. Ponadto LDi oo wykazuje wyzsza aktywnosc w stosunku do zwiazku porównawcze¬ go o okolo 20%.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac z proscylarydyny A droga reakcji z ortoestrami cztero- aikilowymi kwasu mrówkowego w obecnosci kwasnych katalizatorów, albo droga reakcji z aktywna pochodna kwasu weglowego, taka jak 1,1'-karbonylodwuimidazol, ester benzylowy kwasu imidazolo-N karboksylowego, estry kwasu chloroweglowego, fosgen lub estry kwasu piroweglowego, ewentualnie z dodatkiem srodka wiazacego kwas. < Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe glikozydy nasercowe posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne. Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki, w których Ri oznacza atom wodoru, a R? oznacza grupe metoksylowa lub etoksylowa. Wykazuja one dobre dzialanie kardiotoniczne, zwlaszcza ich resorpcja jest znacznie lepsza w porównaniu z glikozydem nasercowym proscylarydyna, z której zwiazki te sie wywodza. Zwiazki o wzorze 1 mozna wiec stosowac do leczenia niewydolnosci serca. Stosuje sie dawki 0,05—5,0 mg, korzystnie 0,125—2,0,mg. Ponadto zwiazki te dzieki swej reaktywnej grupie ketonowej w reszcie ramnozy stanowia produkty posrednie o wielorakim zastosowaniu. » Ze zwiazków o wzorze 1 mozna wytwarzac znane farmaceutyczne preparaty, takie jak tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, emulsje, lub proszki zwilzalne. Tabletki mozna wytwarzac, na przyklad przez zmieszanie jednej lub kilku substancji czynnych ze znanymi srodkami pomocniczymi, na przyklad z obojetnymi rozcienczal¬ nikami, takimi jak weglan wapnia, stearynian magnezowy lub talk i/lub srodkami do uzyskania przedluzonego dzialania, takimi jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, octanoftalan celulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw.Dodatki mozna otrzymac przez powlekanie rdzeni wytworzonych w sposób analogiczny do tabletek srodkami zwykle stosowanymi do powlekania drazetek, takimi jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. W celu uzyskania przedluzonego dzialania lub w celu zapobiegania niezgodnosciom rdzen moze równiez skladac sie z kilku warstw. Równiez powloka drazetki moze skladac sie z kilku warstw w celu uzyskania przedluzonego dzialania, przy czym stosuje sie srodki pomocnicze omówione przy opisywaniu tabletek. ' Roztwory substancji czynnej wzglednie kombinacji substancji czynnych moga zawierac dodatkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier, oraz srodki polepszajace smak, na przyklad srodki aromatyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Moga one ponadto zawierac srodki ulatwiajace wytwarzanie zawiesiny lub srodki zageszczajace, takie jak pochodna sodowa karboksymetylocelu- lozy, srodki zwilzajace, na przyklad produkty kondensacji alkoholi tluszczowych i tlenku etylenu, albo substancje ochronne, takie jak 1-hydroksybenzoesany.Kapsulki zawierajace jedna lub kilka substancji czynnych albo kombinacje substancji czynnych mozna wytwarzac, na przyklad przez zmieszanie substancji czynnych z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i napelnianie kapsulek zelatynowych. < Czopki wytwarza sie na przyklad przez zmieszanie odpowiednich nosników, takich jak tluszcze naturalne lub glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne, z substancja czynna. Przy podawaniu wartosci Rf stosowane skróty maja nastepujace znaczenie: KG 60 F-254 oznacza gotowe DC-plytki z zelu krzemionkowego 60 F—254 firmy E. Merck, Darmstadt, a LM oznacza srodek rozwijajacy. » Przyklad I. 2',3'-metoksymetylideno-proscylarydyna Do roztworu skladajacego sie z 100 ml absolutnego czterowodorofuranu, 3 ml ortoestru trójmetylowego kwasu mrówkowego i 50 mg bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego wprowadza sie 5,31 g dOmmoli) proscylarydyny. Gdy po uplywie okolo 10 minut reakcja dobiegnie do konca, zobojetnia sie mieszanine trójetyloamina, odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje z octanu etylu (eteru naftowego (40—80°). Otrzymuje sie 5,3 g (93% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 133-138°C.Przyklad II. 2',3'-etoksymetylideno-proscylarydyna 2,66 g (5 mmoli) proscylarydyny poddaje sie analogicznie do przykladu I reakcji z 2 ml ortoestru trójetylowego kwasu mrówkowego i 20 mg bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml absolutnego czterowodorofuranu i otrzymana mieszanine poddaje obrób¬ ce. W celu oczyszczania produkt krystalizuje sie z octanu etylu/eteru naftowego. Otrzymuje sie 2,61 g (89% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 139—141 °C.Przyklad III. 3j8-/2',3'-metoksymetylideno-4'-keto-a-L-ramnozylo/-14j3-hydroksybufa-4,20,22-trienoli- d 1,720 g (3 mmoli) 2\3'-metoksymetylideno-proscylarydyny rozpuszcza sie w 30 ml absolutnego sulfotlen-100061 3 ku dwumetylowego I zadaje 850 mg (6 mrnoll) chlorowodorku pirydyny i 3,7 g (18 mmoll) dwucykloheksylokar- bodwuimidu f miesza wciagu 1-2 godzin w temperaturze pokojowej* Koniec reakcji ustala sie droga chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Mieszanine zadaje sie 100 ml octanu etylu, odsacza, przesacz zadaje 600 ml wody I oddziela faze organiczna. Roztwory z przemywania wytrzasa sie ponownie z 50 ml octanu etylu, Fazy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym (0,2-0,5 mm) przy uzyciu chloroformu/octanu etylu (2:1) I krystalizuje z chloroformu/eteru naftowego. Otrzymuje sie 1,47 g (86% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 213-215°C.Przyklad IV. 3|8-/2',3'-metoksymetylideno-4'-keto-a-L-ramnozylo/-14i8-hydroksybufa-4,20,22-trie- nolid 2,00 g (5,5 mmoli) 2\3'-metoksymetylideno-proscylarydyny rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml absolutne¬ go sulfotlenku dwumetylowego i 5 ml trójetyloaminy i zadaje roztworem 1,8 g (11 mmoli) kompleksu pirydyny i trójtlenku siarki w 10 ml absolutnego sulfotlenku dwumetylowego. Po uplywie okolo 1 godziny roztwór zadaje sie octanem etylu i kolejno wytrzasa z 2n kwasem solnym, 5% roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda. « Po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodu odparowuje sie do sucha. Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie z zelem krzemionkowym (0,2-0,5 mm) za pomoca chloroformu: octanu etylu (2:1). Otrzymuje sie 1,22 g (61% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 211—216°C.Przyklad V. 3/3-/2',3'-etoksyetylideno-4'-keto-a-L-ramnozylo/-14^-hydroksybufa-4,20,22-trienolid 2,35 g (4 mmoli) 2',3'-etoksyetylideno-proscylarydyny poddaje sie reakcji z sulfotlenkiem dwumety Iowym w obecnosci chlorowodorku pirydyny i dwucykloheksylokarbodwuimidu oraz przerabia w sposób opisany w przykladzie III. Po oczyszczeniu na kolumnie z zelem krzemionkowym (0,2—0,5 mm) za pomoca chlorofor- mu-octanu etylu (2:1) otrzymuje 2,12 g (87% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku, który topnieje w zakresie temperatur 113—115°C (bezpostaciowy).Przyklad VI. 3/372',3'-dwumetoksymetylideno«4'-keto-a-L-ramnozylo/-14j3-hydroksybufa-4,20,22,- trienolid 1,81 g (5 mmoli) 2\3'-dwumetoksymeTylideno-proscylarydyny rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml sulfo¬ tlenku dwumetylowego i 5 ml trójetyloamin/ i zadaje 1,75 g (11 mmoli) kompleksu pirydyny z trójtlenkiem siarki w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego. Po uplywie okolo 30-50 minut mieszanine rozciencza sie octanem etylu, zadaje okolo 10-krotna iloscia wody i przemywa kolejno 2n kwasem solnym, 5% roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu odparowuje sie do sucha, a pozostalosc ehromatografuje na kolumnie z zelem krzemionkowym (0,2-0 5 mm) za pomoca chloroformu-octanu etylu (3:1). Produkt krystalizuje sie z octanu etylu-eteru naftowego, otrzymujac 1,23 g (68% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o temperaturze topnienia 190-191°C.Przyklad VII. 3]3-/2',3'-dwuetoksymetylideno4'-keto-o-L-ramnozylo/-14i8-hydroksybufa-4f20,22-trie- nolid 1,89 g (3 mmoli) 2',3'dwuetoksymetyiideno-proscylarydyny w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji w 30 ml sulfotlenku dwumetylowego z 650 mg (6 mmoli) chlorowodorku pirydyny i 3,7 g (18 mmoli) dwucykloheksylokarbodwuimidu i nastepnie poddaje obróbce. Produkt poddaje sie chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym (0,2-0,5 mm) za pomoca chloroformu-octanu etylu (2:1), otrzymujac 1,52 g (81% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 106-107°C (bezpostaciowy).Przyklad VIII. 3/3-/2',3'-cyklokarbonylo-4'-keto-a-L-ramnozylo/-14i3-hydroksybufa-4,20,22-trienolid 1,67 ( (mmoli) 2',3'-cykloweglanu proscylarydyny w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji z 650 mg (6 mmoli) chlorku pirydyniowego i 3,7 g (12 mmoli) dwucykloheksylokarbodwuimidu w 30 ml absolutnego sulfotlenku dwumetylowego i nastepnie poddaje obróbce. Po chromatograficznym rozdzieleniu mieszaniny reakcyjnej na kolumnie z zelem krzemionkowym (0,2—0,5 mm) za pomoca chloroformu-octanu etylu (2:1) otrzymuje sie 153 mg zadanego zwiazku. Wartosc R; 0,44 LM: chloroform-aceton (7:3), nosnik:KGF2s4. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL