Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 4-amino-trans-dekahydrochinoliny o ogólnym wzorze ii, w którym R1 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub grupe alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla; nizsza grupe dwu- alkdloaiminowa taka jak dwumetyl©aminowa; na¬ sycona grupe heterocykliczna taka jak grupa piro- lidynowa, piperydynowa lub imorfolinowa; ewentu¬ alnie podstawiona grupe fenolowa lub nienasycona Igrupe heterocykliczna, taka jak grupa fenylowa lulb pirydylowa; R2 oznacza prosty lub rozgalezio¬ ny rodndk alkilowy o 1—4 atomach wegla; ewentu¬ alnie pods,tawiona grupe fenylowa; grupe na!fitylo¬ wa; nienasycona grupe heterocykliczna taka jak 4*rupa pirydylowa, tienyiowa, metylotienylowa, fu- rylowa lub pirymidynyIowa; grupe aryloalkilowa, toka jak grupa benzylowa, fenetylowa, cynamylo- iwa lub fenylopropylowa; lub grupe alicykliczna (taka jak grupa cykloheksylowa, a R3 oznacza gru¬ pe furyloWa podstawiona niziszym alkilem, taka jak .grupa 2-imetylofurylowa; grupe arylowóalkilowa, taka jak grupa benzylowa, fenetylowa, cynamylo- wa lub fenylopropylowa; llub grupe o wzorze 2, w którym A oznacza prosty lulb rozgaleziony rodnik aflkilenowy; Y oznacza atom Itlenu lub siarki, grupe karbonylowa, kanbonylohydroksyiminowa, karbony- lohydrazynowa lub sulfotlenkowa, lub grupe o wzorze 3, R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja .atom wodoru, atom chlorowca, n|p. fluoru, chloru lulb bromu, grupe metylowa, metoksylowa lub acetylowa; n oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—4, przy czym gdy n oznacza 0, wówczas Y oznacza grupe karbonylowa oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy, grupe alko- ksylowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylo¬ wa lub nienasycona grupe heterocykliczna wytwa¬ rza sie, ogrzewajac w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna 4-aimino-transHdekahydrochino- line o ogólnym wzorze 4, w którym R2 i R8 maja poprzednio podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzo¬ rze R^/O/Cl, w którym R1 ima poprzednio podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak n|p. trójetyloaimina, trójmetyloamina lub piry¬ dyna, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym takim jak np. dwuchloroetan, chlorek metylenu, benzen lulb toluen. Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rod¬ nik alkilowy, ewentualnie podstawiona grupe fe¬ nylowa lub nienasycona grujpe heterocykliczna mozna wytwarzac w sposób alternatywny, ogrze¬ wajac zwiazek o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze R^CO.O.COil1, w którym R* ima poprzednio po¬ dane znaczenie, ewentualnie w obecnosci kwasu takiego jak n,p. kwas p-toluenosulfonowy lub kwas siarkowy, przy czym ogrzewanie korzystnie prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organi¬ cznego takiego jak np. dwuchloroetan, chlorek me¬ tylenu, benzen lub toluen. 101 143101 143 Zwiazki o wzorze 1, w których R1 oznacza nizsza grupe dwualkiloaffninowa lub nasycona grupe he¬ terocykliczna mozna wytwarzac, poddajac zwiazek o wzorze 4 reakcji z fosgenem, ewentualnie w obec¬ nosci zasady, takiej jak np. trójetyloamina lub pi¬ rydyna, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak np. toluen, i wytwarzajac zwiazek o wzorze 5, który nastepnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1!! w którym R1 ma poprzed¬ nio podane znaczenie, przy czym reakcje korzy¬ stnie prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpu¬ szczalnika organicznego, takiego jak np. benzen. Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w zna- |TS3r §ipósóT5 lv "odpowiednie farmaceutycznie dopu- ; szczalhe sole" arMycyjne z kwasami, dzialajac na * nie odpowiednim kwasem. , Zwiaiifi o.wzorze 4 wytwarza sie, poddajac reak- ^ cji 4-aminb-trar4-dekahydrochinoliine o ogólnym wzorze 6, w którym R2 ma poprzednio podane znaczenie, z chldrowcozwiazkiem o wzorze Hal.R8, w kitórym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu a- R8 ima poprzednio podane znaczenie. Reak¬ cje korzystnie prowadzi sie w srodowisku ciek¬ lym, które stanowi obojetny rozpuszczalnik orga¬ niczny, taki jak np. benzen, toluen, ksylen, dwu- chloroetan lub czterowodorofuran, lub w srodo¬ wisku alkoholowym, np. w butanolu lub w wod¬ nym roztworze etanolu, albo w ketonie, np. w acetonie lub w ketonie metylowoetylowym, i w obecnosci akceptora kwasu, korzystnie weglanu metalu alkalicznego, np. weglanu potafeu lub sodu. Reakcje mozna przyspieszyc niewielkim dodatkiem jodku potasu i korzystnie prowadzi sie ja w wa¬ runkach wrzenia cieklego medium pod chlodnica zwrotna. Zwiazki o wzorze HaljR8 Sa zwiazkami znanymi a zwiazki o wzorze 6 wytwarza isde, poddajac zna¬ ny zwiazek, 4-fceto-trans-dekahydrochinoline w obecnosci katalizatora takiego jak np. kwas p-to- luenosultfohowy, eterat trójfluorku boru, chlorek cynku, lub czterochlorek tytanu, korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak n!p. heksan, benzen lub toluen, w warunkach wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, z ami¬ na o ogólnym wzorze R*-NH2, w którym R2 ma poprzednio podane znaczenie i usuwajac wode, powstajaca podczas reakcji na drodze destylacji azeotropowej. Opisany sjposójb wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 6 daje produkt w gostaci mieszaniny izome¬ rów aksjalnych i ekwatorialnych. Mieszanine te imozna rozdzielic na dwie frakcje, wykorzystujac róznice w rozpuszczalnosci chlorowodorków tych Izomerów w wodnym roztworze o pH 3 lub na drodze chromatografii. Tym samym zwiazki o wzorze 1 i 4 mozna otrzymywac albo w postaci mie¬ szaniny ich izomerów aksjalnych i ekwatorialnych lub tez w postaci izomeru aksjalnego lub ekwa- torialnego. Dotychczas jednak nie udalo sie usta¬ lic, czy frakcje nierozpuszczalna w wodzie o pH 3 stanowi izomer aksjalny czy ekwatorialny lub ewentualnie mieszanina obu ^tych izomerów. Po¬ dobnie nie udalo sie to z frakcja rozpuszczalna w •wodzie. W zwiazku z tym, stosowane w opisie okreslenie „postac a" oznacza zwiazek o wzorze 6, którego wspólczynnik rozdzialu w pobranej prób¬ ce poddawanej chromatografii cienkowarstwowej jest mniejszy niz wspólczynnik rozdzialu odpo¬ wiedniego izomeru zwiazku o wzorze 6, oznaczo- nego dalej jako „postac b". Wyniki rozdzialu próbki metoda chromatografii cienkowarstwowej przedstawiono na rysunku na fig. 1. Chromatografie próbki prowadzi sie w nastepujacych warunkach: io Nosnik — zel krzemionkowy Silicagel 60 F.254 produkcji firmy Merck. Grubosc nosnika 0,25 mm. Rozpuszczalnik rozwlijajacy i nasycajacy (w atmo¬ sferze amoniaku).. — heksan — 80 ml, propanol — 20 ml — wznoszenie — (13 cm —. osad 200 /ug (roztwór chloroformowy) — wywolywanie — promieniowanie ultrafioletowe 2540 A w parach jodu. Na fig. 1 plamka 1 oznacza postac a, a plamka 2 postac b 4-fenyloamino-trans-dekahydrochino- liny. Okresleniem „postac a" i „postac fo" oznacza sie takze w opisie odpowiednie izomery zwiazków o wzorze 4 i 1 wytworzonych z wyjsciowego zwiaz¬ ku o wzorze 6 w „postaci a" lub „postaci b". W zwiazku z tym opisany poprzednio sposób wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, wychodzac ze zwiaz¬ ków o wzorze 6, stosowanych jako produkty wyjs- 80 cipwe, odnosi sie równiez do „postaci a" i „po¬ staci b" zwiazków o wzorze 6, z których wytwa¬ rza sie odpowiednie izomery zwiazków o wzorze 1. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja korzystne wlasciwosci farmakologiczne zwlaszcza niektóre z nich wykazuja silne dzia¬ lanie znieczulajace, pozbawione efektów ubocznych wykazywanych przez morfine. Czyni to te zwiaz- bd bardzo przydatnymi do leczenia bólu. Stosowanie zwiazków o wzorze 1 wytworzonych 40 sposobem wedlug wynalazku przez podawanie skutecznie dzialajacej ilosci odjpowiedniego zwiaz~ ku p wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem stanowi sposób zwalczania bólu. 45 Srodki przeciwbólowe usuwaja ból dzialajac centralnie na osrodki odczuwania bólu bez zakló¬ cania swiadomosci lub zmiany innych warunków czucia. x Srodki, stosowane do usmierzania s^mptonów so bólu dla wygody, klasyfikuje sie w dwóch ogól¬ nych grupach. Grupa pierwsza obejmuje narkotyczne srodki znieczulajace, takie jak pochodne op/ium. Wsród nich najwieksze znaczenie lecznicze ma morfina, 55 posiadajaca liczne korzystne wlasciwosci, wsród których jedna z najwazniejszych jest dzialanie przeciwbólowe. Zaden inny lek nie jest tak pow¬ szechnie stosowany do przynoszenia ulgi w przy¬ padku silnego bólu. Niestety morfina powodujje 60 euforie, wywoluje nalóg i utrudnia oddychanie. Jesli morfine lufo pokrewny zwiazek podaje cie w ciagu dlugiego czasu, rozwija sie tolerancja na dzialanie przeciwbólowe, tak, ze aby uzyskac rów¬ nowazne zlagodzenie bólu nalezy okresowo zwiek-, 65 szac dawke. Dlatego uwaza sie, ze nie nalezy sto-101143 sowac imorfiny i jej pochodnych tam, gdzie wy¬ starczaja inne srodki przeciwbólowe. Zwiazki wedlug wynalazku posiadaja dzialanie przeciwbólowe i sa calkowicie pozbawione efek¬ tów ubocznych wywolanych przez morfine, mozna je wiec zalecac do stosowania w liczniejszych przypadkach niz pochodne morJiny. Grupa druga obejmuje nienarkotyczne srodki przeciwbólowe, takie jak np« pochodne salicylowe. Sa one zwykle mniej aktywne niz narkotyczne srodka" przeciwbólowe, nie utrudniaja jednak od¬ dychania i nie powoduja wcale lulb prawie wcale nalogu. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja wiele zalet w porównaniu z 'wiek¬ szoscia zwykle stosowanych, nie narkotycznych srodków przeciwbólowych. Ponadto, niektóre zwia¬ zki o wzorze 1 posiadaja bardzo korzystne dzia¬ lanie farmakologiczne w leczeniu zaburzen ukladu serccwo-naczyniowego, przejawiajacych s\a wy¬ sokim cisnieniem krwi. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna wiec stosowac do leczenia patologicznych zaburzen cisnienia tetniczego a zwlaszcza nadcis¬ nienia u pacjentów wymagajacych takiego lecze¬ nia, podajac im co najmniej jeden odpowiedni zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem. Znane sa liczne odmiany choroby nadbisnienio- wej, nie znaleziono jednak dotychczas uniwersal¬ nego leku do zwalczania róznych odmian tej cho¬ roby. Poszczególne przypadki róznia sie znacznie wrazliwoscia na dzialanie róznych leków. Znanych jest wiec wiele srodków do leczenia nadcisnienia, stosowanych w przypadku róznych odmian tej choroby. Niektóre z nich wywieraja dzialanie na zwoje mózgowe, przerywajac wzmo¬ zone napiecie ukladu wspólczulnego, powodujac tym samym relaksacje scianek naczyn krwionos¬ nych. Inne sposród nich charakteryzuja sie ra¬ czej waskim marginesem pomiedzy dawka o dzia¬ laniu terapeutycznym i toksycznym. Wiadomo wreszcie, ze pewne srodki przeciw- nadcisnieniowe wywoluja tak nagle i gwaltowne obnizenie cisnienia, ze kontrolowanie ich dziala¬ nia jest bardzo trudne. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku nie wykazuja tych wad. W celu wykazania ich dzialania przeciwbólowego i przeciwnadoisnienio- wego, przeprowadzono nastepujace próby. Próby dzialania przeciwbólowego. Stwierdzono, ze szczególnie korzystne dzialanie przeciwbólowe wskazuja nastepujace zwiazki o wzorze 1: 4n[(N-fenylo - N - acetylo)amiino]-l-{3^(4-fluoro- lenzoilo)propylo] - trans - dekahydrochinolina 4-[(N-fenylo - N - butyrylo)aminol-l-i[3-(4-fluo- orobenzoilo)propylo] - trans - dekahydrochinolina (zwiazek B), 4-[(N-fenylo - N - butyrylo)amino]-l-[3^4-fluo- TobenzoHo)propyIp] - trans - dekahydrochinoilina i4-<[(N-fenyio - N - waIeryiq)amino]-l-{3-(4-£fIu- orobenzoilopropylo] - trans - dekahydrochinolina (zwiazek D), 6 4-[(N-4^metoksyfenylo - N - propionylo)amino]- -l-:t3-(4-fluorobenzoilopropylo] - trans - dekahy¬ drochinolina (zwiazek E). Pierwsza próbe prowadzono sposobem opisanym przez Kostera (Fed. Proc. 18,412,1059) na partiach myszy, pozbawionych pokarmu w ciagu 18 go¬ dzin. Kazdej partii zwierzat, za wyjatkiem zwie¬ rzat kontrolnych podawano dozoladkowo dawke badanego zwiazku tak, ze kazda partia otrzymy- io wala dawke wieksza niz partia poprzednia. 30 mi¬ nut po podaniu zwiazku zwierzetom z kazdej partii jak równiez zwierzatom kontrolnym podawano dootrzewniowo 0$ ml 0,25°/* roztworu kwasu octo¬ wego na 10 g ciezaru ciala. W ciagu 20 minut po Wstrzyknieciu kwasu octowego notowano liczne charakterystyczne skrecania sie zwierzat. Brak skrecania sie zwierzecia wskazuje, ze znajduje sie ono pod wplywem srodka przeciwbólowego. f W tablicy I podano dawki AD50 badanych zwiaz- ków, tj. dawke badanego zwiazku powodujaca znieczulenie u polowy badanych zwierzat. Tablica I Zwiazek A B C D E AD50 mg/kg 38 . 25 55 Przeprowadzono te sama próbe, stosujac 5 zna¬ nych srodków przeciwbólowych. Otrzymane wy¬ niki przedstawiono w tablicy II. Tablica II 1 Zwiazek 1 Kwas acetylosalicy¬ lowy Antypiryna Fenacetyna Glafenina | Pentazocyna AD50 mg/kg 150 120 . 160 . • ¦ 110 45 Druga próbe prowadzi sie sposobem opisanym przez Nilsena (Acta Phanmacol. et. ,toxicol. T8,10, 50 1961) na partiach skladajacych sie z 10 myszy. Zwierzeta podlaczono do zródla pradu elektrycz¬ nego za pomoca dwóch elektrod umieszczonych w ogonie. Okresla sie napiecie progowe^tlj. minimal¬ ne napiecie, fotóre w przypadku dwóch kolejnych 55 wstrzasów powoduje co najmniej jeden pisk zwie¬ rzecia. Nastepnie zwierzetom podaje sie dozolad¬ kowo badany zwiazek. W róznym okresie czasu po podaniu badanego zwiazku zwierzeta poddaje sie czterem kolejnymwstrzasom okreslonym wczes- 60 niej napieciem progowym. Zwierzeta, które nie piszcza po zadnym* ze wstrzasów uwaza sie za po¬ zostajace pod wplywem srocfea przeciwbólowego. Ustalone w tej próbie dawki AD50, okreslajaca dawke badanego zwiazku, po ifctótej nie plfczczy po- 65 lowa badanych zwierzat podano w taWky III.101 143 Tablica III Zwiazek A B C AD50 mg/kg 110 70 Ta sama próbe prowadzi sie stosujac trzy zna¬ ne srodki przeciwbólowe. Otrzymane wyniki po¬ dano w tablicy IV. Tablica IV 1 Zwiazek | AD50 mg/kg Kwas acetylosalicylowy Antypiryna Fenacetyna 1 100 400 450 Dalsze próby farmakologiczne prowadzi sie w celu ustalenia dzialania przeciwbólowego korzyst¬ nego zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wy¬ nalazku, tj. zwiazku B. Pierwsza próbe prowadzi sie opisanym poprzed¬ nio sposobem Kostera, stosujac podskórna iniekcje badanego zwiazku. Zwiazek B porównuje sie z dwoma najwazniejszymi srodkami przeciwbólowy¬ mi otrzymujac wyniki przedstawione w tablicy V. Tablica V Zwiazek B Pethidiine Pentazocine AD50 mg/kg | 2 7 Druga próbe prowadzi sie opisanym poprzednio sposobem Nilsena, stosujac podskórna iniekcje ba¬ danego zwiazku. •Zwiazek J3 porównuje sie z Pet¬ hidine i Pentazocine, dwoma znanymi srodkami przeciwbólowymi otrzymujac wyniki przedstawio¬ ne w (tablicy VI. Tablica VI Zwiazek B Pethidine Pentazocine AD50 mg/kg 4 7 12 Trzecia próbe prowadzi siie sposobem opisanym przez Siegmunda i innych (Proc. Sec. Exp. Biol. Med. 95,720,1957) na partiach skladajacych sie z sameów imyszy. U zwierzat wywoluje sie typowy zespól przez dootrzewniowa iniekcje 0,25 ml 0,02?/o wodnego roztworu 2-fenylobenzochimonu-l,4. Ze¬ spól ten charaktryzuje sie okresowymi skurczami brzucha, skrecaniem i obracaniem tulowia i wy¬ ciaganiem tylnych konczyn. Notuje sie Mosc ru¬ chów wystepujacych w ciagu 30 minut, poczyna¬ jac od pietnastej minuty od chwiM iniekcji fenylo- benzochinonu. Badany zwiazek wstrzykuje sie na 30 minut przed iniekcja fenylobenzochinonu, tak aby kazda 40 45 55 60 65 8 kolejna partia zwierzat otrzymywala wyzsza daw¬ ke badanego zwiazku niz partia poprzednia, przy czym partia kontrolna zwierzat otrzymuje tylko fenylobenzochinon. Okresla sie wskaznik AD50, to znaczy dawke zwiazku który co najmniej o polowe zmniejsza ilosc skretów u polowy zwierzat, w porównania do ilosci skretów obserwowanych zwierzat gru¬ py kontrolnej. Otrzymane wyniki podano w tab¬ licy VII. Tablica VII Zwiazek B Kwas acetylosalicylowa Antypirina Fenacetyna Glafenina AD50 mg/kg | 7 50 100 80 325 .Czwarta próbe prowadzi sie sposobem opisanym przez Charliera i innych (Aren. int. Pharmacodyn. 13(4,306,1961) na partiach skladajacych sie z 10 szczurów* zwierzeta podlacza sie do zródla pradu elektry¬ cznego za pomoca dwóch elektrod, z których jed¬ na umocowana jest na ogonie a druga umieszcza sie w odbytnicy. Dla kazdego szczura okresla sie naciecie progowe, przepuszczajac prad o napieciu 2V i zwiekszajac napiecie skokowo co IV do czasu az zwierze zapiszczy. Te próbe kontrolna powtarza sie trzykrotnie w odstepach pietnastu minut. Na¬ stepnie zwierzetom podaje sie dozoladkowo bada¬ ny zwiazek i notuje sie co 10 minut w ciagu 2 go¬ dzin napiecie wywolujac pisk zwierzat, poczynajac od napiecia progowego. Otrzymane wyniki notuje sie w skali Wintera i Flatakera, (J. Pharmacol. Exjp. Therap. 98, 305, 1950) a ustalone wskazniki AD50 podano w tab¬ licy VIII. Tablica Zwiazek B Kwas acetylosalicylowy Antypiryna Fenacetyna Pethidine VIII AD50 mg/kg | 1300 500 750 50 Wreszcie, prowadzi sie próbe sposobem olpisanyni pirzez D'Amour i Smitha (J. Pharnu Exp. Ther. 72, 74. 1941) na partiach z TO saimców Szczu¬ rów, kazdy o ciezarze okolo 200 g. Swiatlo zarówki grzejnej o mocy 300 W ognis¬ kuje sie na czulbku ogona szczura w takiej odle¬ glosci aby po 4 do 6 sekundach naswietlania uzy¬ skac typowe drgawki ogona. Zwierzetom, oprócz partii kontrolnej, podaje isie podskórnie badany zwiazek, i notuje sie czas uplywajacy od poczatku naswietlania do pierwszej reakcji zwierzecia (czas reakcji), porównujac go z czasem reakcji zwierzat kontrolnych. Otrzymane wartosci AD50 podano w tablicy IX.101 9 Tablica IX ] Zwiazek B | Pethidine j Pentazocine '. AD50 mg/kg 2.5 ,5 3,5 | Powyzsze próby wskazuja, ze zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku posiadaja da- 10 ..leko lepsze wlasciwosci znieczulajace niz znane srodki przeciwbólowe. Badanie dzialania przeciwnadcisnieniowego. Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe .alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezio- 15 nyim posiadaja silne dzialanie przeciwnadcisnienio- we co powodulje, ze sa one przydatne ido leczenia nadcisnienia u ludzi. Sposród zwiafeków o wzorze 1 korzystne dziala¬ cie przeciiwinadcisnieniowe wykazuje 4H[(N-fenylo- 20 -N-karboetoksy)amino] - l-[3-(4-fluorobenzoilo(pro- pylo]-tran«-dekahydro(Mnolina (zwiazek F). W celu wykazania dzialania przeciwnadcisnienio¬ wego zwiazku F, prowadzi sie nastepujalca próbe farmakologiczna sposobem opisanym przez Chamo- 25 -to i Aoki (Jap. Circul. J. i27, '2812, 1063), uzywajac do prób samców szczurów nalezacych do rasy specjalnie hodowanej tak, aby uzyskac zwierzeta w wieku 10 tygodni i o cisnieniu krwi okolo 180 mmHg. 30 Próby dzieli sie na dwie serie. W pierwszej serM prób kazdemu zwierzeciu podaje sie dozoladkowo jedna pojedyncza dawke badanego zwiazku i mie¬ rzy sie cisnienie krwi co godzine w ciagu 6 go- -dzin od chwilli podania badanego zwiazku. W dru¬ giej serii prób, badany zwiazek podaje sie do¬ zoladkowo w ciagu jedenastu kolejnych'dni i co¬ dziennie w ciagu itego okresu czasu mierzy sie cisnienie tetnicze. W pierwszej serii prób ilosc ba¬ danego zwiazku podawanego róznym zwierzetom jest zmienna. Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy X. Tablica X 1 j Sposób A podawania i Dawka poje- 1 dyncza 1 Dawka dzien- i na (11 dni) Dawka mg/kg ' Maksymalny spadek cisnienia tetniczego (mm Hg) 27 44 29 Moment maksymalne¬ go spadku cisnienia tetniczego 3 godziny 4 godziny 8 dni | Wyniki te wskazuja, ze zwiazek F ma silne dzialanie przeciwnadcisnieniowe. BU Badanie toksycznosci ostrej. Próby toksycznosci ostrej prowadzi sie na szczurach i myszach, które po podaniu jednej, pojedynczej dawki badanego zwiazku obserwuje sie w ciagu 112 dni. Otrzymuje :sie nastepujace wyniki podane w tablicy XI. 65 Tablica Xl Zwiazek B Zwiazek F Zwierze Myszy Szczury Myszy Szczury Myszy Myszy Szczury Szczury Myszy Sposób podawania dozoladkowo dozoladkowo dootrzewniowo dootrzewniowo podskórnie dozoladkowo dozoladkowo dozylnie dozylnie LD50 1 (mg/kg) 500 J 350 1 55 55 550 750 450 32 Otrzymane wyniki wypadaja bardzo korzystnie w porównaniu ze skutecznymi dawkami, dzialaja¬ cymi jak opisano poprzednio i wskazuja na duzy margines bezpieczenstwa pomiedzy dawka tera¬ peutyczna a dawka toksyczna korzystnych zwiaz¬ ków, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Zwiazki wedlug wynalazku w celach terapeu¬ tycznych podaje sie w postaci srodków farmaceu¬ tycznych, zawierajacych jako skladnik aktywny co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub jego far¬ maceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik i/lub zaróbke. Do zastosowan klinicznych srodki sporzadza sie korzystnie w postaci dawek jednostkowych, odpo¬ wiednich do pozadanego sposobu podawania, np. w postaci powlekanych lub niepowlekanych tab¬ letek, kapsulek z twardej lub miekkiej zelatyny do podawania doustnego, roztworów do iniekcji lub czopków do podawania doodbytniczego. Niezaleznie od postaci, srodki te zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub jego far¬ maceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z fcwa- sam, zmieszanym z odpowiednim stosowanym w farmacji rozcienczalnikiem lub zaróbka, stanowia¬ cymi jedna lub wiecej sposród nastepujacych sub¬ stancji: mleko, cukier, skrobia, talk, sftearynian magnezu, poliwinylcpirolidon, kwas alginowy, krze¬ mionka koloidalna lub zwiazki zaipachowe. 'Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 4 -[(N-fenylo - N - propionylo)-aniinó]-l-f3^(4-fluo- robenzoilo)-propylo]-trans-dekahydrochinoliny (po¬ stac). a) Wytwarzanie 4-fenyloamino-trans-dekahydro- Chinoliny. Roztwór 76,8 g (0,5 mola) 4-keto-trans-dekahy- drochinoliny i 1,0 g kwasu p-toluenosultfonowego w 350 ml heksanu ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w il-litrowej kolbie, po czym dodano 46,3 g (0,5 mola) aniliny. Ogrzewanie prowadzono do calkowitego usunie¬ cia tworzacej sie wody za pomoca^ ukladu Dean- -Starka, po czym oddestylowano 140 ml heksanu. Roztwór pozostawiono do ostygniecia i dodano 250 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna najpierw przemyto woda, nastepnie rozcienczonym roztwo¬ rem NaOH, i na koncu znów woda. Otrzymany roztwór osuszono nad bezwodnym siarczanem so¬ du, odsaczono i usunieto rozpuszczalniki i otrzy-11 mujac 102,4 g surowej 4-fenyttoimino-trans-deka- hydrochinoliny (wydajnosc: 89%). W 1 litrowej kolbie rozpuszczono 102,4 g 4-fenyloi -dekahydrochinoliny, otrzymanej powyzej, w 190 rnl metanolu, zawierajacego 2O0 mg NaOH, przy czyim roztwór utrzymywano w okolo 20°C. Doda¬ no roztwór 20 g borowodorku sodu w 200 ml me¬ tanolu, stabilizowany 600 mg NaOll, po czym u- trzymywano temperature mieszaniny reakcyjnej —22°C w ciagu paru godzin. W koncu ogrzewano roztwór do 40°C w ciagu 8 godzin, po czym pozostawiono do ostygniecia. Rozpuszczalnik usunieto, a pozostalosc przeniesio¬ no do 150 ml benzenu i 260 ml wody. Mieszanine zdekantowamo, a wodna faze wyeks¬ trahowano benzenem. Nastepnie faze organiczna wyekstrahowano 240 ml 4n kwasu solnego. Mie¬ szanine zdekantowano i dodawano. NaOH do osiag¬ niecia wartosci pH = 3. Calosc przesaczono, otrzy¬ mujac wodny kwasny -przesacz i osad, który wy¬ suszono otrzymujac 43,8 g chlorowodorku 4-feny- loaiminó-trans-dekahydrochinoliny (postac a). Wydajnosc: 33°/o, temperatura topnienia 265— —27€°C. Wyodrebnianie postaci b. Kwasny wodny przesacz zalkalizowano dodajac NaOH, a nastepnie ekstrahowano benzenem. Otrzy¬ mana mieszanine zdekantowano, a faze organiczna przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i odsaczono. Benzen usunieto a po¬ zostalosc rozpuszczono w 35 ml eteru dwuetylo- wego. Otrzymany roztwór ochlodzono do tempe¬ ratury 0—5°C, odsaczono i przemyto eterem dwu- etylowym otrzymujac 9,2 g 4-fenyloaniino-trans- -dekahydrochinoliny (postac b). Wydajnosc: 7*/o, temperatura topnienia 118— —120°C. Tym samym sposobem, ale stosujac odpo¬ wiednie substraty otrzymano nastepujace zwiazki: 10X 143 12 Rozpuszczalnik odparowano z roztworu pod zimniej szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpusz¬ czono w 2500 ml benzenu. Otrzymany roztwór ekstrahowano roztworem 250 ml stezonego kwasu solnego w 12/50 ml wody. Otrzymana 'mieszanine: zdekantowano, po czym roztwór w kwasie solnytm mieszano w ciagu 3 godzin, alkalizowano i ekstra¬ howano benzenem. Otrzymana faze organiczna przemyto woda, wysuszono nad /bezwodnym siar¬ czanem sodu odsaczono i usunieto benzen. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w ochronie etylu, nastepnie dodano roztwór gazowego chlorowodoru w 2-pro- panolu. Wytworzony osad odsaczono, przemyto octanem etylu i wysuszono. Otrzymany surowym produkt pfrzekrystaiizowano z mieszaniny octanu etylu i metanolu i otrzymano 303 g dwuchlorowo- dorku 1-[3-(4-fluorobenzoilo)-propylo] -4-fenyloami- no-trans-dekahydrochinoliny (postac a). Wydajnosc: 64,8°/», temperatura topnienia 204— —206°C. Tym samym sposobem, ale stosujac odpo¬ wiednie substraty, otrzymano nastepujace zwiazki, przy czym podane temperatury topnienia uzyska¬ no po rekrystalizacji ze wskazanych rozpuszczal¬ ników. Zwiazek 4n(4^metylofenylo)-amino-trans- -idekahydrochiinolina 4-)(4-metoksyfenylo)-amino-trans- ^dekahydrochinolina 4-ibenzyIoamino-traiis-dekahydro- chinolina Temperatura topniania °C 92—94 144—145 niowykrystalizo- w«ino 4h(1nnaiftylo)-aJmino-traiis-dekahy- drochinoiina — „ — 4-cykloheksyloamino-trans-dekahy- drochinolinai —„ — b) Wytwarzanie dwuchlorowodorku l-[<3-tfiluoTo- benzoilo)jprapylo]-4-fenyloamino - trans - dekahy- drochinoliny (forma a), W kolibie 4 litrowej ogrzewano pod chlodnica zwrotna roztwór 230 g. (1 mola) 4-fenyloalmino- -trans-dekahydrochdnoiiny (forma a) w 920 mH n- -butanolu, w obecnosci 100 g. kwasnego weglanu sodu. W .czasie ogrzewania dodano" roztwór 274 g (1,12 mola) 3-chloro-l,l-etylenodioksy-l-(4-fluoro- fenyloj-totanlu w 200 ml n^buteunolu i ogrzewano pod niecia tworzacej sie wody za pomoca uklaklu Dean-Starka. Roztwór pozostawiono do ostygniecia do 50°C po czym odsaczono wytworzone sole. 40 45 50 55 60 Tablica I 65 Zwiazek Temperatura topnienia °CJ dwuchlorowodorek 1-i[3-(4-fluoro- foenzoilo)npropylo ]-4-<4-metoiksy- fenylo)-amino-trans-dekahydro- chinoliny (postac a) dwuchlorowadorek l-[3-<44ELuoro- benzoilo)-propylo]-4-(4-metylofe- nylo)-amino-traus-dekahydrochi- noliny (postac aj) chlorowodorek l-(3-behzyiopro- pylo)-4-fenyloamino-trans- deka- hydrochinoldny chlorowodorek 1- -(3-lbenzoilo)-4-fenylo-ammo-traiis- -dekahydrochinoliny ((postac a) chlorowodorek 1-[3-(4^metyloben- zoilo)-propylo-4-fenyloamino- -trans-dekahyidirochinoliny (postac a) chlorowodorek l-[3-(4-chloroiben- zoilo)-propylo]-4-fenyloalmino- -traiis-dekaihydrochinoMny (postac a) dwuchiorowodorek l-[3n(4-ifiLuoro- ibenzoiJlo)Hpropylo]-4-fenyloami- no-trans- dekahydrochinoliny (postac bj) dwuclilorowodorek l-[3-i(4-ifluoro- benzoilo)-projpylo] -4-(4-metylo- fenyllo)-amino-traiis-dekahy1dro- chinoliny (ipostac Ib) chlorowodorek l-[3^(4-bromoben- zoilo)-propylo]-4-fenyloamino- -trans-dekahydrochinoliiny (po¬ stac a) chlorowodorek l-[3-(4-metoksy- benjzoilo)-|propylo]-4-fenyloami- no-trans^dekahydrochanoliny (po- stac a) 179—182 (octan etylu/ /metanol) 188—193 (octan etylu/ /metanol) 206—208 (etanol) 226—227 (octan etylu/ /metanol) 248—249 (metanol/ /etanol) 227—230 (octan etylu) 235—238 (octen etylu) 241—243 (etanol/ /metanol) 230—232 (etanol)13 cd. tablicy I Zwiazek chlorowodorek l-(4-fluorobenzo- ilo-metylo)-4-fenyloaimino-traiis- -dekahyidrochinoliny (postac ai) chlorowodorek 1-benzcimetylo- -4-fenyIoamino-trans-dehydro- chinoliny (postac a) l dwuchlorowodorek l-[3^(2-tieno- l ilo)-propylo]-4-fenyloaimino- -trans- dekahydrochinoliny (po¬ stac a) chlorowodorek l-fenetylo-4-fe- nyloammo-trans-dehydrochino- liny (postac d) kwasny szczawian l-cynamylo-4- -4-fenyloamino-trans-dekahydro- chinoliny (postac d) szczawian l-(3-tfenylopropylo)- -4-fenyloaimiino-transHdek'hy!dro- chinoliny (ipostac a) dwuchlorowodorek l*J[3-(4-chlo- robenzoilo)-propylo-4-[(4-imeto- ksyfenylo)-almino]-trans-dekahy- drochinoliny (ipostac a) chlorowodorek l-[4-i(4-fluoroiben- zoilo)-buty!o]-4-fenyloamino- -trans-dekahydrochinoliny (po¬ stac a) -1- (2-fenoksy-etylo)-4-fenyloami- no-trans-dekahydrochinoliny (postac a) l-[3-(4-fLuoro-fenylotio)-propy- lo]-4-fenyloamino-trans-deka- . hydrochinolina (postac a) chlorowodorek l-[3^(4-fluoro- benzoilo)-propylo-4Jbenzyloami- no-transHdekahydrochinoliny (postacra) chlorowodorek l-[3-{4-fluoroben- zoilo)-propylo-4-cykloheksyIo- aimino-trans-dekahydrochinoliny (postac a) 143-(4-fluorobenzoilo)-4-(l-naf- tyloaimiino)-trans-idekahydrochi- nolina- | Temperatura | topnienia °C 255—257 (2-propanol) ±230 (rozklad eta¬ nol/metanol) 167—169 (octan etylu) 158—260 (etanol) 170—172 (2-propanol) 148—150 (2-propanol) 224—226 (octan etylu/ /me anol) 182—184 (etanol) 165—167 (metanol) 83—85 (heptan) 255—256 [ 211—214 (octan etylu) nie wykry¬ stalizowana c) Wytwarzanie chlorowodorku 4-<[(N-ifenylo- -N^pro|p(ionylo) - araiino] - 1 - i[3-i(4-fl'uorolbenzoilo)- -propyilo]-tranfeHdekahydrochinoliny. Mieszajac, rozpuszczono 394 g i(,l mol) l-i[3-{4- ^uorolbenzoilo) - propylo] - 4 - fenyloamino-trans- -dekahyidrochinoliiny (fónma a) w 800 ml dwuchlo- roetanu w 2 litrowej kolbie. Otrzymany roztwór ochlodzono do okolo 20°C i dodano roztwór TOS ml chlorku propionylu w 105 iml dwuchloroetanu. Nastepnie utrzymywano mieszanine reakcyjna w ° w ciagu 1 godziny, fpo czym ogrzewano ja do 45_^50°c w ciaigu 16 godzin. Roztwór chlodzono nastepnie do 10—16°C i oldlsaczona otrzymany osaki chlorowodorku 1 - D3 - <4 - (fluoroibenzoilo) - propylo]- -4-fenyloamino-trans-dekahydrochinoliny. ,Nadmiar chlorku propionylu hydrolizowano 120 ml meta- t 143 14 nolu i roztwór odparowano do suchosci. Pozosta¬ losc rozpuszczono w 150 ml acetonu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna i oddestylowano rozpusz¬ czalnik. Ojperacje te powtórzono jeszcze dwukrot- nie. W temperaturze wrzenia rozpuszczalnika po¬ zostalosc rozpuszczono w 150 ml acetonu i! dodano roztwór 2-propanolu zawierajacy mala ilosc ga¬ zowego chlorowodoru. Otrzymany roztwór pozosta¬ wiono do krystalizacji w temperaturze pokojowej io i odsaczono otrzymany osad, przemyto acetonem i wysuszono otrzymujac 318 g surowego produktu. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-meta- nol (2:!I objetosciowo), otrzymano 263 g chloro¬ wodorku 4 - [i(N - fenylo-N-propionylo)-amino]-1 -[&- -(4-fluorobenzoilo)-propyloJ-tranis - dekahydrochino- liny {ipostac a). (Wydajnosc: 540/o, temperatura topnienia 158— —il'60°C. Tym samym s|posolbem, lecz stosujac od¬ powiednie substraty, otrzymano zwiazki zestawio- ne w tablicy II. Temperatury topnienia oznaczono po rekrystalizacji ze wskazanych rozpuszczalników. Tablica II Zwiazek chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- -acetyloi)-aimino]-l-'[3-i(4-fiuoro- ibenzoilo)-propylo]-trans-deka- hyidrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- 4utyrylo)-amino]-l-[3-i(4-fluoro- benzoilo)-propylo]-trans-dekahy¬ drochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- - ben zoilo)-propylo]-trans-dekahy¬ drochinoliny (postac a) szczawian 4-^[i(iN-fenylo-N-pro- pionylo)-amino]-1- [3-(4- benzoilo)-(propylo]-trans-deka- hydrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4^[i(N^4-metylofe- nylo)-N-propionylo)-amino]-1- -'[3-i(4-fliuorobenzoilo)-propylo]- -trans^dekahydrochiholiny (po¬ stac a) chlorowodorek 4-[(N-4-metylo- Iksyfenylo)-N-propionylo)-amino ]- -1 -*[3-(4-fluorobenzoilo)-propylo]- -traps-dekahydrochinoliny (po¬ stac a) chlorowodorek 4-[ PL PL PL PL PL PL