PL105275B1 - Sposob wytwarzania 1-/dwumetyloamino/metylo-6-fenylo-4h-s-triazolo/4,3-a//1,4/benzodwuazepin - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1S.02.1980 105275 IntCL2C07D 487/04 Twótca wynalazku: Martin Gall Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalaifcazoo (Stany Zjed¬ noczone Ameryki) Sposób wytwarzania l-[/dwumetyloamino/metylo]-6-fenylo-4H-s- -triazolo/4,3-a/ 71,4/ benzodwuazepin Przedmiotem wynalaizku jetet nowy sjtasóib wy¬ twarzania przeciwdepresyjnych i uspokajajacych lH7dwumetyloamino/meity^^^ lo/4,3-a//l,4/ibenLZodwuazepiin o ogólnym wzorze 2 w którym Y oznacza azot lub grupe =CRi w której Ri oznacza atom wodoru* chloru lub fluoru a R2 oznaiCiza atom wodoru, ftuioru, chloru, bromu, gru¬ pe tróifliuoromeityloiwa lub nitrowa.Wedlug wynalazku, nowy sposób .wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 2, w kjtóryim wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczernie polega na tym, ze gwdazki o ogólnym Wzorze 1 w którym R2 i Y miada wyzej podane znacaenie poddaje sde reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4 w któ¬ rym X~ oznacza anion kwasu organicznego lub nieorganiiciznego jak to przedstawiono na schema¬ cie.We wzorze 4, X~ oznacza anion jednowartoscio¬ wego kwasu nieorganicznego lub organicznego, ta¬ kiego jak kwais chlorowodorowy, bromolwodorowy, jodowodorowy, trójfluioroocijowy, octowy czterofluo- roborowy, benzoesowy, HPFg, nadchlorowy, chlo¬ rowy, HSbCle, nadjodiciwy, toluenossuMonowy, ozlte- rofluoroborowy iltp. W zwiazku o wzorze 4 prefe¬ rowane sa aniony kwasu trójflu'oroocitowago lub chloroweoWoidorów np. kwasu chlorowodorowego, bromowodoTowego i jodawodorowego. Tego typu reagenty sa dobrze znane z np. Bohme H. i imnd, Ohem. Ber. 105, 2233, (1972). Bafrme H i iinni, Ohem.Ber. 98, 1305 (li960); Bahme H., Tetrahedron Deit. # 2785 (1,97.2); Volz H. i Kite, H.,'Tekahedton LeitL 1917 (1970) i Am. Chem, 752, 86 (1971): Huisgen R., Ko-lbeck W. Teltrahedron Dett. 783 (1965); Ahood A. i inni, J. Amar. Chem. Soc, 90, 5622 (1968); Ja¬ ser Y., Ohem. Comm. 253 (1974); Eschenmosefr A.« i inni, Angew. Chem. Int. Ed. (Eng) 10, 330, (1971)^ Nowoscia sposobu wedlug wynalazku jest zasto¬ sowanie specyficznych warunków przy uzycliu spe¬ cyficznego reagewtu. Zastosowanie reakcji Mawni- cha prowadzi do otrzymania jako glównego pro¬ duktu zwiazku o wzorze 2, totez stosowanie reak¬ cji ManiMCha nie jest nowoscia. Znane jest zasto¬ sowanie reakcji Manndicha dla przylaczentia grupy aminoalkilowej do pierscienia triazotowego. JesM warunki stosowanie w znanych sposobach zastoso¬ wac do zwiazków o wzoirze 1, nie otrzymuje sde pozadanych produktów o wzorze 2, lecz zwiazki o wzorze 3. ZwlaizM o wzorze 2 otrzymuje sie je¬ dynie wtedy, gdy stosuje sie reagent o wzorze 4 i warunki opisane w dalfcizej czesci opisu.Celem uzyskania wysokiej wydajnosci w reaikicjd przejscia ze zwiazku 1 w zwiazek 2 musza byc stoso|Wane speicyfilczne warunki reakcji. W innych niz stosowane w sposobie wedlug wynalazku wa¬ runkach przylaczenie nasitepuje jedynie w pozycji 4, lub równioiozesnie w pozycja 1- i 4- zwiazku ó wzorze 1, dajac produkty mniej interesujace niz te, które okreslono wzorem 2.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji ze gwiazfflcim o 105 275§ iÓ5 Z7S wzorze 4 w specjalnych i bardzo ograniczanych warunkach.Jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloforma- mM, dwumetyloaoetamiid, NHmetylopirolidon, ko¬ rzystnie dwjumetyloformamid; reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—(100°C i w czasie 1/2—100 go¬ dzin.Wydajnosc zalezy od temperatury i czasu. Naj¬ wyzsze wydajnosci,otrzymuje sie mieszajac mdesza- sine reakcyjna przez 3 dni w temperaturze 50— 60°C. Ponadto sitwlerdzono, ze najwyzsze wydaj¬ nosci otazyim,uje sie wówczas, gdy cizas reakjcji prze¬ dluzy sie, a temperature obnizy.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie w sposób podany na przy¬ klad w opisach patentowych angielskich 1.291.631; 1.298.366, a zwlaszcza w opisie 1,298.336 i w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.754.9(22.Preferowane zwiazki o wzorze 2 maja podstaw¬ nik R2 w pozycji 8. Zwiazki te wykazuja dziala¬ nie uspokajajace, kojace i antydepresyjne, jak to bardzo szczególowo wyjasniono w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki 3.842.090.W szczególnosci sa one stosowane w leczeniu ssa¬ ków, wlaczajac czlowieka, przy lagodzeniu nerwic i/lub depresji i wtedy stosuje sie dawki doustne lub w formie wstrzykniec od 0,02—1 mg/kg, lub lepiej od 0,05 do 1 mg/kg.Przyitolad I. l-i[/dwiumetyloamiino/meftylo]-8- ^ahloro^6-fenylo-4HHS-(tri!azolo /4,3-a/ /44/benizodiwiu- azepdina (1) Otrzymywanie chlorku dwiumetylometyleno- amoniowego.Roztwór 4,08 g {40,0 mmola) bis/dwumetyloami- no/metanu w 50 ml dwiumetyloformamidiu trakto¬ wano w 0°C 2,824 ml (40,0 mmol) chlorku otrzy¬ mujac roztwór chlorku dw"umetylometylenoaimonio- iwego. (2) Do tego roztworu dodano 5,8ff g (20 mmoli) 8-chIoro-6-fenylo-4H^s-.triazolo/4,3-.a//lt4/ibenizodwu- azepiny, Miesizanine ogrzewano w lazni olejowej w tem¬ peraturze poimiiedzy 55—60°C przez 12 godziny, ochlodzono raptownie lodem, zobojetniono 10°/t wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i chro¬ matografowano przez 500 g sdlikazelu eluujac 1 li¬ trem 3°/o mieszaniny metanolu/chloroform otrzy¬ mujac ltCdtwumietyloarndno)-metylo]-8Hchloro-6-feny- lo-4H-s-triazolo-/4,3-a/ /il,4/ibenzodiwiuazepiny o tem¬ peraturze topnienia 1711—172,5°C9 wydajnosc 68,7°/o.Analiza: oblijczono dla C23H26CIN5: C = 64,86 H = 5,16 a ¦= ,10,08 N = 19,90 C = 64,68 H = 5,1)6 Cl N znaleziono: C = 64,91 H = 5,35 a =* 10,03 N = H9,53 Przyklad II. l-[(dwumetyloamino)metylo]- -8HchloTO-6- /1,4/jbenaodwuazepilna.W sposób podany w przykladzie I 8-chloro-6- -(o-cMoro£enylo)-4H^s-fcriazolo/4,3-a/ /1,4/benzodwu- azepiine dodano do roztworu chlorku dwaimetylome- tylenoamooiowego i ogrzewano przez 100 godzin od 55—60°C. Miesizanine ochlodzona gwaltownie lodem zobojetniono 10°/o wodnym roztworem wodorotlen- 05 40 45 50 55 65 ku sodowego i chromatogr'afowano przez 50,0 g sili- kazelu eluujac 1 litrem mieszaniny 3% metanolu/ 97"% chloroformu otrzymujac 8-ohloro^l-[(dwumety- loamilnojmetylo]-64o-chlorofenylo)-4Hns-triazo- lo/4,3^a/ /1,4/benzodwuaizepine, która przekryistalizo- wano w postaci diwubTomowodorku o temperaturze topnienia 1:99^201°C.Przyklad in. l[(diwumetyloamino)metylo]-8- -bromo-6^(2^pi'rydylo)-4HHS- dwiuazepina.Roztwór 0,51 g (5,0 mmola) /(CH3)2N/2CH2 w 10 ml dwumetyioformamiidu oziebiono do 0°C i mie¬ szano przez 10 minut. Do tego roztworu dodano kroplami przez 15 minut w atmosferze azotu 0,355 ml (0,39 g, 5,0 mmola) ohlorkiu acetylu otrzymujac chlorek dwumetyiometylenoamioniowy.Do zawiesiny tego reagenta w 10 ml dwumetyilo- farmamidu dodano 3,00 mmola 8-bromo-6^2-piry- dylo)-4H-®^triazolo-/4,3-a//l,4/ibenizodiwuazepiny.Mieszanine ogirzefwiano do 80°C przez cale 24 godzi¬ ny, nastepnie gwaltownie ochlodzono w zimnej wo¬ dzie, zobojetniono 10% wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahowano chloroformem.Warstwe chloroformowa pnzernyito woda i solanka, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i na¬ tezono pod próznia do formy oleju, który chroma- tografowano przez 100 g siltikazelu eluujac miesza¬ nina 3°/o metanolu/97% chloroformu. Rrodukt ze¬ brano i krystalizowano z octanu etylu otrzymujac l-iKdwiumetyloaminometylo]-6^bromo-6-(-2-piirydy- lo)-4H-tsHtriazoJo/4,3-a//l,4/^benzod;wuazepine o tem¬ peraturze topnienia 163,5—il65°C.Analiza: obliczono dla C^HiyBrNa C - 54,42 H = 4,31 N = 20,U Br = 21,15 znaleziono: C = 54,38 H = 4,29 N = 20,03 Br =* fl(j,73.P t iz y k lj a d IV. 8-fiuoro-14('dwumetyloamino) metyio]^6-(oichlorofenylo)-4H-s^triaaolo/4i3-a/ 71,4/ benzodwiuazepina.W sposób podany w przykladzie I, 8-fluoro-6-(o- ^chloiK)fenylo)-4HHS-itóazolo/^,3^/l,,4/benzodwu- azepine traktowano bromkiem dwuimetylometyleno- amoniowym otrzymujac 8-fluoro-l-[(dwumetyloami- no)metylo]-6- /li,4/ibenzodwuazepine.Przyklad V. 8^fluoro-l-Ii(dwumetyloami- no)metylo]^6-<2Hpiirydylo)-4H-s-ttriiazolo/4,3- -a/ /1,4/benzodwuazepina.W sposób podany wyzej 8-fluoro-6-i(2-pirydylo)- -4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/benzodiwuaizepiine traktowa¬ no jodkiem dwumetylometylenoam'oniowym otrzy¬ mujac 8^fluoro-l-[i(diwumetyloarniino)metylo]-i6-(2ipi- rydylo) -44-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/ibenjzodwuazepine.Prizyktlad VI. 8-diIoro-l-{(dwumeftyloami- no)metylo]-6-((o^clhlorofenylo)-4-metylo-4H^s-tria- zolo/4,3-a/ /ltf4/benizodlwuazepina.W sposób podany w przykladzie I, 8- -iohloiro(fenylo)-4Hmetylo-4H-(s-}tri.azolo/4,3-'a//l,4/ben- zodfwuazepine traktowano trójfluorooctanem diwu- metyilmetylenoamicniiowym otrzymujac 8-chloro-l- [i(dwiumetyloamino)metylo]-6-(o^chlorofenylo)-4- ^metyilo-4HHS-itriazolo/4,3-a//l,4/ibenzodwuazep(ine.P r z y kj l a d VII. 8-chloro-l-[(dwumetyloami-105 275 no)metylo]6-<2^pirydylo)-4H-SHtriazolo/4,3-ia//1,,4/ben- zodwuaizepina.W spoisób podany w przykladnie V, 8-chloro-6- -(2-pikydylo) -4Hhs^triazolo/^-a/ /1,4/benzodwuaze- pine traktowano sola Qwximetylometylenoam'onioiwa fcwasu szesciochloroanityrnonoiwego (BSbClg) otrzy¬ mujac 8-chlOTo-lJ[(d^vumatyloaJmilnometylo]-6-(2- npixydylo)-4H-s^triazalo/4,3^a//il,4/benzodwuiazepilne.P r iz y klad VIII. 8-fluoro-l-[(dwumetyloamino)- -imetylo] -6-fenylo-4H-s-tri'azolo/4,3-a/ /1,4/benzo- dwuaizepiina.W sposób podany w przykladizie I, 8-fluoiro-6-fe- nylo-4H-!SHtriazolo/4,3-a/ /l,4/bemzodwuazep'ioe trak¬ towano chlorkiem dwumetylometylenaamondowyin otrzymujac 8-fluor o-ii^[(djwumetyloarnino)metylo]- -6-fenylo-4H-s-triazolo/4,3-a/ /l,4/benzodwuazepine.Przyklad IX. 8-tr6jfluoromeitylo-l-[i(dwume- tyloaininomieitylo]-6-i(2-pijrydylo)-4H-s4iriazoilo/4,3- -•a/ /1,4/benizodiWuazepina.W sposób podany w przykladzie III, 8^trójflu- orometylo-6-(2-pirydy1lio)-4H-s^triazolo/4,3-a//14/ben- zodwuazepine traktowano jodkiem dwumetylorcie- tylenoamonioiwym otrzymujac 8-trójfluoromeltylo-l- -[(idwumetyloamino)metylo]-6^(2-piirydylo)-4H-s- zolo/4,3^a//|l(,4/benizodwuazepine.Przyklad X. 8^bromo-l-[(dwumetyloami- rio)meitylo]-6-(o-ahlorofeinylo)-4H-,s-triazolo/4,3- -a/ /1,4/berizodwuazepina.W sposób podany w przykladzie I, 8-bromo-6- ^(o-chloroifenylo)-4HHS^triazoilo/4,3ja//l,4/benzodwu¬ azepine traktowano jodkiem dwumetylometyleno- amonitowym otrzymujac 8-brorno-1-[(dwumetyloamd- no)metylo]-6-(OHChlorofenylo)-4H-s-^riazolo/4,3- -a/ /1,4/benzodlwuazepine.Przyklad XI. 8-nitro-l-[(dwumetyloamd- no)metylo]-6-(o-chlorofenylo)-4H-s-triazolo/4,3- ja/ /1,4/beirJzodwuazepkLa.W sposób podatny w przykladizie I, 8-nitro-6-(o- -chlorofenylo)-4H-is-triiazolo/4,3-a/ /l,4/bemzodwuaze¬ pine traktowano bromkiem dwumetylometylenoamo- niowym otrzymujac 8-inti/tro-l-[dwumetyloami- no)meitylo]-6-(o-clilorofenylo)r4H-s-triazolo-/4,3- -a/ /1,4/beirLzodwuazepine.Przyklad XII. 8^chloro-l-[(dwumetyloami- no)metylo]-6-(o-fluorofenylo)-4H-s-lriazolo/4,3- a-/ /1-4/benizodwuazepina.W spoisób podany w przykladzie I, 8-chloro-6-(o- -lluorafenylo)-4H^s-itriazolo/4,3Ja//l,4/benzodwuaze- pine traktowano chlorkiem dwumetylometylenoa- amoniowym otrzymujac 8-ohloro-l-[(dwumetylo- amino)meitylo] -6n(o-fluorofenylo) -4Hns-triaziolo/4,3- -a/ /1,4/beozodwuaizepine.Przyklad XIII. l-[(dwumetyloamino)metylo]- -6-fenylo-4HjSHtriazolo/4,3-a//l,4/ibeinjzodwuazepina.W sposób podany w przykladzie I, 6-fenylo-4H- -s-triazolo/4,3-a/ /1,4/benzodwuazepiine traktowano chlorkiem dwumetylornetylenoamoniowym otrzy¬ mujac l-i[(dwometyloamino}meitylo]-6-femylo-4H^s- -triaizolo/4,3-a//l,4/ben'Zodwuazepine.Przyklad XIV. 1-[(idiwumetyloammo)mety- lo]6-(2-piirydylo)-4H^tifiazolo/4,3^a/ /1,4/benzodwu- azepdina.W sposób podany w przykladzie V, 6-(2-pirydylo)- -4H-s-itrilaizolo/4,3-a/ /1,4/benizodwuazepiine traktowa¬ li no chlorkiem dwumetylometylenoamoniowym otrzy¬ mujac l-[(dwumetyloamino)metylo]-6-(2-pirydylo)- -4H-s-triazolo/4,3-a/ /l,4/benzodwuazepine.Przyklad XV. 8-trójfluorometylo-l-[(dwume- tyloamiiino)metylo]-6h(-o ^chloirofeinylo)-4H-s-triazo- lo/4,3Ha//l(,4/ben;zodiwruazepina.W sposób podany w przykladzie I, 8-trójfluoiro- m€!tylo-6-(o^chlorafenylo)-4H-SHtriaizolo/4,3- -a/ /1,4/benzoidwuazei^ine traktowano chlorkiem dwumetylcimetylenoamonaowym otrzymujac 8-trój- flucpomeitylo-l-^idfwumeltylo^irriin^metylo]-6-(o^chlo- rofenylJo)-4H-s-tiriaizolo/4,3-a//l,4/benzodwuazepine.P r. z y, k l a d XVI. 7-chloronl^[(dwumetyloami- no)metylo]-6-fenylo-4HHS-triazolo/4,3-a//1,4/benzo- dwuazepine.Przyklad XVI. 7-iohloiro-l^[(dwumetyloami- nojmetylo]-6-feinylo-4H-s-traazolo/4,3-a/ /1,4/benzo- dwiuazepina.W sposób podany w przykladzie I, 7-chloro-6-fe- nylO'-4H-s-(triazolo/4,3-a//ll!,4/benzodwua!zeipine trak- towiano chlorkieim dwumeitylometylenoamoniowym otrzymujac 7Hchloro-1-[(dwumetyloam:ino)metylo] - -6-f€nylo-4H-ls-itriazolo/4,3^a//l,4/beln!zodwuaiZjepiine. 125 Przyklad XVII. 7-bromo-l-[i(dwumetyloami- n)o)metylo]-4-me(tylo-6-(2-piirydylo)-4HHS-triazolo/4,3- -a/ /l,4/bemzcdwuazepioa.W sposób podany w przykladzie V, 7-bromo-3- meitylo-6-i(2-pirydylo-4H-1s-rbriaiz!olo/4,3^a//l,4/beinzo- dwiUcizepnie traktowano chlorkiem dwumetylome- tylenoaimcnioiwym oitrzymujac 7^bromoJl-[(dwume- tyloamino)!meitylo]-3-metylo-6-(2^p!irydylo)-4H-s- triazolo/4,3-a//l4/ben.zodiwuazepine.Sposobem podanym w poprzednich przykladach w otrzymuje sie inne l-[{dwumetyloamiinO)me!tylo]-6- -(podsitawione)-4H-s^triazOlo/4,3-ai /1,4/berLzodwu- azepiiiny takie, jak: 9-tiró'jfluoromettylo -11-{(idiwumetyloamiilnlo)metylo]-6- -fenylo-4H-is4;irilazJOlo/4)3-a//l,4/!ben;zodwuaizejpima; 40 10^fluo^o-ilJ[i(idwiumettyloamii!no)imetylo]-6K|(-chloro- fenylo)-4H^i(m!idazoio/4,3-a//l,4/benJzodwu'azepin)a; -bromo-l-[(dwumetyloamino)metylo]-6-(o-fluoro- fenylo)-4HHS-triazoilo/4,3-'a//il,4/beln'Zodwuazepina; 10Hnrtro-l)-[(dwume(tylioamliino)me(tylo]n6-fenylo^4H- 45 -.s-triazoio/^^-a/ /1,4/beozodwuazepina; 7-niftro-H[(dwumetyloamiino^eltylo]-6-fenylo-4H- HS-triiaizolo-/4,3-a//l,4/benizodwuazeplinja; 7-fbromo-1 -ffidwumeityloamino)imetylo]-4nmeltylo-6- -fenylo-4H-is-itriazolo/4,3^a/ /l,4/benzodwuazepilna; 3° 10-trójfluoa:omeityloHl-[(dwumeltyioamiLno)HmeJtylo] - -4Hmietylo/-6-fenylo-4H-is^triaBolo/4,3-a//l,4/bemzo- dwuaizepina; 9-bromo-l-i[(dwumetyloamino)metylo]-4-metylo-6- -fenylo-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodwuazepina; 55 9-niitro-l-[i(dwumetyloajmliino)metylo]-2,44dwumeitylo- -6n(o-ohlorofenylo)-4H-SHtriazolo/4,3-a/ /li,4/benizo- dwuaizepima; l-[i(idw.umetyloaniiinjo)metylo]-6-(OHchilorofenylo)-lH- -s^triazolo/4,3^a/ /lB4/benzodwuazepina; 6P 1Ontrójfluoirometylo-1-[(idwumetyloamino)metylo]-6- (2^pirydylo)-4Hns^riazolo/4,3-a//1,4/benizodwuaizieipi- na; 9nbromo-l-[(dwumeityloamino)metyJjo]-6-(2-pirydylo)- . -4H-s-triazok/4,3^a/ /1,,4/benzodwaiazepiha; 66 10-bromo-l-'[(dwumatyloarano)metylo]-6^(2^piirydy-105 275 lo)-4H-,s-triazalo/4,3^a/ /1,4/ibenzodwuazepina; 9-nitro-l-[(dwumetyloamino)metylo]-6-(2-pirydylo)- -4H-/s-itir:a2olO'/4,3-a//l,4/ibeinizodiwua2epina.Z asrtjr aezeai a patent o wie ¦L Sposób wytwarzania l-[(d!Wumetyloamino)Hme- ty 1q]-6-podstawionej-4H-s-itriiazolu/4,3-a/ /1,4/benzo- diwuaizspin o ogólnym wzorze 2 w którym Y ozna¬ cza lazot lub grupe =CRi, iw której Ri oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, R2 oznacza atom wo¬ doru, fluoru, chloru, bromu, grupe trójfluorome- tylowa lub grupe nitrowa, znamienny tym, ze zwia- 8 zek o wzorze 1, w którym R2 i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4 w którym X- oznacza aniom jednowar- tosciowego kwasu nieorganicznego lub organiczne¬ go, w roztworze, w temperaturze 50—100°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, 7* stosuje sie ziwiaizek o wzorze 4 w którym X- oz¬ nacza anion kwasu solnego, bromowodorowego, jo- dowodorowego lub trójfluorooictowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 1 stosuje sie 8-chiLoro-6- -/o-icihlorofen ylo/-4HHSHtriiazolo/4,3-a/ /l»4/berizOdwu- azepiine lub 8-bro;mo-6^(2npirydylo)4H-s-1triaizolo/4,3- -a/ /1,4/beinizodwuazepine.WZÓR CH =N X" \h rw / 2 )N_^ WZÓR U CH3 WZÓR 2 SCHEMAT105 275 ch2n; r' V WZÓR 3 WZÓR 5 PL PL