Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym A tworzy z obydwoma atomami wegla grupeo wzorze ogólnym 3 lub 3a, a linia przerywana wskazuje na wiazanie podwójne \W przypadku, gdy A oznacza wzór ogólny 3, R± oznacza 5 nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o 1—3 heteroatomach, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, albo rpdnik fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem 10 alkilowym, grupa trójfluorometylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodnikialkilowe. Uzywane w niniejszem opisie okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza liniowe lub rozgalezione rodniki weglo- h wodorowe o 1—4 atomach wegla, jak np. rodnik metylowy, etylowy, . propylowy, izopropylowy, Ill-rzed. butylowy i tym podobne. Wyrazenie „nizsza grupa alkoksylowa" odnosi sie do grup weglowodoroksylowych zawierajacych do 4 atomów wegla. 20 Okreslenie „chlorowiec" odnosi sie do czterech atomów chlorowców: chloru, bromu, fluoru i jodu. Pojecie „aromatyczna reszta heterocykliczna z 1 — 4 heteroatomami, w szczególnym przypadku podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi" 25 obejmuje reszty piecioczlonowych lub szescioczlonowych aromatycznych heterocykli z 1—4 atomami azotu i/lub tlenu i/lub siarki, w szczególnym przypadku podstawione jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, jak 2-tiazolilowa, 4-metylo-2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo-2-tia- 30 zolilowa, 5-metylo-l,3,4-tiadiazolilowa, 2-pirazynylowa, 2- -pirymidynylowa, l,2,4-triazynylowa-3, 2-pirydylowa, 3- -pirydylowa, 4-pirydyIowa, 3-metylo-2-pirydylowa, 4-me- tylo-2-pirydylowa, 5-metylo-2-pirydylowa, 6-metylo-2- pi- rydylowa, 4,6-dwumetylo-2-pirydylowa, 5-izoksazolilowa, -metylo-3-izoksazylowa, 3,4-dwumetylo-5-izoksazylowa, 2, 6-dwum2tylo-4- pirymidynylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, l,2,3,4-tetrazolilowa-5 i tym podobne. W najkorzystniejszej klasie zwiazków o wzorze ogólnym 1 R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, Ri oznacza najkorzystniej rodnik metylowy, a R2 oznacza najkorzystniej grupe 2-tia- zolilowa, 5-izoksazolilowa lub 2-pirydylowa. Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2- tiazolilo -2H-tieno[2-3-e]-l,2- -tiazyno-3-karboksamidu. Pochodne tienotiazynowe o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac wedlug wynalazku w ten,sposób, ze zwiazek w wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a A, R^ R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym H2N-Ra, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. Reakcjawedlug wynalazku moze odbywac siew obecnosci lub w nieobecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadaja sie alkohole, jak etanol i tak dalej, weglowodory, jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, weglowodory chlorowcowane, jak chloroform, chlorobenzen, chlorek metylenu, czterochlorek wegla i tak dalej, albo dwumetylofórmamid lub dioksan. Reakcja zachodzi najkorzystniej podczas ogrzewania, przy czym szczególnie korzystna jest temperatura topnienia 106 076106 076 . 3 -;¦ . : mieszaniny reakcyjnej lub jej temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna. Potrzebne w sposobie wedlug wynalazku substancje wyjs¬ ciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac wedlug za¬ laczonego schematu reakcji. W schemacie tym Hal oznacza chlorowiec, R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a A i Rt maja wyzej podane znaczenie. Sposród wymienionych w schemacie zwiazków o wzorze ogólnym 4 znane sa: kwas 3-clilorotiofenokarboksylowy-2 i kwas 4-bromotiofenokarboksylowy-3, przy czym pierw¬ szy znichwytwarza sie w stosunkowoskomplikowany sposób. Prostszy sposób wytwarzania kwasu 3-chlorotiofenokar- boksylowego-2 polega na tym, ze znany 3-hydroksytio- fenokarboksylan-2 metylu przeprowadza sie posrednio ^-ebojetnym-jozpuszczalniku o temperaturze wrzenia ?powyzej SO^C, lak chloroform lub dioksan, za pomoca srodka chlorujacego, |ak pieciochlorek fosforu, w chlorek kwasu 3-chlorotiofenpkarboksylowego-2, który nastepnie ] ^drolizuj^sie ;do odpowiedniego kwasu. *~V analogiczny sposób mozna takze wytwarzac podstawio¬ ne kwasy 3-chlorotiofehokarboksylowe-2 (zwiazki o wzorze ogólnym 4y w którym Hal oznacza atom chloru* a A wraz z obydwoma atomami wegla tworzy grupe o wzorzeogólnym 3, w którym R3 i/lub R4 jest rózne od atomu wodoru). Chociaz do wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 5 mozna w zasadzie uzyc jako substancji wyjsciowej takze zwiazku bromu, np. znanego kwasu 4-bromotiofenokarbo- ksylowego-3, to jednak zaleca sie uzycie odpowiedniego zwiazku chloru. Kwas 4-chlorotiofenokarboksylowy-3, który jest opisany w literaturze, mozna wytwarzac, wychodzac ze znanego 3-ketotiofenokarboksylanu-4 metylu,przez przeprowadzenie go za pomoca pieciochlorku fosforu z jednoczesna aromaty- zaqa w chlorek kwasu 4-chlorotiofenokarboksylowy-3 i nastepnie hydrolize tego ostatniego zwiazku do odpowied¬ niego kwasu. W analogiczny sposób mozna takze wytwarzac podsta¬ wione kwasy 4-chlorotiofenokarboksylowego-3 (zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym Hal oznacza atom chloru, a A tworzy z obydwoma atomami wegla grupe o wzorze ogólnym 3a, w którym R3 i/lub R4 sa rózne od atomu wodoru). Przeprowadzenie kwasu chlorowcotiofenokarboksylowego odpowiadajacego wzorowi ogólnemu 4 w sól potasowa kwasu sulfotiofenokarboksylowego o wzorze ogólnym 5 odbywa sie wedlug znanych skadinad sposobów przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 4 z kwasnym siarczynem sodu w obecnosci soli miedziawej uzytej jako katalizator, zwlaszcza w obecnosci chlorku miedziawego, i reakcje uzyskanego produktu reakcji z chlorkiem potasu. Podczas reakcji z kwasnym siarczkiem sodu nalezy utrzymywac temperature 143 °C w* celu uzyskania optymalnej wydaj¬ nosci. Przeprowadzenie zwiazku o wzorze ogólnym 5 w wolny kwas o wzorze ogólnym 6 odbywa sie w znany skadinad sposób, np. przy uzyciu mocnego wymieniacza jonowego. Estryfikacja kwasu o wzorze ogólnym 6 do estru o wzo¬ rze ogólnym 7 ma przebieg autokatalityczny (obecnosc grupy sulfonowej) w mieszaninie alkoholu i chloroformu. W celu utworzenia estru metylowego rozpuszcza sie kwas w mieszaninie metanolu i chloroformu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury wrzenia azeotropu (metanol — chloroform — woda z reakcji). Przeprowadzenie zwiazku o wzorze ogólnym 1 w halo- ^genek kwasowy o wzorze ogólnym 8 odbywa sie w znany 4 skadinad sposób przy uzyciu srodka chlorowcujacego, naj¬ korzystniej chlorujacego, jak chlorek tionylulub pieciochlo¬ rek fosforu. Chlorowanie chlorkiem tionylu moze sie odby¬ wac bez rozpuszczalnika przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna. Przy zastosowaniu pieciochlorku fosforu mozna przepro¬ wadzac reakcje w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, jak chloroform, czterochlorek wegla, dioksan, w tempera¬ turze od 50 °C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj- io nej. Zwiazek o wzorze ogólnym 8 mozna jednak takze wytwa¬ rzac, wychodzac z soli potasowej kwasu sulfotiofenokarbo¬ ksylowego o wzorze ogólnym 5 poprzez zwiazek o wzorze ogólnym 9. W tym celu poddaje sie reakcji wspomniana sól potasowa np. z 2 molami pieciochlorku fosforu w obec¬ nosci tlenochlorku fosforu jako rozpuszczalnika w tem¬ peraturze od 30°C do temperatury wrzenia pieciochlorku fosforu. Zamiast tlenochlorku fosforu mozna jednak takze stoso- wac obojetny rozpuszczalnik organiczny, jak dioksan, chloroform, czterochlorek wegla, benzen, toluen i tym podobne. Estryfikacja zwiazku o wzorze ogólnym 9 do odpowied¬ niego estru o wzorze ogólnym 8 odbywa sie przy uzyciu odpowiedniego alkoholu, zwlaszcza metanolu, od temperatu¬ ry pokojowej do temperaturywrzeniapod chlodnicazwrotna. Jako rozpuszczalnik moze sluzyc ten sam alkohol lub obo¬ jetny rozpuszczalnik, jak chloroform, czterochlorek wegla, dioksan lub benzen. so Z produktu posredniego o wzorze ogólnym 8 mozna dojsc do produktu wyjsciowego o wzorze ogólnym 2 na dwóch róznych drogach. Jedna z nich prowadzi przez zwia¬ zki o wzorach ogólnych 10 i 11, druga zas—ewentualnie przez zwiazek o wzorze ogólnym 12 oraz przez zwiazek o wzorze ogólnym 13. Pierwszy z wymienionych sposobów polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 8 poddaje sie w znany skadinad sposób reakcji z chlorowodorkiem estru alkilowego glicyny, najkorzystniej z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny. 40 Reakcja zachodzi najkorzystniej w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika jak pirydyna, chloroform, dioksan, chlorek metylenu, benzen lub czterochlorek wegla, w temperaturze pokojowej. Uzyskany w ten sposób zwiazek o wzorze ogól¬ nym 10 poddaje sie cyklizacji w temperaturze 40—65 °C 45 w etanolu z etylanem metalu alkalicznego lub grupy ziem alkalicznych, zwlaszcza z etylanem sodu, do zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 11, w którym R oznacza grupe etylowa. Alkilowanie do zwiazku wyjsciowego o wzorze ogólnym 2 odbywa sie w znany skadinad sposób, korzystnie w polarnym so rozpuszczalniku bezprotonowym, jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, za pomoca srodka alkilujacego, jak halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. 55 Drugi z wymienionych sposobów polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 8 albo najpierw aminoalkiluje sie do zwiazku o wzorze ogólnym 12,i/alboprzeprowadzasie/ bezposrednio w zwiazek o wzorze ogólnym 13. W obu przypadkach uzysjcany zwiazek o wzorzeogólnym 13 poddaje 60 sie cyklizacji do zwiazku o wzorze ogólnym 2. Aminoalkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 8 odbywa sie w znany skadinad sposób przez reakcje z alkiloamina w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego,, jak chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, 65 benzen lub dioksan, w temperaturze pokojowej. (106 076 W celu wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 13 podda¬ je sie reakcji uzyskany w ten sposób zwiazek o wzorze ogólnym 12 w znany skadinad sposób w obecnosci polarnego rozpuszczalnika bezprotonowego, jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym X-CH2- -COO-R, w którym R ma podane wyzej znaczenie, a X oznacza atom chlorowca. Reakcja ta odbywa sie korzystnie w temperaturze od 0 °C do temperatury pokojowej. Na innej drodzeuzyskuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 13 w znany skadinad sposób, poddajac reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 8 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 14, w którym R i Rj maja podane wyzej znaczenie, lub z jego sola addycyjna z kwasem. Reakcja ta odbywa sie korzystnie w temperaturze pokojo¬ wej. Przy stosowaniu soli addycyjnej z kwasem zwiazku o wzorze ogólnym 14 przeprowadza sie reakcje korzystnie w pirydynie. Zamiast soli addycyjnej z kwasem mozna jednak takze stosowac 2 mole wolnej aminy, w którym to przypadku przeprowadza sie reakcje najkorzystniej w dio¬ ksanie, chlorku metylenu, benzenie lub czterochlorku wegla. Cyklizacja zwiazku o wzorze ogólnym 13 do zwiazku wyjsciowego o wzorze ogólnym 2 odbywa sie korzystnie w temperaturze pokojowej do 65°C, przy uzyciu metylanu lub etylanu metalu alkalicznego lub z grupy ziem alkalicz¬ nych, najkorzystniej metylanu sodu lub etylanu sodu w obecnosci metanolu lub etanolu. Zwiazki o wzorze ogólnym X-CH2-COO-R i o wzorze ogólnym 14 sa znane lub moga byc wytwarzane w znany skadinad sposób. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja dzialanie przeciwza¬ palne, przeciwbólowe i przeciwreumatyczne. Te wartoscio¬ we wlasciwosci farmakologiczne mozna okreslac z zastoso¬ waniem metod standardowych, no. znanego testu na obrzek lapy pod dzialaniem kaolinu (na szczurach). Test ten polega na tym, ze w prawej tylnej lapie szczura wywoluje sie ostre lokalne zapalenie przez podskórny zastrzyk 0,1 cm3 -procentowej zawiesiny kaolinu (bolus alba). Badana substancje podaje sie doustnie i mierzy sie nastepujace parametry. 1. Srednica lapy w mm (jako efekt gwaltownosci za¬ palenia) ; 2. Nacisk (w gramach) na lape (w celu okreslenia progu bólu). Na 1/2 godziny przed zastrzykiem kaolinu i po 3*/2 go¬ dzinach od zastrzyku podaje sie slibstancje badana, a po 4 godzinach od zastrzyku kaolinu mierzy sie wspomniane powyzej parametry. Efekt hamowania obrzeku podaje sie w procentach, opierajac sie na róznicy intensywnosci obrzeku miedzy zwierzetami nie poddanymi próbie i podda¬ nymi dzialaniu substancji badanej; aktywnosc przeciw recepcji bólu okresla sie jako procentowe podwyzszenie progu bólu. W próbie tej 1,1-dwutlenefc 4-hydroksy-2-metylo-N-2- -tiazolilo-2H-tieno [2,3-e]-l,2 -tiazyno-3-karboksamidu [LD50 okolo 900mg/kg, p.o. (namyszach)] przy dozowaniu 3 mg/kg p.o. wykazuje 27-procentowe hamowanie i 23-pro- centowy wzrost progu bólu. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja jakosciowo po¬ dobne "dzialanie jak fenylobutazon, który jest znany ze wzgledu na swoje wlasnosci i zastosowanie lecznicze. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki w mieszaninie z nadajacymi sie 6 do podawania droga jelitowa lub pozajelitowa farmaceu¬ tycznego, organicznego lub nieorganicznego nosnika obo¬ jetnego, jak np. woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, poliglikole alkilenowe, wazelina i tak dalej. Te preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci stalej np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, w postaci pólstalej, np. jako masci, lub w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. W szczególnym przypadku sa one sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, jako srodki konserwujace stabilizujace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub bufory. Moga one takze zawierac inne wartosciowe pod wzgledem leczniczym substancje. Przyklady, w których wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza, objasniaja wynalazek. P r z y k l a d I. Rozpuszcza sie 52,1 g pieciochlorku fosforu w 600 cm3 bezwodnego czterochlorku wegla i ogrze¬ wa do wrzenia, po czym wkrapla sie w ciagu 3 godzin roztwór 15,8 g 3-hydroksy-2-metoksykarbonylo-tiofenu w 200 cm3 czterochlorku wegla. Ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 13 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym od- destylowuje sie czterochlorek wegla i odparowuje miesza¬ nine reakcyjna pod próznia prawie do sucha. Wkrapla sie chlodzac 450 cm3 wody, po czym ogrzewa sie do wrzenia i pozostaw a do ochlodzenia. Wytracony produkt odsacza sie i zagotowuje w roztworze 25 g kwasnego weglanu sodu z 10 g wegla aktywnego, po czym wegiel aktywny odsacza sie i ochlodzony roztwór zakwasza sie kwasem solnym, uzyskujac kwas 3-chlorot:ofenokarboksylowy-2 o tempera¬ turze topnien;a 185—186 °C. W autoklawie szklanym rozpuszcza sie 8,6 g kwasu 3-chlorotiofenokarboksylowego-2 w 23 cm3 wody zawiera¬ jacej 2,1 g wodorotlenku sodu^ po czym dodaje sie roztwór 5,6 g kwasnego siarczynu sodu w 16 cm3 i alkalizuje 30-pro- centowym roztworem wodorotlenku sodu. Nastepnie dodaje sie 0,43 g chlorku miedziawego i ogrzewa przez 16 godzin w temperaturze 143 °C. Po ochlodzeniu odsacza sie czerwony tlenek miedziawy. Nastepnie zakwasza sie, 40 dodajac 7 cm3 stezonego kwasu solnego, przy czym wytraca sie nie przereagowana substancja wyjsciowa, która usuwa sie przez wytrzasanie z chlorkiem metylenu. -Kwasny roztwór ogrzewa sie i dodaje do niego 12 g chlorku potasu. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury 0 °C wydziela sie sól potasowa kwasu 45 3-sulfotiofenokarboksylowego-2 w postaci bezbarwnych krysztalów. Rozpuszcza sie 8,2 g powyzszej soli sodowej kwasu 3-sulfotiofenokarboksylowego-2 w 50 cm3 wody. Roztwór ten przepuszcza sie przez kolumne z wymieniaczem jono'- 50 wym w formie kwasowej tak dlugo, az pH wyplywajacego roztworu bedzie wynosic 5. Roztwór ten odparowuje sie pod próznia do sucha, a krystaliczna pozostalosc, sklada¬ jaca sie z kwasu 3-sulfotiofenokarboksylowego-2, przekrys- talizowuje sie z niewielkiej ilosci wody. 55 Rozpuszcza sie 7,6 g kwasu 3-sulfotiofenokarboksylowe- go-2 w 140 cm3 bezwodnego metanolu i 65 cm3 bezwodnego chloroformu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym powstajaca w reakcji woda zostaje oddestylowana w postaci azeotropu potrójnego (chloroform, metanol, 6o woda) poprzez wypelniona kolumne o dlugosci 1 m. Naste¬ pnie odparowuje sie pod próznia. W celu usuniecia sladów metanolu dodaje sie do po¬ zostalosci 100 cm3 chloroformu i odparowuje pod normal¬ nym cisnieniem. Pozostalosc w postaci brunatnego oleju, 65 skladajacego sie z 3-sulfotiofenokarboksylanu-2 metylu,106 076 7 wykrystalizowuje natychmiast po ochlodzeniu. Krysztaly sa jednak higroskopijne i rozplywaja sie na powietrzu. Rozpuszcza sie 7,4 g 3-sulfotiofenokarboksylanu-2 metylu w 50 cm3 chlorku tionylu i ogrzewa przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie pod próznia do sucha, po czym pozostalosc w postaci jasnozól- tego oleju, skladajacego sie z 3-chlorosulfonylotiofeno- karboksylanu-2 metylu, doprowadza sie do krystalizacji za pomoca eteru naftowego. Rozpuszcza sie 20 g 3-chlorosulfonylótiofenokarboksy- lanu-2 metylu w bezwodnym chloroformie,po czym wkfapla sie 21 g estru etylowego sarkozyny w ciagu 10 minut. Mieszanina reakcyjna ogrzewa sie przy tym do temperatury 50°. Po 20 minutach chlodzi sie, wytrzasa sie kazdorazowo po jednym razie z woda, 0,5 n kwasem solnym i roztworem kwasnego weglanu, suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc, skladajaca sie z 3-(N-etoksykarbonylometylo-N-metylo- -sulfamoilo)-tiofenokarboksylanu-2 metylu, doprowadza sie do krystalizacji za pomoca etanolu; temperatura topnienia 84—85°. Sporzadza sie na zimno w pradzie azotu zawiesine 13,2 g 3-(N-etoksykarbonylometylo-N-metylo-sulfamoilo)- -tiofenokarboksylanu-2 metylu w 42 cm3 1 n metanolowego roztworu metalanu sodu. Po 15 minutach mieszania tworzy sie klarowny roztwór. Ogrzewa sie przez 20 minut pod chlodnica zwrotna, a nastepnie chlodzi, zobojetnia i odpa¬ rowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, wytrzasa po jednym razie z woda i roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy i odparowuje. Pozostalosc, skladajaca sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4-hydroksy- -2-metylo-2H-tieno [2,3-e]-1,2-tiazyny doprowadza sie do krystalizacji za pomoca metanolu; temperatura topnienia 193—195°C. Sporzadza sie zawiesine z 1,9 g 1,1-dwutlenku 3-kar- bometoksy-4-hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny i 0,9 g 2-aminotiazolu w 250 cm3 bezwodnego ksylenu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin, oddestylo- wuje powoli 150 cm3 ksylenu. Nastepnie oddestylowuje sie reszte ksylenu pod próznia. Krystaliczna pozostalosc skladajaca sie z l,l-tlenku-4-hydroksy-2-metylo-N-2-tia- zolilo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-karboksamidu, prze- krystalizowuje sie z etanolu; temperatura topnienia 217° (z rozkladem). Przyklad II. Sporzadza sie zawiesine 50 g (0,203 mola) soli jednopotasowej kwasu 3-sulfotiofenokarboksylo- wego-2 w 250 cm3 tlenochlorkufosforu i dodaje sie mieszajac 85 g (0,406 mola) pieciochlorku fosforu, przy czym wywia¬ zuje sie gwaltownie HC1. Nastepnie ogrzewa sie jeszcze przez 90 minut mieszajac na lazni wodnej, chlodzi do tem¬ peratury pokojowej, odsacza sole nieorganiczne i oddesty¬ lowuje jak najlepiej pod próznia tlenochlorek fosforu. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w celu usuniecia zawar¬ tych jeszcze soli nieorganicznych w 400 cm3 suchego chloroformu, przesacza i odparowuje. Oleista pozostalosc, skladajaca sie z chlorku kwasu 3-chlorosulfonylotiofenokarboksylowego-2, krystalizuje po ochlodzeniu1. Stosuje sie ja bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie. Rozpuszcza sie 48 g (0,196 mola) uzyskanego w ten sposób chlorku kwasu 3-chlorosulfonylo- tiofenokarboksylowego-2 w 500 cm3 bezwodnego chloro¬ formu, dodaje 9,6 g (0,3 mola) bezwodnego metanolu i ogrzewa przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna do za¬ konczenia wydzielania sie HC1. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod próznia, przy czym wykrystalizowuje po- 8 zostalosc, skladajaca sie z czystego 3-chlorosulibnylotiofeno- karboksylanu-*2 metylu. Surowy produkt mozna stosowac w nastepnym etapie. Rozpuszcza sie 43,5 g (0,18 mola) uzyskanego w ten sposób 3-chlorosulfonylotiofenokarboksylanu-2 metylu W 450 cm3 bezwodnego chloroformu i wprowadza w tempera¬ turze 10° wysuszonametyloamine tak dlugo, dopóki zwilzony papierek wskazujacy pH nie wykaze, ze roztwór ma odczyn alkaliczny. Nastepnie pozostawia sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej w celu dokonczenia reakcji, przy czym roztwórpowinien byc stale alkaliczny. Mieszanine poreakcyjna wytrzasa sie z 500 cm3 wody i 500 cm3 5-pro- centowego roztworu kwasnego weglanu sodu, przy czym fazy wodne wytrzasa sie kazdorazowo jeden raz z powrotem z chloroformem. Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie na cieplo eterem w celu oczyszczenia. Uzyskuje sie 2-metylosulfamoilo-tiofenokarboksylan-2 metylu o tem¬ peraturze topnienia 115—122*. - Rozpuszcza sie 43,5 g (0,184 mola) uzyskanego w ten sposób 3-metylosulfamoilo-tiofenokarboksylanu-2 metylu w 400 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu i wkrapla ten roztwór w temperaturze 0° do mieszanej zawiesiny 4,5 g (0,187 mola) wodorku sodu w 50 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu w ciagu godziny. Nastepnie roz¬ puszcza sie chlodzac w temperaturze 0—5°40g jodocotanu etylu, wkrapla w ciagu 2 godzin do 50 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu i pozostawia na godzine w celu dokonczenia reakcji (az zwilzony papierek wskazujacy pH wykaze pH 7—8). Nastepnie odparowuje sie pod próznia, pozostalosc przenosi sie do 300 cm3 0,5 n kwasu solnego i 300 cm3 chlorku metylenu, oddziela faze organiczna, wytrzasa faze wodna dwukrotnie z niewielka iloscia chlorku metylenu i polaczone fazy organiczne wytrzasa z dwiema porcjami po 100 cm3 5-procentowego roztworu kwasnego weglanu sodu; fazy wodne wytrzasa sie kazdorazowo z po¬ wrotem z niewielka iloscia chlorku metylenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc w celu oczyszczenia luguje sie niewielka iloscia zimnego etanolu. Uzyskuje sie 3- [N-etoksy- karbonylometylo] -N-metylo -sulfamoilo-tiofenokarboksy- lan-2 metylu o temperaturze topnienia 83—85 °. Sporzadza sie na zimno w atmosferze azotu zawiesine 45 13,2 g (0,041 mola) uzyskanego w ten sposób 3- [N-etoksy- karbonylometylo)-N-metylo]-sulfamoilo-tiofenokarboksyla- nu-2 metylu w 42 cm31 n metanolowego roztworu metylanu sodu, przy czym w ciagu 15 minut mieszania calosc sie rozpuszcza. Nastepnie ogrzewa sie przez 25 minut pod so chlodnica zwrotna, chlodzi, zobojetnia stezonym kwasem solnym i odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, wytrzasa po jednym razie z woda i z 5-procentowym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie ss niewielka iloscia metanolu w celu oczyszczenia. Uzyskuje sie 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-3-metoksykarbonylo-2-mety- lo-2H-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny o temperaturze topnienia 193—195°, Zwiazekten, jakto opisano w ostatniej czesci przykladu I, S9 mozna przeprowadzic przez reakcje z 2-aminotiazolem w 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-tiazolilo-2H- -tieno- [2,3-e [ -l2-tiazyno-3-karboksamidu o temperatu¬ rze topnienia 217° (z rozkladem). Przyklad III. Sporzadza sie zawiesine 50 g (0,203 es mola) soli jednopotasowej kwasu 3-sulfotioftnokarboksy-9 lpwego-2 w 250 cm3 tlenochlorku fosforu i dodaje sie mie¬ szajac 85 g (0,406 mola) pieciochlorku fosforu, przy czym wywiazuje sie gwaltownie HC1, Nastepnie ogrzewa sie jeszczc przez 90 minut mieszajac na lazni wodnej, chlodzi do temperatury pokojowej, odsacza sole nieorganiczne i od¬ parowuje jak najdokladniej tlenochlorek fosforu pod próznia. Oleistapozostalosc w celuusuniecia zawartych resztek soli nieorganicznych rozpuszcza sie w 400 cm3 suchego chloro¬ formu, przesacza i odparowuje. Oleista pozostalosc, skladajaca sie z chlorku kwasu 3-chlo- ro-sulfonylo -tiofenokarboksylowego-2, wykrystalizowuje przy ochladzaniu; stosuje sie ten produkt bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie. Rozpuszcza sie 48 g (0,196 mola) uzyskanego w ten sposób chlorku kwasu 3-chlorosulfonylo-tiofenokarboksy- lowego-2 w 500 cm3 bezwodnego chloroformu, dodaje 9,6 g (0,3 mola) bezwodnego metanolu i ogrzewa przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna do zakonczenia wywiazy¬ wania sie HC1. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod próznia, przy czym wykrystalizowuje pozostalosc skladajaca sie z czystego 3-chlorosulfonylo-tiofenokarboksylanu-2 metylu. Surowy produkt mozna stosowac w nastepnym etapie. Rozprowadza sie 2,41 g (10 milimoli) uzyskanego w ten sposób 3-chlorosulfonylo-tiofenokarboksylanu-2 metylu ra¬ zem z 1,53 g chlorowodorku estru etylowego sarkozyny w 10 cm3 bezwodnej pirydyny i miesza w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach wylewa sie te mieszanine do 50 cm3 ochlodzonego w lodzie 2 n kwasu solnego i ekstra¬ huje pieciokrotnie porcjami pó 20 cm3 chlorku metylenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu, przesacza i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie niewielka ilofcia lodowato zimnego etanolu. Sporzadza sie na zimno w atmosferze azotu zawiesine 13,2 g (0,041 mola) uzyskanego w ten sposób 3- [(N-etoksy- karbonylo)-N-metylo] -sulfamoilo-tiofenokarboksylanu-2 me tylu w 42 cm3 1 n metanolowego roztworu metylanu sodu, przy czymw ciagu 15 minut mieszania calosc sie rozpuszcza. Nastepnie - ogrzewa sie przez 25 minut pod chlodnica zwrotna, chlodzi, zobojetnia stezonym kwasem solnym i odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, wytrzasa po jednym razie z woda i z 5-procentowym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie niewielka iloscia metanolu w celu oczyszczenia. Uzyskuje sie 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-3-metoksykarbonylo-2-mety- lo-2H-tieno [2,3-e]-1,2-tiazyny o temperaturze topnienia 193—195°, który — jak to opisano w ostatniej czesci przykladu I — mozna przeprowadzic przez reakcje z 2-ami- notiazolem w 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-tia- zalilo-2H-tieno [2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze topnienia 217° (z rozkladem). Przyklad IV. Sporzadza sie zawiesine 12,03 g (0,05 mola) 3-chlorosulfonylo-tiofenokarboksylanu-2 mety¬ lu i 7 g (0,05 mola) chlorowodorku estru etylowego glicyny w 50 cm3 bezwodnej pirydyny, przy czym w ciagu 30 minut calosc sie rozpuszcza. Miesza sie jeszcze przez 5 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie oddestylowuje sie pirydyne. Pozostalosc wprowadza sie do 50 cm3 2 n kwasu solnego i 50 cm3 chlorku metylenu, oddziela faze organiczna, faze wodna wytrzasa jeszcze czterokrotnie z niewielkimi ilosciami chlorku metylenu, polaczone fazy organiczne przemywa woda i suszy siarczanem sodu z dodatkiem wegla aktywnego. Po przesaczeniu odparowuje sie; oleista pozosta¬ losc zawierajaca 3- (N-etoksykarbonylometylo)-sulfamoilo- M5076 -tiofenokarboksylanu-2 metylu mozna zastosowac w nastep¬ nym etapie bez dalszego oczyszczania. Do roztworu 1,38 g (0,06 mdla) soduw 200 cm3 bezwod¬ nego etanolu dodaje sie w temperaturze 40° roztwór 9,22 g (0,03 mola) uzyskanego jak wyzej 3-N-etoksykarbonylo- metylo-sulfamoilo -tiofenokarboksylanu-2 metylu w 10 cm3 etanolu i ogrzewa do temperatury 60—65 °, Miesza sie jeszcze przez 2 godziny w tej temperaturze, a nastepnie wy¬ lewa na 100 cm3 lodowato zimnego 2 n kwasu solnego i wytrzasa wielokrotnie z niewielkimi ilosciami chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne wytrzasa sie z dwiema porcjami po 20 cm3 5-procentowego roztworu octanu sodu, a nastepnie — z czterema porcjami po 25 cm5 -procentowego roztworu weglanu sodu. Przez wysuszenie i odparowanie fazy organicznej mozna odzyskac 2,5 g substancji wyjsciowej. Polaczone ekstrakty weglanowe zakwasza sie kwasem solnym i wytrzasa z chlor¬ kiem metylenu. Po wysuszeniu siarczanem sodu oddesty¬ lowuje sie rozpuszczalnik, a krystaliczna pozostalosc luguje ae sie niewielka iloscia eteru. Uzyskuje sie 1,1-dwutlenek 3-etoksykarbonylometylo -4-hydroksy-2H-tieno [2,3-e] -1, 2-tiazyny o temperaturze topnienia 148—150°. Rozpuszcza sie 1,93 g (7 milimoli) 1,1-dwutlenku 3-etoksykarbonylo -4-hydroksy-2H-tieno [2,3-e] -1,2- -tiazyny w 4 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu i wkrapla w temperaturze 0° w ciagu 30 minut do mieszanej zawiesiny 0,185 g (7,7 milimola) wodorku sodu w cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu; nastepnie miesza sie jeszcze przez godzine w temperaturze pokojowej. Do roztworu soli sodowej dodaje sie najpierw 0,53 cm3 (1,2 g; 8,45 milimoUO, a po 30 minutach dalsze 0,25 cm3 (0,565 g; 4 milimole) jodku metylu, i pozostawia przez godzine w celu dokonczenia reakcji. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika przenosi sie pozostalosc do 30 cm3 0,5 n kwasu solnego i 30 cm3 chlorku metylenu, oddziela faze organiczna, war¬ stwe wodna wytrzasa dwukrotnie z niewielkimi ilosciami chlorku metylenu, polaczone ekstrakty organiczne suszy sie siarczanem sodu i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc luguje sie niewielka iloscia zimnego etanolu. Uzyskuje sie 1,1-dwutlenek 3-etoksykarbonylometylo-4- -hydroksy -2-metylo-2H-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny ó tem¬ peraturze topnienia 161—163° (przemiana krystaliczna w temperaturze 151—152°). 45 W analogiczny sposób, jak to opisano w ostatnim frag¬ mencie przykladu I, mozna ten produkt za pomoca 2-amino- tiazolu przeprowadzic w 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-N-2-tiazolilo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3- kar- boksamidu o temperaturze rozkladu 217°. 50 Przyklad V. Do wrzacego roztworu 100 g piecio¬ chlorku fosforu w 250 cm3 bezwodnego czterochlorku wegla wkrapla sie w ciagu 2 godzin roztwór 25 g 3-ketotio- fenokarboksylanu-4 metylu w niewielkiej ilosci bezwodnego czterochlorku wegla. Nastepnie, ogrzewa sie do wrzenia 55 pod chlodnica zwrotna przez 15 godzin do zakonczenia wydzielania sie chlorowodoru, po czym odparowuje sie pod próznia, odpedzajac wieksza czesc chlorku fosforu. Pozostalosc miesza sie przez godzine z lodowata woda, po czym oddziela sie faze organiczna. Faza wodna wytrzasa 60 sie jeszcze raz z chlorkiem metylenu i polaczone fazy orga¬ niczne suszy sie siarczanem sodu i nastepnie odparowuje. Pozostalosc w postaci brunatnego oleju, skladajacego sie z chlorku kwasu 4-chlorotiofenokarboksylowego-3 ogrzewa sie z 2 n wodnym lugiem sodowym w temperaturze 50° 65 tak dlugo, az powstanie jednorodny brunatny roztwór,lÓtOTC ii który wytrzasa sie jeden raz z chlotkiem metylefiu i tikwnszs % stezonym kwasem solnym, po czym ddsacia sie wytracajace sie krysztaly, skladajace sie z surowego kWasU 4-chloro- tiófenototokfeylówego-3. W celu oczyszczenia rozpuszcza Si$ wytracone krysztaly w roztworze kwasnego weglanu sodu i wytraca t powrotem stezonym kwasem solnym. Temperatura topnienia po przekrystUizowaniu z wody wynosi 164 °* W szklanym autoklawie rozpuszcza sie 8,6 g kwasu 4Hchlorotfofetiokarbbk^ylowego-3 w 23 cm3 wody zawiera¬ jacej 2,1 g wodorotlenku sodu, po czym dodaje sie roztwór ,6 g kwasnego siarczynu sodu w 16 cm3 wody i roztwór alkalizuje sie 30^procentowym lugiem sodowym. Nastepnie dodllje sie 0,43 g chlorku miedziawego i ogrze¬ wa przez 16 godzin w temperaturze 143 °. Po ochlodzeniu odsacza sie czerwony tlenek miedziawy. Przesacz zakwasza sie przez dodanie 7 cm3 stezonego kwasu solnego* przy czym wytraca sie nie przereagowaha substan¬ cja wyjsciowa, która usuwa sie przez wytrzasanie z eterem. Do kwasnego roztworu dodaje sie ogrzewajac 12 g chlorku potasu, przy czym po ochlodzeniu do temperatury 0° wydziela sie $61 potasowa kwasu 4-sulfotiofenokarboksyIo- wego-3 w postaci bezbarwnych krysztalów, które rozpusz¬ cza sie w 50 cm3 wody a uzyskany roztwór przepuszcza sie przez kolumne z wymieniaczem jonowym w formie kwasowej, przy czym przeplukuje sie woda tak dlugo, dopóki pH wyplywajacego roztworu nie bedzie wynosic 5. Eluat odparowuje sie do sucha pod próznia i w* ten sposób uzyskuje sie kwas 4-sulfotiofenokarboksylowy-3 w postaci krystalicznej po2óstalosci. Temperatura topnienia 154° (po krystalizacji z wody). Ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 7,6 g kwasu 4-sulfotiofenokarboksylowego-3 w 140 cm3 bezwod¬ nego metanolu i 65 cm3 bezwodnego chloroformu, przy czym powstajaca w reakcji woda zostaje oddestylowana w postaci azeotropu potrójnego (chlcroform, metanol, woda) przez kolumne z wypelniaczem (1 m). Nastepnie odparowuje sie pod próznia. W celu usuniecia sladów metanolu dodaje sie do pozos¬ talosci 100 cm3 chloroformu, po czym odparowuje sie roztwór pod normalnym cisnieniem. Pozostalosc w postaci brunatnego oleju* skladajacego sie z 4-sulfct'ofenokarboksy- Ianu-3 metylu, wykrystalizowuje natychmiast po ochlodze¬ niu w postaci higroskopijnych krysztalów, rozplywajacych sie na powietrzu. Rozpuszcza sie 7,4 g surowego 4-sulfotiofenokarboksy- lanu-3 metylu w 50 cm3 chlorku tionylu i ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod próznia, a jasnozólta oleista pozostalosc skladajaca sie z 4-chlorosulfonylo-tiófenokarbo- ksylanu-3 metylu, odprowadza sie do krystalizacji za pomoca eteru naftowego. Temperatura topnienia 11° (z eteru naftowego). Rozpuszcza sie 50 g* 4-chlórósulfonylo-tiófenokarbo- ksylanu-3 metylu W 500 cm3 bezwodnego chloroformu. Wprowadza sie chlodzac wysuszona metylcamfne, dopóki zwilzony woda papierek wskaznikowy rife Wskaze utrzymu¬ jacego sie odczynu zasadowego. Wytracajacy sie chlorek metyloamcmiowy usuwa sie przez wytrzasanie z woda. Faze organiczna suszy sie i odparowuje. Jasnozólta oleista pozostalosc, skladajaca sie z 4-(N-metylosulfamoilo)- ^tiofenokarboksylahU-3 metylu Wykrystalizowuje natych¬ miast. Temperatura topnienia 142°. Rozpuszcza sie 46 g 4-(N-metylc^ulfarnóifo)-tiofenokar- bóksy!anu^3 metylu w 450 cm3 dwUmetylofonnamidu. 12 Roztwór chlodzi sle do temperatury 0° i dodaje sie do niego f g (20-procentowy nadmiar) wodófku sodu, przy czym wywiazuje sie gwaltownie wodór. Roztwór ogrzewa sie powoli do temperatury pokojowej i dodaje sie kolejno 32,6 g wysuszonego jodku potasu i 21,3 g dhlórooctanu metylu. Temperatura wzrasta do 4$6 i wytraca sie bialy osad. Nastepnie Odparowuje sie dwUmetylóformamid, po czym zólta oleista pozostalosc rozdziela sie pomiedzy 0,5 n kwas solny i chlorek metylenu. Faze organiczna io wytrzasa sie z kwasnym weglanem sodu i woda, suszy i odparowuje. Zólta oleista pozostalosc, skladajaca sie z 4- (N-metoksykarbOnylometylo -N-metylo -sulfamoilo)-tio- fenokarboksyIanu-3 metylu, wykrystalizowuje natychmiast. Temperaturatopnien:a 124° (z etanolu). Wprowadza sie 41,6 g 4- (N-metoksykafbonylometylo-N- -metylo-sulfamoiló) -t:ofenokarboksylanu-3 metylu do 140 cm3 1 n roztworu metylanu sodu i rozpuszcza przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór zabarwia sie szybko poprzez kolor zólty do ciemnoczer- wonego; po 20 minutach nastepuje zmetnienie roztworu wskutek tworzenia sie osadu. Chlodzi sie, zakwasza i od¬ parowuje pod próznia. Pozostalosc przenosi sie do chlorku metylenu i wody; faze organiczna wytraca sie z roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, a nastepnie ekstrahuje 0,5 n oziebionym lugiem sodowym. Przez zakwaszenie wodnego roztworu lugu sodowego uzyskuje sie 1,1-dwutle¬ nek 4-hydroksy-3-metoksykarbonylo-2-metyl6-2H-tieno [3, 4-e]-l,2-t'azyny w postaci bezbarwnych krysztalów. Tem¬ peratura topniena 190° (z metanolu). Sporzadza sie zawiesine 0,9 g 1,1-dwutlenku 4-hydro- ksy:3-metoksykarbonylo-2-metylo -2H-tieno [3,4-e]-l,2- -tiazyny razem z 0,4 g aminotazoju w^lOO cm3 bezwodnego ksylenu i ogrzewa sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna, przy czym zostaje powoli oddestylowane 70 cm3 ksylenu. Wytracajacy sie z ochladzanego roztworu krystaliczny osad, który sklada sie z 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-mety- lo-N-2-t'azolilo-2H-tieno [3,4-e] -l,2-t'azynO-3-karboksy- midu odsacza sie. Temperatura topnienia po krystalizacji z etanolu 243^-245 ° (z rozkladem). 40 P r z y k l a d VI. Sporzadza sie zawiesine 94,6 g (0,384 mola) soli jednopótasowej kwasu 4-sulfótiofenokarbóksylo- wego-3 w 390 cm3 tlenochlorku fosforu i dodaje sie miesza¬ jac 160,S g (0,768 mola) pieciochlorku fosforu, przy czym wydziela sie gwaltownie HC1. Nastepnie ogrzewa sie jeszcze 4S mieszajac przez 3 godziny na lazni wodnej, odsacza sole nieorganiczne i oddestylowuje jak najdokladniej tleno¬ chlorek fosforu pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 cm3 suchego chloroformu w celu usuniecia zawartych jeszcze soli nieorganicznych, przesacza i odparowuje. 50 Pozostalosc, skladajaca sie z chlorku kwasu 4-chlorósul- fónyió-tiófenokarboksyloWego-3 krystalizuje przy ochla¬ dzaniu; stosuje sieja bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie. Rozpuszcza sie 44,1 g (0,18 mola) uzyskanego w ten 55 sposób chlcrku kwasu 4-chlorosulfonylo-tiófenókarboksy- lówego^ w 450 cm3 bezwodnego chloroformu, dodaje 9,6 g (0,3 mola) bezwodnego inetanolu i ogrzewa przez 9 godzin pod chlodnica zwrotna do zakonczenia Wydzielania sie ttcl. Nastepnie odparowuje sie dó sucha 60 pod próznia, przy czym pozostalosc wykrystalizowuje. Uzyskuje sie 4-chlorOsulronylO-tiófenOkarboksylanu-3 me¬ tylu, który — jak tó Opisano tf ostatnich 4 ustepach przy¬ kladu V ^ mozna przeprowadzic w 1,1-dwutienek 4-hy- droksy-2-metyte^N-2-titóoiilo-2H-tienó $,4-el -1,2-tia- 05 zyny.ffóofó ii 14 f 11 y kh d Vtt: Pj$$i$& audbikanfe j* ^ prty- kladzie I uzyfckuje si^ l,l-d\^itlcnkti 3-kartV5ffiet6tóy- -4-hydroksy '-2-miH^tfcfiO [23-e] -l^-titajfiy pfltóz 7-godzinn4 teikefc z 3-Mhtóo-S-iftetytef2óbs&leffii 1,1- -dwutlcnek 4-h?d*oksy-z-met^^ lilo)-2H-tiefio t2^je]*i,2-tiazyiió-5-kdfb6ksaAiidu ó tem¬ peraturze rozkladu 239—243 °. Przyklad VIII. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z anilina 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-mety- lo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-karbok$anilidu o tem¬ peraturze rozkladu 248—251 ° (z ksylenu). Przyklad IX. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7rgo- dzinna reakq'e z2-pirydyloamina 1,1-dwutlenek4-hydroksy- -2-metylo-N-2-pirydylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3- -karboksamidu o temperaturze rozkladu 209—213° (z ksylenu)." Przyklad X. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metyIo-tieno [2,3-e] -l,27tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 3-pirydyloamina 1,1-dwutlenek 4-hyoroksy- -2-metylo-N-3-pirydyIo-2H-fienó [2,3-c] -l*2-tiazyno-3- -karboksamidu o temperaturze rozkladu 241—244* (z pirydyny). Przyklad XI. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 4-pirydyloamina 1,1-dwutlenek 4-hydrok- sy-2-metylo-N-4-pirydylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-t'azyno-3- -karboksamidu o temperaturze rozkladu 263—267 ° (z dwu- metyloformamidu). Przyklad XII. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 4-hydroksyanilina 1,1-dwutlenek 4,4'-dwu- hydroksy-2-metylo-2H-tieno [2,3-e] »l,2-tiazyno-3-karbo- ksanilidu o temperaturze rozkladu 287—290° (z dioksanu). Przyklad XIII. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 3-metyloanilina 1,1-dwutlenek 4-hydroksy- -2-metylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno*3-karboksy-m-to- iuidydu o temperaturze rozkladu 197—199°, (z benzenu; temperatura przemiany krystalicznej 185—188 °). Przyklad XIV. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 3-chloroanilina 1,1-dwutlenek 3,-chloro-4- -hydroksy-2-metylo-2H-tieno [2,3-e] -l,21tiazyno-3,-karbo- ksanilidu o temperaturze rozkladu 241—243° (z ksylenu). Przyklad XV. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny po 7-godzsn- nej reakcji z aminopirazyna 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-N-pirazynylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-kar- boksamidu o temperaturze rozkladu 245—248 ° (z ksylenu). Przyklad XVI. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 14 go¬ dzinna reakcje z 5-amino-3,4-dwumetyloizoksazolem 1,1- -dwutlenek N- (3,4-dwumetylo-5-izoksazolilo)-4-hydroksy- 40 45 •0 51 60 •5 ^-m^ó^Ztt-ttótó tL3-fe] -l^-tiaz^no-3-karboksamidu o tttn|M*atu*2te rozSladu 2Ó6 — Z08 6 (z benzenu). Pi z y k la d XVII. fostepujajc analogicznie jak w przy¬ kladzie 1, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-i- -hydroksy-Z-metylp-tieao [2^3-e] -l,Z-tiazyny przez 7-go-. dzinna reakcje z 4-amino-2,6-dwumetylopirymidyna 1,1- -dwutlenek N-(2,6-dwumetylo-4-pirymidynylo)-4-hydrok- sy-2-metylo-2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-karboksamidu o temperaturze rozkladu 270—271 ° (zksylenu). Przyklad XVIII. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy- -4-hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 7-go- dzinna reakcje z 2-amino-6-metylopirydyna 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N- (6-metylo-2-pirydylo)-2H-tieno [2 3-e] -l,2-tiazyno-3-karboksamidu o temperaturze roz¬ kladu 216—218° (z benzenu). Przyklad XIX. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, uzyskuje sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksy-2-metylo-tieno [2,3-e] -1,2-tiazyny przez 14-go- dzinna reakcje z 5-amino-l,2,3,4-tetrazolem 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N- (1,2,3,4-tetrazolilo-5) -2H-tieno [2,3-e] -l,2-tiazyno-3-karboksamidu o temperaturze roz¬ kladu 224° (z etanolu). Przyklad XX. Postepujac analogicznie jak w przy¬ kladzie I, ttzysfcge sie z 1,1-dwutlenku 3-karbometoksy-4- -hydroksyt2-metylo-tieno [2,3-e] ^1,2-tiazyny przez 18-go- dzinnareakcje z 2-aminopirymidyna 1,1-dwutlenek 4-hydro- ksy-2-metylo-N-2-pirymidynylo-!2H-tieno [2,3-e] -1,2-tia- zyno-3-karboksfmidu o temperaturze rozkladu 221—223° (z etanolu). PL PL PL PL PL PL PLThe subject of the invention is a method for preparing new thienothiazine derivatives of general formula 1, in which A forms with both carbon atoms a group of general formula 3 or 3a, and the dashed line indicates a double bond. In the case where A represents general formula 3, R1 represents a lower alkyl radical, R2 represents an aromatic heterocyclic group with 1-3 heteroatoms, optionally substituted with one or two lower alkyl radicals, or a phenyl radical, optionally substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl radical, a trifluoromethyl group or a lower alkoxy group, and R3 and R4 represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals. The term "lower alkyl" as used herein denotes linear or branched hydrocarbon radicals having 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert. butyl, and the like. The term "lower alkoxy" refers to hydrocarbonoxy groups containing up to 4 carbon atoms. The term "halogen" refers to the four halogen atoms: chlorine, bromine, fluorine, and iodine. The term "aromatic heterocyclic radical with 1-4 hetero atoms, in particular substituted by one or two lower alkyl radicals" comprises radicals of five- or six-membered aromatic heterocycles with 1-4 nitrogen and/or oxygen and/or sulfur atoms, in particular substituted by one or two lower alkyl radicals, such as 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 1,2,4-triazinyl-3,2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-3-pyridyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol ... 2-thiazolyl, 5-methyl-2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 4,6-dimethyl-2-pyridyl, 5-isoxazolyl, 3-methyl-3-isoxazyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazyl, 2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 6-methyl-2-pyridyl, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl and the like. In the most preferred class of compounds of general formula 1 R3 and R4 represent hydrogen atoms, R1 is most preferably a methyl radical and R2 is most preferably a 2-thiazolyl, 5-isoxazolyl or 2-pyridyl group. A particularly preferred compound is 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2-3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide. Thienthiazine derivatives of general formula 1 can be prepared according to the invention by reacting a compound of general formula 2, in which R is a lower alkyl radical and A, R 1 , R 3 and R 4 have the meanings given above, with an amine of general formula H 2 N - R 3 , in which R 2 has the meanings given above. The reaction according to the invention can be carried out in the presence or absence of an inert solvent. Suitable solvents include alcohols such as ethanol, etc., hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., halogenated hydrocarbons such as chloroform, chlorobenzene, methylene chloride, carbon tetrachloride, etc., or dimethylformamide or dioxane. The reaction proceeds most advantageously on heating, the melting point of the reaction mixture or its reflux temperature being particularly preferred. The starting materials of general formula II required for the process according to the invention can be prepared according to the accompanying reaction scheme. In this scheme, Hal represents a halogen, R represents a lower alkyl radical, and A and Rt have the meanings given above. Among the compounds of general formula 4 mentioned in the scheme, the following are known: 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid and 4-bromothiophene-3-carboxylic acid, the former being prepared in a relatively complicated manner. A simpler method for preparing 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid consists in converting the known methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate indirectly in an inert solvent with a boiling point above 50°C, such as chloroform or dioxane, with the aid of a chlorinating agent, such as phosphorus pentachloride, into 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride, which is then decomposed to the corresponding acid. *~In an analogous manner, substituted 3-chlorothiophene-2-carboxylic acids (compounds of general formula IVy in which Hal is a chlorine atom* and A together with both carbon atoms forms a group of general formula III, in which R3 and/or R4 is other than a hydrogen atom) can also be prepared. Although a bromine compound, e.g. the known 4-bromothiophene-3-carboxylic acid, can in principle also be used as a starting material for the preparation of a compound of general formula V, it is preferred to use the corresponding chlorine compound. 4-Chlorothiophene-3-carboxylic acid, which is described in the literature, can be prepared starting from the known methyl 3-ketothiophene-4-carboxylate by converting it with phosphorus pentachloride with simultaneous aromatization into 4-chlorothiophene-3-carboxylic acid chloride and then hydrolyzing the latter compound to the corresponding acid. Substituted 4-chlorothiophene-3-carboxylic acids (compounds of general formula 4, in which Hal is a chlorine atom and A forms with both carbon atoms a group of general formula 3a, in which R3 and/or R4 are other than hydrogen) can also be prepared in an analogous manner. The conversion of a halothiophenecarboxylic acid of general formula 4 into the potassium salt of a sulfothiophenecarboxylic acid of general formula 5 is carried out according to otherwise known methods by reacting the compound of general formula 4 with sodium acid sulfite in the presence of a cuprous salt used as a catalyst, especially in the presence of cuprous chloride, and reacting the resulting reaction product with potassium chloride. During the reaction with sodium acid sulfide, the temperature should be maintained at 143°C to obtain optimum yield. The conversion of the compound of general formula 5 into the free acid of general formula 6 is carried out in otherwise known methods, for example by using a strong ion exchanger. The esterification of the acid of general formula 6 to the ester of general formula 7 takes place autocatalytic (in the presence of a sulfonic acid group) in a mixture of alcohol and chloroform. To form the methyl ester, the acid is dissolved in a mixture of methanol and chloroform and the reaction mixture is heated to the boiling point of the azeotrope (methanol — chloroform — reaction water). The conversion of the compound of general formula I into the acid halide of general formula VIII is carried out in a manner known per se using a halogenating agent, preferably a chlorinating agent, such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride. Chlorination with thionyl chloride can be carried out without a solvent by heating under reflux. When using phosphorus pentachloride, the reaction can be carried out in the presence of an inert solvent, such as chloroform, carbon tetrachloride, or dioxane, at a temperature of from 50°C to the boiling point of the reaction mixture. The compound of general formula (V) can also be prepared starting from the potassium salt of sulfothiophenecarboxylic acid of general formula (V) via a compound of general formula (V). For this purpose, the aforementioned potassium salt is reacted, for example, with 2 moles of phosphorus pentachloride in the presence of phosphorus oxychloride as solvent at a temperature of from 30° C. to the boiling point of phosphorus pentachloride. Instead of phosphorus oxychloride, however, an inert organic solvent such as dioxane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, etc. can also be used. The esterification of the compound of general formula (V) to the corresponding ester of general formula (V) is carried out using a suitable alcohol, especially methanol, at temperatures from room temperature to reflux temperature. The same alcohol or an inert solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, dioxane or benzene can serve as the solvent. From the intermediate of general formula (VIII), the starting product of general formula (II) can be obtained in two different ways. One of them leads via compounds of general formulas (XI) and (XI), the other optionally via a compound of general formula (XII) and a compound of general formula (XIII). The first of these methods consists in reacting the compound of general formula (VIII) in a manner known per se with glycine alkyl ester hydrochloride, most preferably with glycine ethyl ester hydrochloride. The reaction preferably takes place in the presence of an inert solvent such as pyridine, chloroform, dioxane, methylene chloride, benzene or carbon tetrachloride, at room temperature. The compound of general formula XI thus obtained is cyclized at 40°-65°C in ethanol with an alkali metal or alkaline earth metal ethylate, in particular sodium ethylate, to give the compound of general formula XI, wherein R is an ethyl group. Alkylation to the starting compound of general formula XI is carried out in a manner known per se, preferably in a polar, protic solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethylphosphoric acid triamide, using an alkylating agent such as an alkyl halide or a dialkyl sulfate, at a temperature from 0°C to room temperature. The second of the mentioned methods consists in that the compound of general formula 8 is first aminoalkylated to a compound of general formula 12 and/or is directly converted to a compound of general formula 13. In both cases, the resulting compound of general formula 13 is cyclized to a compound of general formula 2. The aminoalkylation of the compound of general formula 8 is carried out in a manner known per se by reaction with an alkylamine in the presence of an inert organic solvent, such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, benzene or dioxane, at room temperature. (106076) To prepare a compound of general formula XIII, the compound of general formula XIII thus obtained is reacted in a manner known per se in the presence of a polar, protic solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethylphosphoric acid triamide with a compound of general formula X-CH2- -COO-R, wherein R has the meaning given above and X is a halogen atom. This reaction is preferably carried out at a temperature from 0°C to room temperature. Alternatively, a compound of general formula XIII is obtained in a manner known per se by reacting a compound of general formula XIII with a compound of general formula XIV, wherein R and R1 have the meaning given above, or with an acid addition salt thereof. This reaction is preferably carried out at room temperature. When using an acid addition salt of a compound of general formula XIII, the reaction is preferably carried out at room temperature. 14, the reactions are preferably carried out in pyridine. Instead of an acid addition salt, however, 2 moles of the free amine can also be used, in which case the reactions are most preferably carried out in dioxane, methylene chloride, benzene or carbon tetrachloride. The cyclization of the compound of general formula 13 to the starting compound of general formula 2 is preferably carried out at room temperature to 65° C., using an alkali or alkaline earth metal methylate or ethylate, most preferably sodium methylate or sodium ethylate, in the presence of methanol or ethanol. The compounds of general formula X-CH2-COO-R and of general formula 14 are known or can be prepared in an otherwise known manner. The compounds of general formula 1 have anti-inflammatory, analgesic and antirheumatic activity. These valuable pharmacological properties can be determined from using standard methods, e.g., the well-known kaolin-induced paw edema test (in rats). This test involves induced acute local inflammation in the right hind paw of a rat by subcutaneous injection of 0.1 cm3 of a 100% kaolin suspension (bolus alba). The test substance is administered orally, and the following parameters are measured: 1. Paw diameter in mm (as a result of the severity of inflammation); 2. Pressure (in grams) on the paw (to determine the pain threshold). 1/2 hour before and 3/2 hours after the kaolin injection, the test substance is administered, and 4 hours after the kaolin injection, the above-mentioned parameters are measured. The effect of inhibiting edema is expressed as a percentage, based on the difference in the intensity of edema between untreated and treated animals. tested; activity against pain reception is defined as a percentage increase in the pain threshold. In this test, 1,1-dioxyde 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide [LD50 about 900 mg/kg, p.o. (in mice)] at a dose of 3 mg/kg p.o. shows 27 percent inhibition and 23 percent increase in the pain threshold. Compounds of general formula I have qualitatively similar "action" to phenylbutazone, which is known for its properties and therapeutic use. Compounds of general formula I can be used as medicinal agents, e.g. in the form of pharmaceutical preparations containing these compounds in a mixture with suitable for enteral or Parenteral pharmaceutical preparations may be in solid form, e.g., tablets, dragees, suppositories, capsules, semi-solid form, e.g., ointments, suspensions, or emulsions. In particular, they are sterilized and/or contain auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, or emulsifiers, salts for varying the osmotic pressure, or buffers. They may also contain other therapeutically valuable substances. The examples, in which all temperatures are given in degrees Celsius, illustrate the invention. Example I. 52.1 g of phosphorus pentachloride are dissolved in 600 cm3 of anhydrous carbon tetrachloride and heated to boiling, then a solution of 15.8 g of 3-hydroxy-2-methoxycarbonyl-thiophene in 200 cm3 of carbon tetrachloride is added dropwise within 3 hours. It is heated to reflux for 13 hours, then the carbon tetrachloride is distilled off and the reaction mixture is evaporated to almost dryness in a vacuum. Cooling 450 cm3 of water is added dropwise, then heated to boiling and left to cool. The precipitated product is filtered off and boiled in a solution of 25 g of sodium acid carbonate and 10 g of activated carbon, then the activated carbon is filtered off and The cooled solution is acidified with hydrochloric acid to obtain 3-chlorothiophenecarboxylic acid, melting at 185-186°C. In a glass autoclave, 8.6 g of 3-chlorothiophenecarboxylic acid are dissolved in 23 cm3 of water containing 2.1 g of sodium hydroxide, then a solution of 5.6 g of sodium hydrogen sulphite in 16 cm3 is added and made alkaline with 30% sodium hydroxide solution. Then 0.43 g of cuprous chloride is added and the mixture is heated for 16 hours at 143°C. After cooling, the red cuprous oxide is filtered off. Then it is acidified by adding 7 cm3 of concentrated hydrochloric acid, whereupon the unreacted starting substance precipitates and is removed by shaking with methylene chloride. - The acidic solution is heated and 12 g of potassium chloride is added. After cooling to 0°C, the potassium salt of 3-sulfothiophene-2-carboxylic acid separates in the form of colorless crystals. 8.2 g of the above sodium salt of 3-sulfothiophene-2-carboxylic acid is dissolved in 50 cm3 of water. This solution is passed through an ion exchange column in the acid form until the pH of the effluent solution is 5. The solution is evaporated in vacuo to dryness, and the crystalline residue, consisting of 3-sulfothiophene-2-carboxylic acid, is recrystallized from a small amount of water. 7.6 dissolves g of 3-sulfothiophene-2-carboxylic acid in 140 cm3 of anhydrous methanol and 65 cm3 of anhydrous chloroform and heated to boiling under reflux, while the water formed in the reaction is distilled off in the form of a triple azeotrope (chloroform, methanol, 60 water) through a packed column 1 m long. Then it is evaporated in vacuo. To remove traces of methanol, 100 cm3 of chloroform are added to the residue and evaporated under normal pressure. The residue, a brown oil consisting of methyl 3-sulfothiophene-2-carboxylate, crystallizes immediately on cooling. However, the crystals are hygroscopic and They deliquescent in air. 7.4 g of methyl 3-sulfothiophene-2-carboxylate are dissolved in 50 cm3 of thionyl chloride and heated under reflux for 16 hours. Evaporation is then carried out in a vacuum to dryness, after which the residue, a light yellow oil consisting of methyl 3-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylate, is crystallized with petroleum ether. 20 g of methyl 3-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylate are dissolved in anhydrous chloroform, and 21 g of sarcosine ethyl ester are added thereto for 10 minutes. The reaction mixture is heated to 50°C. After 20 minutes, it is cooled, shaken, and The mixture is washed once each with water, 0.5 N hydrochloric acid, and bicarbonate solution, dried, and evaporated. The oily residue, consisting of methyl 3-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfamoyl)-2-thiophenecarboxylate, is crystallized with ethanol; m.p. 84-85°C. A suspension of 13.2 g of methyl 3-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfamoyl)-2-thiophenecarboxylate in 42 cm3 of 1 N methanolic sodium metalate solution is prepared cold in a nitrogen current. After stirring for 15 minutes, a clear solution is formed. The mixture is heated under reflux for 20 minutes, then cooled, neutralized, and evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride, shaken once with water and sodium bicarbonate solution, dried, and evaporated. The residue, consisting of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide, is crystallized with methanol; melting point 193-195°C. A suspension of 1.9 g of 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide and 0.9 g of 2-aminothiazole in 250 cm3 of anhydrous xylene is prepared and heated under reflux for 7 hours, and 150 cm3 is slowly distilled off. xylene. The remaining xylene is then distilled off in vacuo. The crystalline residue, consisting of 1,1-oxide-4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide, is recrystallized from ethanol; m.p. 217° (with decomposition). Example II. 50 g (0.203 mol) of the monopotassium salt of 3-sulfothiophene-2-carboxylic acid is suspended in 250 cm3 of phosphorus oxychloride and 85 g (0.406 mol) of phosphorus pentachloride is added with stirring, whereupon HCl is rapidly evolved. The mixture is then heated on a water bath with stirring for a further 90 minutes. Cool to room temperature, filter off the inorganic salts, and distill off the phosphorus oxychloride as best as possible in vacuo. The oily residue is dissolved in 400 cm³ of dry chloroform to remove any inorganic salts still present, filtered, and evaporated. The oily residue, consisting of 3-chlorosulfonylthiophenecarboxylic acid chloride, crystallizes after cooling. It is used without further purification in the next step. Dissolve 48 g (0.196 mol) of the 3-chlorosulfonylthiophenecarboxylic acid chloride thus obtained in 500 cm³ of anhydrous chloroform, add 9.6 g (0.3 mol) of anhydrous methanol, and heat under reflux for 3 hours. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo, whereupon the residue, consisting of pure methyl 3-chlorosulfonylthiophenecarboxylate, crystallizes. The crude product can be used in the next step. Dissolve 43.5 g (0.18 mol) of the methyl 3-chlorosulfonylthiophenecarboxylate thus obtained in 450 cm³ of anhydrous chloroform and add dried methylamine at 10°C until a moistened pH paper indicates that the solution is alkaline. The reaction is then left for another 2 hours at room temperature to complete, the solution should remain alkaline. The reaction mixture is shaken with 500 cm³ of water and 500 cm3 of 5% sodium bicarbonate solution, the aqueous phases being shaken out once each time with chloroform. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is warm leached with ether for purification. Methyl 2-methylsulfamoyl-2-thiophenecarboxylate is obtained, melting at 115-122°C. 43.5 g (0.184 mol) of the methyl 3-methylsulfamoyl-2-thiophenecarboxylate thus obtained are dissolved in 400 cm3 of anhydrous dimethylformamide and this solution is added dropwise at 0°C to a stirred suspension of 4.5 g (0.187 mol) of sodium hydride in 50 cm3 of anhydrous dimethylformamide. within an hour. Then, 40 g of ethyl iodoacetate are dissolved, while cooling at 0-5°C, and added dropwise over 2 hours to 50 cm³ of anhydrous dimethylformamide and left for an hour to complete the reaction (until moistened pH paper shows pH 7-8). The mixture is then evaporated in vacuo, the residue is taken up in 300 cm³ of 0.5 N hydrochloric acid and 300 cm³ of methylene chloride, the organic phase is separated, the aqueous phase is shaken twice with a little methylene chloride, and the combined organic phases are shaken with two 100 cm³ portions of 5% sodium bicarbonate solution; the aqueous phases are shaken again each time with a little methylene chloride. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is purified by leaching with a small amount of cold ethanol. Methyl 3-[N-ethoxycarbonylmethyl]-N-methyl-sulfamoyl-2-thiophenecarboxylate is obtained, melting at 83-85°C. A cold suspension of 13.2 g (0.041 mol) of the methyl 3-[N-ethoxycarbonylmethyl]-N-methyl]-sulfamoyl-2-thiophenecarboxylate obtained in this way is prepared under nitrogen in 42 cm3 of a n methanolic sodium methylate solution, dissolving the whole within 15 minutes of stirring. The mixture is then heated under reflux for 25 minutes, cooled, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and evaporated in vacuo. The residue dissolved in methylene chloride, shaken once with water and 5% sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The crystalline residue is leached with a small amount of methanol for purification. 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-1,1-dioxide is obtained, melting at 193°-195°. This compound, as described in the last part of Example 1, can be converted by reaction with 2-aminothiazole to 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-12-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, melting at 217° (from Example III. A suspension of 50 g (0.203 mole) of the monopotassium salt of 3-sulfothiophene-9-carboxylic acid is prepared in 250 cm3 of phosphorus oxychloride and 85 g (0.406 mole) of phosphorus pentachloride is added with stirring, during which HCl is rapidly evolved. The mixture is then heated for a further 90 minutes with stirring in a water bath, cooled to room temperature, the inorganic salts are filtered off and the phosphorus oxychloride is evaporated as thoroughly as possible in vacuo. The oily residue is dissolved in 400 cm3 of dry chloroform to remove any residual inorganic salts, filtered and evaporated. The oily residue, consisting of the acid chloride, is 3-Chloro-sulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid chloride crystallizes on cooling; this product is used without further purification in the next step. 48 g (0.196 mmol) of the 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid chloride thus obtained are dissolved in 500 cm³ of anhydrous chloroform, 9.6 g (0.3 mmol) of anhydrous methanol are added and the mixture is heated under reflux for 3 hours until the evolution of HCl ceases. The product is then evaporated to dryness in vacuo, whereupon the residue consisting of pure methyl 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylate crystallizes. The crude product can be used in the next step. 2.41 g (10 mmol) of the methyl 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylate thus obtained is taken up in a solution of 2.41 g (10 mmol) of the methyl 3-chlorosulfonyl-thiophene-2-carboxylate. methyl 3-chlorosulfonyl-2-thiophenecarboxylate together with 1.53 g of sarcosine ethyl ester hydrochloride in 10 cm3 of anhydrous pyridine and stirred at room temperature. After 2 hours, this mixture is poured into 50 cm3 of ice-cold 2 N hydrochloric acid and extracted five times with 0.5 cm3 portions of methylene chloride. The combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. The crystalline residue is leached with a small amount of ice-cold ethanol. A suspension of 13.2 g (0.041 mol) of the thus obtained methyl 3-[(N-ethoxycarbonyl)-N-methyl]-sulfamoyl-2-thiophenecarboxylate is prepared in the cold under a nitrogen atmosphere. 42 cm3 of 1 N methanolic sodium methylate solution, dissolving the whole within 15 minutes of stirring. The mixture is then heated for 25 minutes under reflux, cooled, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride, shaken once with water and a 5% sodium bicarbonate solution, dried, and evaporated. The crystalline residue is leached with a small amount of methanol for purification. 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-1,1-dioxide is obtained, melting at 193-195°C, which, as described in the last part of Example I, can be prepared by reaction with 2-amino- notiazole into 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazalyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, melting point 217° (with decomposition). Example IV. A suspension of 12.03 g (0.05 mole) of methyl-2-3-chlorosulfonyl-thiophenecarboxylate and 7 g (0.05 mole) of glycine ethyl ester hydrochloride in 50 cm3 of anhydrous pyridine is prepared, and the whole thing dissolves within 30 minutes. The mixture is stirred for another 5 hours at room temperature and then the pyridine is distilled off. The residue is introduced into 50 cm3 of 2N hydrochloric acid and 50 cm3 of methylene chloride, the organic phase is separated, The aqueous phase is shaken four more times with small amounts of methylene chloride, the combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate with the addition of activated carbon. After filtration, the mixture is evaporated; the oily residue containing methyl 3-(N-ethoxycarbonylmethyl)sulfamoyl-2-thiophenecarboxylate can be used in the next stage without further purification. To a solution of 1.38 g (0.06 mmol) of sodium in 200 cm³ of anhydrous ethanol is added at 40°C a solution of 9.22 g (0.03 mol) of the methyl 3-N-ethoxycarbonylmethylsulfamoyl-2-thiophenecarboxylate obtained above in 10 cm³ of ethanol and heated to 60-65°C. The mixture is stirred for a further for 2 hours at this temperature, then poured onto 100 cm³ of ice-cold 2 N hydrochloric acid and shaken repeatedly with small amounts of methylene chloride. The combined organic extracts are shaken with two 20 cm³ portions of 5% sodium acetate solution and then with four 25 cm³ portions of 5% sodium carbonate solution. By drying and evaporating the organic phase, 2.5 g of starting material can be recovered. The combined carbonate extracts are acidified with hydrochloric acid and shaken with methylene chloride. After drying with sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the crystalline residue is leached with a small amount of ether. This gives 3-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2H-thieno-1,1-dioxide. [2,3-e]-1,2-thiazine, melting point 148-150°. 1.93 g (7 mmol) of 3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-1,1-dioxide are dissolved in 4 cm3 of anhydrous dimethylformamide and added dropwise at 0° over 30 minutes to a stirred suspension of 0.185 g (7.7 mmol) of sodium hydride in cm3 of anhydrous dimethylformamide; then stirring is continued for another hour at room temperature. To the sodium salt solution is added first 0.53 cm3 (1.2 g; 8.45 mmol) and after 30 minutes a further 0.25 cm3 (0.565 g; 4 mmol) of methyl iodide and left for one hour to stand. to complete the reaction. After distilling off the solvent, the residue is taken up in 30 cm3 of 0.5 N hydrochloric acid and 30 cm3 of methylene chloride, the organic phase is separated, the aqueous layer is shaken twice with small amounts of methylene chloride, the combined organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is leached with a small amount of cold ethanol. 3-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-1,1-dioxide is obtained, melting point 161-163° (crystalline transformation at 151-152°). In an analogous manner to that described in the last part of Example 1, this product can be prepared with 2-amino- thiazole to 4-hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide with a decomposition point of 217°. Example V. To a boiling solution of 100 g of phosphorus pentachloride in 250 cm3 of anhydrous carbon tetrachloride is added dropwise over 2 hours a solution of 25 g of methyl 3-ketothiophene-4-carboxylate in a small amount of anhydrous carbon tetrachloride. Then, the mixture is heated under reflux for 15 hours until the evolution of hydrogen chloride ceases, after which it is evaporated in vacuo, driving off most of the phosphorus chloride. The residue is stirred for one hour with ice cold. The organic phase is separated by evaporation, followed by washing with water, and the organic phase is then separated. The aqueous phase is again shaken with methylene chloride, and the combined organic phases are dried with sodium sulfate and then evaporated. The residue, a brown oil consisting of 4-chlorothiophene-3-carboxylic acid chloride, is heated with 2 N aqueous sodium hydroxide solution at 50°C until a homogeneous brown solution is formed. This solution is then shaken once with methylene chloride and 100% concentrated hydrochloric acid, after which the precipitated crystals consisting of crude 4-chlorothiophene-3-carboxylic acid are filtered off. For purification, the precipitated crystals are dissolved in sodium bicarbonate solution and precipitated with concentrated hydrochloric acid. The melting point after recrystallization from water is 164°C. In a glass autoclave, 8.6 g of 4-chlorophosphorethiocarboxylic acid are dissolved in 23 cm³ of water containing 2.1 g of sodium hydroxide. A solution of 0.6 g of sodium bisulfite in 16 cm³ of water is then added, and the solution is made alkaline with 30% sodium hydroxide solution. Then 0.43 g of cuprous chloride is added and heated for 16 hours at 143°C. After cooling, the red cuprous oxide is filtered off. The filtrate is acidified by adding 7 cm3 of concentrated hydrochloric acid, whereupon unreacted starting material precipitates and is removed by shaking with ether. 12 g of potassium chloride is added to the acidic solution while heating, and after cooling to 0°C, potassium 4-sulfothiophene-3-carboxylic acid is separated in the form of colorless crystals. These are dissolved in 50 cm3 of water, and the resulting solution is passed through an ion exchange column in the acid form, rinsing with water until the pH of the effluent is 5. The eluate is evaporated to dryness in vacuo, thus obtaining 4-sulfothiophene-3-carboxylic acid as a crystalline residue. Melting point 154° (after crystallization from water). 7.6 g of 4-sulfothiophene-3-carboxylic acid in 140 cm³ of anhydrous methanol and 65 cm³ of anhydrous chloroform are heated to reflux, and the water formed in the reaction is distilled off in the form of a triple azeotrope (chloroform, methanol, water) through a 1 m packed column. The mixture is then evaporated in vacuo. To remove traces of methanol, 100 cm³ of chloroform is added to the residue, and the solution is then evaporated under normal pressure. The residue, a brown oil* consisting of methyl 4-sulfophenecarboxylate, crystallizes immediately on cooling in the form of hygroscopic crystals that deliquescent in air. Dissolve 7.4 g of crude methyl 4-sulfothiophenecarboxylate in 50 cm³ of thionyl chloride and heat to reflux for 16 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo, and the light yellow oily residue, consisting of methyl 4-chlorosulfonyl-thiophenecarboxylate, is crystallized with petroleum ether. M.p. 11° (from petroleum ether). Dissolve 50 g of methyl 4-chlorosulfonyl-3-thiophenecarboxylate in 500 cm3 of anhydrous chloroform. Add dried methyl amine with cooling until a water-moistened indicator paper shows a remaining basic reaction. The precipitated methyl amine chloride is removed by shaking with water. The organic phase is dried and evaporated. A light yellow oily residue consisting of methyl 4-(N-methylsulfamoyl)-3-thiophenecarboxylate crystallizes immediately. Melting point 142°. Dissolve 46 g of methyl 4-(N-methylchlorophenyl)thiophenecarboxylate in 450 cm3 of dimethylformamide. Cool the solution to 0°C and add 1 g (20% excess) of sodium hydride, rapidly evolving hydrogen gas. Warm the solution slowly to room temperature and add 32.6 g of dried potassium iodide and 21.3 g of methyl chloroacetate. The temperature rises to 46°C and a white precipitate forms. The dimethylformamide is then evaporated, and the yellow oily residue is partitioned between 0.5 N hydrochloric acid and methylene chloride. The organic phase is shaken with sodium bicarbonate and water, dried, and evaporated. The yellow oily residue, consisting of methyl 4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methylsulfamoyl)-thiophene-3-carboxylate, crystallizes immediately. Melting point: 124°C (from ethanol). Add 41.6 g of methyl 4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methylsulfamoyl)-thiophene-3-carboxylate to 140 cm3 of 1 N sodium methylate solution and dissolve by boiling under reflux. The solution quickly changes color from yellow to dark red; after 20 minutes, the solution becomes cloudy due to the formation of a precipitate. The mixture is cooled, acidified, and evaporated in vacuo. The residue is taken up in methylene chloride and water; the organic phase is precipitated with sodium bicarbonate solution and water and then extracted with 0.5 N cold sodium hydroxide solution. Acidification of the aqueous sodium hydroxide solution gives 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-6-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thazine-1,1-dioxide in the form of colorless crystals. Mp 190° (from methanol). A suspension of 0.9 g of 4-hydroxy:3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide together with 0.4 g of aminotazoyl hydroxy:100 cm3 of anhydrous xylene is prepared and heated under reflux for 4 hours, whereupon it is slowly distilled off. 70 cm3 xylene. The crystalline precipitate that precipitates from the cooled solution and consists of 4-hydroxy-2-methyl-N-2-t'azolyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2-t'azinO-3-carboxamide 1,1-dioxide is filtered off. Melting point after crystallization from ethanol 243^-245 ° (with decomposition). Example VI. A suspension of 94.6 g (0.384 mol) of the monopotassium salt of 4-sulfothiophenecarboxylic acid-3 is prepared in 390 cm3 of phosphorus oxychloride, and 160.8 g (0.768 mol) of phosphorus pentachloride is added with stirring, during which HCl is rapidly evolved. The mixture is then heated in a water bath with stirring for a further 3 hours, the inorganic salts are filtered off, and the phosphorus oxychloride is distilled off as thoroughly as possible in vacuo. The residue is dissolved in 400 cm3 of dry chloroform to remove any inorganic salts still present, filtered, and evaporated. The residue, consisting of 4-chlorosulfonyl-thiophenecarboxylic acid chloride, crystallizes on cooling and is used without further purification in the next step. 44.1 g (0.18 mol) of the 4-chlorosulfonyl-thiophenecarboxylic acid chloride thus obtained are dissolved in 450 cm3 of anhydrous chloroform, 9.6 g (0.3 mol) of anhydrous ethanol are added, and the mixture is heated under reflux for 9 hours until no further precipitation occurs. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo, whereupon the residue crystallizes. Methyl 4-chlorOsulronylO-thiphenecarboxylate-3 is obtained, which - as described in the last 4 sections of Example 05 zyny.ffóofó ii 14 f 11 y kh d Vtt: Pj$$i$& audbikanfe j* ^ prty- clade I use^ pfltóz 7-hour teikefc of 3-Mhtóo-S-iftetytef2óbs&leffii 1,1-dioxide of 4-h?d*oxy-z-met^^ lilo)-2H-tiefio t2^je]*i,2-thiazyiió-5-kdfb6xaAlide with a decomposition temperature of 239-243 °. Example VIII. Proceeding analogously to Example I, 4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e] 1,1-dioxide is obtained from 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine 1,1-dioxide by reaction with aniline for 7 hours. -1,2-thiazine-3-carboxanilide with a decomposition temperature of 248-251 ° (from xylene). Example IX. Proceeding analogously to Example I, 1,1-dioxide 4-hydroxy-1,1-dioxide 4-hydroxy- -2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3--carboxamide with a decomposition temperature of 209-213° (from xylene)." Example -hydroxy-2-methylIo-thieno[2,3-e]-1,27thiazine for a 7-hour reaction with 3-pyridylamine 1,1-dioxide 4-hydroxy-2-methyl-N-3-pyridIo-2H-fiene[2,3-c]-1*2-thiazine-3-carboxamide with a decomposition temperature of 241-244* (from pyridine). Example XI. Proceeding analogously to Example I, 1,1-dioxide 4-hydroxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine is obtained from 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide by reaction with 4-pyridylamine for 7 hours. sy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-t'azine-3--carboxamide at decomposition temperature 263—267° (from di-methylformamide). Example XII. Proceeding analogously to Example I, 1,1-dioxide 4,4'-hydroxy-2-methyl-2H-thieno is obtained from 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide by reaction with 4-hydroxyaniline for 7 hours. [2,3-e]»l,2-thiazine-3-carboxanilide with a decomposition temperature of 287-290° (from dioxane). Example XIII. Proceeding analogously to Example I, 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine is obtained from 1,1-dioxide reaction for 7 hours with 3-methylaniline 1,1-dioxide 4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazino*3-carboxy-m-to-iuidide with a decomposition temperature of 197-199°, (from benzene; crystalline transformation temperature 185-188°). Example XIV. Proceeding analogously to Example I, 3,1-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno 1,1-dioxide is obtained from 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide by reacting for 7 hours with 3-chloroaniline. [2,3-e]-1,21thiazine-3,-carboxanilide with a decomposition temperature of 241-243° (from xylene). Example XV. Proceeding analogously to Example I, 4-hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno 1,1-dioxide is obtained from 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide after a 7-hour reaction with aminopyrazine [2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide with a decomposition temperature of 245-248 ° (from xylene). Example XVI. Proceeding analogously to Example I, 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno [2,3-e] is obtained from 1,1-dioxide -1,2-thiazine reaction with 5-amino-3,4-dimethylisoxazole for 14 hours 1,1-dioxide N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4-hydroxy- 40 45 -l^-thiaz^ne-3-carboxamide with a melting point of 206 - Z08 6 (from benzene). Five of the 17th class. Proceeding analogously to Example 1, [2^3-e]-1,Z-thiazine is obtained from 3-carbomethoxy-i-hydroxy-Z-methylp-thiazine 1,1-dioxide for 7 days. today's reactions from 4-amino-2,6-dimethylpyrimidine 1,1--dioxide of N-(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide with a decomposition temperature of 270-271 ° (xylene). Example XVIII. Proceeding analogously to Example I, 1,1-dioxide 4-hydroxy-2-methyl-N- was obtained from 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide by reaction with 2-amino-6-methylpyridine for 7 hours. (6-methyl-2-pyridyl)-2H-thieno[2 3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide with a decomposition temperature of 216-218° (from benzene). Example XIX. Proceeding analogously to Example I, 1,1-dioxide 4-hydroxy-2-methyl-N- was obtained from 3-carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine 1,1-dioxide by reacting for 14 hours with 5-amino-l,2,3,4-tetrazole. (1,2,3,4-tetrazolyl-5)-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide with a decomposition temperature of 224° (from ethanol). Example XX. Proceeding similarly to example I, ttzysfcge from 3-carbomethoxy-4-hydroxyt2-methyl-thieno[2,3-e]^1,2-thiazine 1,1-dioxide for an 18-hour reaction with 2-aminopyrimidine 1,1-dioxide 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyrimidinyl-!2H-thieno[2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide with a decomposition temperature of 221-223° (from ethanol). PL PL PL PL PL PL PL