PL106114B1 - Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych N-{4-[2-/pirazolo-l-karbonaniidó/-ety- lo]-benzenosulfonylo} -moczników o wzorze 1, W którym R, R2 oznacza wodór, niskoczasteczkowy alkil, zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, Ri o- znacza wodór, chlor lub niskoczasteczkowy alkil zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, a R3 ozna¬ cza alkil o 2—5 atomach wegla, lub cykloalkil o —6 atomach wegla.

Stwierdzono, ze te nie znane dotychczas zwiazki odznaczaja sie silnym dzialaniem obnizajacym ste¬ zenie glukozy we krwi, niska toksycznoscia i do¬ bra tolerancja przy doustnym podawaniu ludziom.

W zwiazku z tym moga one miec zastosowanie w przemysle farmaceutycznym i w lecznictwie jako doustne srodki hipoglikemizujaoe w leczeniu cu¬ krzycy.

Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym R, Ri, R2, R3 maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakcje 4-[2-/pira- zolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamidów o wzorze 2, w którym R, Rj, R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie ich soli z metalami alka¬ licznymi, z izocyjanianem o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, przy czym ewen¬ tualnie produkty reakcji traktuje sie srodkami al¬ kalicznymi w celu wytworzenia ich soli.

Stosowane w procesie jako pólprodukty nie zna¬ ne dotad zwiazki o wzorze 2, otrzymuje sie z 4- -/2-aminoetylo/-benzenosulfonamidu i chlorków kwasów pirazoio-l-karboksylowych Przedstawio¬ nych wzorem 4, przy czym podstawniki R, Ei, Ra maja wyzej podane znaczenie.

Sposobem wedlug wynalazku przedstawiona r#- akcje przeprowadza iie w odpowiednich rozpusz¬ czalnikach lub rozcienczalnikach i w zaleznosci od reaktywnosci i trwalosci wprowadzonych skladni¬ ków wyjsciowych, w odpowiednio dobranym za¬ kresie temperatur i przy wspóludziale substancji pomocniczych, wiazacych uboczne produkty reakcji lub wytwarzajacych bardziej reaktywne produkty posrednie, przy czym reakcje przedstawionych wzorem 4 chlorków kwasów pirazolo-1-karboksy- lowych z 4-/2-aminoietylo/-benzenosulfonamixJem, korzystnie przeprowadza sie w temperaturze 15— °C w obecnosci dipolowych rozpuszczalników a- protycznych, takich jak dwumetylosulfotlenek lub aceton.

Hipoglikemizujace dzialanie otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku N-{4-£2-/pirazolo-l-karbo- namido/-ietylo]-benzenosulfonylo}-moczników moz¬ na stwierdzic przy doustnym podaniu Ich myszom, szczurom, królikom lub ludziom i oznaczajac ste¬ zenie glukozy we krwi znana metoda enzymatycz¬ na, przy uzyciu oksydazy glukozowej. W ten spo¬ sób ustalono, ze zwiazki te odznaczaja sie bardzo wysoka zdolnoscia obnizania stezenia glukozy we krwi, niejednokrotnie wyzsza od notowane; przy porównywalnym podawaniu Glibornuridu lub Gli- benclamidu, które wspólczesnie zalicza sie do naj- 106114s 1U114 i bardziej aktywnych i skutecznych sulfonylomocz- ników przeciwcukrzycowych.

Przykladowe porównanie dawek efektywnych (ED30) oraz wplywu wielkosci doustnej dawki zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz- 5 ku z Glibonuridem, cechujacym sie wysoka efek¬ tywnoscia i dobra tolerancja przy podawaniu lu¬ dziom, na stezenie glukozy we krwi szczurów po¬ dano w tablicy 1.

Badajac hipoglikemizujace dzialanie jednego z 10 ©trzymanych zwiazków, tj. N-{4-[2-/3-metylopira- zolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'- -cykloheksylomocznika (nazwanego dalej prepara- ffi^ffij^WMyU^-tQluenosulfonylo/-N'-/2-endo- -hydn>Sy-^-cntio^TOmylo/-moc»nika (Glibornurid) « na trzech róznych mtunkach zwierzat stwierdzo¬ na-Je«AEe* 5Qjj^ zarówno po podaniu doustnym jA&*t* peitwateralnyi^ jest okolo dwukrotnie bar- dzlel aklywny anlz?n Glibornurid. Szczególnie du¬ ze róznice w efektywnosci dzialania na korzysc 20 SPC-5002 zaobserwowano w badaniach na my- . szach/ EDjo dla Glibornuridu jest prawie trzykrot¬ nie wyzsze anizeli dla SPC-5002 (tablica 2).

Jednorazowe doustne podanie SPC-5002 wywo¬ luje bardziej dlugotrwala hipoglikemie anizeli po 25 zastosowaniu Glibornuridu (tablica 3). Jeszcze w 9 godzin od momentu podania szczurom Jednora¬ zowej dawki SPC-5002 stwierdza sie obnizenie po¬ ziomu glukozy we krwi, podczas gdy po podaniu Glibornuridu juz w 6 godzin stezenie glukozy wra- *> ca do wartosci normalnej. Podobny przebieg mialy krzywe glikemiczne po podaniu badanych prepara¬ tów królikom tj, bardziej efektywne i dlugotrwa¬ le dzialanie wykazywal SPC-5002 w porównaniu do Glibornuridu (tablica4). w SPC-5002 cechuje sie niezwykle mala toksyczno¬ scia zarówno w badaniach toksycznosci ostrej, pod¬ ostrej jak i przewleklej. Po podaniu doustnym BLst dla szczurów jest wieksze od 15, a dla my¬ szy siega ono powyzej 20 g/kg ciezaru ciala, 40 SPC-5002 podawany przez okres . 6 miesiecy nie uposledzal czynnosci watroby i nerek. Nie wyka¬ zano zmian w ukladzie krwiotwórczym. Nie wply¬ wal on na ogólna liczbe krwinek bialych. Nie za¬ obserwowano róznic w ciezarze ciala ani tez w zu- *s zyciu paszy oraz wody przez grupe zwierzat kon¬ trolowanych i badanych.

Wysoka efektywnosc hipoglikemizujaca SPC-5002 nakazala przebadac jego dzialanie na procesy utle¬ niania, fosforylacji oksydacyjnej oraz transportu w wapnia do mitochondriów. Wiadomo bowiem, ze zmiany stezen wapnia w cytoplazmie komórek mo¬ deluja m. in. procesy glikolizy i glukoneogenezy, a w komórkach betasekrecje insuliny.

Dzialanie SPC-5002 w tym zakresie porównywa- w no przede wszystkim z Glibenclamidem, prepara¬ tem o niezwykle silnym dzialaniu hipoglikemizu- jacym, powodujacym niekiedy dlugotrwale i nie¬ bezpieczne w skutkach ciezkie stany hipoglike- miczne. Stwierdzono, ze SPC-5002 uzyty w steze- 60 niu 0,05 mM pozostaje bez wplywu na Utlenianie ifosforylacje oksydacyjna, podczas gdy Glibencla¬ mid w tym samym stezeniu hamuje w 60% oba badane procesy (tablica 5). Stosunek stalych irihi- bitorowych SPC-5002 i Glibenclamidu dla zuzy- w cia tlenu i fosforylacji oksydacyjnej wynosi okolo (tablica 6).

Stwierdzono równiez, ze glibenclamid jest tyl¬ ko 10-krotnie silniejszym od SPC-5002 inhibitorem transportu wapnia dó mitochondriów (tablica 6) i w rezultacie okazalo sie, ze Glibenclamid dziala o wiele silniej na procesy utleniania i fosforylacji anizeli na transport wapnia. Wynikajace stad pre¬ ferencyjne hamowanie transportu wapnia — me¬ diatora wewnatrzkomórkowego — nad procesami utleniania, jest bardzo korzystna cecha SPC-5002, * która charakteryzuje sie równiez Glibornurid oraz Tolbutamid zastosowany w duzym stezeniu.

W badaniach na ludziach zdrowych-ochotnikach stwierdzono, ze SPC-5002 w dawce doustnej 5 mg powoduje w 60 minutach po podaniu spadek gluko¬ zy we krwi o 28% w stosunku do wartosci wyj¬ sciowej, a po 90 minutach osiaga on 33% (tablica 7). Natomiast Glibornurid zastosowany nawet w dawce 2,5 razy wyzszej, na szczycie swego dzia¬ lania obniza poziom glukozy zaledwie o 19%. Daje sie wyraznie zauwazyc dodatnia korelacje miedzy zachowaniem sie krzywej glikemicznej a krzywa insulinemii. Oba badane preparaty powoduja znaczny spadek wolnych kwasów tluszczowych we krwi. Przedstawione dane zdaja sie wskazywac na to, ze SPC^5002 podobnie jak Glibornurid dziala hipoglikemizujaco na drodze stymulacji sekrecji insuliny przez komórki beta wysp Langerhansa, aczkolwiek nie mozna wykluczyc ich obwodowe¬ go dzialania. Tablica 8 przedstawia dane o zacho¬ waniu sie glikemii i insulinemii po podaniu SPC-5002 ludziom zdrowym, po uprzednim spozy¬ ciu przez nich lekkiego posilku. Jak widac, w 30 minut po spozyciu posilku w grupie badanych, któ¬ rzy otrzymali SPC-5002 poziom glukozy wzrósl o 34%, a u osób, które otrzymaly Placebo o 28% w stosunku do wartosci wyjsciowych. W 60 minut i 90 minut natomiast spadek poziomu glukozy we krwi po podaniu SPC-5002 obniza sie do wartosci 33 i 52%, podczas gdy w grupie — Placebo — utrzymuje sie on w granicach 13—14%. Zmianom w przebiegu glikemii towarzyszy wzrost stezenia insuliny, który w 60 minut po podaniu SPC-5002 osiaga wartosc dwukrotnie wyzsza w porównaniu do grupy otrzymujacej Placebo.

Preparaty farmaceutyczne zawierajace nowa sub¬ stancje czynna, takie jak: tabletki, tabletki po¬ wlekane, tabletki o przedluzonym dzialaniu, dra¬ zetki lub proszki, zawierajace znane nosniki oraz srodki pomocnicze, takie jak: talk, skrobia, lakto¬ za, stearynian magnezu, zelatyna, avicol, substan¬ cje blonotwórcze, substancje szkieletotwórcze i e- wentualnie z innymi dodatkami lub srodkami hi- poglikemizujacymi, wytwarza sie tak, aby ulatwic dawkowanie leku i zapewnic jego korzystne dzia¬ lanie w czasie. Dawka jednorazowa nowych sub¬ stancji biologicznie czynnych zalezy od ich sku¬ tecznosci biologicznej oraz pozadanego efektu jej dzialania i ksztaltuje sie w zakresie 0,5—50 mg, korzystnie 1—10mg. y Ponizszy przyklad wyjasnia dokladniej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jednak jego zakresu.

Przyklad, a) Do 20 g (0,1 mola) 4-/2-aminoe-106 114 6 Tablica 1 Zwiazek o wzorze 1 Nr zw. r~ ' i 2 " 3 ' 4 ' 5 .•'6 ; 7 8 9 '10 11 R 2 H CH3 H H H CH3 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 Rl 3 H H CH3 C2H5 > Cl H CH3 CH3 Cl CH3 C2H5 R2 4 H H H H H CH3 H H H CH3 CH3 R3 '5 CeHi2 CeHi2 CeHi2 CeHn CeHi2 C6H12 CeHi2 CeHi2 C6H12 CeHi2 C6H12 Dawka p.os. mg/kg 6 4 2 1 0,5 0,25 4 2 1 4 2 1 4 2 1 50 4 2 0,5 0,25 4 1 50 4 50 4 •% obnizenia stez. glukozy we krwi szczurów w za¬ leznosci od dawki i czasu od chwili podania w godz. 1 7 50 19 23 27 21 12 23 19 52 33 55 40 46 28 38 16 23 18 37 18 ¦19 11 27 19 17 24 48 24 57 29 . 16 -1 3 8 fe2 37 34 27 ;19 19 45 27 9 48 <32 28 ,18 39 132 as 4 36 40 33 54 24 >29 ,17 ,45 31 J8 .; 7 ,62 49 60 v53 27 6 9 29 11 14 11 0 21 14 0 37 , 5 2 1 4 7 1 0 12 0 23 26 19 n 0 $2 17 28 53 0 3 ED30 'mg!/kg 1,8 2,2 1,9 ^6 fiO.O ' 3,5 3,3 4,0 14,6 4,0 4,8106 114 c.d. Tablicy 1 1 1 ,12 r13 ^14 ;15- ?16 17 48 19 r20 to 122 1 2 ch3 CH3 CH3 H CH3 H CH, CH3 CH* CH* CHj 1 ' 3 ii-C3H7 n-C4H0 Cl H H CH3 CH3 H CH3 H H 4 CH3 CH3 CH3 H H H H CH3 CH3 H H CeH12 C6H12 C5H10 C5H10 -1I-G4H9 n-C3H7 6 50 50 4 2 1 4 4 . 4 2 4 1 50 1 0,5 50 2 ' 7 22 \ 9 A8 3 21 14 41 14 16 18 41 41 29 18 19 39 8 50 ,55 fe2 23 6 ¦'54 ,45 ¦"4 1 8 39 ,14 27 . 8 29 24 . -21 18 8 ,19 ,12 fel .J41 |L6 121 ;i4 43 io 47 J21 ;55 53 38 .23 22 55 56 " 29 24 26 1 ^ 32 |10 3 ° 11 14 ' 7 ' 7 '20 14 28 23 16 JO i3l 1 33 9 56 56 43 22 29 4$ ;56 26 23 22,4 '60,0 ,0 18,0 i9,0 2,3 [18,0 4,0 19,5 0,7 2,2 tylo/-benzenosulfonamió!u w 60 cm8 dwumetylosul- fotlenku dodaje sie 13,1 g <0,13 mola) trójetyloa- mlny i mieszajac w temperaturze 16—20°C wkra- pla sie w ciagu 30 minut roztwór 15,8 g (0,11 mo- xla) chlorku kwasu 3-metylopirazolo-l-karboksylo- "wego w 35 cms dwuchlorometanu. Calosc miesza sie jeszcze 2 godziny w zwyk&j temperaturze, a nastepnie wprowadza sie do 400 cm3 wody. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa woda i oczyszcza prltez krystalizacje z wodnego roztworu dwume- tyloformafitictu.

Otrzymuje sie 22,6 g 4-I2-/3-metylopira^olo-l- 55 60 65 -karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamidu o tem¬ peraturze topnienia 185—186°C, z wydajnoscia 73,3%. b) Do mieszaniny 7,7 g (0^025 mola) 4-[2-/3-mety- lopirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfona- midu, 30 cm8 acetonu i 12,5 cm3 2n wodorotlenku sodowego wkrapla sie w temperaturze 0—5°C 3,8 g (0,03 mola) izocyjanianu cykloheksylu, po czym miesza sie 3 godziny w zwyklej temperaturze i do¬ daje 400 cm* wody. Osad nieprzereagowanego 4- -C2-/3-metylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benze- nosulfonamidu odsacza sie i przemywa woda. Po-106114 Tablica 2 Zwierzeta doswiadczalne Myszy Szczury KTÓliki i Doustne dawki efektywne EDjo w mg/kg ciezaru ciala SPC-5002 1,9 2,2 ,5 Glibornurid ,2 3,8 7,6 zenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznik o tempera¬ turze topnienia 170—171°C,, przy stosowaniu za¬ miast izocyjanianu cyklopentylu izocyjanianu n- -butylu otrzymuje sie N-{4-[2-/3-metylopirazolo-l- * -karbonamido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-n-buty- lomocznik o temperaturze topnienia 145—147°C, a przy stosowaniu izocyjanianu n-propylu uzyskuje sie N-{4-[2-/3-metylopirazolo-l-karbonarnido/-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-n-propylomocznik o tem- peraturze topnienia 146—148°C.

Analogicznie postepujac, z 4-/2-aminoetylo/-ben- zenosulfonamidu i cljlorku kwasu pirazolo-1-kar- boksylowego otrzymuje sie 4-[2-/pirazolo-l-karbo- namido/-etylo]-benzenosulfonamidu o temperatu- B rze topnienia 208—210°C, po krystalizacji z mie- Tablica 3 [ Porównanie wplywu SPC-5002 i Glibornuridu na zmiany stezenia glukozy we sie do 24 godzin od chwili doustnego podania w dawce po 4 img/kg ciezaru nazwa preparatu i liczba zwierzat • ta) SPC-5002 --n*16 Glibornurid n=9 godziny po podaniu Srednie wartosci stezenia w mg/100 cm1 sredni blad sre¬ dniej <5.E.M.) ?/• obnizenia (—) lub podwyzsze¬ nia (+) Srednie wartosci 'stezenia w mg/ /100 cm* sredni blad sre¬ dniej (S.E.M.) % obnizenia (—) lub podwyzsze- | nia (+) j Istezenie glukozy we krwi i 1% zmiany 1 0 82 ±2,0 —* 68 ±2,8 '*- 1 58 ±3,6 —29 48 ±3,0 —23 3 • 45 ±3,1 —45 47 • ±3,8 ^-22 6 65 ±2fi —21 65 ±3,4 —4 \ krwi szczurów w cza- ciala 9 70 ±3,2 —15 ¦ 74 ±2,7 +9 24 85 ±2,9. +4 77- ¦'±1,8. +13 laczone filtry odbarwia sie weglem aktywnym i po dodaniu 0,3 g wersenianu dwusodowego zakwa¬ sza sie 8% kwasem solnym do pH 1. Wytracony osad produktu surowego odsacza sie, przemywa woda i po wysuszeniu oczyszcza przez krystaliza¬ cje z metanolu.

Otrzymuje sie 5 g N-{4-[2-/3-metylopirazolo-l- -karbonamido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cyklo- heksylomocznika o temperaturze topnienia 149— 150°C, z wydajnoscia 46,9M.

Postepujac w analogiczny sposób, z 4-[2-/3-mety- lQpirazolo-l-karbo©amido/-etylo]-benzenosulfona¬ midu i izocyjanianu cyklopentylu otrzymuje sie N- -(4-{2-/3-metylopirazolo-l -karbonamido/netyloj-ben- fcs 65 szaniny dwumetyloformamidu i metanolu, po czym z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymuje sie N-{4-[2-/pirazolo-l-karbonamido/-er tylo]-benzenosulfonylo}-M'-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 166—167°C, po krystaliza¬ cji z mieszaniny metanolu i wody, a przy uzyciu izocyjanianu cyklopentylu, zamiast izocyjanianu cykloheksylu, otrzymuje sie N-{4-[2-/pirazolo-l- -karbottamido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cyklo- pentylomocznik o temperaturze topnienia 178— 179°C, po krystalizacji z uwodnionego metano¬ lu.

Podobnie, z 4-/2-aminoetylo/-benzenosulfonamidu i chlorku kwasu 4-metyloj»r«Bolo-l-4cariK>ksylowe-106 lll 11 12 Tablica 4 Porównanie wplywu SPC-5002 i Glibornuridu na zmiany stezenia glukozy we krwi królików sie 24 godz. od chwili doustnego podania w dawce po 5 mg/kg ciezaru ciala nazwa preparatu i liczba zwierzat (n) SPC-5002 n=14 Glibornurid n=12 stezenie glukozy we krwi i * godziny po podaniu srednie wartosci stezenia w mg/ /l 00 cm8 sredni blad sredniej (S.E.M.) % obnizenia (—) lub podwyzsze¬ nia (+) srednie wartosci stezenia w mg/ 7100 cm8 sredni blad sredniej (S.E.M.) Vo obnizenia (—) lub podwyzsze¬ nia (+) 0 71 ±4,4 — 74 ±3,1 ;— 0,5 57 ±2,2 —20 62 ±2,7 —16 1 59 ±2,1 —17 63 ±3,1 —15 /o zmiany 3 63 ±2,0 —12 74 ±3,1 0 i 6 62 ±2,4 —13 75 . ±4,9 + 1 • 9 62 ±3,9 —13 75 ±2,9 + 1 w cza- 24 70 ±3,4 —1 78 ¦ ±5,2 +5- Tablica 5 Wplyw SPC-5002, Glibenclamidu i Glibornuridu na zuzycie tlenu, fosforylacje oksydacyjna i transport wapnia w mitochondriach watroby szczura badany preparat nazwa SPC-5002 Glibenclamid Glibornurid Tolbutamid stez. n M 0,05 0,1 0,3 0,5 0,7 1,0 0,01 0,02 0,05 0,1 0,5 0,5 1,0 IsO procent zahamowania zuzycie tlenu 0 12 21 34 47 69 26 43 63 75 87 22 47 14 fosforylacja oksydacyjna 0 ' 21 38 63 74 29 48 60 80 100 32 59 7 transport wapnia *) 8 21 53 68 |L2 28 52 68 85 52 76 27 transport wapnia zuzycie tlenu 1,75 1,42 1,55 0,99 0,46 0,65 0,82 0,90 0,97 2,36 1,60 1,92 Srodowisko inkubacyjne: Sacharoza 170 nM, KC1 10 nM, MgCl2 3 nM, K2HP04 5 nM, EGTA 0,01 nM, Tris/HCl 10 nM (pH 7,31), 2-oxoglutaran 2 nM, ADP ImM, bialko mitochon- driów 4 mg/m. Temperatura 25°C.

Zuzycie tlenu mierzone elektroda tlenowa Clarck'a typ E5046. Szybkosc fosforylacji oksydacyjnej ozna¬ czono przez pomiar zuzycia jonów wodorowych. Transport wapnia do mitochondriów badano dwoma metodami: w sposób ciagly przy pomocy elektrody wapniowej (typ F2112 f-my Radiometer) lub meto¬ da izotopowa.

*) Srodowisko zawieralo CaC12 300 nmoli/ml,i* Tablica 6 lUiU u Porównanie stalych inhibitorowych SPC-5002, glibenclamidu i glibornuridu w od¬ niesieniu do zuzycia tlenu, fosforylacji oksyda¬ cyjnej i transportu wapnia przez mitochondria watroby szczura. badany preparat Glibencla- mid Glibornu- rid SPC-5002 SPC-5002 Glibencla- mid Ki (m M) zuzycie tlenu 0,03 1,15 0,75 25x fosforyla¬ cja oksy¬ dacyjna » 0,022 0,76 0,60 27 transport wapnia 0,047 0,49 0,45 z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzy¬ muje sie N-{4-[2-/4-metylopirazolo-l-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfohylo}-N'-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 168—169°C, po krystaliza¬ cji z uwodnionego metanolu, natomiast stosujac izocyjanian eyklopentylu otrzymuje sie N-{4-[2-/4- -metylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-cyklopentylomocznik o temperaturze topnienia 180—181°C, po krystalizacji z uwodnio¬ nego metanolu.

Z chlorku kwasu 3,5-dwumetylopirazolo-l-karbo- ksylowego i 4-/2-aminoetylo/-benzenosulfonamidu otrzymuje sie 4-[2-/3,5-dwumetylopirazolo-l-karbo- namido/-etylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 172—174°C, po krystalizacji z metanolu, a nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cyklo¬ heksylu otrzymuje sie N-{4-[2-/3,5-dwumetylopira- zolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfonyló}-N'- -cykloheksylomocznik o temperaturze. topnienia 159—160°C, po krystalizacji z uwodnionego meta¬ nolu, natomiast przy zastosowaniu izocyjanianu cy- klopentylu otrzymuje sie N-{4-[2-/3,5-dwumetylopi- razolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'- -cyklopentyloimocznik o temperaturze topnienia 161—162°C, po krystalizacji z uwodnionego meta¬ nolu.

Z chlorku kwasu 3,4-dwumetylopirazolo-l-karbo- ksylowego i 4-/2-aminoetylo/-benzenosulfonamidu Tablica 7 1 Porównanie zmian stezenia glukozy, insuliny i wolnych kwasów tluszczowych u ludzi zdrowych — [ ochotników po doustnym podaniu 5 mg SPC-5002 lub 12,5 mg Glibornuridu porównywane preparaty SPC-5002 Glibornurid SPC-5002 Glibornurid SPC-5002 Glibornurid liczba przy¬ padków 6 6 4 oznaczenie stezenia na czczo i w czasie do 180 minut 0 minut i(na czczo) 96,8 ±6,4 91,0 ±6,3 4,0 ±2,0 3,6 ±1,8 0,63 ±0,17 0,76 ±0,23 minut C .88,5 ±9,5 87,0 ±6,3 9,2 ±4,1 4,2 ±3,3 Wolne 0,48 ±*,21 0,58 ±0,22 60 minut Glukoza w 69,0 ±14,1 80,0 ±12,4 Insulina ( ' 13,5 ±14,0 6,2 ±1,5 kwasy tluszc, 0,46 ±0,18 0,46 ±0,13 90 minut mg/100 cm8 65,5 ±4,1 74,0 ±11,7 uU) cm8 7,3 ±4,3 ,2 ±1,3 zowe mEq/10 0,48 ±0,05 0,48 ±0,31 120 minut 76,5 ±4,8 75,0 ±3,5 ,0 ±2,6 6,4 ±3,3 00 cm8 0,51 ±0,06) 0,51 ±0,28 180 minut 79,7 ±4,2 ' 76,0 ±2,6 3,2 ±2,4 '4,4 ±2,5 0,52 ±0,05 0,52 ±0,18 go otrzymuje sie 4-[2-/4-metylopirazolo-l-karbona- mido/-etylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 192-^193°C, po krystalizacji z mieszani¬ ny dwumetyloformamidu i metanolu, a nastepnie as otrzymuje sie 4-[2-/3,4-dwumetylopirazolo-l-karbo- namido/-etylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 177—178°C, po krystalizacji z mieszaniny metanolu z dwumetyloformamidem, po czym z te-1M114 id 1 Tablica 8 1 Porównanie zmian stezenia* glukozy u ludzi zdrowych — ochotników po spozyciu posilku i doustnym podaniu 10 mg SPC-5002 lub Placebo porównywane preparaty SPC-5002 I °/o zmian Placebo */o zmian SPC-5002 Placebo liczba przy¬ padków 6 6 6 6 6 oznaczone stezenia na czczo i w czasie do 180 minut 0 minut (na czczo) minut 60 minut Glukoza w mg/100 cm3 oraz • 89 lil9 1 60 ±5 ±4 ±16 93 ±8 7 ±3 ±4 +34 119. ±12 +28 1 —33 81 —.13 90 minut 120 minut /• zmiany stezenia 43 70 ±11 ±8 —52 80 ±8 —14 Insulina uU/cm3 50 1 55 1 17 ±27 | ±36 ±6 36 ±2 26 ±6 ±8 —21 85 ±6 —9 8 ±2 11 ;¦ ±2 ,180 minut 89 ±5 - 0 95 ±7 +2 8 ±2 . 8 ±2 go zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymuje 36 sie N-{4-[2-/3,4-dwumetylopirazolo-l-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo} -N'-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 163—164°C, po krystali¬ zacji z metanolu, a stosujac izocyjanian cyklopen- tylu uzyskuje sie N-{4-[2-/3,4-dwumetylopirazolo-I- f* -karbonamido/^etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cyklo- pentylomocznik o temperaturze topnienia 166— 167°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego me¬ tanolu.

Z chlorku kwasu 3,4,5-trójmetylopirazolo-l-kar- *° boksylowego i 4-/2-aminoetylo/-benzenosulfonami- du otrzymuje sie 4-[2-/3,4,5-trójmetylopirazolo-l- -karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamid, topiacy sie po przekrystalizowaniu z etanolu w tempera¬ turze 169—170°C, a nastepnie z tego zwiazku i izo- tt cyjanianu cykloheksylu otrzymuje sie N-{4-[2- -/3,4,5-trójmetylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-cykloheksylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 146—147°C, po przekrystalizo¬ waniu z uwodnionego metanolu, natomiast stosu- M jac izocyjanian cyklopentylu otrzymuje sie N-{4-[2- -/3,4,5-trójmetylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznik, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 166—167°C. 55 Z chlorku kwasu 4-etylopirazolo-l-karboksylowe- go i 4-/2-aminoetylo/-benzenosulfonamidu otrzymu¬ je sie 4-[2-/4-etylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]- -benzenasulfonamid o temperaturze topnienia 153— 154°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego me- ** tanolu, a nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymuje sie N-{4-[2-/4-etylopirazo- -1-karbonamido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cy- kloheksylomocznik o temperaturze1 topnienia 159— 160°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego me- w tanolu. Analogicznie z chlorku kwasu 3-etylo-4- -metylopirazolo-1-karboksylowego i 4-/2-aminoety-- lo/-benzenosulfonamidu uzyskuje sie 4-[2-/3-etylo-( -4-metylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzeno- sulfonamid o temperaturze topnienia 179—lSO^C, a nastepnie stosujac izocyjanian cykloheksylu otrzy¬ muje sie N-{4-[2-/3-etylo-4-metylopirazolo/-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-eykloheksylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 150—151°C.

Z chlorku kwasu $,5^dwumetylo-4-etylopirazolo-- -1-karboksylowego i 4-/2-aminoetylo/-benzenosulfo- namidu otrzymuje sie 4-{2-/3,5-dwumetylo-4-etylo- pirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 131—132°C, po krystaliza¬ cji z uwodnionego metanolu, po czym z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu uzyskuje sie N-{4-[2-/3,5-dwumetylo-4-etylopirazolo-l-karbona- mido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cykloheksylo- mocznik, który po przekrystalizowaniu z rozcien¬ czonego metanolu topnieje w temperaturze 143— 144°C.

Z chlorku kwasu 3,5-dwumetylo-4-n-propylopira- zolo-1-karboksylowego i 4-/2-aminoetylo/-benzeno- sulfonamidu otrzymuje sie 4-[2-/3,5-dwumetylo-4-n- -propylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosul- fonamid o temperaturze topnienia 130—131°C, po przekrystalizowaniu z uwodnionego metanolu, a nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cyklohek¬ sylu otrzymuje sie N-{4-{2-/3,5-dwumetylo-4-n-pro- pylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'-cykloheksylomocznik o temperaturze top¬ nienia 146—147°C, po przekrystalizowaniu z uwod¬ nionego metanolu.

Podobnie z chlorku kwasu 3,5-dwumetylo-4-n* -butylopirazolo-1-karboksylowego i 4-/2-a^rrinofety- lo/-benzenosurfonamidu, uzyskuje sie 4-p-/3,5-dWu-17 106 114 18 metylo-4-n-butylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]- -benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 115— 116°C, a nastepnie stosujac ten zwiazek do reakcji z izocyjanianem cykloheksylu uzyskuje sie N-{4- -[2-/3,5-dwumetylo-4-n-butylopirazolo-l-karbona- mido/-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cyklohekisylo- mocznik o temperaturze topnienia 134—135°C.

Z chlorku kwasu 3,5-dwumetylo-4-benzylopira- zolo-1-karboksylowego i 4-/2-aminoetylo/-benzeno- sulfonamidu otrzymuje sie 4-[2-/3,5-dwumetylo-4- -benzylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosul- fonamid, topniejacy po przekrystalizowaniu z u- wodnionego metanolu w temperaturze 141—142°C, a nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cyklo¬ heksylu otrzymuje sie N-{4-[2-/3,5-dwumetylo-4- -benzylopirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-cykloheksylomoicznik o temperaturze to¬ pnienia 155—156°C, po krystalizacji z etanolu.

Z chlorku kwasu 4-chloropirazolo-l-karboksylo- wego i 4-/2-aminoetylo/-benzenO'Sulfonamidu otrzy¬ muje sie 4-[2-/4-chloropirazolo-l-karbonamido/-ety^ lo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 208—210°C, po krystalizacji i mieszaniny dwume- tyloformamidu i wody, z którego w reakcji z izo¬ cyjanianem cykloheksylu otrzymuje sie N-{4-[2-/4- -chloropirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 125—126°C.

Z chlorku kwasu 3-metylo-4-chloropirazolo-l- -karboksylowego i 4-/2-aminoetylo/-benzenosulfo- namidu otrzymuje sie 4-[2-/3-metylo-4-chloropira- zolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 187—188°C, po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny dwumetyloformamidu z metanolem, a nastepnie z tego zwiazku i izocyja¬ nianu cykloheksylu otrzymuje sie N-{4-[2-/3-me- tylo-4-chloropirazolo-l-karbanamido/-etylo]-benze- nosulfonylo}-N'-cykloheksylomocznik, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 176—177°C.

Z chlorku kwasu 3,5-dwumetylo-4-chloropirazó- lo-1-karboksylowego i 4-/2-aminoetylo/-benzenosul- fonamidu otrzymuje sie 4-[2-/3,5-dwumetylo-4-chlo- ropirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfona- mid o temperaturze topnienia 186—187°C, po kry¬ stalizacji z mieszaniny dwumetyloformamidu i me¬ tanolu, a nastepnie z tego zwiazku i izocyjanianu cykloheksylu otrzymuje sie N-{4-[2-/3,5-dwumety- lo-4-chloropirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzeno- sulfonylo}-N'-cykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 117—118°C, po krystalizacji z uwodnio¬ nego etanolu. /' u-« NZORZ 0<=N-R, NZ0R3 R- N-C-CL =W ,/ ACT? 4 DN-3, zam. 1091/79 Cena 45 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-{4-[2-/pirazolo-l- -karbonamido/-etylo]-benzenosulfonylo} -moczników o wzorze 1, w którym R, R2 oznacza wodór, nisko- czasteczkowy alkil zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, Ri oznacza wodór, chlor lub niskoczastecz- kowy alkil zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, a R3 oznacza alkil o 2—5 atomach wegla lub cy- kloalkil o 5—6 atomach wegla, o wlasnosciach bio¬ logicznych, zwlaszcza posiadajacych zdolnosc obni¬ zania poziomu Cukru we krwi, znamienny tym, ze 4-i[2-/pirazolo-l-karbonamido/-etylo]-benzenosulfo- namid o wzorze 2, w którym R, Rj, R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, ewentualnie jego sól z me¬ talami alkalicznymi, poddaje sie reakcji z izocyja¬ nianem o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej poda¬ ne znaczenie. 10 15 20 25 30106 114 1 )N-mCHm NZÓR i 0 S02NH-C-HH-R3 Rz /?v /?¦ \ fi V N-C-NHCHM - &wfa *