PL106250B1 - Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocyflcliczinae podstawionych pochodnych kwasu 5HSiilfamylabenzoesowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym rodniki R1 i R8 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alikil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wodór, prostolancu- chowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O-R4, ShR4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie pod¬ stawiony przez chlorowiec, grupe OH, NH2, aliki- lo- albo dwualbilo-aminowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkofcsylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch alkilenowy o 2—3 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami.

Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przewyzszaja wyraznie podobne znane wczes¬ niej zwiazki, nip. z polskiego opisu patentowego nr 84 447, w ich dzialaniu salidiuretycznym.

Z przeprowadzonych badan wynika, ze z jednej strony tak zwana wartosc Lipstchiitz^a dla diurezy, z drugiej sitrony wydzielanie jonów sodu i chloru w produktach otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wyraznie korzystniejsze niz w przy¬ padku wczesniej znanego zwiazku, który znany jest jako „Rumetandde" (kas 3-n-ibutyloaimino-4- -ienoksy^5-sulfamylobenzoesowy) i stanowi pro- 39 2 dukt handlowy. Niepozadane wydzielanie jonów potasu, podobnie jak w znanym wczesniej zwiaz¬ ku, jest równiez stosunkowo bardzo niewielkie.

Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa dlatego cennymi srodkami salidiureityczny- mi.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym rodniki R1, Rf, R8, A i X maja wyzej podane znaczenie i L. oznacza chlorowiec, poddaje sie cyklizacji, ewentualnie przez traktowanie kwasami albo zasadami i ewen¬ tualnie wolne kwasy karboksylowe poddaje sie estryfikacji albo estry przez hydrolize przeprowa¬ dza sie w wolne kwasy i ewentualnie kwasy kar¬ boksylowe o wzorze 1, w którym R8 = H, przez traktowanie zasadami albo kwasami przeprowa¬ dza sie w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza gru¬ pe CH=CH, otrzymuje sie, jesli zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym A oznacza grupe —CH2—CH Cl—, poddaje sie cyklizacji ewentualnie przez trakto¬ wanie kwasami albo zasadami i wprowadza sie wiazania podwójne przez reakcje eliminacji.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R8, R8, X i A maja wyzej podane znaczenie, mozna otrzymac, jesli zwiazki o wzorze 2, w których griupy OH sa blokowane grupami ochronnymi, a L oznacza chlorowiec, poddaje sie cyiklizacji ewentualnie przez traktowanie kwasami albo zasadami i uwal- 106 250$%e y n.t, : \ im250 nia sie grupy hydroksylowe, przez odszczepienie grupy ochronnej.

Zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza gru¬ pe SO-R4, otrzymuje sie, jesli zwiazki o /wzorce 2, w którym X oznacza grupe SR4, poddaje sie cy- klizacji ewentualnie przez traktowanie kwasami albo zasadami i utlenia sie grupy femyiotio do fenylosuliinylo.

Stosowane w sposobie wedlug wynalazku po¬ chodne kwasu sulfamyloibenzoesowego o wzorze 2 mozna otrzymac róznymi sposobami, np. wedlug zalaczonego schematu z pochodnych kiwasu sulfa- mylabenzoesiowego o wzrze 3, w którym R1 i R* razem imoga oznaczac grupe ochronna, przez re¬ dukcje grupy amidowej za pomoca boroetanu sa¬ mego albo za*^omoca borowodorów lub komplek¬ sowych borowodorkóww obecnosci kwasów Le¬ wis^. Zwiazki o wzorze 3 otrzymuje sie przez acylowanie amin o wzorze 5 z pochodnymi kwa¬ su karboksylotwegO' o wzorze 4, w którym Z=2H, wedlug Schotiten-Baumann^.

Srodki redukcyjne mozna wprowadzac do mie¬ szaniny reakcyjnej z zastosowaniem odpowiednich srodków ochronnych, np. przez zastosowanie azo¬ tu jako gazu obojetnego. Brzy zastosowaniu bo- roetanoi dla przeprowadzenia reakcja prostsze jest pobranie go w rozpuszczalniku i stosowanie tego roztworu dto redukcji. Jako rozpuszczalniki nadaja sie szczególnie etery, nip. czterowodorofuran albo eter dwuetylenoglikolodwumeitylowy.

Jako kompleksowe borowodorki boru stosuje sie np. iboroniany metali alkalicznych takie jak boro¬ wodorek litu, borowodorek sodu albo borowodo- rek potasu albo boroniany metali ziem alkalicz¬ nych, jak borowodorek wapnia, lecz takze boro¬ wodorek cynku albo borowodorek glinu. Te bo¬ rowodorki redukuja przy dodaniu kwasów Le¬ wis^ obecna w zastosowanych czasteczkach grupe amidowa nieoczekiwanie bez istotnego zaatakowa¬ nia funkcji estru kwasu karboksylowego.

Jak kwasy Lewis'a 'wedlug wynalazku stosuje sie .szczególnie chlorek glinu, czterochlorek tylta- n»u^ czterochlorek cyny, chlorek kobaltawy, chlo¬ rek zelazowy, chlorek rteciawy, chlorek cynku i trójfluo-rek boru i jego addukty, jak np. eterat trójfluortau boru. Istnieje przy tym mozliwosc, ze przy reakcji eteratu trójfluorku boru np. z boro¬ wodorkiem sodiu moze powistac boroetan dn situ (por. Fieser, Fdeser, Reagents for Organie Synthe- sis, John Wiley and Sons, Inc., Nowy Jork, tom 1, str. 199).

W celu uzyskania szczególnie wysokiej prze¬ miany i szczególnie czystych produktów konco¬ wych korzystne jest umieszczenie kwasu Lewiste razem ze zwiazkami x o wzorze 3 i wprowadzenie kompleksowego borowodorku.

Szczególnie korzystne jeslt zastosowanie kwasu Lewina w nadmiarze i kompleksowego borowo¬ dorku w ilosci co najmniej stachiometrycznej, w odniesieniu do redukowanej grupy amidowej.

Osiaga sie tak korzystne wyniki, jesli np. w przypadku czterochlorku tytanu dodaje siie trzy¬ krotna ilosc stechiomeitryozna NaBH4, podczas gdy przy zastosowaniu eteratu trójfluorku boru moz¬ na stosowac kompleksowy borowodorek w ilosci stechiometrycznej w odniesieniu do kazdorazowo redukowanej liczby grup amidowych, Redukcje mozna przeprowadzac w szerokim za¬ kresie temperatur. Redukcje mozna przeprowa¬ dzic w temperaturze pokojowej albo w tempera¬ turze nieco podwyzszonej. Podczas gdy drugorze- diowe aminy reaguja z boroetanem, korzystnie w temperaturze lekko podwyzszonej (40—60°C), to redukcja za pomoca kompleksowych borowodor¬ ków i kwasów Lewis^a przebiega czesto juz bar¬ dzo korzystnie w temperaturze 0°—20°C. Biorac pod uwage nieco dluzsze czasy reakcji, miozna przeprowadzic redukcje równiez w obnizonej tem¬ peraturze. Czas trwania redukcji = zalezy od uzy¬ tych skladników reakcji i wybranej temjpera- tury. *; '* ,,. ¦ Korzystna postac przeprowadzenia redukcji po¬ lega na tym, ze pochodne kwasu; 5-swjIfamyioben- zoesowego o wzorze 3 umieszcza sie w obojetnym rozpuszczalnika razem z kwasem^Liew^a i dodaje sie roztwór kompleksowego borowodorku, ewen¬ tualnie zawiesine kompleksowego borowodorku, w tym samym albo innym rozpuszczalniku w tem¬ peraturze pokojowej i miesza sie dodatkowo w ciagu krótkiego czasu. Kompleksowy borowodorek mozna równiez dodac bezposrednio w postaci sta¬ lej. W celu przyspieszeniia wymiany mozna prze¬ prowadzic reakcje ewentualnie w podwyzszonej temperaturze albo po zakonczeniu dodawania srodka redukujacego ogrzewac w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze 40—70°C.

Inna forma przeprowadzenia redukcji polega na tym, ze redukowana substancje umieszcza sie ra¬ zem z kompleksowym borowodorkiem i w tempe¬ raturze pokojowej dodaje sie kwas Lewiis^. Jako kompleksowy borowodorek stosuje sie w szcze¬ gólnosci borowodorek sodu. Równiez tutaj moze byc korzystne w celu osiagniecia szybszej wymia¬ ny po zakonczeniu dodawania kwasu Lewisa ogrzewanie w ciagu okolo 1 godziny w tempera¬ turze 40—70°C. Przebieg reakcji mozna sledzic za pomoca chromatografii cienkowarstwowej przy wystepowaniu icieimnoniebieskiej fluoreseeneji (w zakresie 366 nm) powstalych zwiazków o wzo¬ rze 2. Podczas redukcji moga ewentualnie razem zostac zredukowane wiazania podwójne obecne w grupie A.

Cyklizacje zwiazków o wzorze 2 z odszczepie- niem HL mozna przeprowadzic w warunkach za¬ sadowych albo kwasnych. Jesli L oznacza np. atoini chlorowca, korzystnie chlor albo brom, (to cyklizacje przeprowadza sie np. przez traktowa¬ nie alkaliami. W kwasnym srodowisku mozna przeprowadzic wedlug Ber. dtsch. enem. Ges. 42, 3427, 1907 (Uberbilick Ohem. Rev. 63, 55, 1063). JPo- wstaja przy tym sole kwasów karboksyilowych o wzorze 1, w którym R3=H. Jako zasady, które mozna stosowac przy odszczepianiu, nalezy wy¬ mienic trójetyloamine, wodorotlenki metali alka¬ licznych, N,N-dwuimetyloaniline albo równiez atom metalu alkalicznego.

Wytwarzanie zwiazków o wzorze 2 mozna rów¬ niez przeprowadzic, stosujac jako substancje wyj¬ sciowe 3-aminozwiiazki o wzorze 5, w którym R1, R*, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, przez IG 40 45 50 55 00106 250 6 6 reakcje ze zwiazkami o wzorze L-CI\2~|A_Crl2_L# przy czym jedna z obydwóch grup odszczepial- nych „leaving-groaip" L -reaguje z grupa 3-ami- nowa zwiazku o wzorze 5 z odszczepieniem 1 mo¬ la HL z utwórzeiniem zwiazków o wzorze 2.

Zwiaki o wzorze 2 nie musza ibyc jednak naj¬ pierw wydzielane, lecz moga one wystepowac rów¬ niez posrednio i bezposrednio, zwlaszcza przy dluzszym ogrzewaniu, byc poddawane cytklizacji z utworzeniem zwiazków o wzorze 1.

W, tym celu poddaje sie reakcji zwiazki o wzo¬ rze 5 w organicznych rozpuszczalnikach, takich jak np. aceton, dwumetyloformamiid, etanol albo mieszaniny takich rozpuszczalników z nadmiarem zwiazków o wzorze L.-CH2-A-CH2-L, przy czym celowo ogrzewa sie w ciagiu kilku godzin do kil¬ ku dni pod chlodnica zwrotna. Korzystne jest, gdy L oznacza atomy bromu albo chloru, doda¬ wanie jodku imetalu alkalicznego w nadmiarze ido mieszaniny reakcyjnej. W niektórych przypad¬ kach reakcje przyspiesza równiez zasada pomoc¬ nicza, taka jak np. pirydyna, trójetyloamina, NaHC03 albo octan sodu.

Jesli otrzymano najpierw wolne kwasy karbo¬ ksylowe o wzorze 1 przez zastosowanie odpowied¬ nich zwiazków wyjsciowych, to mozna je prze¬ prowadzic w znany sposób w estry. Do tego celu stosuje sie alkohole o wzorze RaOH lub ich fun¬ kcjonalne .pochodne albo przeprowadza sie estry- fiikacje w inny, znany z literatury sposób. Od¬ wrotnie mozna najpierw otrzymane estry kwasu karbofcsylowego o ogólnym wzorze 1 przeprowa¬ dzic w odpowiednie wolne kwasy karboksylowe.

Do tego celu stosiuje sie w szczególnosci hydrolize albo w odpowiednich przypadkach równiez hydro- genolize albo inne reakcje eHminacji. Tak njp. mozna estry alkilowe 'rozszczepiac przez alkalicz¬ na hydrolize albo estry III-rzed. butylowe przez odszczepienie izobutylenu przy traktowaniu 'kwa¬ sem trójfluorooctowym.

Wolne kwasy karboksylowe mozna przeprowa¬ dzic przez reakcje z cdpowiedniimii zasadami jak wodorotlenki albo weglany metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych albo amonu w ich far¬ maceutycznie tolerowane sole. Mozliwe jest wresz¬ cie otrzymanie zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 w ten sposób, ze w ostatnim stopniu reakcji uwalnia sie jedna ze zwyklych grup ochronnych dla grup hydroksylwych, przy czym np. acylowane grupy hydroksylowe hydrolizuje sie w znany sposób.

Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac wiele wysokosikutecznych srodków farmaceutycz¬ nych, w szczególnosci moczopednych i leczniczych, z których niektóre wymieniono ponizej. Kwas 3-N-pirolidyno-4-)p-ichliorofenoksy-5-siulfaimyioben- zoesowy, kwas 3-N-piirolidyno-4-/4'-metylofeno- ksy/-5-sulfaimylobenzoesowy, kwas 3-N-pirol'idyno- -4-/3/-metylocfenoiksy/-5-S'ulfaimyloibenzoesowy, kwas 3-N-pirotlidyn o-4-/2'^metylofenoksy/- 5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2',4'-dwume- tylofenoksy/-5-sulfomylobenzoesowy, kwas 3-N-pi- rolidyno-4-/3',5'-dwumetylofenoksy/-5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3^ipd!roiMyno-4/4'-hydroksyfe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidy- no-4-/4,-metoksyfenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-propylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-fenylotio- -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4- -/4'-dwumiettyloaminofenolksy/j5nsulfamylobenzoeso- wy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-aminofenoksy/-5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-fenylo- sulfinylo-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-me- tylopirolidyno/-4-p-chlorofenoksy-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-me- tylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3- -metylopirolidyno/-4-/3'-metylofenoksy/-5-sulfamy- lobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/2'- -metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N- -/3-metylopirolidyno/-4-/2',4'-dwumetylofenoksy/- -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopiroli- dyno/-4-/3',5,-dwumetylofenoksy/-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-hy- drclksyifendksy/-5Hsulifamyilobenzoesowy, kwas 3- -N-ZS-lmeftylopirolidyino/^-^-metoiksyfenoksy/S-Bul- famylóbenzoesowy, kwas 3-iN-yi3nmetyloplirolidyino/- -4-/4'Hpropylofenoksy/^5nsulcfamyloibenzoesowy, kwas 3-N-/3-imeitylopirolidyino/-4-feinylotioi-5-S'Uilfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-/3-,metylopirolidyno/-4-/4'- -fdw'Uimeityloiamiiino.fe,noksy/-5-suilfamylobeinz:oesowy, kwas 3-N-/3-metylopLroflliidyno/-4-/4'-iam(inO'feno- ksy/-5-sulfamylobenzoe'sowy, kwas 3-N-/3-metylo- piroliidyno/-4-fenylosullfiinylo- 5-suilfamylobeinzo- esowy, kwas 3-N-/3,3-dwu-metylopirolidyno/-4- -fe;noiksy-5HS!Uilfamyloibenjzoeisowy, kwas 3-N-/3,3- ^dwuimetylopiroilidyno/-4-/4'-imetylof0nolksy/-i5js.ul- famylobeinzoesowy, kwas 3-N-/3,4HdwuimetylopiTo- lid[yno/-4-rfeinoksy-5-sulfamylobe'nzoesowy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylopiiroilidyno/-4-/4'-metylofeno- ksy/-5HSulfaimylobenzoesowy, kwas 3-N-A 3-piroli- no-4-fenoksy-5-SiUlfamylobenzoesowy, kwas 3-N-A 3-plirolino-4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N-A 3^pirolino-4-/4'-cnlorofeino- ksy/^5-S!ulfamyloibeinzoesowy, kwas 3-N-A 3-piro- lino-4-ibeinzylo-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N- -3-chloropirolidytno/-4-fenoksy-5-sulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N-/34>riomopiroliidyino/-4-fenoksy-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-Nnpiperydyno-4-P- ^chlorofenoksy-5-sulfamyloibenzoes'owy, kwas 3-N- ^piperydyno-4-/4,-metylofenokjsy/-5HSulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/3'-metylofenoksy /-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/ /2,-metylofenotosy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3- -N-piperydyno-4-/2,,4,^dwumetylofanoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydylno-4-/3^5,- dw!umetylofenoksy/-5-sulfamylobenizoesowy, kwas 3-N-ipijperydyno-4-/4,jhydroksyfenoksy/-5-sulfamy- lobenzoesowy, kwas 3-N-pi!peirydyno-4-/4l-propylo- fen/oksy/-5-Siulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pipery- dyno-4-fenydoitio-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N- jpiiperydymo-4-/4'- famylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'- -amiLnofenoksy/-5-suilfamylobenzoes.owy, kwas 3-N- -ipipeTydyino-4-fenylosiuiljfinylo-5-&ulfa.myloibeinzo- esowy, kwas 3-N-pipeTydyno^-/4'^metolksyfeino- ksyZ-S-sulfamylobenzoesowy.

W wyliczonych powyzej zwiajzlkach wedftug wy¬ nalazku moze byc np. w kazdym zwiazftcu równiez w miejsce czesci wyrazu „5^sulfamylo" wstawiona 40 45 90 55 GO106 250 nastepujaca czesc wyrazu: 5-N-ineitylosuifamylo, ^N^etylosulfamylo.

Powyzsze zestawienie zawiera podstawowe kwasy benzoesowe o ogólnym wozrze 1. Aktualne sa np. równiez wszysitkie wyzej wymienione pro- dukty procesu, w których zamiast koncówki „kwas benzoesowy" zawarte sa nastepujace czesci wyrazu: ester metylowy tawasu benzoesowego, ester etylowy kwasu benzoesowego, ester Hl-rzed. butylowy kwasu benzoesowego.

Pochodne kwasu sulfamylobenzoesowego wedflwg wynalazku o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole stanowia cenne srodki moczo¬ pedne i lecznicze, które jako srodki farmaceutycz¬ ne mozna stosowac w leczenliui ludzi i w wetery¬ narii. iZw&ajzki wedlug wynalazku podaje sie w daw¬ kach 0,M0O mg w kapsulkach, drazetkach^ tabletkach albo w roztworach z róznymi dodatka¬ mi dojeldtowo np. doustnie za pomoca sondy lub tp. albo pozajelitowo (iniekcja do ukladu naczy¬ niowego, np. dozylnie lub tez iniekcja do umies¬ nienia albo pod skóre itp). Nadaja sie one do leczenia chorób obrzekowych, jak obrzeków wy¬ wolanych choroba serca, nerek albo watroby i in¬ nych .tego rodzaju zjawisk przypisywanych zakló¬ ceniom ukladu wodnego i elektrolitycznego.

Zwiazki mozna stosowac same albo w kombina¬ cji z innymi substancjami dzialajacymi leczniczo- -moczopednie równiez o innym rodzaju dzialania, albo z róznymi innymi lekarstwami, . ocfldzieln&e, aJterhatyiwnie albo w kombinacji. W szczególnosci nalezy wymienic SPU^OHOLACTON, TRIIAMTE- REN, AMHjOB&D i inne zatóymwijajce K+ zwiazki yWtem&yvmi& z dlugo dzialajacymi srodkami leczniczo-moczopednymi typu CHDORTHAIilDON loab innymi razem albo oddzielnie ze zwiazkami zawierajacymi potas substytuuj^cymi strate K+, obserwowana przy leczeniu srodkami leczniczymi nioczopednyind (sole lufy tp.).

Przyklad I. a) ester metylowy kwasu 3-iN- -/co^Moro4nrtyryloainfidno/-4^^^ benzoesowego. 24 g estru metylowego kwasu ^-ajm^o-4^€naksy-6^sutomylo4)enzoesowego i 7,0 ml pirydyny w 100 mil absolutnego dioksanu i 21,2 g chlorku kwasu co-chloromaslowego w 100 ml absolutnego acetonu wkrapla sie powolL i mozii/wie równomiernie do odbietalnaka ze 100 ml wrzacego absolutnego dioksanu w ciagu okolo 2 godzin. Miesza sie jeszcze dodaflkowo w ciagu 1 godziny i potem zateza roztwór. Pozostajacy olej pobiera sie w niewielkiej : ilosci acetonu i silnie mieszajac wltorapla do wody z lodem, Ester metylowy kwasu 3-N-tcHChloiro-buityrylo- amlino/-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego wytra¬ ca sie i paszekryatalizowuije sie go z metanolu.

Temperatura topnienia 151—'163°C. b) Ester metylowy kwasu $-N-/ ammo/^4-(£enpksy-5-isudfaniylo-benzoe 12 g esfcro metylowego kwasu S-N-Zco-chUoro-butynylo- ammo/^-fenoksy-5^ulfamylo^benzoesowego prze¬ prowadza sie w zawiesine w 150 md diglyimu. Do tego dodaje sie 7 md eteratu trójcfiluorku boru.

Roztwór 2^2 g NaBH4 w 150 ml diglymu wkrapla sie powoli w temperaturze pokojowej. Miesza sie dodatkowo w ciagu kilku- rnohut i potem produkt wytraca sie ostroznie za pomoca wody. Przetorysta- lilzowanie z CHfCH. Temepratura topnienia li250C. c) Kwas 3-N-pirolidyno-4Hfenoksyj5-sullfamylo- -benzoesowy.

Ester metylowy kwasu 3-N-/ca-chfloro-butyloamd- no/-4-fenoksy-5-sulfaniylo^benzoesowego przepro¬ wadza sie w zawiesine In NaOH i ogrzewa na lazni parowej do utworzenia klarownego roztworu.

Z zimnego roztworu wytraca sie kaws 3-N-piro- lidyno-4-fenoksy-5^sulfamylo-benzoesowy za po¬ moca In HC1. Przekrystalizowane z CH3OH/H?0.

Temperatura topnienia 225^-027°C.

U Przyklad II. Kwas 4-fenoksy-4-/il-pLrolidy- nylo/-5-sulfamylobenzoesowy. g estru metylowego kwasu 3-amino-4-feno- ksy-5-sulfamylo-toenzoesowego ogrzewa, sie razem z 26 g 1,4-dwubromobutanu i 10 g NaJ w miesza- ao ninie acetonu i dwumetyloformamidiu w ciagu kilku dni pod! chlodnica zwrotna. Reakcje sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.

Po zakonczeniu reakcji zateza sie do sucha, ekstrahuje nadmiar dwubromobuitanu za pomoca as eteru, dekantu>je i poddaje zmydleniu pozostalosc za pomoca In NaOH. Z klarownego roztworu wytraca sie kwas 4-fenoksy-3-/lhpirolidynylo/-5- Hsulfamylobenzoesowy za pomoca 2n HOL Przyklad HI. Kwas 4-fenofcsy-3-/l-pirolidy- so nyik)/^-sultfamylobenzoesowy. g esitru metylowego kwasiu 3-amino-4-fenoksy- -5-iN^id)wumetylóamMometylenoamino9ulfeny- lo-benzoesowego ogrzewa sie razem z 25 g 1,4- -dwubroraobutanu w dwumetyloformamidzie w » ciagu 5 godizin pod .chlodnica zwrotna. Potem zateza sie do sucha, ekstrahuje nadmiar dwubro- mobutanu eterem, dekantuje A pobiera pozostaly czerwony olej w niewieflikiej ilosci metanolu, Po odstaniu wyterystalizowuje ester metylowy kwasu 40 4Hfenoksy-3-/il^pirolidynylo/^-N^T-dwunietylo- aminometyienoaminosuLfonylo-benzoesowego.

Zmydila sie w sposób wyzej opisany za pomoca lugu sodowego i wytraca kwas 4-fenokisy-^-/'l- -pliTolidynylo/-5-sulEanioilobenzoesowy za pomoca * HC1.

Przyklad IV. Kwas 4-fenoksy-3-/il-pirolidy- nylo/5-dwumetylosullainylo-benzoe.soiwy. 7,2 g (0,02 mola> kwasu 4-fenoksy-3-/il-pirolidy- M nylo/-5-sulfamyloHbenzoesowego rozpuszcza sie w ml lh NaOH i zadaje 10 ml siarczanu dwu- metylowego. Mieszanine dokladnie miesza sie w temperaturze pokojowej. Po uplywie okolo 30 mi¬ nut wytraca sie biala klaczkowata substancja.

Odsacza sie ja na nuczy i ogrzewa na lazni pa¬ rowej z 2n NaOH. Po powstaniu klarownego roztworu oziejbia sie i wytraca kwas 4*i6emokBy-3- -/l^irolidynylo/^-dwumetylosulfamylo-benzoeso- wy za pomoca 2n HCL Sulbsltancje mozna prze- krystalizowac z metanolu/wody. Zólte wlókna o temperaturze topnienia 214—215°C.

Przyklad V. Ester metylowy kwasu 4-tfeno- ksy-3-/il-pirolidynyIo/-5Hsulfamylo-benzoesowego. 36,2 g kwasu 4-fenoksy-3-/lHpiroMdynylo/-5-sul- gs famylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 200 ml106 250 metanolu i 7 ml stezanego H^S04 i ogrzewa w ciagu 4—6 godzin pod chlodnica zwrotna. Pirzy oaaebianiu wykryMalizowuge ester. Pmzekrystali- zowuje sie z metanolu,- temepraitura topnie¬ nia1«L°C. 5 Przyklad VI. Kwas 4-fenylosuilli!nylo-3-/-l- -pirolidynylo/-5-&uiL£ainyloHbenzoesowy. Roztwór 7,8 g kwasu 4^enylotio-3-/i-jpdirolMynylo/-5-6ul- famylonbenzoesowego w 130 ml kwasu octowego lodowatego i 20 ml 30%^go H*Oa miesza sie w 10 temperaturze pokojowej. Postep reakcji sledzi sie metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po uplywie 20 godzin roritwór przenosi sie na okolo 200 ml wody z lodem. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Fraekrystalizowuije sie z meta- nolu/wody, otrzymujac kwas 4^Eenylosulfiinylq^3- -/l-pi.rolidynylo/-5-sulifamylo- krysztaly o temperaturze topnienia 142h-444°C z rozkladem.

Przyklad VII. Kwas 4-/4'-hydroksyfenoksy/- M -3-/lnpimlidynylo/-5-®uMamyloibenzoeisowy. 9,5 g kwasu 4-/4'-jt>emyloksyfenoksy/-3-/l-priro^ -5-suiL£amyloberizoesowego rozpuszcza sie w wodzie * przez dodanie równowaznej ilosci KGH i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Raney*a w. tern- 25 peraturze 50°C i pod cisnieniem IDO at w auto- klawie w ciagu 5 godzin. Nastepnie saczy sie i wytraca kwas 4-/4'-hydroksyfenofcsy/-3-/£-piroliT dynylo/-5HSUlfamylo(benzoesowy za pomoca 2n HC1 przy wartosci pH okolo 3. Otrzymuje sie przez M przekrysitaMzowanie z CH3HO/-H*0 6,2 g jasno- zóltycn igiel o temperaturze topnienia 271—fl73QC.

Dane magnetycznego rezonansu jadrowego: 8 = 3*24 (quasi-s; 4H), 6 = 6^4 (quasi-s; 4H), 35 = 7,24 (s; 2H), 6 = 7,5S (d; 1H), 5 = 7,08 (d; 1H), 8 = fyO (s/szerokie; 1H).

Pirzyklad VMI. Kwas 4^fenoksy-3-/3-pirolin- -l-ylo/-5Hsulfamylo4)enzoesowy. Kwas 4-ifenoksy- -4-/3-chloro-il ipirolidynylo/-5Hsulfamylobenjzoeso- ^ wy rozpuszcza sie w djwumeltylosulfotlenku i do¬ daje 5-krotna molowa ilosc t-butylianu potasu.

Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2—3 godzin w temperaturze 120°C, zakwasza potem w tempera¬ turze pokojowej za pomoca 2n HC.l i wytraca pro- 45 dukt za pomoca wody. Po przekrystalizowaniu w niewielkiej ilosci acetonu albo CH3OH otrzymuje sie bialozólte krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 2T75—277°C. 50

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania heterocyklicznie pod¬ stawionych pochodnych kwasu S-fculfamylobenzo- esowego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki ^ R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkdl o 1—4 atomach wegla, R* oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alki! o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedina z grup O-tfl4, S-R4, SO-R4, przy czym R4 oznacza fenyl w ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH NH2> alfcilo- albo dwualkiilo^aminowa, aflkil o 1—4 atomach wejglla albo przez girupe alkoksylowa o 1—3 atoniach wegla, A oznacza ewentualnie nie¬ nasycony lancuch alkiienowy o 2—3 atomach 65 wegilai, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo z kwasami, znamienny tym* ze zwiazki o wzorze 2, w którym rodniku R1, Rf, R«, A i X maja wyzej podane znaczenie i L oznacza chlorowiec, poddaje sie cyklizacji ewentu¬ alnie przez traktowanie kwasami albo zasadami i ewentualnie wolne kwasy karboksylowe poddaje sie estryfikacji aibo- estry przez hydroHiize; prze¬ prowadza sie w wolne kwasy i ewentualnie kwasy karboksylowe o wzorze 1, w którym Rf = H, przez traktowanie zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceuitycznie dopuszczalne sole.

2. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5Hsulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1^4 atomach wegla, R* oznacza wodór, prositolancuehowy allbo rozgalezito- ny alkil o 1—4 atomach wejgda, X oznacza jedna z grup OhR4, S^R4, SO-R4, przy czym R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, NH2 alkilo- altob dwualkilo-anirinowa, alkil o 1—4 atomach wejglla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wejgla^ A oznacza gimpe OH=CH, oraz ich farmaceuitycznie do¬ puszczalnych soli z zasadami allbo z kwasami, nnamdenny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym rodniki R1, R*, R* i X maja wyztej podane znacze¬ nie, L oznacza chlorowiec, a A oznacza grupe ^^Hy-CHCa-, poddaje sie cyklizacji ewentualnie przez traktowanie kwasami adbo zasadami i wprowadza sie wiazania podwójne przez reakcje etfmooiacjL

3. Sjposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sul£amylJbt>enzoeeo- wego o ogiólnyim wzorze 1, w którym rodniki R1 i RL sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo ailkil o 1—4 atomach wejgla, Rf oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alki! o 1—4 atomach wegla, X oanacza jedna z grup O-R4, S-R4, SO-El4, przy czym R4 oznacza fenyl ewentual¬ nie podstawiony .przez chlorowiec, grupe OH, NHa, afflkilo- albo o^ualkilo-aminowa, alkiH o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o li—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nie¬ nasycony lancuch aikielenowy o 2—3 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceuitycznie dopuszczal¬ nych soli z zaisadmi albo z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym rodniki R1, R* R« A i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym grupy OH sa blokowane grupami ochronnymi a L oznacza chlorowiec, poddaje sie cyklizacji ewentualnie przez traktowanie kwasami albo zasadami i uwalnia sie grupy hydroksylowe przez odszczepienie grupy ochronnej.

4. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylofoenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R* sa jedlnakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo ailkil o 1—4 atomach wegla, Rf ozna¬ cza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony106 250 11 alkil o 1—4 atomach wegila, X oznacza grupe SO-R4, przy czym R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grape OH, NH2, aflkilo- albo dwuaJ]k'iLO'-am.inowa, allkil o 1—4 atomach wegla albo pnzez grupe alkoksydowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nie¬ nasycony lancuch alkielenowy o 2—3 atomach wegla, (który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/adbo przez ewentualnie rozgaleziony 12 nizszy allkil, oraz ich farmaceutycznie dodpuszcza1- nych soli z zasadami albo z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym rodniki R1, Ra, R8 i A maja wyzej podane znaczenie, L oiznacza chlorowiec, a X oznacza grupe SR4, w której R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyfclizacjli ewentualnie przez traktowanie kwasami albo zasadami i utlenia sie grupy fenylotio do fenylosulfanylo. h2c J N02S'^XOOR5 R1/ WZÓR 1 R1 \ NO,S COOR3 WZÓR 2106 250 Q 2 C-A-C L L WZÓR -f R1n R 2/ N09S 'COOR* W20R 5 R' R' X \ JMOaS NH CH,L GOOR3 WZÓR 3 R CH2 CH2 L Nmh R \ N02S COOR3 WZÓR 2 Schemat 5