Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-bromo-a-ergokryptyny. 2^broimo-a-ergakryptyna jest znanym zwiazkiem hamujacym wydzielanie normami prolalktyny oraz hormonu wzrostu. Stosuje sie ja w leczeniu braku miesiaczkowania i wycieku pokarmu (Del Poizo i in. J. Glin. Endocrinol, Metab., 38:910, 1974 (oraz akroimegalii) A. Luzzi i in. J. Clin. Endocrinol Metab., 38:910, 1974). Jako. inhibitor prolaktyny, zwiazek ten dziala korzystnie w leczeniu tych typów nowotworów, przede wszystkim raka sutka, których czynnosc lub uczynienie zalezy od pro¬ laktyny (R. W. Turikimson i in. J.-Med, 285 (1971) 707). 2-bromo-a-ergokryptyna pobudza dzialanie receptorów dopaminy w centralnym ukladzie ner¬ wowym i jest skuteczna w leczeniu choroby Parkinsona (D. B. Caine i im. Brit. Med. 4 (1974) 442).Pierwszy sposób wytwarzania 2-bro(mopochod- nych alkaloidów sporyszu opisal F. Troxler i in. w Helv. Chiim. Acta, 40 (1957) 2160. Ze szwajcar¬ skiego opisu patentowego' nr 507249 znane jeist zastosowanie N^bromoimidiu kwasu bursztynowe¬ go, N-bromokaprolaktamiU, N^bromoftalimidu i wodnego bromu jako srodków bromujacych do bromowania ergokryptyny. Reakcja ta nie prze¬ biega jednak ani selektywnie, ani ilosciowo, mimo . zastosowania nadmiaru srodka bromujacego. Ze wzgledu na wysoka wrazliwosc ergokryptyny nio kontroluje sie. przebiegu reakcji ubocznych, w zwiazku z czym znaczna cizesc substancji wyjiscio- wej ulega rozkladowi na ciemno zabarwione czesciowo zywicowate niezidentyfikowane produk¬ ty, a ponadto czesc tej substancji pozostaje nie- przereagowaina.Zgodnie ze sposobem wedflug wynalazku sto¬ suje sie lagodniejszy i selektywniejszy srodek bromujajcy, prowadeac bromowanie w obecnosci inicjatora rodnikowego. Poniewaz reakcja bromo¬ wania a-ergokryptyny zachodzi' wedlug mecha¬ nizmu rodnikowego, zwiazki zdolne do wytwarza¬ nia wolnych rodników ulatwiaja jej przebieg.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 2^broimio-a^ergokryptyne poddaje sie w atmosferze gazu obojetnego bromowaniu za pomoca trójbro- mowodorku pirolidonu lub* N-bromosacha.ryny W roztworze w cyklicznym eterze, w obecnosci ini¬ cjatora rodnikowego, w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej. Jako eter cykliczny moz¬ na stosowac np. czterowodorofuran, czterowodoro- piran lub dioksan, korzystnie dioksan. W acetoni- trylu lub chloroformie reakcja przebiega mniej se¬ lektywnie.Jako inicjator rodnikowy mozna stosowac 2,2'- azo-bis-/2-metylopropionitryl/ (G. Bianchi i in.Tetrahendron Lefcters, 21 (1965) 817).W temperaturze pokojowej reakcja przebiega do konca w ciagu 48 godzin, a w temperaturze 50°C, przy stosowaniu mieszania po- uplywie 20—30 minut. Temperatury powyzej 50°C sa niekorzystne-. 106 363s 106 363 4 W celu wytwarzenia obojetnej atmosfery mozna stosowac dowolny gaz obojetny, np. azot. Reakcje prowadzi sie w tein sposób, ze do roztworu ergokryptyny ..w cyklicznym eterze dodaje sie mieszajac'srodek bromujacy i inicjator rodnikowy.Podczas reakcji powstaje niewielka ilosc pro¬ duktów ubocznych, znaczinie mniejsza niz w przy¬ padku irinych "" srodków bromujacyeh. Na 1 mol a^eiigokryptyny /stoisiuije sie 1—1,2 mola srodka bromujacego.Wszystkie substancje wyjsciowe zostaly opisane w literaturze. 2-lbroimo^a-ergokryiptyne wyosabnia sie z mie¬ szaniny reakcyjnej stosujac kolumne wypelniona milkroporowatyim szklanym nosnikiem, np. sziklem CPG-75 o wielkosci ziaren 200—400 mesh i sredni¬ cach porów okolo G9 angistremów (Electro Nucleo- nios, Fairfield, New Jersey, USA). Jako eluent stosuje sie chloroform. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika z eluatu i rekrystalizacji pozostalosci z eteru izopropylowego otrzymuje sie czysta 2-bro- .mio-a^ergoikryptyne. 2^bromo-a-ergokryptyna jest zwiazkiem o (mniejszej polarnosci niz a-ergokryptyna. Przy rozwijaniu chromatogramu obu zwiazków na plytce pokrytej zelem krzemionkowym Merck 60 za pomoca mieszaniny chloroformu i meitanolu (100:5 objetosciowo) stwierdza sie, ze dla 2-lbroino- na-ergokryptyny wartosc Rf wynosi 0,55, a dla a-ergokryptyny wartosc Rf wynosi 0,40.Ozysita 2-ibromo-a-ergokrypityna topi sie z roz¬ kladem w temperaturze 215—217°C, a jej skre- calnoisc wlasciwa (ci)d20 wynosi od —(190° do —192° (c=l, chlorek metylenu). 2-bro»mo-a-ergoktyptyna w postaci wolnej za¬ sady jest nierozpuszczalna i nie nadaje sie do za¬ stosowan terapeutycznych, w zwiazku z czym przeprowadza sie ja w rozpuszczalna w wodzie sól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem, korzystnie w sól kwasu metainosulfono- wego.Przyklad I 2,3 g (4,0 milimole) a^ergokryp- tyny rozpuszcza sie w 100 ml czystego dioksanu w atmosferze gazu oobjetinego i w temperaturze 50°C. Do roztworu dodaje sie mieszajac roztwór 2 g (4,0.3 milimoli) trójteomowodorku pirolidonu i 0,12 g (0,7 miliimola) 2,2'-azoHbis-/2-metylopro- pionitrylu/ w 90 ml dioksanu. Po uplywie 30 minut reakcje przerywa sie i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem,. Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu i ekstrahuje trzykrotnie 90 ml porcjami 1% wod¬ nego roztworu weglanu sodowego.Faze chloroformowa suszy sie za pomoca siar¬ czanu sodowego i odparowuje do otrzymania 1/7 poczatkowej objetosci, po czym wprowadza ja na PZGraf. kolumne o srednicy 5 cm, wypelniona 230 ml mi- kroporowatego szkla CPG-75 zwilzonego chloro¬ formem. Jako eluemt stosuje sie chloroform. Po¬ laczone frakcje zawierajace 2^bromo^a-ergokryp- tyne odlparowywuje sie do sucha i pozostalosc rekrystalizuje z eteru izopropylowego, otrzymujac 2,05 g (78,2% wydajnosci teoretycznej) 2-bromo- -a-ergokiryptyny o temperaturze topnienia 215— —217°C i skrecalnosci wlasciwej (o:)d20 = —190°C (c = l, chlorek metylenu).Przyklad II 2,07 g (3,59 milimoli) a-ergo- kryiptyny rozpuszcza sie w 100 ml czystego cztero- wodorofuranu w atmosferze azotu.Mieszajac dodaje sie roztwór 2 g (4,03 milimoli) trójbromowodorku pirolidoinu i 0,12 g (0,7 mili- mola) 2,2,-aizo-toiis/2-mietyl)opropionitrylu/ w 100 ml czterowodorofuranu, mieszanine odstawia na okres 2 dni w temperaturze pokojowej, a nastepnie od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem roz- puszczalnik. Sucha pozostalosc wyosabnia sie i oczyszcza metoda wedlug przykladu I, otrzy¬ mujac 2,05 g (87,2% wydajnosci teoretycznej) 2-bromo-a-ergokryptyiny o temperaturze topnienia 216-^218°C i skreeakiosei wlasciwej (a)r20 = —190° (c= l, chlorek metylenu).Przyklad III 2,3 g /4,0 milimole/ a-ergo¬ kryptyny rozpuszcza sie w 10 ml czystego czitero- wodorofuranu w atmosferze azotu. Mieszajac do¬ daje sie roztwór 1,08 g (4,12 milimoli) N-'bromo- sacharyny i 0,13 g (0,78 milimoli) 2,2'-azo-bis/4- -metylopropionitrylu/ w 90 ml czterowodorofura¬ nu, mieszanine odstawia na okres 2 dni w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik.Sucha pozostalosc wyosabnia sie i oczyszcza metoda wedllug przykladu I, otrzymujac 2,1 g (80,1% wydajnosci teoretycznej) 2-toromo-a-ergo¬ kryptyny o temperaturze topnienia 215—218°C i skrecalnosci optycznej (o:)d20=—192° (c=l, 40 chlorek metylenu). PL PL PL PL PL