PL106363B1 - Sposob wytwarzania 2-bromo-ergokryptyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-bromo-a-ergokryptyny. 2^broimo-a-ergakryptyna jest znanym zwiazkiem hamujacym wydzielanie normami prolalktyny oraz hormonu wzrostu. Stosuje sie ja w leczeniu braku miesiaczkowania i wycieku pokarmu (Del Poizo i in. J. Glin. Endocrinol, Metab., 38:910, 1974 (oraz akroimegalii) A. Luzzi i in. J. Clin. Endocrinol Metab., 38:910, 1974). Jako. inhibitor prolaktyny, zwiazek ten dziala korzystnie w leczeniu tych typów nowotworów, przede wszystkim raka sutka, których czynnosc lub uczynienie zalezy od pro¬ laktyny (R. W. Turikimson i in. J.-Med, 285 (1971) 707). 2-bromo-a-ergokryptyna pobudza dzialanie receptorów dopaminy w centralnym ukladzie ner¬ wowym i jest skuteczna w leczeniu choroby Parkinsona (D. B. Caine i im. Brit. Med. 4 (1974) 442).Pierwszy sposób wytwarzania 2-bro(mopochod- nych alkaloidów sporyszu opisal F. Troxler i in. w Helv. Chiim. Acta, 40 (1957) 2160. Ze szwajcar¬ skiego opisu patentowego' nr 507249 znane jeist zastosowanie N^bromoimidiu kwasu bursztynowe¬ go, N-bromokaprolaktamiU, N^bromoftalimidu i wodnego bromu jako srodków bromujacych do bromowania ergokryptyny. Reakcja ta nie prze¬ biega jednak ani selektywnie, ani ilosciowo, mimo . zastosowania nadmiaru srodka bromujacego. Ze wzgledu na wysoka wrazliwosc ergokryptyny nio kontroluje sie. przebiegu reakcji ubocznych, w zwiazku z czym znaczna cizesc substancji wyjiscio- wej ulega rozkladowi na ciemno zabarwione czesciowo zywicowate niezidentyfikowane produk¬ ty, a ponadto czesc tej substancji pozostaje nie- przereagowaina.Zgodnie ze sposobem wedflug wynalazku sto¬ suje sie lagodniejszy i selektywniejszy srodek bromujajcy, prowadeac bromowanie w obecnosci inicjatora rodnikowego. Poniewaz reakcja bromo¬ wania a-ergokryptyny zachodzi' wedlug mecha¬ nizmu rodnikowego, zwiazki zdolne do wytwarza¬ nia wolnych rodników ulatwiaja jej przebieg.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 2^broimio-a^ergokryptyne poddaje sie w atmosferze gazu obojetnego bromowaniu za pomoca trójbro- mowodorku pirolidonu lub* N-bromosacha.ryny W roztworze w cyklicznym eterze, w obecnosci ini¬ cjatora rodnikowego, w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej. Jako eter cykliczny moz¬ na stosowac np. czterowodorofuran, czterowodoro- piran lub dioksan, korzystnie dioksan. W acetoni- trylu lub chloroformie reakcja przebiega mniej se¬ lektywnie.Jako inicjator rodnikowy mozna stosowac 2,2'- azo-bis-/2-metylopropionitryl/ (G. Bianchi i in.Tetrahendron Lefcters, 21 (1965) 817).W temperaturze pokojowej reakcja przebiega do konca w ciagu 48 godzin, a w temperaturze 50°C, przy stosowaniu mieszania po- uplywie 20—30 minut. Temperatury powyzej 50°C sa niekorzystne-. 106 363s 106 363 4 W celu wytwarzenia obojetnej atmosfery mozna stosowac dowolny gaz obojetny, np. azot. Reakcje prowadzi sie w tein sposób, ze do roztworu ergokryptyny ..w cyklicznym eterze dodaje sie mieszajac'srodek bromujacy i inicjator rodnikowy.Podczas reakcji powstaje niewielka ilosc pro¬ duktów ubocznych, znaczinie mniejsza niz w przy¬ padku irinych "" srodków bromujacyeh. Na 1 mol a^eiigokryptyny /stoisiuije sie 1—1,2 mola srodka bromujacego.Wszystkie substancje wyjsciowe zostaly opisane w literaturze. 2-lbroimo^a-ergokryiptyne wyosabnia sie z mie¬ szaniny reakcyjnej stosujac kolumne wypelniona milkroporowatyim szklanym nosnikiem, np. sziklem CPG-75 o wielkosci ziaren 200—400 mesh i sredni¬ cach porów okolo G9 angistremów (Electro Nucleo- nios, Fairfield, New Jersey, USA). Jako eluent stosuje sie chloroform. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika z eluatu i rekrystalizacji pozostalosci z eteru izopropylowego otrzymuje sie czysta 2-bro- .mio-a^ergoikryptyne. 2^bromo-a-ergokryptyna jest zwiazkiem o (mniejszej polarnosci niz a-ergokryptyna. Przy rozwijaniu chromatogramu obu zwiazków na plytce pokrytej zelem krzemionkowym Merck 60 za pomoca mieszaniny chloroformu i meitanolu (100:5 objetosciowo) stwierdza sie, ze dla 2-lbroino- na-ergokryptyny wartosc Rf wynosi 0,55, a dla a-ergokryptyny wartosc Rf wynosi 0,40.Ozysita 2-ibromo-a-ergokrypityna topi sie z roz¬ kladem w temperaturze 215—217°C, a jej skre- calnoisc wlasciwa (ci)d20 wynosi od —(190° do —192° (c=l, chlorek metylenu). 2-bro»mo-a-ergoktyptyna w postaci wolnej za¬ sady jest nierozpuszczalna i nie nadaje sie do za¬ stosowan terapeutycznych, w zwiazku z czym przeprowadza sie ja w rozpuszczalna w wodzie sól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem, korzystnie w sól kwasu metainosulfono- wego.Przyklad I 2,3 g (4,0 milimole) a^ergokryp- tyny rozpuszcza sie w 100 ml czystego dioksanu w atmosferze gazu oobjetinego i w temperaturze 50°C. Do roztworu dodaje sie mieszajac roztwór 2 g (4,0.3 milimoli) trójteomowodorku pirolidonu i 0,12 g (0,7 miliimola) 2,2'-azoHbis-/2-metylopro- pionitrylu/ w 90 ml dioksanu. Po uplywie 30 minut reakcje przerywa sie i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem,. Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu i ekstrahuje trzykrotnie 90 ml porcjami 1% wod¬ nego roztworu weglanu sodowego.Faze chloroformowa suszy sie za pomoca siar¬ czanu sodowego i odparowuje do otrzymania 1/7 poczatkowej objetosci, po czym wprowadza ja na PZGraf. kolumne o srednicy 5 cm, wypelniona 230 ml mi- kroporowatego szkla CPG-75 zwilzonego chloro¬ formem. Jako eluemt stosuje sie chloroform. Po¬ laczone frakcje zawierajace 2^bromo^a-ergokryp- tyne odlparowywuje sie do sucha i pozostalosc rekrystalizuje z eteru izopropylowego, otrzymujac 2,05 g (78,2% wydajnosci teoretycznej) 2-bromo- -a-ergokiryptyny o temperaturze topnienia 215— —217°C i skrecalnosci wlasciwej (o:)d20 = —190°C (c = l, chlorek metylenu).Przyklad II 2,07 g (3,59 milimoli) a-ergo- kryiptyny rozpuszcza sie w 100 ml czystego cztero- wodorofuranu w atmosferze azotu.Mieszajac dodaje sie roztwór 2 g (4,03 milimoli) trójbromowodorku pirolidoinu i 0,12 g (0,7 mili- mola) 2,2,-aizo-toiis/2-mietyl)opropionitrylu/ w 100 ml czterowodorofuranu, mieszanine odstawia na okres 2 dni w temperaturze pokojowej, a nastepnie od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem roz- puszczalnik. Sucha pozostalosc wyosabnia sie i oczyszcza metoda wedlug przykladu I, otrzy¬ mujac 2,05 g (87,2% wydajnosci teoretycznej) 2-bromo-a-ergokryptyiny o temperaturze topnienia 216-^218°C i skreeakiosei wlasciwej (a)r20 = —190° (c= l, chlorek metylenu).Przyklad III 2,3 g /4,0 milimole/ a-ergo¬ kryptyny rozpuszcza sie w 10 ml czystego czitero- wodorofuranu w atmosferze azotu. Mieszajac do¬ daje sie roztwór 1,08 g (4,12 milimoli) N-'bromo- sacharyny i 0,13 g (0,78 milimoli) 2,2'-azo-bis/4- -metylopropionitrylu/ w 90 ml czterowodorofura¬ nu, mieszanine odstawia na okres 2 dni w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik.Sucha pozostalosc wyosabnia sie i oczyszcza metoda wedllug przykladu I, otrzymujac 2,1 g (80,1% wydajnosci teoretycznej) 2-toromo-a-ergo¬ kryptyny o temperaturze topnienia 215—218°C i skrecalnosci optycznej (o:)d20=—192° (c=l, 40 chlorek metylenu). PL PL PL PL

Claims (4)

1. Z a s t r z e z e n i a patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-bromo-a^ergokryptyny, 45, znamienny tym, ze a-ergokryptyne poddaje sie w atmosferze gazu obojetnego bromowaniu za po¬ moca trójbromowodorku pirolidonu lub N-bromo- sacharyiny w roztworze w cyklicznym eterze, w obecnosci inicjatora rodnikowego, w temperaturze 50 pokojowej lub nieco podwyzszonej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako cykliczny eter stosuje sie dioksan.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako inicjator rodnikowy stosuje sie 2,2'-azo-fois/2- 55 Hmetylopropianitryl).

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowanie prowadzi sie w temperaturze do 55°C. D-1646 95 egz. A-4 Cena 45.zl PL PL PL PL