PL107131B1 - Sposob wytwarzania estrow kwasu 5-bromonikotynowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estrów kwasu 5-foromonikotynowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lufo grupe metylowa oraz ich fizjologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami Zwiazki o ogólnym wzorize 1 sa silnymi czyn¬ nikami bLokuijacymi alfa-adrenergiczne recepto¬ ry, srodikami rozszerzajacymi naczynia, a ponadto przyspieszaja krazenie krwi i przenoszenie tlenu oraz sa stosowane w leczeniu uszkodzen i zabu¬ rzen mózgowych, zwlaszcza w geriatrii.Sposób wytwarzania tych zwiazków jest opisany -w szwajcarskim opisie patentowym nr 553186.W pierwszym etapie tego procesu 6-nnetylo-dOa- -metoksylumilizergol estryfikuje sie chlorkiem kwasu 5-bromonikotynowego w pirydynie. Po wy- odrefbnderiiu estru, wprowadza sie grupe metylowa w pozycje przy atomie azotu indolu, za pomoca jodku metylu i amidku potasu w cieklym amo¬ niaku. W warunkach metylowaniia zachodza jed¬ nakze reakcje uboczne, a wydajnosc nie prze¬ kracza 600/o. W alkalicznym srodowisku reakcji szczególnie wrazliwa jest grupa estrowa.Synteze próbowano takze prowadzic innym sposobem, który polega na tym, ze najpierw wpro¬ wadza sie grupe metylowa w pozycje 1, a na¬ stepnie prowadza sie estryfikacje kwasem 5-bro- moniikotynowym. Okazalo sie jednak, ze reakcja estryfikacji za pomoca stosowanych zwykle re¬ agentów, na przyklad halogenku, sold lub bezwod- ii 15 25 30 nika kwasowego, przebiega mniej korzystnie niz w pierwszym przypadku.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 wytwarza sie bez stosowania po¬ sredniego halogenku, soli lub bezwodnika kwa¬ sowego.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze imidazol i fosforyn trójfenylowy przeksztalca srie w kompleks, który poddaje sie reakcji z kwasem 5-bromonikotynowym. Otrzymany produkt pod¬ daje sie reakcji z l<)a-metoksydwuwodiorolizergo- lem o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie w obecnosci szesciometylotrój- amidu kwasu fosforowego jako ropuszczainika.Nastepnie, wyodrebnia sie produkt za pomoca zy¬ wicy kationitowej i ewentualnie otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 przeksztalca w fizjologicznie do¬ puszczalna sól addacyjna z kwasem.Wydajnosc procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku jest bardzo wysoka i wynosi do wiecej niz 90% ilosci teoretycznej.Budowa kompleksu imddazolu i fosforynu trój- fenylowego oraz produktu reakcji z kwasem 5-ibromonikotynowym nie jest szczególowo znana.Wytwarza sie go w ten sposób, ze imiidazol roz¬ puszcza sie w odpowiednim, obojetnym rozpu¬ szczalniku, na przyklad acetonitrylu, dodaje fos¬ foryn trójfenylowy i pozostawia mieszanine reak¬ cyjna do odstania w temperaturze pokojowej, w ciagu okolo jednej godzony. Nastepnie do roztwo- 107 1313 107 131 4 ru kompleksu dodaje sie roztwór kwasu 5-.bro- monikotynowego w szesciometylotrójamidzie Kwasu fosforowego i powtórnie odstawia sie, mieszajac, na okres okolo jednej godziny w terci- peraiturze pokojowej. Dodaje sie rozitwór 10a-ffne- toksy-dwuwodorolizergolu o ogólnym wzorze 2 w szesciometylotrójamidzie kwasu fosforowego. Re¬ akcja jest zakonczona po kilku godzinach mie¬ szania w temperaturze pokojowej.Szesdometylotrójamid kwasu fosforowego jest bardzo dobrym rozpuszczalnikiem dla zwiazków o ogólnym wzorze 2 i w jego obecnosci reakcja przebiega znacznie lepiej niz w obecnosci na przyklad acetoniitrylu. Znanych jest z literatury kilka przypadków, w których zastosowanie tego rozpuszczalnika w niektórych reakcjach grupy karbonylowej zwieksza wydajnosc (Y. Nakahara,- T. Niwaguchi, Yakugaku Zasshi 94 (1974) 407).Problemem spotykanym zwykle w tych reakcjach jest wyodrebnianie koncowego produktu, co jest bardzo utrudnione obecnoscia niedostatecznie lot¬ nego, wysoce polarnego i higroskopijnego szescio- metyiotrótjamidu kwasu fosforowego.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku, zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej, z kwasnego alkoholowego roztworu, przez zwiazanie na makroporowatej, silnie kwasnej zywicy kationitowej w postaci H+, jak na przyklad Lewatit SP 1080. Pozostale sub¬ stancje i rozpuszczalniki nie sa w tych warunkach wiazane prizez zywice jonowymienna 1 sa usuwane przez przemywanie. Ester eluuje sie nastepnie, na przyklad, slabym roztworem amoniaku w meta¬ nolu.Estry o ogólnym wzorze 1 sa zasadniczo mniej polarnymi zwiazkami niz alkohole ó ogólnym wzo¬ rze 2. Po rozwinieciu za pomoca fazy ruchomej, która stanowi chloroform i metanol w stosunku objetosciowym 1:1 i wywolaniu dwumetyloamino- benzaldehyidem w mieszaninie etanolu i kwasu chlorowodorowego, na cienkiej plytce z zelu krzemionkowego uzyskuje sie plamy estrowe o R* wynoszacym 0,88 i plamy alkoholowe o Rf wyno¬ szacym 0,21.Obydwa estry o ogólnym wzorze 1 sa niedo¬ statecznie rozpuszczalne w wodzie i jako takie, slabo skuteczne w lecznictwie. Dlatego, ewentual¬ nie, przeksztalca sie je w fizjologicznie dopu¬ szczalnie sole addycyjne z kwasami zawierajacy¬ mi fizjologicznie dopuszczalny anion na przyklad z kwasem winowym.Przyklad I. W 40 ml acetoniitrylu rozpuszcza sde 1,812' g (26,7 mmola) imidazolu, dodaje 8,28 g (26,7 mmola) fosforynu trójfenylowego i pozosta¬ wia mieszanine przez okolo jedna godzine w tem¬ peraturze 20°C. Nastepnie do roztworu dodaje sie; 2,71 g (13,4 mmola) kwasu 5-foromonikotynowego.Po mieszaniu przez jedna godzine w temperaturze pokojowej dodaje sie 2^29 g (8 mmoli) 10a-meto- 5 ksydwuwodorolizergolu w 50 ml szesciometylo- trójamidu kwasu fosforowego i miesza sie przez, dalsze 4 godziny w temperaturze potopjowej. Mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie potfójna iloscia metanolu, zakwasza kwasem chlorowodorowym do lt pH 2 i powoli przepuszcza przez kolumne wypel¬ niona 100 ml kationitowej zywicy Lewatit SP 1080 w postaci H+. Kolumne przemywa sie do¬ kladnie metanolem. Produkt eluuje sie metanolem zawierajacym 0,5% amoniaku. ' Po odparowaniu 15 eluatu otrzymuje sie 4 g suchego, surowego pro¬ duktu, z którego po rekrystalizacji z eteru otrzy¬ muje sie 3,6 g 5' -bromomkotyniainu- l€a- dwuwodorolizergolu o temperaturze topnienia. 193—»19i5°C. 20 Wyniki analizy dla C^l^BrNaOj obliczono: C 58,73; H 5,14; N 8,93; O 10,20 znaleziono: C 58,70; H 5,28; N 8,68; O 10,42 Widmo masowe przy 70 eV: M+. = 469 (Br=79); M+ = 471 (Br=81) 25 Przyklad II. Proces prowadzi sie sposobem z przykladu I z tym, ze stosuje sie 2,4 g (8 mmoli) 1-metylo-a-metoksydwuwodorolizergolu zamiast 2,29 g (8 mmoli) lOa^rnetoksydwuwodorolizefrgolu.Otrzymuje sie 3,5 g 5' -bramonikotynianiu 1-ane- 30 tylo-ilOa-metoksydwuwodorolizergolu o tempera¬ turze topnienia 136—il30°C.Wyniki analizy dla C24H2^BrN^08 obliczono: C 59,51; H 5,41; N 8,68; O 9,91 znaleziono: C 59,47; H 5,50; N 8,40; O 10,25 35 Widmo masowe przy 70 eV: M+. = 483 (Br=79)r M+. = 485 (Br=81) Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania estrów kwasu 5-bromoniko- tynowego o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub gTupe metylowa oraz ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze imidazol i fosforyn 45 trójfenylowy przeksztalca sie w kompleks, który poddaje sie reakcji z kwasem 5Hbromoniikotyno- wym, otrzymany produkt poddaje sie reakcja z lOct-metoksydwuwodorolizergolem o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znacze- 60 nie w obecnosci szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego jako rozpuszczaimka, po czym wyod¬ rebnia sie produkt za pomoca zywicy kationitowej i ewentualnie przeksztalca zwiazek o wzorze 1 w fizjologicznie dopuszczalna sól addacyjna z kwa- 55 sem-107 131 N i+^ofco-ccr© C!JbwH \ Sr O Wiór i H CH£H CH£ -OU R Nzór: PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania estrów kwasu 5-bromoniko- tynowego o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub gTupe metylowa oraz ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze imidazol i fosforyn 45 trójfenylowy przeksztalca sie w kompleks, który poddaje sie reakcji z kwasem 5Hbromoniikotyno- wym, otrzymany produkt poddaje sie reakcja z lOct-metoksydwuwodorolizergolem o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znacze- 60 nie w obecnosci szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego jako rozpuszczaimka, po czym wyod¬ rebnia sie produkt za pomoca zywicy kationitowej i ewentualnie przeksztalca zwiazek o wzorze 1 w fizjologicznie dopuszczalna sól addacyjna z kwa- 55 sem-107 131 N i+^ofco-ccr© C!JbwH \ Sr O Wiór i H CH£H CH£ -OU R Nzór: PL