PL107209B1 - Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego - Google Patents
Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego Download PDFInfo
- Publication number
- PL107209B1 PL107209B1 PL19660275A PL19660275A PL107209B1 PL 107209 B1 PL107209 B1 PL 107209B1 PL 19660275 A PL19660275 A PL 19660275A PL 19660275 A PL19660275 A PL 19660275A PL 107209 B1 PL107209 B1 PL 107209B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- halogen
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylbenzoic acid Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 phenylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- KYINPWAJIVTFBW-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCNC1 KYINPWAJIVTFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VDKJWSUDMLUJLG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylsulfamoyl)-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 VDKJWSUDMLUJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQNZPDIRJPFAI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1(C)CCNC1 XBQNZPDIRJPFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEHRKLSYJBKDV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CNCC1C RDEHRKLSYJBKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEYSEJDTZLYIOL-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfinyl)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)C=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 PEYSEJDTZLYIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLRJHUVILNIPL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanyl-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 GQLRJHUVILNIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011162 ammonium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- VGKUIQWRNJBNJC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=CC=C1 VGKUIQWRNJBNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUJUHDZHVCFGK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenoxy-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 WYUJUHDZHVCFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008027 tertiary esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X ozna¬ cza jedna z grup O—R4, SO—(R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewenltualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, ailkilo- albo dwuaflkilo-aminowa, aUkiiL o 1—4 aitomaich wegila albo przez girupe ailikoksy- Lowa o 1—3 atomach wegia, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkiil o 1—4 atomach wegla albo chloro-, wiec, Otraz ich farmaceutycznie dopuszcizailnych soli z zasadami albo kwasami.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przewyzszaja wyraznie podobne znane wczes¬ niej zwiazki, np. z polskiego opisu patentowego nr 84 447, w ich dzialaniu salidiuretycznym. Z przeprowadzonych badan wynika, ze z jednej strony tak zwana wartosc Lipschitz'a dla diurezy, z drugiej strony wydzielanie jonów sodu i chloru w produktach otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wyraznie korzystniejsze niz w przy¬ padku wczesniej znanego zwiazku, który znany jest jako ,rEkKmetenide" (ikwas 3-n-fouitylloamano^l- -fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowy) i stanowi pro¬ dukt handlowy. Niepozadane wydzielanie jonów potasu, podobnie jak w znanym wczesniej zwiazku, jest równiez stosunkowo bardzo niewielkie. 10 18 SO 2 Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa dlatego cennymi srodkami salidiuretyczny- mi.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze od¬ powiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1, R2, R8, R6 i R* maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji przez uwo¬ dornienie katalityczne i ewentualnie kwasy karbo¬ ksylowe o wzorze 1, w którym R8 = H, poddaje sie es/tryfilkacji lub przez toaMowainde zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole.Zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza wo¬ dór, otrzymuje sie w ten sposób, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o wzorze 2, w którym R8 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i estry kwasu karbo- ksylowego przeprowadza sie na drodze hydrolizy w kwasy karboksylowe.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza grupe SO-R4, wytwarza sie w ten sposób, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe SR4, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i utlenia sie ginupa fenyftatio io grupy fenylosiulfi- nylowej.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym rod¬ niki R1 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, przy 107 2093 107 209 4 czym co najmniej jeden z podstawników R1 lub R2 oznacza rodnik alkilowy, wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub najwyzej jeden z podstawników ozna¬ cza rodnik alkilowy, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i alkiluje sie grupe ^S02 NRiR2.Stosowane w procesie zwiazki o wzorze 2 otrzy¬ muje sie z pochodnych kwasu 3-amino-5-sulfamy- lobenzoesowego o wzorze 3, poddajac je reakcji w znany sposób z 2,5-dwumetoksy-czterowodorofura- nami o wzorze 4, w których R6, R7 maja wyzej podane znaczenie. Redukcje utworzonych zwiaz¬ ków pirolowych o wzorze 2 przeprowadza sie ko¬ rzystnie przez katalityczne uwodornienie za po¬ moca znanych do tego celu katalizatorów.Jezeli otrzymano najpierw wolne kwasy karbo¬ ksylowe o wzorze 1 przez zastosowanie odpowied¬ nich zwiazków wyjsciowych, to mozna je przepro¬ wadzic w znany sposób w estry. Do tego celu stosuje sie alkohole o wzorze R3OH lub ich funk¬ cjonalne pochodne albo przeprowadza sie estryfi- kacje w inny, znany z literatury sposób. Odwrot¬ nie mozna najpierw otrzymane estry kwasu kar- boksylowego o ogólnym wzorze 1 przeprowadzic w odpowiednie wolne kwasy karboksylowe. Do tego celu stosuje sie w szczególnosci hydrolize albo w odpowiednich przypadkach równiez hydro- genolize albo inne reakcje eliminacji. Tak np. mozna estry alkilowe rozszczepiac przez alkaliczna hydrolize, estry aralkilowe, w szczególnosci ester p-miitirobenzyilcHwy przez hyidrogenoiize albo estry in-mzed. butyiiowe przezodszczepienie iizofolutyilenu przy traktowaniu kwasem trójfluorooctowym.Wolne kwasy karboksylowe mozna przeprowa¬ dzic przez reakcje z odpowiednimi zasadami jak wodorotlenki albo weglany metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych albo amonu w ich far¬ maceutycznie tolerowane sole. Mozliwe jest wresz¬ cie otrzymanie zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 w ten sposób, ze w ostatnim stopniu reakcji uwalnia sie jedna ze znanych grup ochron¬ nych dla grup hydroksylowych, aminowych albo merkapto, przy czym np. acylowane grupy hydro¬ ksylowe hydrolizuje sie w znany sposób.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac wiele wysokoskutecznych srodków farmaceutycz¬ nych, w szczególnosci moczopednych i leczniczych, z których niektóre wymieniono ponizej.Kwas 3-N-pirolidyno-4-p-chlorofenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-mety- lofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pi- rolidyno-l-/3'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoeso- wy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2'-metylofenoksy/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2', 4'-dwumetylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kiwas 3^HpiixLidyino^V3\5/^|wuTn©tyiocfenoiksy/H5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'- -hydroksyfenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-metoksyfenoksy/-5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-propylofe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidy- no-4-/4'-dwumetyloaminofenoksy/-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-fenylosulfinylo-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopiroli- dyno/-4-p-chlorofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-metylofeno- ksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylo- I pirolidyno/-4-/3'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/2'-mety- lofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3- -metylopirolMyno/-4V2^4/-dfwu!metylofenoiksy/^5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopiroli- 10 dyno/-4-/3/,5/^dwiumieltytlofenoiksy/^5-s-u!lfamyliOiben- zoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-hy- droksyfenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N- V3Hmetyllopirolidyno/4-/4/Hmeto!kisyfenoksy/^5Hsu!lfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4- 15 -/4'-propylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-dwumetyloaminofe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-mety- lopirolidyno/-4-/4'-aminofenoksy/-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-fenylo- 20 sulfinylo-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,3- -dwu-metylopirolidyno/-4-fenoksy-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-/3,3-dwu-metylopirolidyno/-4- -/4'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylopirolidyno/-4-fenoksy-5-sulfa- 25 mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylopiroli- dyno/-4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy.W wyliczonych powyzej zwiazkach wedlug wy¬ nalazku iwoze byc np. w kazdym zwiazku równiez w miejsce czesci wyrazu „5-sulfamylo-" wstawio- 3Q na nastepujaca czesc wyrazu: 5-N-metylosulfamy- lo, 5-N-etylosulfamylo.Piowyzsize zestawienie zawiera podstawione kwa¬ sy benzoesowe o ogólnym wizocrze 1. Aktualne sa np. równiez wszystkie wyzej wymienione produkty 35 procesu, w (których zaimiast koncówM „kwas benzoe¬ sowy" zawarte sa nastepujajce czesci wyrazu: ester metylowy, ester etylowy, ester III-rzed. butylowy.Pochodne kwasu sulfamylobenzoesowego wedlug 40 wynalazku o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole stanowia cenne srodki moczoped¬ ne i lecznicze, które jako srodki farmaceutyczne mozna stosowac w leczeniu ludzi i w weterynarii.Zwiazki wedlug wynalazku podaje sie w daw- 45 kach 0,5 — 100 mg w kapsulkach, drazetkach, ta¬ bletkach albo w roztworach z róznymi dodatkami dojelitowo np. doustnie za pomoca sondy lub tp. albo pozajelitowo (iniekcja do ukladu naczyniowe¬ go, np. dozylnie lub tez iniekcja do umiesnienia M albo pod skóre itp). Nadaja sie one do leczenia chorób obrzekowych, jak obrzeków wywolanych choroba serca, nerek albo watroby i innych tego rodzaju zjawisk przypisywanych zaklóceniom ukladu wodnego i elekfe-olitycznego. Zwiazki moz- 55 na stosowac same albo w kombinacjach z innymi substancjami dzialajacymi leczniczo-moczopednie równiez o innym rodzaju dzialania, albo z rózny¬ mi innymi lekarstwami, oddzielnie, alternatywnie albo w kombinacji. W szczególnosci nalezy wy- 60 mienic SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMI- LORID i inne zatrzymujace K+ zwiazki alterna¬ tywnie z dlugo dzialajacymi srodkami leozniczo- -moczopednymi typu CHLORTHALIDON'u lub innymi razem albo oddzielnie ze zwiazkami zawie- cg rajacymi potas substytuujacymi strate K+, obser-107 209 6 wowana przy leczeniu srodkami leczniczymi mo¬ czopednymi (sole lub tp.).Przyklad I. Kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidy- nylo/-5-sulfamylobenzoesowy. a) Kwas 3-N-pirolo-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoe- 5 sowy. 8 g esitiru metylowego kwasu 3-amkio-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowego ogrzewa sie razem z 5 g 2,5HdwumetoiksyicziteriO'Wadorofuranuw 100 ml kwasu octowego lodowatego pod chlodnica zwrot¬ na. Po uplywie 1,5—2 godzin mieszanine wprowa- 10 dza sie, mieszajac, do wody z lodem. Wytracajacy sie przy tym surowy produkt ogrzewa sie na laz¬ ni parowej z In NaOH do utworzenia klarownego roizitwiOFU. Przy zakwaszeniu 2n HC1 wyltrajca sde kwas 3-N-pirolo-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoeso- 15 wy. Mozna go przekrystalizowac z metanolu albo z kwasu octowego lodowatego/wody. Otrzymuje sie jasnoszare krysztaly o temperaturze topnienia 214°C. ib) 8,8 g esitriu metylowego kwasu 3-(N-pLirolo-4- 2Q -fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego (produkt suro¬ wy) rozpuszcza sie w kwasie octowym lodowatym i poddaje uwodornieniu za pomoca 1 g palladu na weglu pod normalnym cisnieniem. Po uplywie okolo 30 godzin reakcja jest zakonczona. Jesli 25 uwodornienie przeprowadza sie w autoklawie w temperaturze 40—50°C i pod cisnieniem 100 atmo¬ sfer, to reakcja jest zakonczona juz po uplywie 5 godzin.Roztwór saczy sie, zateza i stala pozostalosc 30 poddaje zmydleniu za pomoca In NaOH za lazni parowej. Klarowny roztwór oziebia sie i zakwasza 2n HC1. Wytracony kwas 4-fenoksy-3/l-pirolidyny- lo/-5-sulfamylo-benzoesowy przekrystalizowuje sie z CH3OH/H20. Temperatura topnienia 226—227°C. 35 Przyklad II. Kwas 4-fenoksy-3/l-pirolidyny- lo/-5-dwumetylosulfamylo-benzoesowy. 7,2 g (0,02 mola) kwasu 4-fenoksy-3-/ilHpiroli- dynylo/-5-sulfamylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 100 ml In NaOH i zadaje 10 ml siarczanu dwu- 40 metylowego. Mieszanine dokladnie miesza sie w temperaturze pokojowej. Po uplywie okolo 30 mi¬ nut wytraca sie biala klaczkowata substancja. Od¬ sacza sie ja na nuczy i ogrzewa na lazni parowej z 2n NaOH. Po powstaniu klarownego roztworu 45 oziebia sie i wytraca kwas 4-fenoksy-3-/l-piroli- dynylo/-5-dwumetylo-sulfamylo-benzoesowy za po¬ moca 2n HC1. Substancje mozna przekrystalizowac z metanolu/ wody. Zólte wlókna o temperaturze topnienia 214—215°C. 50 Przyklad III. Ester metylowy kwasu 4-fe- noksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowego. 36,2 g kwasu 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfa- myio-benzoes owego rozpuszcza sie w 200 ml meta¬ nolu i 7 ml stezonego H2S04 i Ogrzewa w ciagu B5 4—6 godzin pod chlodnica zwrotna. Przy oziebia¬ niu wykrystalizowuje ester. Przekrystalizowuje sie z metanolu, temperatura topnienia 191 °C.Przyklad IV. Kwas 4-fenylosulfinylo-3-/l- -pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. Roztwór 7,8 60 g kwasu 4-fenylotio-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamy- lo-benzoesowego w 130 min kwasu octowego lodo¬ watego i 20 ml 30%ngo H202 miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej. Postep reakcji sledzi sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej. Po uply-' « wie 20 godzin roztwór przenosi sie do okolo 800 ml wody z lodem. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Przekrystalizowuje sie z metanolu/ /wody, otrzymojjjac kwas 4-£enylosul;fi'nylo-3-/l-ipii- rolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy, zólte kryszta¬ ly o temperaturze topnienia 142—144°C z rozkla¬ dem.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O-R4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie pod¬ stawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloaminowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1^4 atomach wegla albo chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-piro- lowe o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R6 i R7 maja wyzej podatne znaczeaiiie, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalitycznie i ewen¬ tualnie kwasy karboksylowe o wzorze 1, w którym R3 = H, poddaje sie estryfikacji lub przez trakto¬ wanie zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzatnda heterocykliczinie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wegio o ogóilinyim wzorze 1 w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wo¬ dór, X oznacza jedna z grup O-R4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec grupe OH, alkilo- albo dwualkiloami¬ nowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1—4 atomach wegla albo chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól- inym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza prostolan¬ cuchowy lub rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i estry kwasu itarboksylowego prze¬ prowadza sie na drodze hydrolizy w kwasy kar¬ boksylowe. 3. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloami¬ nowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1—4 atomach wegla albo7 107 209 S chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R7 i Rc maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe SR4, gKizie R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i utlenia sie grupe fenylotio do grupy fenylosulfinylowej. 4. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1 lub R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy, R8 oznacza wodór, prosto- 10 15 lancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O-R4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloami- nowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1—4 atomach wegla albo chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R8, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a R1 i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru lub najwyzej jeden z podstawników ozna¬ cza rodnik afflkiiloiwy, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i alkiluje sie grupe —SOgNRiR2.R\ R N00S ,2/ COOR3 WZÓR 1 \ NH, N00S 2/ COOR3 WZÓR 3 R1 \ N0oS */ COOR^ WZÓR 2 R6 R7 W CH30 U OCH3 WZÓR 4 PZiG Ktoszaiiifi D-2095 95 egz. A-4 Cena 45 zl PL
Claims (4)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O-R4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie pod¬ stawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloaminowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1^4 atomach wegla albo chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-piro- lowe o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R6 i R7 maja wyzej podatne znaczeaiiie, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalitycznie i ewen¬ tualnie kwasy karboksylowe o wzorze 1, w którym R3 = H, poddaje sie estryfikacji lub przez trakto¬ wanie zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Sposób wytwarzatnda heterocykliczinie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wegio o ogóilinyim wzorze 1 w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wo¬ dór, X oznacza jedna z grup O-R4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec grupe OH, alkilo- albo dwualkiloami¬ nowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1—4 atomach wegla albo chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól- inym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza prostolan¬ cuchowy lub rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i estry kwasu itarboksylowego prze¬ prowadza sie na drodze hydrolizy w kwasy kar¬ boksylowe.
- 3. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloami¬ nowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1—4 atomach wegla albo7 107 209 S chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R7 i Rc maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe SR4, gKizie R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i utlenia sie grupe fenylotio do grupy fenylosulfinylowej.
- 4. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1 lub R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy, R8 oznacza wodór, prosto- 10 15 lancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O-R4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloami- nowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1—4 atomach wegla albo chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R8, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a R1 i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru lub najwyzej jeden z podstawników ozna¬ cza rodnik afflkiiloiwy, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i alkiluje sie grupe —SOgNRiR2. R\ R N00S ,2/ COOR3 WZÓR 1 \ NH, N00S 2/ COOR3 WZÓR 3 R1 \ N0oS */ COOR^ WZÓR 2 R6 R7 W CH30 U OCH3 WZÓR 4 PZiG Ktoszaiiifi D-2095 95 egz. A-4 Cena 45 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL19660275A PL107209B1 (pl) | 1975-04-24 | 1975-04-24 | Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL19660275A PL107209B1 (pl) | 1975-04-24 | 1975-04-24 | Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL107209B1 true PL107209B1 (pl) | 1980-02-29 |
Family
ID=19981381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL19660275A PL107209B1 (pl) | 1975-04-24 | 1975-04-24 | Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL107209B1 (pl) |
-
1975
- 1975-04-24 PL PL19660275A patent/PL107209B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2910488A (en) | Aniline derivatives | |
| CH619209A5 (pl) | ||
| SE454175B (sv) | /1-(2-bensoxazolyl, 2-benstiazolyl eller 2-indolyl)hydrazino/alkylnitrilderivat samt farmaceutiska kompositioner | |
| US3655697A (en) | Ortho-hydroxydibenzofuran carboxylic acid and acid derivatives substituted by a halogen atom | |
| JPS6038357A (ja) | チオエーテル、その製造法及びこの化合物を含有しアレルギー性疾患を撲滅する薬剤 | |
| JPS5899479A (ja) | ピリミドキノキサリン誘導体 | |
| US3864385A (en) | New 5-Aminoisophthalic Acid Derivatives, Salts And Esters Thereof And Methods For Their Preparation | |
| US4151280A (en) | Pyrroloquinoxalines | |
| US3542793A (en) | 4-unsubstituted-5-amino- or 5-acylamino-pyrazolo(3,4-b)pyridines | |
| PL107209B1 (pl) | Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego | |
| US3706790A (en) | (mono-and di-substituted sulfamoyl) benzoic acids | |
| GB2203434A (en) | Benzene-aceticacid azo compounds | |
| HU198048B (en) | Process for production of derivatives of imidazo-piridine and medical preparatives containing these substances | |
| PL156736B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-sulfonamidobenzimidazolu PL PL | |
| GB2027693A (en) | (aryloxycarboxylic acid) compounds their preparation and their preparation and their use in therapy bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds | |
| JPS61218571A (ja) | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 | |
| PL117941B1 (en) | Process for preparing derivatives of thieno-/2,3-c/and-/3,2-c/pyridinespiridina | |
| US4492710A (en) | Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture | |
| PL85216B1 (pl) | ||
| US3538106A (en) | 2-(trihalogenoanilino)-nicotinuric acid,the corresponding glycinates and derivatives thereof | |
| US3519678A (en) | Halo-substituted 2-acetoxy benzanilides | |
| US4287126A (en) | (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives | |
| US3275685A (en) | [(1-alkenylsulfonyl)phenoxy] alkanoic acids | |
| EP0579129B1 (en) | Thiadiazole derivatives for the treatment of depressive states | |
| US3739030A (en) | 2-hydroxy-5-amino-benzamide derivatives |