PL107612B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych uracylu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób^wytwarzania nowych pochodnych uracylu o wzorze 1 i wzorze 4, w których Y oznacza grupe karboksylowa zestryfi- kowana grupa alkilowa o 1—18 atomach wegla albo zaminowana grupa aminowa lub nizsza jedno- lub dwu-alkiloaminowa albo grupe CN, R2 i Rs oznacza¬ ja odpowiednio atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze 2, R4 oznacza grupe alkoksylowa o 1—18 atomach wegla, grupe alkilotio o 1—18 ato¬ mach wegla, grupe cykloheksyloksylowa, grupe 2,2,2-trójfluoroetoksylowa, benzyloksylowa, alliloksy- lowa, propargiloksylowa, fenoksylowa, tiofenoksylo- wa lub naftylotio, a R6 oznacza grupe aminowa ewentualnie jedno lub dwupodstawiona grupa alki¬ lowa o 1—7 atomach wegla, grupa benzylowa lub fenylowa lub piperydynowa.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja wlasciwosci przedluzania zycia zwie¬ rzat cieplokrwistych, cierpiacych na raka i/lub wy¬ kazuja dzialanie przeciwwirusowe.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe hydroksy¬ lowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza alifatycz¬ na grupe acyloksylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie eteryfikuje sie lub tioetery- fikuje sie zwiazkiem o wzorze R4-H, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie. 10 15 25 30 Zwiazki o wzorze 4 w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie przez poddanie zwiazku o wzo¬ rze 5, w którym R7 oznacza nizsza, alifatyczna gru¬ pe acyloksylowa a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, aminowaniu zwiazkiem o wzorze R6-H, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie.Zestryfikowana grupe karboksylowa oznaczona symbolem Y mozna przedstawic wzorem COOY', w którym Y* oznacza na przyklad niecykliczna lub cykliczna grupe alkilowa o 1—18 atomach wegla, ta¬ ka jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, izobutylowa, Il.rz.butylowa, cyklobutylowa, penty- lowa, cyklopentylowa, heksylowa, cykloheksylowa, heptylowa, oktylowa, oktadecylowa, cyklopropylo- metylowa, 2-cyklopropyloetylowa, 2-metylocyklo- heksylowa, itd. Wymienione grupy alkilowe moga byc podstawione, na przyklad atomem chlorowca, grupa alkoksylowa, taka jak 2-chloroetylowa, 2,2,2- -trójfluoroetylowa, 2-etoksyetylowa itd.Zaminowa grupe karboksylowa oznaczona symbo¬ lem Y moze byc, na przyklad niepodstawiona grupa amidowa albo jedno- lub dwu-podstawiona grupa amidowa. Jako przyklad mozna wymienic grupe karboksylowa zamidowana amina, która moze za¬ wierac jeden lub dwa podstawniki, np. alkil (e) o 1—8 atomach wegla, taki jak metyl, etyl i propyl, pentyl, heksyl i oktyl oraz ich izomery i wyzej wy¬ mieniony alkil (e) podstawiony grupa hydroksylowa, atomem chlorowca lub grupa cykloalkilowa, takie 107 612107 612 jak 2-hydroksyetyl, 2-chloroetyl, cyklopropylomety- loetyl itd. Jako przyklad mozna wymienic równiez grupe karboksylowa zamidowana amina, która jest jedno lub dwupodstawiona grupa cykloalkilowa, np. cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa itd., aralkilowa np. benzylowa, fenetylowa itd. aroma¬ tyczna o 6—8 atomach wegla, np. fenetylowa, o-, m-, p-tolilowa, o-, m-, p-metoksyfenylowa, o-, m-, p-fluorofenylowa, o-, m-, p-trójfluorometylofeny- lowa, 2,3-, 3,4-, 3,5- ksylilowa itd. Y moze ponadto .oznaczac grupe karboksylowa zamidowana zawiera¬ jacymi azot, heterocylklicznymi aminami o 2—5 ato¬ mach wegla, np. azyrydyna, azetydyna, pirolidyna, piperydyna, morfolina, N'-metylopiperazyna itd.Podstawione grupy aminowe oznaczone R6 ozna- czi^ |jedno*rlub^-«hKupodstawione grupy aminowe, których pó<6fawn4kfikrii sa grupy alkilowe o 1—7 ato¬ mach wegla, np. metylowa, etylowa, propylowa^ izo- Epopykwi^i? butylowa, pentylowa i heksylowa jak i$#niez ich izemery, cyklopropylometylowa, alkilo¬ wa, etoksykarbonylometylowa, grupy aralkilowe, np. benzylowa, fenetylowa, grupy cykloalkilowe, np. cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, grupy fenylowe ewentualnie pod¬ stawione nizszymi grupami alkilowymi, np. metylo¬ wa, etylowa, lub nizsze grupy alkoksylowe.W zakres podstawionych grup aminowych ozna¬ czonych R« wchodza równiez 4—6 czlonowe grupy heterocykliczne zawierajace azot, np. azetydynowa, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, pipera- zynowa. Przykladem podstawionych grup amino¬ wych Ra sa takie grupy, jak metyloaminowa, etylo- aminowa, propyloaminowa, butyloaminowa, pentylo- aminowa, heksyloaminowa, alliloaminowa, etoksy- karbonyloaminowa, cyklopropyJometyloaminowa, cyklobutyloaminowa, cyklopentyloaminowa, cyklo- heksyloaminowa, dwumetyloaminowa, dwuetyloami- nowa, dwu-n-propyloaminowa, dwu-izopropyloami- nowa, benzyloaminowa, fenetyloaminowa, anilinowa, toluidynowa i anizydynowa.Nizszymi grupami alkilowymi R2 i R9 moze byc kazda z grup na przyklad metylowa, etylowa, propy¬ lowa, izopropylowa, butylowa lub izobutylowa.Poniewaz zwiazki o wzorach 1 i 4'zawieraja asy¬ metryczne atomy wegla w polozeniu 5- i 6- dlatego moga wystepowac w dwóch postaciach izomerycz¬ nych, które maja atom wodoru w konfiguracji cis- lub trans- w stosunku do atomu fluoru w polozeniu 5 L z tego wzgledu kazdy izomer moze wystepowac w postaci optycznie czynnych izomerów dii.W zakres wynalazku wchodza wiec równiez poszcze¬ gólne izomery oraz mieszanina co najmniej dwóch rodzajów izomerów.Zwiazki o wzorze 1 i 4 mozna otrzymac odpowied¬ nio na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3 lub 5 z al¬ koholem, tiolem albo pierwszo lub drugorzedowa amina, które mozna okreslic wzorem R4-H lub R6-H.Reakcja ta jest ogólnie znana jako reakcja nukleofi- lowego podstawiania, a nukleofilowy reagent o wzo¬ rze R4-H lub Re-H moze byc wybrany z szeregu zwiazków wprowadzajacych aktywny atom wodoru.Przykladem alkoholi stosowanych w tej reakcji sa alkohole o 1—18 atomach wegla, np. metanol, etanol, 2,2,2-trójfluoroetanol i propanol, butanol, alkohol 15 20 30 35 40 50 55 amylowy, heksanol, cykloheksanol, oktanol, alkohol decylowy, alkohol oktadecylowy, jak równiez ich izomery, alkohole aralkilowe o 7—8 atomach wegla, np. alkohol benzylowy, fenetylowy, o-, m-, p-anyzo- wy, o-, m-, p-chloro lub fluorobenzylowy, alkohole aromatyczne o 6—10 atomach wegla, np. fenol, o-, m-, p-krezol, o-, m-, p-chlorofenol, a- i 0-naftol, alkohole alkenylowe, np. alkohol allilowy, alkohole alkinylowe, np. alkohol propargilowy itd.Przykladem tioli stosowanych dla tioeteryfikowa- nia sa tiole odpowiadajace wyzej wymienionym al¬ koholom. W niektórych przypadkach eteryfikacji lub tiotryfikacji korzystnie stosuje sie katalizator kwa¬ sowy, np. kwasy nieorganiczne i mocne kwasy orga¬ niczne, np. chlorowodór, bezwodny fluorowodór, ste¬ zony kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas trójfluorooctowy, itp., kwasy Lewisa, np. boronitrofluorek, chlorek cynku, chlorek tytanu itp.Eteryfikacje i tioeteryfikacje mozna przeprowa¬ dzic w obecnosci rozpuszczalnika. Jako odpowiedni rozpuszczalnik stosuje sie alkohol lub tiol stosowa¬ ny jako reagent w eteryfikacji lub tioeteryfikacji.Chociaz mozna stosowac inne rozpuszczalniki, takie jak weglowodory chlorowcowane, np. dwuchlorome- tan, chloroform, czterochlorek wegla, czterochlóro- etan, trójchlorofluorometan, etery, np. eter etylowy, dioksan, czterowodorofuran, 1,2-dwumetoksyetan, weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen, ksy¬ len, chlorobenzen itp.W niektórych przypadkach eteryfikacje lub tioete¬ ryfikacje mozna przeprowadzic korzystnie przy wydzielaniu wody, alkoholu lub podobnego produktu ubocznego konwencjonalnym sposobem lub przyrza¬ dem, takimi jak destylacja azeotropowa, zel krze¬ mionkowy, sita molekularne, Na2S04 lub MgS04. Je¬ zeli Y oznacza zestryfikowana grupe karboksylowa zrozumialym jest, ze w przypadku eteryfikacji, transeteryfikacja moze miec miejsce przy grupie Y, a jezeli Y oznacza grupe cyjanowa, to mozna ja przeksztalcic w zeeteryfikowana grupe karboksylo¬ wa.Przykladem amin stosowanych w tej reakcji sa aminy odpowiadajace wzorowi R6-H. Reakcje amino- wania mozna prowadzic w ten sam sposób jak omó¬ wiona powyzej eteryfikacje i tioeteryfikacje, przy czym R7 w wyjsciowym zwiazku o wzorze 5 oznacza korzystnie nizsza grupe acyloksylowa.Eteryfikacje i tioeteryfikacje oraz aminowanie mozna przeprowadzac zadawalajaco w temperaturze pokojowej, chociaz reakcje te mozna równiez prowa¬ dzic podczas ogrzewania lecz w temperaturze nie przekraczajacej 120°C.Po zakonczeniu reakcji, wytworzone zwiazki wy¬ dziela sie z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza zna¬ nymi metodami per se. Na przyklad rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany zwiazek oczyszcza dalej przez rekrysta¬ lizacje lub chromatograficznie.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 lub 5 wytwarza sie na przyklad przez fluorowanie zwiazku o wzorze $ w obecnosci wody, alkoholu lub kwasu karboksyió- wego. We wzorze 6 R2 i R8 maja wyzej podane zna¬ czenie.5 Przykladami alkoholi odpowiednich do przeprowa¬ dzenia tej reakcji sa alkanole albo cykloalkanole o 1—8 atomach wegla, np. metanol, etanol i propa- nol, butanol, pentanol, heksanol i oktanol jak rów¬ niez ich izomery, cyklopentanol i cykloheksanol oraz 5 podstawione alkanole, np. trójfluoroetanol, trójchlo- roetanol, glikol etylenowy, glikol trójmetylenowy, epichlorohydryna, eter metylowy glikolu etylenowe¬ go, eter etylowy glikolu etylenowego, eter metylo¬ wy glikolu dwuetylenowego, eter etylowy glikolu 10 dwuetylenowego itd.Jako odpowiednie kwasy karboksylowe w reakcji tej stosuje sie kwasy karboksylowe zawierajace do 4 atomów wegla, np. octowy, propionowy, maslowy, izomaslowy, cyklopropanokarboksylowy, cyklobuta- 15 nokarboksylowy oraz odpowiadajace im kwasy kar¬ boksylowe podstawione chlorowcem, np. trójfluoro- octowy, pieciofluoropropionowy, woda, alkohol, oraz kwas karboksylowy stosowany w tej reakcji moga równiez spelniac funkcje rozpuszczalnika. 20 W reakcji tej pozostala czesc czasteczki, utworzona przez odjecie atomu H z grupy ÓH w czasteczce sto¬ sowanej wody, alkoholu lub kwasu karboksylowego, wprowadza sie do zwiazku o wzorze 3 lub 5 jako podstawnik R5 lubR7. 25 Jezeli reakcje te przeprowadza sie w obecnosci mieszaniny wody, alkoholu iAub kwasu karboksylo¬ wego, wówczas wytwarza sie mieszanine zwiazków o wzorze 3 albo zwiazków o wzorze 5 o róznych resz¬ tach oznaczonych symbolem R5 albo R7 lub jednego 30 zwiazku jako produktu dominujacego.Reakcje fluorowania prowadzi sie za pomoca srodka fluorujacego. Jako przyklad srodka fluoru¬ jacego mozna wymienic fluorosiarkopodfluoryn, ta¬ kie jak pieciofluorosiarkopodfluoryn, np. nizsze 35 fluoroalkilopodfluoryny o 1—6 atomach wegla, takie jak trójfluorometylopodfluoryn, fluoropropylopod- fluoryn, nadfluoroizopropylopodfluoryn, nadfluoro- -Illrz.-butylopodfluóryn, jednochloroszesciofluoro- propylopodfluoryn i nadfluoro-IIIrz.-pentylopodflu- ^ oryn itd., pochodne dwufluoroksy, takie jak 1,2- dwufluoroksydwufluoroetan i dwufluoroksydwuflu- orometan. Z powodzeniem mozna równiez w tym przypadku stosowac fluor czasteczkowy. Jezeli sto¬ suje sie gazowy srodek fluorujacy, taki jak fluor 45 czasteczkowy, wówczas korzystnie przed wprowa¬ dzeniem do ukladu reakcyjnego rozciencza sie go gazem obojetnym, takim jak azot lub argon. Ko¬ rzystnymi srodkami fluorujacymi sa gazowy fluor i trójfluorometylopodfluoryn. 50 Srodek fluorujacy stosuje sie w stosunku 1 do oko¬ lo 10 równowazników molowych, korzystnie okolo 1,1—4 równowazników molowych zwlaszcza okolo 1,2—2,5 równowazników molowych do zwiazku o wzorze6. 55 Temperatura reakcji miesci sie w zakresie okolo —78°C do +40C°, korzystnie okolo —20°C do +30°C, zwlaszcza +14°C do +30°C.Otrzymany powyzszym sposobem zwiazek o wzo¬ rze 3 albo 5 mozna latwo wydzielic z mieszaniny re- 60 akcyjnej konwencjonalnym sposobem per se, na przyklad przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Alternatywna metoda, sto¬ sowana w pewnych przypadkach obejmuje dodawa¬ nie srodka redukujacego (np. NaHS03) do miesza- es 612 6 niny reakcyjnej w celu wydzielenia utleniajacego produktu ubocznego, zobojetnianie mieszaniny re¬ akcyjnej zwiazkami, takimi jak NaHCOs, CaCOs lub MgCOg, odsaczanie go dla wydzielenia nierozpusz¬ czalnych substancji i wydzielanie rozpuszczalnika z przesaczu przez destylacje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Uzyskany w ten sposób produkt mozna dalej oczyszczac innymi metodami, np. przez rekry¬ stalizacje, chromatografie na zelu krzemionkowym lub na tlenku glinu itp.Stosowany w sposobie wedlug wynalazku zwia¬ zek wyjsciowy o wzorze 3 lub 5 mozna latwo otrzy¬ mac znanymi metodami, na przyklad opisanymi w nizej podanej literaturze lub metodami analo¬ gicznymi. 1) C.W. Whitehead, J. Am. Chem. Soc, 74 4267 1952) 2) H.L. Wheeler, T.B. Johnson, C. O. Johns. Am.Chem. J., 37, 392 (1907) 3) V. G. Nemets, B. A. Ivin., Zhurnal Obshchei Khimii, 35, 1299 (1965) 4) J. Klosa, J. Pr. Chem., 26, 43 (1964) 5) T. B. Johnson, Am. Chem., J. 42, 51^(1909) 6) M. Prystas, F. Sorm. Collect., Czech. Chem.Comm. 31 3990 (1966) 7) T. L. V. Ulbricht, T. Okuda, C. C. Price, Org. synth. Coli. Vol. 4, 566 (1963) Zwiazki o wzrze 1 i 4 sa cenne jako nie tylko pozbawiajace aktywnosci inhibitory wzrostu i roz¬ mnazania komórek nowotworowych, na przyklad szeregu komórek -K B (kulturowanych komórek po¬ chodzacych z ludzkiego raka nosogardzieli, szeregu komórek C-34 (komórek fibroblastu nerki myszy) oraz szeregu komórek AC (komórek astrocytomy szczurów) lecz równiez wplywaja na przedluzenie zycia myszy cierpiacych na bialaczke (P-388, L-1210). Nowe zwiazki inhibituja wzrost i rozmna¬ zanie róznych komórek nowotworowych u ssaków, takich jak szczury, myszy i ludzie, a takze wply¬ waja na przedluzenie zycia ssaków cierpiacych na bialaczke. Zwiazki te moga byc podawane doustnie lub inna droga same lub w postaci otrzymanych znanymi sposobami kompozycji z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem, zaróbka lub rozcienczal¬ nikiem. Dawki te tworza proszki, granulki, bez¬ wodne syropy, tabletki, kapsulki, czopki oraz roz¬ twory do wstrzykiwania. W zaleznosci od gatunku zwierzecia, choroby i symptomów stosuje sie te zwiazki w rózny sposób w dawkach wynoszacych okolo 25—800 mg/kg ciezaru ciala dziennie. Górny limit wynosi zwykle okolo 400 mg/kg ciezaru cia¬ la. W wielu przypadkach bardziej korzystny zakres wynosi okolo 200 mg/kg. Chociaz w poszczególnych przypadkach mozna stosowac nizsze i wyzsze daw¬ ki.Zwiazki o wzorze 1 lub 4 wprowadzone do krwi w odpowiednio wysokim stezeniu moga sie utrzy¬ mywac przez dluzszy okres.Generalnie, pod wzgledem wlasciwosci farmakolo¬ gicznych z uwzglednieniem toksycznosci, korzystne sa zwiazki o wzorze 1 lub 4, w których Y oznacza zestryfikowana grupe karboksylowa. R2 oznacza atohi H lub grupe o wzorze 2, a R8 oznacza atom wodoru, zwlaszcza te zwiazki, w których Y oznacza zestryfikowana grupe karboksylowa o 2—9 atomach107 612 wegla, R2 oznacza atom H lub grupe o wzorze 2, a R, oznacza atom H, a najkorzystniej Y oznacza ^estryfi¬ kowana grupe karboksylowa o 2—5 atomach wegla, a obydwa symbole R2 i R« oznaczaja H. 1) Test na sposób oznaczania przedluzajacego zyeie dzialania u myszy cierpiacych na bialaczke P 388.Myszom wazacym 18—25 g wlewano w BDFi 10 ml rozcienczonego plynu puchlinowego z jamy otrzew¬ nej. Zawiesine badanego zwiazku wstrzykiwano do- otrzewnowo w stalej dawce o objetosci 0,1/10 g cie¬ zaru ciala. Szczególy badania przystosowano z meto¬ dy Protocols for Soreening Chemical Agents (Geran.R. I., Greenberg, N.H. Macdonald, M.M. Schuma- cher, A.M., and Abbott, B.J.: Protocols for Soreen¬ ing Chemical Agents and Natural Products against Animal Tumors and Other Biological Systems.Cancer Chemotherapy Rept., 3 (Part 3/7, 1972).Wyniki rejestrowano zgodnie z zawartoscia % T/C obliczona na podstawie sredniego czasu zycia zwie¬ rzat poddanych badaniu w stosunku do zwierzat kontrolnych.Wyniki badan podano w tablicy 1 Tabli Zwiazek Ester metylowy kwasu 5-fluoro-O-metoksy- -1,2,3,4,5,6-szesciowodo- 1 ro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-5 I Ester etylowy kwasu 6- -etoksy-5-fluoro- -1,2^,4,5,6-szesciowodo- ro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-5 ca 1 Dawka mg/kg/ /dzien 200 100 50 200 100 50 T/C/%/ 243 217 208 160 • 143 130 2) Dzialanie inhibitora po rozwinieciu komórek ra¬ kowych.Postepowanie: (1) Inhibitowanie rozwoju komórek KB Z 2 X 104 komórek wytwarza sie zawiesine w 1 ml minimalnego srodowiska podstawowego Eagle'sa (MEM) + 10% plodowego serum cielecia (MEM • * 10 F sc) i wysiewa na szklane dyski o srednicy 1,8 cm (d = 1,8) posiadajace okragle przykrycia o srednicy 1,5 cm (d = 1,5 cm).Jeden dzien po wysianiu trzy przykrycia (na gru¬ pe badana) pobierano i przenoszono do pojedynczych dysków szklanych o srednicy 4,5 cm (d — 4,5 cm) zawierajacych 5 ml MEM TOFes o róznym stezeniu badanego zwiazku. Cztery dni po wysianiu okreslono liczbe komórek na przykryciu 3 przykrycia na kaz¬ de stezenie za pomoca liczby Coultera. Wyniki wy¬ razano w stezeniu leku dajacego liczbe komórek 50% (EDM) ze sredniej liczby komórek w grupie kon¬ trolnej (nie poddanej dzialaniu leku) po 4 dniach stanowiacej 100%. 10 15 25 (2) Inhibitowanie indukowania rozwoju komórek C 34 zakazonych BAV-3.Z 1 X 105 komórek wytwarzano zawiesine w 1 ml MEM Eagle'sa + 10% serum plodowego cielecia (MEM • 10 F es) i wysiewano na dysk szklany 0 srednicy 1,8 cm (d = 1,8 cm) posiadajacy okragle przykrycie o srednicy 1,5 cm (d = 1,5 cm).Dwa dni po wysianiu przeprowadzono zakazenie w temperaurze 37°C w ciagu 120 minut (infekcja — slepa lub infekcja wirusem; nastepnie rozwój zaka¬ zenia na komórke 100—200 PFU (komórke). Po tej operacji jedna grupe badana (3 przykrycia) pobiera¬ no i przenoszono do dysku szklanego (d = 4,5 cm) zawierajacego 5 ml MEM • 2 F es kazdego stezenia badanego zwiazku.Szesc dni po wysianiu, okreslano liczbe komórek na przykrycie za pomoca liczby Coultera. Dla kazdej badanej grupy obliczano róznice w calej ilosci po¬ miedzy komórkami zakazonymi wirusem (V), a ko¬ mórkami zakazonymi pozornie (M). Wyniki wyraza¬ no w stezeniu leku dajacym wartosc (V-M) z 50% (EDM) dla grupy kontrolnej (nie poddanej dzialaniu leku) jako 100%. (3) Inhibitowanie rozwoju komórek AC.Na plytkach Falcon'a o srednicy 3,5 cm wysiewano 1 X 105 komórek AC (2 ml MEM Eagle'sa z 10% serum plodowego cielecia). Po 24 godzinach do wy¬ mienionego srodowiska hodowanego dodawano lek w róznym stezeniu. Po trzech dniach od stosowania leku obliczano liczbe komórek. Efekt rfyifl^nia far¬ makologicznego wyrazano jako ED^) stezenie leku z dajace liczbe komórek z 50% liczby komórek grupy poddanej dzialaniu leku dla grupy kontrolnej, która traktowano jako 100%.Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy 2. 50 55 Tablica 2 Zwiazek Ester metylowy kwasu 5-fluoro-6-metoksy- -1,2,3,4,5,6-szesciowodo- ro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-4 Ester etylowy kwasu 5-fluoro-6-etoksy-l,2,3, 4,5,6-szesciowodoxo-2,4- -dwuketopirymidyno- karboksylowego-5 Inhibito¬ wanie wzrostu komórek KB AC C34 zaka¬ zone BA V3 KB ¦¦ C34 zaka¬ zone BA V3 ED„ (ml) 3 0,12 0,023 2,8 0,023 60 65 Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku.Przyklad I. Sporzadza sie zawiesine 15.04 g (80 milimoli) jednowodzianu estru metylowego kwa¬ su l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidynokar- boksylowego-5 w 400 ml wody i energicznie miesza ja w temperaturze pokojowej. Nastepnie przez za¬ wiesine przepuszcza sie gazowy fluor rozcienczony107 612 9 10 azotem w stosunku 1:3 (objetosciowo), z szybkoscia 45 ml na minute, w ciagu 6,6 godziny. Mieszanine reakcyjna od czasu do czasu chlodzi sie woda tak, by jej temperatura nie przekroczyla 28°C (zuzycie fluoru 1,95 równowaznika molowego). Przy oziebia¬ niu dodaje sie nastepnie do mieszaniny reakcyjnej 15,6 g weglanu wapnia, w celu zobojetnienia fluoro¬ wodoru. Po dodaniu 5,2 g siarczku sodu odsacza sie czesci nierozpuszczone, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 23,7 g prosz¬ ku, który dodaje sie do^500 ml acetonu.Po odsaczeniu czesci nierozpuszczonych, pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie aceton.Pozostalosc oczyszcza sie chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: aceton- chloroform 1:3 (objetosciowo), otrzymujac 13,0 g estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3, 4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarbo- ksylowego-5 o temperaturze topnienia 171—172°C.Widmo NMR (DMSO-d6)5: 3,80 (3H, s), 4,90 (1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf = 4Hz), 7,13 (1H, d J = 5Hz), 8,53 (1H, szeroki), 10,85 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C6H7FN206: C 34,96%, H 3,42 %, N 13,59%, wartosci obliczone: C 35,07%, H 3,41%, N 13,58%.Przyklad II. W szklanym, cylindrycznym re¬ aktorze cisnieniowym o pojemnosci 100 ml sporzadza sie zawiesine 510 mg (3,0 milimola) estru metylowe¬ go kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidy- nokarboksylowego-5 w 20 ml wody i mrozi ja w ka¬ pieli suchy lód-etanol. Utrzymujac zawiesine w lazni chlodzacej, dodaje sie do niej okolo 400 mg podflu¬ orynu trójfluorometylu w 20 ml fluorotrójchlorome¬ tanu. Po szczelnym zamknieciu reaktora wyjmuje sie go z lazni i doprowadza do temperatury pokojo¬ wej. Material szybko reaguje i rozpuszcza sie w wo¬ dzie. Podczas mieszania w ciagu nocy ciala stale za¬ nikaja.Nadmiar podfluorynu trójfluorometylu odpedza sie strumieniem azotu, dodaje 400 mg bezwodnego octanu sodu i pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wuje roztwór do sucha. Otrzymane cialo stale prze¬ mywa sie acetonem. Acetonowy roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 700 mg estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3, 4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarbo- ksylowego-5 w postaci szklistego ciala stalego barwy zóltej. Tozsamosc zwiazku ustala sie widmem ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego. W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym produkt daje jedna plame (chloroformmetanol 6:1 (objeto¬ sciowo).Przyklad III. W szklanym, cylindrycznym re¬ aktorze cisnieniowym o pojemnosci 50 ml sporzadza sie zawiesine 510 ml (3,0 milimola) estru metylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5 w 20 ml wody i mrozi ja w kapie¬ li suchy lód-etanol. Dodaje sie 20 ml kwasu trójflu- orooctowego i okolo 290 mg podfluorynu trójfluoro¬ metylu. Po szczelnym zamknieciu reaktora, dopro¬ wadza sie mieszanine do temperatury pokojowej.Ze wzrostem temperatury reakcja przebiega szybko i powstaje jednorodny roztwór. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu nocy. W celu usuniecia nad¬ miaru podfluorynu trójfluorometylu, przepuszcza sie przez mieszanie strumien azotu, a nastepnie dodaje do niej 540 mg wodoroweglanu sodu. 5 Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie roz¬ puszczalnik, otrzymujac syropowaty produkt. Doda¬ je sie 30 ml acetonu, odsacza nierozpuszczona pozo¬ stalosc i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje roztwór, otrzymujac 1.15 fi syroDU barwy iasnozóltej. 10 Chromatografie cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym i spektroskopia NMR produkt identyfi¬ kuje sie jako ester metylowy kwasu 5-fluoro-6-hy- droksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksyIowego-5. 15 Przyklad IV. W szklanym, cylindrycznym re¬ aktorze cisnieniowym o pojemnosci 300 ml miesza sie 25 ml metanolu z 50 ml fluorotrójchlorometanu i oziebia mieszanine w lazni suchy lód-etanol. W mie¬ szaninie rozpuszcza sie okolo 1,1 g podfluorynu trój¬ fluorometylu i zawiesza w niej 1,36 g (8,0 milimola) estru metylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-4, po czym do¬ daje 80 ml metanolu oziebionego w lazni suchy lód- etanol.Po szczelnym zamknieciu reaktora, przy stalym mieszaniu doprowadza sie mieszanine do tempera¬ tury pokojowej. Ze wzrostem temperatury material wyjsciowy szybko reaguje i powstaje jednorodny roztwór. Roztwór miesza sie w ciagu nocy, a nastep¬ nie przepuszcza przez niego strumien azotu, w celu usuniecia nadmiaru podfluorynu trójfluorometylu.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie cialo stale bialej barwy, które oczyszcza sie chroma¬ tografia kolumnowa na zelu krzemionkowym (roz¬ puszczalnik: chloroform zawierajacy 1—10% obje¬ tosciowych metanolu).Otrzymuje sie 1,52 g estru metylowego kwasu 5- -fluoro-6-metoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- 40 -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i 0,31 g nie przereagowanego materialu wyjsciowego. Po prze- krystalizowaniu produktu z acetonu i heksanu otrzymuje sie 1,26 g bezbarwnych platków o tempe¬ raturze topnienia 165—166°C. 45 Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 3,38 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,77 (1H, dd, Jhf=2Hz, J=5Hz, po dodaniu tlenku deuteru d: Jhf=2Hz), 8,77 (1H, szeroki), 10,92 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 50 C7H9FN?Oe: C 38,19%, H 4,12%, N 12,76%, F 8,63%, wartosci znalezione: C 38,49%, H 4,06%, F 7,92%, N 13,50%.Przyklad V. Sporzadza sie zawiesine 920 mg estru etylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4- 55 -dwuketopirydynokarboksylowego-5 w 200 ml wody i energicznie mieszajac w temperaturze pokojowej przepuszcza przez nia mieszanine fluoru z azotem, o 25% zawartosci fluoru (objetosciowo). W trakcie przepuszczania gazu material wyjsciowy rozpuszcza 60 sie i powstaje jednorodny roztwór. Po wprowadzeniu 2,6 równowaznika molowego fluoru, bada sie widmo absorpcji w nadfiolecie mieszaniny reakcyjnej. Gdy widmo wykazuje nieobecnosc zwiazków wyjsciowych, przerywa sie prowadzenie reakcji. Dodaje sie 1,10 g os weglanu wapnia, miesza przez chwile i odsacza czes- 20 25 30 35107 612 11 12 20 ci nierozpuszczone. Przesacz pod zmniejszonym cis¬ nieniem odparowuje sie do sucha, otrzymujac cialo stale barwy bialej.Powyzszy produkt zawiesza sie w 50 ml acetonu i odsacza czesci nierozpuszczone. Czesc rozpuszczona 5 w acetonie poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: chloroform zawierajacy 1,5% metanolu objetosciowo). Po odpa¬ rowaniu frakcji zawierajacej pozadany zwiazek, pod zmiejszonym cisnieniem, otrzymuje sie produkt 10 w postaci ciala stalego barwy bialej. Po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny metanol-chloroform-heksan otrzymuje sie 561 mg bezbarwnych krysztalów estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6- szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- 15 wego-5 o temperaturze topnienia 163—165°C.Widmo NMR (DMSO-dj) 6:1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 4,93 (IH, dd, Jrf=3Hz, J=5Hz, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf=3Hz), 6,3 (IH, sze roki), 8,48 (IH, szeroki), 10,80 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^FNaOg: C 38,19%, H 4,12%* N 12,73%, wartosci znalezione: C 37,90%, H 3,94%, N 12,87%.Przyklad VI. Sporzadza sie zawiesine 1,54 g 25 estru izopropylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w 200 ml wody. Przez zawiesine przepuszcza sie mieszanine fluoru z azotem o zawartosci fluoru 25% (objetoscio¬ wo), w celu przeprowadzenia fluorowania. Miesza- 30 nine reakcyjna przerabia sie w sposób podobny do opisanego w przykladzie I, a produkt oczyszcza przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym.Frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 1,44 g ciala stalego barwy bialej. 35 Po przekrystalizowaniu z acetonu i heksanu otrzy¬ muje sie 1,06 g estru izopropylowego kwasu 5-fluoro- -6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo- pirymidynokarboksylowegó-5 w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 179—18il°C. 40 Widmo NMR (DMSO-d6) 6: 1,2 (6H, d, J=6Hz), 4,92 (IH, m, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf=3Hz), 5,02 (IH, m), 7,07 (IH, d, J=5Hz), 8,52 (IH, szeroki), 10,82 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 45 CgHuFNjOs: C 41,03, H 4,74, N 11,96, wartosci zna¬ lezione: C 41,08, H 4,52, N 11,60%.Przyklad VII. Sporzadza sie zawiesine 3,18 g estru n-butylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i przy ener¬ gicznym mieszaniu przepuszcza przez nia mieszanine fluoru z azotem o zawartosci fluoru 25% (objetoscio¬ wo). W trakcie przepuszczania material wyjsciowy rozpuszcza sie i powstaje jednorodny roztwór.Po wprowadzeniu 4 równowazników molowych mieszaniny gazowej, mieszanine reakcyjna przera¬ bia sie w sposób podobny do opisanego w przykla¬ dzie I, otrzymujac cialo stale barwy bialej. Powyz¬ szy produkt laczy sie z uzyskanym w wyniku fluoro- 60 wania 2,12 g tego samego materialu wyjsciowego i oczyszcza przez chromatografie na zelu krzemion¬ kowym.Pozadana frakcje odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 4,63 ciala stalego bar- 65 50 55 wy bialej. Po przekrystalizowaniu z acetonu i chloro¬ formu otrzymuje sie 3,08 g estru n-butylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych platków o temperaturze topnienia 162^163°C.Widmo NMR (DMSO-d6) 8 : 0,90 (3H, m),-1,1—1,9 (4H, m), 4,22 (2H, t, J=6Hz), 4,90 (IH, m, po do¬ daniu tlenku deuteru d, Jhf=3Hz), 7,07 (IH, d, J=5Hz), 8,53 (IH, szeroki), 10,87 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C9H18FN2Os: C 43,55%, H 5,28%, N 11,29%, wartosci znalezione: C 43,26%, H 5,16%^ N 11,46%.Przyklad VIII. Sporzadza sie zawiesine 4,24 g estru H-rz.-butylowego kwasu 1,2,3,4-cztero- wodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w 300 ml wody. Przy energicznym mieszaniu prze¬ puszcza sie przez nia gazowy fluor, 3,3 krotnie roz¬ cienczony azotem, utrzymujac temperature 24—28°C.Doprowadza sie 1,8 równowaznika molowego fluoru, w stosunku do substratu, otrzymujac bezbarwny, klarowny roztwór. Dodaje sie 2,5 g kwasnego siarczku sodu, nastepnie 7,5 g weglanu wapnia, przesacza mieszanine reakcyjna, a przesacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha.Po dodaniu 300 ml acetonu i dokladnym wymie¬ szaniu, mieszanine przesacza sie, a przesacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac 4,59 g proszku barwy bialej. 1,59 g tego proszku rozpuszcza sie i poddaje chromatografii ko¬ lumnowej ha zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 2:1 (objetosciowo)), otrzymujac bia¬ lej barwy, krystaliczny ester lirz.-butylowy kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o temperatu¬ rze topnienia 183—184°C (z rozkladem).Widmo NMR (DMSO-d6) 6 : 0,86 (3H t, J=7Hz), 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,59 (2H, m, J=7Hz), 4,7—5,1 (2H, m), 7,16 (IH, szeroki), 8,60 (IH, szeroki), 10,89 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C9H18FN205: C 43,55%, H 5,28%, N 11,29%, wartosci znalezione: C 43,40%, H 5,26%, N 11,19%.Przyklad IX. Sporzadza sie zawiesine 1,77 g estru 2-chloroetylowego kwasu 1,2,3,4-czterowodonn -;2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i ener¬ gicznie mieszajac, przepuszcza sie przez nia gazowa mieszanine fluoru z azotem, o 25% zawartosci fluo¬ ru (objetosciowo). Po wprowadzeniu 4,2 równowaz¬ ników molowych mieszaniny, widmem absorpcji w nadfiolecie potwierdza sie zanik materialu wyjscio¬ wego i sposobem podobnym do opisanego w przy¬ kladzie I wyodrebnia produkt reakcji.Produkt oczyszcza sie przez chromatografie na kolumnie z zelem krzemionkowym i przekrystalizo- wuje aceton-chloroform-heksan, otrzymujac 370 mg estru 2-chloroetylowego kwasu 5-fluoru-6-hydroksy- 1,2,3,4,5,6-szesciowodorodwuketopirymidynokarbo- ksylowego-5 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 180—182°C.Widmo NMR (DMSO-dJ 6 : 3,83 (2H, m,), 4,52 (2H, m), 4,97 (IH, m, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf=3Hz), 7,17 (IH, d, J=5Hz), 8,53 (IH, szeroki), 10,90 (IH, szeroki).107 612 13 14 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C7H8C1FN205: C 33,02%, H 3,17, N 11,01%, wartosci znalezione: C 33,44%, H 3,05%, N 11,11%.Przyklad X. Sporzadza sie zawiesine 1,84 g estru metylowego kwasu 3-metyla-l,2,3,4-czterowo- doro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w 200 ml wody i przy energicznym mieszaniu wpro¬ wadza sie do niej 3 równowazniki molowe gazowej mieszaniny fluoru z azotem, o 25% zawartosci fluo¬ ru (objetosciowo). Po fluorowaniu mieszanine reak¬ cyjna przerabia sie sposobem podobnym do opisa¬ nego w przykladzie I, a otrzymane cialo stale.barwy zóltej oczyszcza przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym. Otrzymane frakcje daja 1,27 g ciala stalego barwy bialej. Po przekrystalizo- waniu z mieszaniny aceton-chloroform-heksan otrzymuje sie ester metylowy kwasuJi-fluoro-6-hy- droksy-3-metylo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwu- ketopirymidynokarboksylowego-5 w postaci bez¬ barwnych platków o temperaturze topnienia 160— 161°C.Widmo NMR (DMSO-d6) 8 : 3,07 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,95 (1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf=3Hz), 7,17 (1H, d, J= 5Hz), 8,85 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C7H9FN205: C 38, 19%, H 4,12%, N 12,73%, wartosci znalezione: C 38,33%, H 4,04%, N 12,84%.Przyklad XI. W 5C0 ml szklanym reaktorze wyposazonym w mieszadlo i doprowadzenie gazu z tworzywa Teflon, termometr i wylot gazu pola¬ czony z pluczka wychwytujaca fluor, sporzadza sie zawiesine 980 mg estru metylowego kwasu l-(2- -czterowodorofurylo)-l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwu- ketopirymidynokarboksylowego-5 w 200 ml wody.W temperaturze pokojowej przepuszcza sie przez zawiesine mieszaniny fluoru z azotem o 25%i za¬ wartosci fluoru (objetosciowo). Powoduje to roz¬ puszczenie materialu wyjsciowego z wytworzeniem jednorodnego roztworu.Po wprowadzeniu 4 równowazników molowych mieszaniny gazowej oznacza sie widmo absorpcji mieszaniny reakcyjnej w nadfiolecie, w celu po¬ twierdzenia nieobecnosci zwiazku wyjsciowego. Re¬ akcje konczy sie i dodaje do mieszaniny reakcyjnej 2,0 g weglanu wapnia, dla zobojetnienia fluorowa¬ nia. Dodaje sie 20 ml 1 M wodnego roztworu kwas¬ nego siarczku sodu, odsacza wytracony osad, a prze¬ sacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac stala mase barwy bialej. Produkt zawiesza sie w 50 ml acetonu i odsacza czesci roz¬ puszczalne.Skladniki rozpuszczone w acetonie poddaje sie chromatografii na kolumnie z zelem krzemionko¬ wym (rozpuszczalnik: chloroform zawierajacy 1% metanolu (objetosciowo)), a frakcje zawierajace po¬ zadany zwiazek odparowuje sie pod .zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stale cialo barwy bialej.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny aceton-chlo¬ roform-heksan otrzymuje sie 485 mg estru metylo¬ wego kwasu 5-fluoru-l-(2-czterowodorofuryló)-6- -hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych platków o temperaturze topnienia 165—170°C.Widmo NMR (DMSO-d6) 5 : 1,7—2,2 (4H, m), 3,75 i 3,82 (5H), 5,0—5,2 (1H, m, po dodaniu tlenku deu¬ teru d, Jhf=3,5 Hz), 5,73 (1H, m), 7,28 i 7,33 (1H,) znika po dodaniu tlenku deuteru), 11,08 (1H, sze¬ roki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 5 C10H13FN2O6: C 43,48%, H 4,74%, N 10,14%, wartosci znalezione: C 43,45%, H 4,63%, N 10,02%.Przyklad XII. Sporzadza sie zawiesine 850 g estru metylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w 200 • ml 10 lodowatego kwasu octowego i przy energicznym mieszaniu przepuszcza przez nia mieszanine fluoru z azotem o 10% (objetosciowo) zawartosci fluoru, utrzymujac temperature 18—19°C. W trakcie reakcji material wyjsciowy rozpuszcza sie i powstaje jed- 18 norodny roztwór. Mieszanine reakcyjna pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje sie do sucha, otrzy¬ mujac szkliste cialo stale barwy jasnozóltej.Powyzszy produkt poddaje sie chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: 20 benzen-aceton 4:1 (objetosciowo)), a frakcje bogate w pozadany produkt odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 1,00 g estru metylowe¬ go kwasu 6-acetoksy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowo- doro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w po- 25 staci bezbarwnych igiel.Widmo NMR (DMSO-dg) 5 : 2,08 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,23 (1H, dd, JHF=2Hz, J=6Hz, po dodaniu tlen¬ ku deuteru d, JHF=2Hz), 9,10 (1H, szeroki), 11,33 (1H, szeroki). 30 Przyklad XIII. Gazowa mieszanine fluoru z azotem o 10% zawartosci fluoru (objetosciowo) przepuszcza sie w ciagu 4 godzin przez utrzymywa¬ na w 20—25°C zawisine 1,07 g estru n-oktylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidy:no- 35 karboksylowego-5 w 200 ml kwasu octowego, wpro¬ wadzajac 2,1 molarnego równowaznika fluoru.Otrzymana bezbarwna, klarowna mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie do sucha, otrzymujac 1,44 g surowego estru n-pktylowego 40 kwasku 5-fluoro-6-acetoksy-l,2,3,45,6-szesciowodoro- pirymidynokarboksylowego-5 w postaci ciala stale¬ go barwy bialej.Widmo NMR (DMSO-d6) 8 : 0,67—1,83 (15H, m), 2,08 (3H, s), 4,28'(2H, m), 6,19 (1H, dd, J=5,5Hz, po 45 dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 9,1, 11,3 (po 1H, szerokie).Przyklad XIV. Gazowa mieszanine fluoru z azotem o 15% (objetosciowo) zawartosci fluoru cA przepuszcza sie w ciagu 8,5 godzin przez utrzymy- wana w 24°C zawiesine estru alkoholu stearynowe¬ go z kwasem l,2,3,4rCzterowodoro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowego-5 w kwasie octowym (2,04 g w 200 ml). Czesci nierozpuszczone odsacza sie, »od- zysfcujac 89% nie przereagowanego materialu wyj¬ sciowego, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i w ciagu nocy ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot- 60 na. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: chloroform-octan etylu 1:1 (objeto¬ sciowo)), uzyskujac 54 mg estru alkoholu stearyno¬ wego z kwasem 5-fluoro-6-etoksy-l,2,3,4,5,6-szescio- 65 wodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylówym o107 612 15 16 temperaturze topnienia 104—106°C (krystalizacja z mieszaniny chloroform-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8 : 0,6—1,8 (38H, m), 3,3—3,93 (2H, m), 2,93—4,42 (2H, m) 4,82 (1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 8,70, 10,83 (po 1H, szerokie).Analiza elementarna: wartosci obliczone • dla ObHuFN^-I^HjO: C 62,34%, H 9,62%, N 5,82%, wartosci znalezione: C 62,52%, H 9,45%, N 5,85%c Przyklad XV. Sporzadza sie zawiesine 1,55 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidyno-5-kar- boksyamidu w-200 ml wody i przepuszcza przez nia gazowy fluorowodór trzykrotnie rozcienczony azo¬ tem. Utrzymujac temperature 27—30°C wprowadza sie okolo 5 równowazników molowych fluoru, w sto¬ sunku do substratu (w ciagu okolo 4 godzin), a po odsaczeniu nieprzereagowanego materialu wyjscio¬ wego dodaje 2,5 g kwasnego siarczku sodu i 9,0 g weglanu wapnia.Po dokladnym wymieszaniu mieszanine reakcyjna przesacza sie, a przesacz pod zmniejszonym cisnie¬ niem odparowuje, po czym rozpuszcza w 200 ml acetonu. Otrzymane cialo stale" przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton-chloroform, otrzymujac 0,74 g 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidyno-5-karboksyamidu w postaci krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 188—189°C (z rozkladem).Widmo NMR (DMSO-dj) 8 : 4,86 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=5Hz), 7,75 (1H, szeroki), 7,93 (1H, szeroki), 8,48 (1H, szeroki) 10,63 (1H, szeroki).Analiza elemetarna: wartosci obliczone dla C^H^IW C 31,42%, H 3,16%, N 21,99%, wartosci znalezione: C 31,25%, H 3,21%, N 22,09%.Przyklad XVI. Przy energicznym mieszaniu, przez zawiesine 1,69 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwu- ketopirymidyno-5-(N-metylo)karboksyamidu w 200 ml wody przepuszcza sie gazowy fluor trzykrotnie rozcienczony azotem, utrzymujac temperature 25—27°C. Po wprowadzeniu okolo 3,5 molowych równowazników fluoru na mol substratu (w ciagu okolo 3,5 godzin) mieszanina reakcyjna staje sie bezbarwna i klarowna. W celu zobojetnienia dodaje sie do niej 4,3 g weglanu wapnia i przesacza ja.Przesacz odparowuje sie do sucha, a pozostalosc^oz- puszcza w metanolu.Roztwór odparowuje sie do sucha i poddaje chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 1,1—1:5), otrzymujac 0,73 g 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirmidyno-5-(N-metylo)karboksyamidu w postaci proszku barwy bialej, o temperaturze topnienia 193—1W°C (z rozkladem).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 2,63 (3H, d, J=5Hz, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 6,84 (1H, szeroki), 8,40 (2H, szeroki), 10,61 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CaHgFNaC^: C 35,13%, H 3,93%, N 20,48%, wartosci znalezione: C 34,92%, H 3,98%, N 20,51%.Przyklad XVII. W 50 ml wody rozpuszcza sie 1,06 g l,2,3,4- no-5-(N-dwuetylo)karbbksyamidu. Przy energicznym 15 mieszaniu przez roztwór przepuszcza sie gazowy fluor, trzykrotnie rozcienczony azotem (temperatura reakcji 27—29°C).Po wprowadzeniu 5 równowazników molowych 5 fluoru na mol substratu (w ciagu okolo 2,5 godzin), mieszanine reakcyjna bezposrednio odparowuje sie do sucha, a pozostalosc poddaje chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 2:1), otrzymujac 0,17 g 5-fluoro-6- 10 -hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopiry- midyno-5- (N,N-dwuetylo)karboksyamidu.Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,85—1,33 (6H, m)r 3,05—3,70 (4H, m), 4,99 (1H, szeroki), d, J=5Hz, po dodaniu tlenku deuteru s, (szeroki), 6,6—7,4 (lHr szeroki), 8,37 (1H, szeroki), 10,7 (1H, szeroki).Przyklad XVIII. Przy stalym mieszaniu,, przez mieszanine 1,57 g N-(l,2,3,4-czterowodoro-2,4- -dwuketopirymidyno-5-karbonylo)morfoliny i 150 ml 20 wody przepuszcza sie gazowy fluor, trzykrotnie roz¬ cienczony azotem, utrzymujac temperature 15—23°C.Po wprowadzeniu okolo 3 równowazników molo¬ wych fluoru na mol substratu (w ciagu okolo 2,5 godzin), dodaje sie 1,0 g kwasnego siarczku sodu 25 i 5,0 g wegianu wapnia. Mieszanine przesacza sie, a przesacz odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym (rozpusz¬ czalnik: benzen-aceton 1:1), otrzymujac 0,33 g N-(5- 30 -fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwu- ketopirymidyno-5-karbonylo)morfoliny w postaci proszku barwy bialej, o temperaturze topnienia 183—184°C (z rozkladem).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 3,60 (8H, s), 5,03 (1H„ 35 t, J=5Hz), 6,92 (1H, d, J=5Hz), 8,40 (1H, szeroki), 10,77 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C9H12FN,05: C 41,38, H 4,63%, N 16,09, wartosci zna¬ lezione: C 41,20%, H 4,54%, N 16,23%.Przyklad XIX. W 200 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 1,06 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwu- ketopirymidyno-5-(N-IIIrz. butylo)karboksyamidu i przy energicznym mieszaniu przepuszcza gazowy 45 fluor, dziewieciokrotnie rozcienczony azotem.Po wprowadzeniu 2 równowazników molowych fluoru na mol substratu (w ciagu okolo 2 godzin), mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w malej objetosci acetonu,. 50 a do roztworu dodaje benzenu. Wytracony osad od¬ sacza sie, otrzymujac 0,94 g 5-fluoro-6-acetoksy-l,2r 3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno-5-(N- -Illrz.butylo)karboksyamidu w postaci proszku bar¬ wy bialej, o temperaturze topnienia 191.—193°C (z 55 rozkladem).Widmo NMR (DMSO-de) 8: 1,29 (9H, s-: 2,10) 3H„ (s, 6,14) 1H, (szeroki, J=6Hz) 8,19 (1H, szeroki s)r 9,09 (1H, szeroki), 11,01 (Lh, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CnH^FNaCU: C 45,68%, H 5,58%, N 14,53%, warto¬ sci znalezione: C 44,92%, H 5,36%, N 14,89%.Przyklad XX. W cisnieniowym, cylindrycz¬ nym reaktorze szklanym o pojemnosci 100 ml, spo- 65 rzadza sie zawiesine 1,10 g (8,0 mmoli) 1,2,3,4-cztero- 60107 612 17 18 wodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopirymidyny w 35 ml wody i zamraza ja w kapieli suchy lód-etanol.Utrzymujac zawiesine w lazni chlodzacej dodaje sie 35 ml trójchlorofluorometanu i okolo 1,2 g podfluo¬ rynu trójfiuorometylu.Po hermetycznym zamknieciu reaktora, miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 40 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, co powoduje calkowite prze- reagowanie i rozpuszczenie zwiazku wyjsciowego.Nadmiar podfluorynu trójfiuorometylu odpedza sie strumieniem azotu. Dodaje sie 690 mg wodorowe¬ glanu sodu i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik. Powyzszym sposobem otrzymuje sie 1,74 g szklistego ciala stalego barwy brazowej, da¬ jacego w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym dwie wyrazne plamy.Widmem magnetycznego rezonansu jadrowego identyfikuje sie produkt jako mieszanine (okolo 1:1) 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,'6-szesciowodoro-2,4- -dwuketo-5-cyjanopirymidyny i N3,5-dwufluoro-6- -hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo-5- -cyjanopirymidyny.Widmo NMR (DMSO-d„) 8: 5,33 (1H, m, po doda¬ niu tlenku deuteru, d, JHf=3Hz), 7,7—8,2 (1H, sze¬ roki), 9,00 (1H, szeroki), 10,3—11,0 (1/2H, szeroki, N3-H).Przyklad XXI. Sporzadza sie zawiesine 2,05 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopiry- midyny w 150 ml wody i przy energicznym miesza¬ niu przepuszcza przez nia gazowy fluor, trzykrotnie rozcienczony azotem (temperatura mieszaniny reak¬ cyjnej 26—29°C). Po wprowadzeniu okolo 4,5 równo¬ wazników molowych fluoru (w ciagu okolo 5 go¬ dzin), mieszanine reakcyjna odparowuje sie do su¬ cha/ a pozostalosc poddaje chromatografii kolumno¬ wej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: chlo¬ roform:metanol 13:1), otrzymujac 1,86 g 5-fluoro-6- -hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo-5- -cyjanopirymidyny w postaci krystalicznego prosz¬ ku barwy bialej, o temperaturze topnienia 158— —160°C (z rozkladem).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 5,35 (1H, m), 7,75 (1H, szeroki), 9,00 (1H, szeroki), 11,40 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C5H4FN,0,: C 34,69, H 2,33, N 24,27, wartosci znale¬ zione: C 34,39, H 2,27, N 24,16.Przyklad XXII. Sporzadza sie zawiesine 1,05 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- -5-(N,N-dwuetylo)karboksyamidu i w temperaturze pokojowej przepuszcza przez nia gazowy fluor, dzie- wieciokrotnie rozcienczony azotem. Po wprowadze¬ niu 2,8 równowazników molowych, w stosunku do substratu (w ciagu 6,5 godziny) pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie mieszanine reakcyjna, otrzymujac syropowata pozostalosc barwy jasnozól- tej. Powyzszy produkt rozpuszcza sie w 50 ml wody, a roztwór miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha.Uzyskany lepki produkt poddaje sie chromatogra¬ fii kolumnowej na zelu krzemionkowym {rozpusz¬ czalnik: benzen-aceton 2:1), otrzymujac 0,39 g prosz¬ ku barwy bialej. Powyzszy proszek przekrystalizo- 20 25 wuje sie z octanu etylu, otrzymujac 0,12 g 5-fluoro- -6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopi- rymidyno-5-(N,N-dwuetylo)karboksyamidu w postaci mikrokrysztalów o temperaturze topnienia 190— 5 —192°C (z rozkladem).Widmo NMR (DMSO-dc) 8: 0,9—1,4 (6H, m), 3,1— —3,8 (4H, m), 5,04 (1H, t, J=5Hz), 6,97 (1H, d.J=5Hz), 8,5 (1H, szeroki), 10,76 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla M C9H14FN804: C 43,72%,. H 5,71%, N 17,00%, warto¬ sci znalezione: C 43,61%, H 5,57%, N 16,98%.Przyklad XXIII. Wytwarza sie zawiesine 2,05 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopiry- 15 przez nia mieszanine fluoru z azotem o stosunku objetosciowym skladników 15:85. Po wprowadzeniu do substratu okolo 1,5 równowaznika molowego fluoru, mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Do pozostalosci dodaje sie 70 ml etanolu, ogrzewa mieszanine w cia¬ gu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ponownie odparowuje do sucha.Otrzymany syrop poddaje sie chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 4:1), otrzymujac 1,54 g 5-fluoro-6- -etoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo-5-cyja- nopirymidyny w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 195—196°C.M Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 1,07 (3H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, qxd, J=7Hz i J=2Hz), 5,42 (1H, dd, J=4Hz i J=2Hz), 9,38 (1Hz, szeroki), 11,59 (1Hz sze¬ roki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 35 C7H8FN8Os: C 41,80%, N 4,01%, N 20,89%, wartosci znalezione: C 41,44%, H 3,95%, N 20,70%.Przyklad XXIV. W szklanym, cylindrycznym reaktorze cisnieniowym o pojemnosci 100 ml spo¬ rzadza sie zawiesine 510 mg (3,0 milimoli) estru me- 4e tylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopi- rymidynokarboksylowego-5 w 20 ml wody i zamra¬ za ja w kapieli suchy lód-etanol. Na zamrazone cialo stale wylewa sie 20 ml fluorotrójchlorometa¬ nu i przy chlodzeniu w tej samej kapieli rozpusz- 45 cza sie w nim okolo 400 mg podfluorynu trójfiuoro¬ metylu. Po szczelnym zamknieciu reaktora wyjmuje sie go z kapieli chlodzacej i doprowadza mieszanine do temperatury pokojowej. Material wyjsciowy szybko reaguje i rozpuszcza sie w wodzie. Miesza- 50 nine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy, co powo¬ duje calkowite rozpuszczanie cial stalych.Nadmiar podfluorynu trójfiuorometylu wydala sie przepuszczajac przez roztwór strumien azotu, po czym dodaje do roztworu bezwodnego octanu sodu 55 (400 mg). Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie roztwór do sucha, a pozostalosc przemywa ace¬ tonem. Acetonowy roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 700 mg estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6- 60 -szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksyIo- wego-5 w postaci szklistego ciala stalego barwy zól¬ tej. Produkt identyfikuje sie na podstawie widma magnetycznego rezonansu jadrowego. Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym (chloro- 65 form-metanol 6:1) wykazuje jego jednorodnosc.107 612 19 20 Widmo NMR (DMSO-d6 8: 3,80 (3H, s), 4,90 (1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, J=5Hz), 8,53 (1H, szeroki), 10,85 (1H, szeroki).Przyklad XXV. W szklanym cylindrycznym reaktorze cisnieniowym o pojemnosci 50 ml sporza¬ dza sie zawiesine 510 mg (3,0 milimoli) estru mety¬ lowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylówego-5 w 20 ml wody i zamraza ja w kapieli suchy lód-etanol. Na zamrozone cialo stale wylewa sie 20 ml kwasu trójfluorooctowego i rozpuszcza w nim okolo 290 mg podfluorynu trój- fluorometylu. Reaktor zamyka sie szczelnie i dopro¬ wadza do temperatury pokojowej. Ze wzrostem tem¬ peratury zachodzi reakcja i powstaje jednorodny roztwór, który miesza sie w ciagu nocy.Nadmiar podfluorynu trójfluorometylu odpedza sie strumieniem azotu, a nastepnie dodaje do roztworu 540 mg wodoroweglanu sodu i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik, otrzymujac bez¬ barwny syrop. Do powyzszego syropu dodaje sie 30 ml acetonu i odparowuje roztwór pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac 1,15 g syropu barwy jasnozóltej. Na podstawie chromatografii cienko¬ warstwowej i widma magnetycznego rezonansu ja¬ drowego produkt identyfikuje sie jako ester mety¬ lowy kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szescio- wodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5.Przyklad XXVI. W szklanym, cylindrycznym reaktorze cisnieniowym o pojemnosci 100 ml spo¬ rzadza sie zawiesine 1,10 g (8,0 milimoli) 1,2,3,4- -czterowodoro-2,4-dwuketo-5-cyjanopirymidyny w 35 ml wody i zamraza ja w mieszaninie suchy lód- -etanol. Na zamrozone cialo stale wylewa sie 35 ml fluorotrójchlorometanu i chlodzac w tej samej mie¬ szaninie rozpuszcza w nim okolo 1,2 g podfluorynu trójfluorometylu. Reaktor zamyka sie szczelnie i w ciagu 40 godzin miesza jego zawartosc w tempe^ raturze pokojowej, co powoduje calkowite rozpusz¬ czenie materialu wyjsciowego.Nadmiar podfluorynu trójfluorometylu odpedza sie strumieniem azotu, po czym dodaje 690 mg wo¬ doroweglanu sodu i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik. Do powstalego syropu bar¬ wy brazowej dodaje sie acetonu i odsacza czesci nierozpuszczone.Roztwór acetonowy odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 1,74 g brazowej bar¬ wy szklistego ciala. Na chromatogramie cienkowar¬ stwowym na zelu krzemionkowym (chloroform-me- tanol 6:1) wykrywa sie dwie wyrazne plamy, a wid¬ mo magnetycznego rezonansu jadrowego produktu wykazuje, ze jest to mieszanina w przyblizeniu 1:1 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciosciowodoro-2,4- -dwuketo-5-cyjanopirymidyny i 3,5-dwufluoro-6-hy- droksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo-5-cyja- nopirymidyny.Widmo NMR (DMSO-d«) 6: 5,33 (1H, po dodaniu tlenku deuteru d, JHr=3Hz), 7,7—8,2 (1H, szeroki), 9,00 (1H, szeroki), 10,3—11,0 (1/2H, szeroki, Ns-H).Przyklad XXVII. Do cylindrycznego reakto¬ ra ze szkla Pyrex o srednicy 40 mm i wysokosci 300 mm, wyposazonego w termometr, rurke dopro¬ wadzajaca gaz z tworzywa Teflon i przewód odlo- 10 15 towy gazu, polaczony z pluczka zawierajaca roztwór jodku potasu wprowadza sie 3,25 g (25 milimoli) estru metylowego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i 250 ml wo¬ dy i chlodzac zimna woda miesza zawartosc magne¬ tycznie.Przez reaktor przepuszcza sie gazowy fluor roz¬ cienczony azotem w stosunku 1:9 (objetosciowo), z szybkoscia okolo 100 ml/min, w ciagu 1,5 godziny, do calkowitego rozpuszczenia materialu wyjsciowe¬ go. Pochlonieciu ulega okolo 1,5 równowaznika mo¬ lowego fluoru. W ciagu krótkiego czasu przez uklad reakcyjny przepuszcza sie strumien azotu, a nastep¬ nie odparowuje mieszanine reakcyjna kolejno pod zmniejszonym cisnieniem i w wysokiej prózni.Otrzymuje sie 4,32 g surowego estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w postaci szklistego ciala stalego barwy bialej.Przyklad XXVIII. W szklanym, cylindrycz¬ nym reaktorze cisnieniowym o pojemnosci 300 ml miesza sie 25 ml metanolu z 50 ml fluorotrójchloro¬ metanu a mieszanine gleboko oziebia w suchym lo¬ dzie z etanolem. W powyzszej mieszaninie rozpusz¬ cza sie okolo 1,1 g podfluorynu trójfluorometylu i zawiesza w niej 1,36 g (8,0 moli) estru metylo¬ wego kwasu l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowego-5, po czym dodaje 80 ml me¬ tanolu wstepnie oziebionego w kapieli suchy lód- -etanol. Po szczelnym zamknieciu reaktora, przy mieszaniu zawartosci doprowadza sie go do tempe¬ ratury pokojowej.Ze wzrostem temperatury material wyjsciowy szybko ulega rozpuszczeniu i powstaje jednorodny roztwór, który miesza sie w ciagu nocy. Z kolei przez roztwór przepuszcza sie strumien azotu, dla usuniecia nadmiaru podfluorynu trójfluorometylu, -po czym pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje mieszanine reakcyjna, otrzymujac stala pozostalosc barwy bialej. Produkt poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczal¬ nik: chloroform o 1—10% zawartosci metanolu), izo¬ lujac 1,52 g estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-me- toksy-1,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidy- nokarboksylowego-5 i 0,31 g nie przereagowanego materialu wyjsciowego. Pozadany produkt przekry- stalizowuje sie z acetonu i heksanu, otrzymujac 1,26 g czystego zwiazku w postaci bezbarwnych platków o temperaturze topnienia 165—166°C.Widmo NMR s), 4,77 (1H, dd, JHf=2Hz, J=5Hz) (pa dodaniu dwu¬ tlenku deuteru d, JHr=2Hz), 0,77 (1H, szeroki), 10,92 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C7HiFN205: C 38,19%, H 4,12% N 12,76%, F 8,63%, wartosci znalezione: C 38,49%, H 4,06%, N 12,50%, F 7,92%.Przyklad XXIX. W 200 ml absolutnego me¬ so tanolu rozpuszcza sie 8,0 g (38,8 milimola) estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6- -szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5 i przy chlodzeniu lodem przepuszcza suchy chlorowodór do pochloniecia okolo 14 g. Mieszani- 65 ne reakcyjna pozostawia sie w ciagu nocy w okolo 25 30 35 40 45 50 55107 612 21 22 ,5°C, a nastepnie pod zmniejszonym cisnienieniem odparowuje do sucha. Otrzymane cialo stale podda¬ je sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemion¬ kowym (rozpuszczalnik: aceton-chloroform 1:4 (objetosciowo)), otrzymujac 7,64 g bezbarwnych krysztalów.Z porównania ruchliwosci w chromatografii cien¬ kowarstwowej i widm IR i NMR wynika, ze powyz¬ szy produkt jest identyczny z eterem metylowym kwasu 5-fluoro-6-metoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- 2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 otrzyma¬ nym w przykladzie IV.Przyklad XXX. W 30 ml suchego dioksanu rozpuszcza sie 1,03 g estru metylowego kwasu 5- -fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5, a do roztwo¬ ru dodaje 1,0 g cykloheksanolu. Z kolei wprowadza sia odpowiednia ilosc chlorowodoru i w ciagu 2 go- godzin ogrzewa mieszanine reakcyjna do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Z kolei odparowuje sie ja do sucha, a do pozostalosci dodaje mieszaniny ben- zen-heksan. Wytracony osad odsacza sie i poddaje chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 3:1), otrzymujac ^71 g estru metylowego kwasu ^-fluoro-6-cyklo- heksoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodóro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 196—197°C.Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,9—2,0 (10H, szeroki m), 3,60 (IH, m), 3,83 (3H, s), 4,97 (IH, dd, J=5Hz, J=2Hz), 8,8 (IH szeroki), 11,00 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CnH17FN205: C 50,00%, H 5,94%, N 9,72%, wartosci znalezione: C 50,00%, H 5,94, N 9,72% wartosci zna¬ lezione: C 49,94%, H 5,83, N 9,78.Przyklad XXXI. W 10 ml suchegc-dioksanu rozpuszcza sie 0,52 g estru metylowego kwasu 5- -fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwu- ketopirymidynokarboksylowego-5, a do roztworu dodaje 0,65 g alkoholu nroktylowego, 15 mg kwasu p-tolueno-sulfonowego i 0,5 g bezwodnego siarcza¬ nu magnezu. Mieszajac ogrzewa sie calosc w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna przesacza sie i odparowuje.Do pozostalosci dodaje sie benzenu, a nastepnie heksanu. Wytracony osad odsacza sie, przesacz pod¬ daje sie chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 3:1), otrzymujac 0,65 g estru metylowego kwasu 5-fluoro- -6-n-oktyloksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuke- topirymidynokarboksylowego-5 w postaci proszku barwy bialej, o temperaturze topnienia 147—149°C.Widmo NMR (DMSO-dJ 6: 0,9 (3H, szeroki), 1,3 (12H, szeroki s), 3,6 (2H, szeroki), 3,82 (3H, szeroki), 4,82 (IH, dd, J=5Hz), 8,9 (IH, szeroki), 11,0 (IH, szeroki).Analiza elementarna wartosci obliczone dla CmHjjFNjOj: C 52,82%, H 7,28%, N 8,80%, wartosci znalezione: C 52,84%, H7,27%, N 8,81%.Przyklad XXXII. W 100 ml suchego metanolu rozpuszcza sie 2,20 g (10 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i przy 20 chlodzeniu w lodzie wprowadza do roztworu okolo 10 g suchego chlorowodoru. Roztwór pozostawia sie w ciagu 2 dni w okolo 5°C, po czym pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje do sucha. 5 Do pozostalosci dodaje sie 100 ml suchego meta¬ nolu i sposobem jak wyzej wprowadza sie nadmiar suchego chlorowodoru. Mieszanine reakcyjna pozo¬ stawia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparo- 10 wuje do sucha. Pozostalosc poddaje sie chromato¬ grafii na kolumnie z zelem krzemionkowym, otrzy¬ mujac 2,0 g estru metylowego kwasu 5-fluoro-6- -metoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowego-5 identycznego z produktem is otrzymanym wedlug przykladu IV.Przyklad XXXIII. Sporzadza sie zawiesine 1,03 g (5 milimoli) estru metylowego kwasu 5-fluo- ro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6,-szesciowodoro-2,4-dwuke- topirymidynokarboksylówego-5 w 50 ml suchego n-butanolu i w temperaturze pokojowej przepuszcza przez nia suchy chlorowodór, do doprowadzenia mieszaniny reakcyjnej do okolo 70°C. Mieszanine po¬ zostawia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem od¬ parowuje do sucha.Do pozostalosci dodaje sie 50 ml suchego n-buta¬ nolu i po przepuszczeniu suchego chlorowodoru sposobem jak wyzej, pod zmniejszonym cisnieniem 30 odparowuje roztwór do sucha. Do pozostalosci doda¬ je sie 30 ml n-heksanu i odsacza wytracone osady, otrzymujac 1,40 g bezbarwnego cala stalego. Pro¬ dukt poddaje sie chromatografii kolumnowej na ze¬ lu krzemionkowym (rozpuszczalnik: aceton-chloro- 35 form 1:5), otrzymujac 1,25 g estru n-butylowego kwasu 5-fluoro-6-n-bytoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodo- ro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 138—139°C (po krystalizacji z mieszaniny chloroform-n-heksan). 40 Widmo NMR (MDSO-d«) 8: 0,66—1,10 (6H, szero¬ ki), 1,00—1,85 (8H, szeroki), 3,30—3,80 (2H, m), 4,24 (2H, t, J=6Hz), 4,74 (IH, m), 8,77 (IH, szeroki), 10,90 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 45 C18H21FN206: C 51,31%, H 6,96%, N 9,21%, wartosci znalezione: C 51,39% H 6,94%, N 9,36%.Przyklad XXXIV. W 200 ml suchego etanolu rozpuszcza sie 5,0 g (22,75 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- 2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i przy chlo¬ dzeniu lodem wprowadza do roztworu okolo 10 g suchego chlorowodoru. Roztwór pozostawia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha.Pozostalosc poddaje sie chromatografii kolumno¬ wej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: ace¬ ton-chloroform 1:4), uzyskujac 5,30 g estru etylowe¬ go kwasu 5-fluoro-6-etoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tempe¬ raturze topnienia 179—181°C (krystalizacja z miesza¬ niny aceton-chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,96—1,50 (6H, m), 3,20—3,97 (2H, m), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 4,80 (IH, 65 dd), 8,77 (IH, szeroki), 10,90 (IH, szeroki). 55 60107 612 23 24 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C9H18FN205: C 43,55%, H 5,28%, N 11,29%, warto¬ sci znalezione: C 43,37%, H 5,21%, N 11,13%.Przyklad XXXV. W 100 ml suchego etanolu rozpuszcza sie 4,12 g (20 milimoli) estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i po do¬ prowadzeniu okolo 12 g suchego chlorowodoru roz¬ twór ogrzewa sie w ciagu 30 minut w 70°C. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie mieszani¬ ne reakcyjna do sucha i po dodaniu do pozostalosci 100 ml suchego etanolu, ponownie wprowadza sie okolo 10 g suchego chlorowodoru.Mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy w tempe¬ raturze pokojowej, nastepnie pod zmniejszonym ci¬ snieniem odparowuje do sucha, a pozostalosc oczyszcza chromatograficznie kolumnowa na zelu krzemionkowym jak w przykladzie XXXIV, otrzy¬ mujac 3,61 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-eto- ksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidy- nokarboksylowego*5, identycznego z produktem otrzymanym wedlug przykladu XXXIV.Przyklad XXXVI. W 20 ml dwumetoksyeta- nu rozpuszcza sie 3,30 g (15 milimoli) estru etylo¬ wego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szescio- wodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5, lacznie z 1,74 g (30 milimoli) alkoholu allilowego i katalityczna iloscia kwasu metanosulfonowego.W ciagu godziny utrzymuje sie roztwór w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie sposobem podobnym do opisanego w przykladzie XXXIV, Uzyskujac 2,40 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-alliloksy-1,2,3,4,5, 6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5 o temperaturze topnienia 153—154°C (krysta¬ lizacja z mieszaniny aceton-chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,94—4,57 (4H, m), 4,82 (1H< dd), 4,90—6,25 (3H, m), 8,92 (lH, szeroki), 11,03 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla OoHuFNsA: C 46,16%, H 5,04%, N 10,76%, wartosci znalezione: C 45,91%, H 4,99%, N 10,61%.Przyklad XXXVII. Roztwór 3,30 g <15 mili¬ moli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5, 1,01 g (18 milimoli) alkoholu pro- pargilowego i katalitycznej ilosci kwasu metanosul¬ fonowego w 20 ml dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna oczyszcza sie jak w przy¬ kladzie XXXIV, otrzymujac 1,935 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-propargiloksy-l,2,3,4,5,6-szesciowo- doro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 151—152°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d„) 8: 1,17 (3H, t, J=7Hz), 3,34 (IH, szeroki s), 4,0—4,6 (4H, m), 5,00 (IH, dd), 8,91 (IH, szeroki), 11,07 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CuHuFN^-l^HjO: C 45,96%, H 4,43%, N 10,84%, wartosci znalezione: C 45,97%, H 4,24%, N 10,80%. 25 Przyklad XXXVIII. Roztwór 4,40 g (20 mili¬ moli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5, 4,44 g (60 milimoli) IHrz. butanolu 5 i 300 mg kwasu metanosulfonowego w 30 ml dwu¬ metoksyetanu ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie mie¬ szanine reakcyjna, a pozostalosc oczyszcza sposobem 10 podobnym do opisanego w przykladzie XXXIV, otrzymujac 1,50 g estru etylowego kwasu 5-fluoro- -6-IIIrz. butoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuke- topirymidynokarboksylowego-5 o temperaturze top¬ nienia 231—232°C (krystalizacja z mieszaniny aceton- 15 -chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-dc) 8: 1,14 ,(9H, s-, 1,16) 3H, t, (J=7Hz), 4,33 (3H, t, J=7Hz), 4,97 (IH, dd), 8,57 (IH, szeroki), 10,82 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone, dla 20 CnHnFNtOe-l^HtO: G 47,06%, H 6,10%, N 9,98%, wartosci znalezione: G 47,17%, H 5,79%, N 10,30%.Przyklad XXXIX. Roztwór 3,30 g (15 mili¬ moli) estru* etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5, 4,06 (15 milimoli) alkoholu stea- rylowego i katalitycznej ilosci kwasu metanosulfo¬ nowego w 30 ml dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. 30 Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc oczyszcza sposo¬ bem podobnym do opisanego w przykladzie XXXIV, otrzymujac 4,55 g estru etylowego kwasu 5-fluoro- 35 -6-n-oktadecyloksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o temperatu¬ rze topnienia 114—115°C (krystalizacja z mieszaniny chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,5—1,9 (38H, szeroki), 40 3,54 (2H, szeroki), 4,25 (2H, q, J-7Hz), 4,74 (IH, dd), 8,82 (IH, szeroki), 10,03 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C25H45FN206: C 63,53%, H 9,60%, N 5,93%, wartosci znalezione: C 63,48%, H 9,69%, N 5,99%. 45 Przyklad XL. Roztwór 4,40 g (20 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5, 6-szesciowodoropirymidynokarboksylowego-5, 3,42 g (40 milimoli) alkoholu neopentylowego, 200 mg kwasu metanosulfonowego i 25 ml dwumetoksyeta- 50 nu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna.^ Produkt reakcji oczyszcza sie sposobem podobnym do opisanego w przykladzie XXXIV, otrzymujac 3,51 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-neopentylo- 55 ksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidy- nokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 199— —200°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloro¬ form-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,80 (9H, s-: 1,20) 3H, eo t, (J=7Hz), 3,25 <2H, typ AB, q), 430 (2H, q, J=7Hz), 4,80 (IH, dd), 8,78 (IH, szeroki), 10,96 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone 'dla C12H19FN206: C 49,65%, H 6,60%, N 9,65%, wartosci as znalezione: C 49,66%, H 6,54%v N 9,64%.107 612 25 26 Przyklad XLI. Mieszanine 4,5 g estru izopro¬ pylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6- -szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5, 70 ml alkoholu izopropylowego, 0,5 g kwa¬ su p-toluenosulfonowego i 5,0 g bezwodnego siarcza¬ nu magnezu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, przy mieszaniu. Miesza¬ nine reakcyjna przesacza sie i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Otrzymany pro¬ szek bialej barwy oczyszcza sie chromatografia ko¬ lumnowa na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 4:1), otrzymujac 2,8 g estru izopropy¬ lowego kwasu 5-fluoro-6-izopropoksy-l,2,3,4,5,6- szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowe- go-5 w postaci krystalicznego proszku barwy bialej o temperaturze topnienia 231—232°C (z rozkladem).Widmo NMR (DMSO-de) 8: 1,10 (6H, d, J=7Hz), 1,23 (6H, d, J=7Hz), 3,94 (1H, m, J=7Hz), 4,80— —5,35 (2H, m), 9,85 (1H, szeroki), 10,95 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CuHi7FNfA: C 47,82%, H 6,20%, N 10,14%, warto¬ sci znalezione: C 47,75%, H 6,19%, N 9,95%.Przyklad XLII. W 50 ml dioksanu rozpusz¬ cza sie 3,0 g estru IIrz.butylowego kwasu 5-fluoro- -6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopi- rymidynokarboksylpwego-5, a do roztworu dodaje 4,0 g alkoholu IIrz.-butylowego, 0,3 g kwasu p-to¬ luenosulfonowego i 4,0 g bezwodnego siarczanu ma¬ gnezu. Przy mieszaniu utrzymuje sie calosc w cia¬ gu 10 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna przesacza sie i pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje do sucha. Pozosta¬ losc oczyszcza sie chromatografia kolumnowa na ze¬ lu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 4:1), otrzymujac 2,56 g estru IIrz.-butylowego kwa¬ su 5-fluoro-6-IIrz.butoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w postaci proszku barwy bialej o temperaturze topnienia 185—186°C.Widmo NMR (DMSO-d*) 8: 0,7—1,9 (16H, m), 3,78 (1H, m, J=6,5Hz), 4,8—5,3 (2H, m), 8,96 (1H, sze¬ roki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CuHjiFN^: C 51,31%, H 6,96%, N 9,21%, wartosci znalezione: C 51,08%, H 6,87%, N 9,03%.Przyklad XLIII. Sporzadza sie zawiesine 1,03 g estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5 w alkoholu n-oktylowym i doda¬ je do niej 130 mg kwasu p-toluenosulfonowego.Przy mieszaniu prowadzi sie reakcje w ciagu 3 go- godzin w 150°C, a nastepnie pod zmniejszonym cis¬ nieniem odparowuje mieszanine reakcyjna do sucha.Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-aceton 19:1). Tak otrzymany surowy produkt przekrystali- zowuje sie z mieszaniny benzen-n-heksan, otrzymu¬ jac 0,49 g estru n-oktylowego kwasu 5-fluoro-6-n- -oktyloksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopi- rymidynokarboksylowego-5 w postaci woskowate¬ go produktu barwy bialej, o temperaturze topnie¬ nia 8<,5—87,5°C. 10 15 20 Widmo NMR (CDC1,) 8: 0,98 (6H, szeroki t, J=5Hz), 1,37 (24Hz szeroki s), 3,72 (2H, szeroki), 4,32 (2H, t, J=6Hz), 5,00 (1H, m), 7,55 (1H, szeroki), 9,20 (1H, szeroki). 5 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C2iH87FN206: C 60,56%^ H 8,95%, N 6,73%, wartosci znalezione: C 60,81%, H 9,01%, N 6,61%.Prz^yklad XLIV. Do cisnieniowego reaktora ze stali nierdzewnej o pojemnosci 50 ml wprowadza sie 4,40 g (20 milimoli) estru etylowego kwasu 5- -fluoro-6-hydfoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwu- ketopirymidynokarboksylowego-5, 1,50 g (25 milimo- le) etylomerkaptanu, katalityczna ilosc kwasu meta- nosulfonowego~ i 20 ml dwumetoksyetanu, po czym miesza zawartosc magnetycznie w lazni olejowej o temperaturze 80—90°C. Z kolei pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie mieszanine do sucha, a pozostalosc oczyszcza jak w przykladzie XXXIV, otrzymujac 1,52 g estru etylowego kwasu 5-fluoro- 6-etylotio-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 178—180°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chlo- roform-n-heksan). 25 Widmo NMR (DMSO-de) 8: 1,18 (3H, t, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,70 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 5,12 (1H, dd, po dodaniu tlenku deuteru d, J=6Hz), 8,75 (1H, szeroki), 11,16 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 30 C9H18FN204S: C 40,90%, H 4,96%^ N 10,60%, wartosci znalezione: C 40,75%, N 4,85%, N 10,57%.Przyklad XLV. Roztwór 4,40 g (20 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4, 5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksy- 35 lowego-5, 3,60 g (40 milimoli) Illrz. butylomerkap- tanu, katalitycznej ilosci kwasu metanosulfonowego i 40 ml dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej- 40 szonym cisnieniem, a pozostalosc oczyszcza jak w przykladzie XXXIV, otrzymujac 2,86 g estru etylo¬ wego kwasu 5-fluoro-6-IIIrz.butylotio-l,2,3,4,5,6- -szesciowodoro-2,4-ó^wuketopirymidynokarboksylo- wego-5 o temperaturze topnienia 211—212°C (krysta- 45 lizacja z mieszaniny chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-dt) 8: 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (9H, s), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,04 (1H, q, Jhf=12Hz, Jhf=4Hz), 8,50 (1H, szeroki), 11,06 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CnH17FN204S: C 45,20%, 5,86%, N 9,58%, wartosci znalezione: C 45,04%, H 5,77%, N 9,60%.Przyklad XLVI. W 20 ml dwumetoksyetanu 55 rozpuszcza sie 3,30 g (15 milimoli) estru etylowego t kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5, lacznie z 2,09 g (18 milimoli) cykloheksylomerkaptanu i kata¬ lityczna iloscia kwasu metanosulfonowego* a róz¬ go twór w ciagu godziny ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Produkt reakcji oczyszcza sie sposobem podobnym do opisanego w przykladzie XXXIV, otrzymujac 2,355 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-cykloheksylotio-1,2,3,4,5,6-szesciowodoro- ,5 -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tempe- 50107 612 27 28 raturze topnienia 168—170°C (krystalizacja z miesza¬ niny aceton-chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6 6: 0,9—2,3 (13H, szeroki), 2,92 (1H, szeroki), 4,25 (2H, q, J=Hz), 5*,12 (1H, q, po dodaniu tlenku deuteru d, J=8Hz), 8,67 (1H, sze¬ roki), 11,05 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H19FN204S: C 49,04%, H 6,02 sci znalezione: C 48,68%, H 6,00%, H 8,43%.Przyklad XLVII. W 20 ml dwumetoksyeta- nu rozpuszcza sie 3,30 g (15 milimoli) estru etylowe¬ go kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowo- doró-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5, lacz¬ nie z 2,88 g (16,5 milimoli) n-decylomerkaptanu i katalityczna iloscia kwasu metanosulfónowego, a roztwór w ciagu godziny ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Produkt reakcji oczyszcza sie jak w przykladzie XXXIV, otrzymujac 3,47 g estru etylowego kwasu 5-fLuoro-6-n-decylotio-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o temperatu¬ rze topnienia 107—108°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 6: 0,80—1,95 (22H, sze¬ roki), 2,80 (2H, szeroki), 4,42 (2H, q, J=7Hz), 5,30 (1H, q), 5,30 (1H, q), 8,90 (1H, szeroki), 11,25 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^H^N^S: C 54,23%, H 7,76%, N 7,44%, warto¬ sci znalezione; C 54,50%, H 7,87%, N 7,49%.Przyklad XLVIII. .Roztwór 3,30 g (15 mili¬ moli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- -l^,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5, 4,30 g (15 milimoli) n-oktadecylo- merkaptanu i katalitycznej ilosci kwasu metanosul¬ fónowego w 30 ml dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Produkt reakcji oczyszcza sie jak w przykladzie XXXIV, otrzymujac 3,30 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-n-oktadecylotio-l,2,3,4,5,6-szesciowodo- ro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 114^115°C (krystalizacja z mie¬ szaniny chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d,) 6: 0,6—2,0 (38H, szeroki), 2,65 (2H, szeroki), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 5,04 (1H, q), 8,65 (1H, szeroki), 10,97 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CtfH^N^S: C 61,44%, H 9,28%, N 5,73%, wartosci znalezione: C 61,45%, H 9,41%, N 5,66%.Przyklad XLIX. Roztwór 2,06 g (10 milimoli) estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3, 4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarbor ksylowego-5, 2,20 g (20 milimoli) tiofenolu i katali¬ tycznej ilosci kwasu metanosulfónowego w 20 ml dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Produkt reakcji oczyszcza sie jak w przykladzie XXXIV, otrzymujac 2,57 g estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-fenylotio-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dWuketópirymidynokarboksylowego-5 o temperatu¬ rze topnienia 173—176°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 3,75 (s, 5,38) 1H, t, J=3Hz, 7,40 (5H, szeroki s), 8,83 (1H, szeroki), 11,11 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartpsci obliczone dla 5 C12HnFN204S: C 48,32%, H 3,72%, N 9,39%, warto¬ sci znalezione: C 48,16% H 3,60%, N 9,53%.Przyklad L. W 30 ml metanolu rozpuszcza sie 1,00 g estru metylowego kwasu 6-acetoksy-5- 10 -fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-5, a roztwór w ciagu godziny ogrzewa sie na lazni olejowej do wrzenia, pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna oziebia sie i pod zmniejszo- 15 nym cisnieniem odparowuje do okolo 10 ml, a na¬ stepne rozciencza 15 ml chloroformu i 30 ml n-he- ksanu, otrzymujac 679 mg estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-metoksy-l,2,3,4,56-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego^S w postaci 20 bezbarwnych platków. Ponadto 150 mg bezbarwnych platków otrzymuje sie z lugu macierzystego. Lacz¬ na wydajnosc 829 mg. Otrzymany produkt jest iden¬ tyczny z produktem wytworzonym wedlug przy¬ kladu IV. 25 Przyklad LI. W 50 ml etanolu rozpuszcza sie 2,40 g estru n-oktylowego kwasu 6-acetoksy-5-fluoro- l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopiiymidynokar- boksylowego-5, a roztwór w ciagu 5 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. 30 Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, otrzymujac 2,48 g pozostalosci, która przekrystalizowuje sie z mieszaniny chloroform-n-heksan, otrzymujac 1,95 g igiel barwy bialej, lug macierzysty poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (roz- 35 puszczalnik: chloroform-octan etylu 1:1) otrzymujac drugi rzut 0,26 g proszku barwy bialej. . Lacznie otrzymuje sie 2,19 g estru n-oktylowego kwasu 5- -fluoro-6-etoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwu- ketopirymidynokarboksylowego-5 O temperaturze 40 topnienia 127—128°C (krystalizacja z mieszaniny chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,63—1,93 (18H, m), 3,33-^3,98 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,81 (1H, dd, J=5 i 2 Hz, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 8,82, 45 10,95 (po 1H, szerokie).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CuHjsFNsA: C 54,21%, H 7,58°/p, N 8,43%, wartosci znalezione: C 54,10%, H 7,59%, N 8,38%. 50 Przyklad LII. W mieszaninie 10 ml acetonu i 2,0 ml wody rozpuszcza sie 1,30 g estru n-oktylo¬ wego kwasu 6-acetoksy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowo- doro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i 0,3 ml pirydyny. Calosc miesza sie w ciagu nocy 55 w temperaturze pokojowej, nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymu¬ jac 1,05 g ciala stalego barwy bialej.Do powyzszego produktu dodaje sie 5 ml chloro¬ formu i po mieszaniu odsacza czesci nierozpuszczo- 60 ne i rozpuszcza je w acetonie. Odsacza sie nieroz- puszczona pozostalosc, a przesacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac 0,85 g pozostalosci, która poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: benzen-ace- 65 ton 2:1), otrzymujac 675 mg estru n-oktylowego kwa-107 612 29 30 su 5-fluoro-67hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o temperatu¬ rze topnienia 157—8°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloroform-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 6: 0,67—1,83 (15H, m), 4,22 (okolo 2H, triplet, J=6Hz), 4,88 (IH, m, po do¬ daniu tlenku deuteru, d, J=3Hz), 7,14 (IH, d, J=5Hz), 8,56, 10,56 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18HtlFN205-l/4H20: C 50,56%, H 7,02%, N 9,07%, wartosci znalezione: C 50,29%, H 6,77%, N 8,82%.Przyklad LIII. W 10 ml acetonu rozpuszcza sie 300 mg estru metylowego kwasu 6-acetoksy-5- -fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-5, a do roztworu wkrapla 200 mg piperydyny. Mieszanine reakcyjna pozosta¬ wia sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojo¬ wej po czym pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik, otrzymujac szklista pozostalosc bar¬ wy zóltej..Powyzszy material poddaje sie chromatograffi ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: chloroformoctan etylu 2:1), a frakcje bogate w po¬ zadany zwiazek odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem, otrzymujac szklista, bezbarwna pozosta¬ losc, która przekrystalizowuje sie z mieszaniny ace- ton-n-heksan.Otrzymuje sie 162 mg estru metylowego kwasu 5-fluoro-6- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych igiel: Widmo NMR (DMSO-d«) 8: 1,45 (6H, m), 2,60 (4H, m), 4,53 (IH, dd, JHr=4Hz, J=5Hz)^ po dodaniu tlenku deuteru d, JHf=4Hz7, 8,23 (IH, szeroki), 10,90 (IH, szeroki). Temperatura topnienia 142—144°C (krystalizacja z chloroformu).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CnHieFNjC^: C 48,35%, H 5,90%, N 15,59%, F 6,95%, wartosci znalezione: C 48,29%, H 5,67%, N 15,64%, F 7,01%.Przyklad LIV. W 5 ml acetonu rozpuszcza sie 0,618 g^$ milimole) estru metylowego kwasu 5- -fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 i przy mie¬ szaniu z chlodzeniem w lodzie dodaje 1 ml bezwod¬ nika octowego i 1 ml pirydyny. Mieszanine pozosta¬ wia sie w tej samej temperaturze w ciagu nocy, do przereagowania. Pod zmniejszonym cisnieniem od- destylowuje sie dwie nisko wrzace frakcje, a pozo¬ stalosc przepuszcza przez kolumne z tlenkiem glinu o odczynie obojetnym (rozpuszczalnik: aceton-ben- zen 1:4), uzyskujac 0,63 g bezbarwnego ciala sta¬ lego.Na podstawie widma NMR, powyzszy produkt identyfikuje sie jako ester metylowy kwasu 6-ace- toksy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo- pirymidynokarboksylowego-5, którego dane fizyko¬ chemiczne odpowiadaja produktowi wytworzonemu wedlug przykladu XII.Przyklad LV. W mieszaninie 5 ml acetonu i 1 ml pirydyny rozpuszcza sie 1,03 g (5 milimoli) estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4, 5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksy- lowego-5 i mieszajac, przy chlodzeniu lodem wkra¬ pla 0,773 g (5,5 milimoli) chlorku benzoilu. Reakcje prowadzi sie dalej w ciagu nocy w temperaturze 5 pokojowej. Pod zmniejszonym cisnieniem oddesty- lowuje sie czesci lotne, a pozostalosc przepuszcza przez krótka kolumne z tlenkiem glinu o odczynie obojetnym (rozpuszczalnik: aceton-benzen 1:4), otrzymujac 1,21 g estru metylowego kwasu 6-benzo- 10 ksy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo- pirymidynokarboksylowego-5.Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 3,94 (3H, s), 6,48 (IH, m), 7,2—8,1 (5H, m), 9,20 (IH, szeroki), 11,37 (IH, szeroki). 15 Przyklad LVI. Sporzadza sie zawiesine 2,1 g l,2,3,4-czterowodoro-2,4-dwuketopirymidyno-5-kar- boksyamidu w 400 ml kwasu octowego i przy inten¬ sywnym mieszaniu w ciagu 6 godzin wprowadza 20 sie do niej 1,5 równowaznika molowego gazowego fluoru, dziewieciokrotnie rozcienczonego azotem.Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie, otrzymuje surowy 6-acetoksy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6- -szesciowodoro-2,4-dwuketo-5-karboksyamid. 25 Widmo NMR (DMSO-d^ 8: 2,10 (3H, s), 6,12 (IH, szeroki d, J=5Hz), 8,0 (IH, szeroki), 8,2 (IH, sze¬ roki), 9,1 (IH, szeroki), 11,1 (IH, szeroki).Surowy zwiazek 6-acetoksy rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, i roztwór w ciagu 2 godzin ogrzewa so sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym ozie¬ bia. Wydzielone krysztaly odsacza sie, a przesacz zateza, otrzymujac dalszy rzut krysztalów, który równiez odsacza sie. Oba krystaliczne produkty la¬ czy sie i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 35 1,7 g 5-fluoro-6-etoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopiiymidyno-5-karboksyamidu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 224—226°C (z rozkladem).Widmo NMR (DMSO-dfl) 8: 0,90—1,32 (4,5H, m), 40 3,30—3,88 (3H, m), 4,78 (IH, szeroki d, J=4Hz), 7,84 (IH, szeroki), 8,06 (IH, szeroki), 8,76 (IH, szeroki), 10,55 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C7H10FN,O4-l/2C:2H6OH: C 39,67%, H 5,41%, 45 N 17,35%, wartosci znalezione: C 39,44%, H 5,37%, N 17,37%.Przyklad LVII. W 15 ml dwumetoksyetanu rozpuszcza sie 1,03 g (5 milimoli) estru metylowego 50 kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5. Do roz¬ tworu dodaje sie 1,03 g (10 milimoli) alkoholu ben¬ zylowego i katalitycznej ilosci kwasu metanosulfo- nowego. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin 55 do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc oczyszcza sposobem podobnym do opisanego w przy¬ kladzie XXXIV, otrzymujac 0,80 g estru metylowe¬ go kwasu 6-benzoksy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowo- 60 doro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 173—174°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloroform).Widmo NMR (DMSO-de) 8: 4,68 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,98 (IH, dd), 7,34 (5H, szeroki s), 9,00 (IH, sze- tó roki), 11,08 (IH szeroki).107 612 31 32 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H18FN205: C 52,71%, H 4,42%, N 9,40%, wartosci znalezione: C 52,50%, H 4,28%, N 9,35%.Przyklad LVIII. W 10 ml etanolu o 20% za¬ wartosci chlorowodoru rozpuszcza sie 0,30 g 5-fluo- ro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo- -5-cyjanopirymidyny i do roztworu dodaje 1,0 g zelu krzemionkowego do chromatografii.Calosc miesza sie w ciagu 20 godzin w tempera¬ turze pokojowej, nastepnie pod zmiejszonym cisnie¬ niem odparowuje do sucha, a pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym (rozpusz¬ czalnik: chloroform-etanol 12:1), otrzymujac 0,27 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-etoksy-1,2,3,4,5,6- -szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5 identycznego z produktem wytworzonym we¬ dlug przykladu XXXIV.Przyklad LIX. Roztwór 3,30 g (15 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5, 6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5, 2,05 g (16,5, milimoli) benzylomerkaptanu i katalitycznej ilosci kwasu metanosulfonowego w 20 ml dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu go¬ dziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna oczyszcza sie jak w przy¬ kladzie XXXIV, otrzymujac 2,23 g estru etylowego kwasu 6-benzylotio-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodo- ro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 149—150°C (krystalizacja z mie¬ szaniny chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d*) 8: 1,16 (3H, t, J=7Hz), 3,96 (2H, s), 4,25 (2H, w, J=7Hz), 5,02 (1H, dd, po dodaniu tlenku deuteru d, JHf=7Hz), 7,30 (5H, s), 8,85 (1H, szeroki), 11,18 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C14H15FN204S: C 51,53%, 4,63%, N 8,58%, F 5,82%, wartosci znalezione: C 51,51%, H 4,47%, N 8,73%, F 5,84%.Przyklad LX. Do reaktora cisnieniowego z nierdzewnej stali o pojemnosci 50 ml wprowadza sie 3,30 g (15 milimoli) estru etylowego kwasu ^-5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego^5, 1,33 g (18 mi¬ limoli) allilomerkaptanu, katalityczna ilosc kwasu metanosulfonowego i 20 ml dwumetoksyetanu. Re^ aktor grzeje sie; w lazni olejowej w 80—90°C, przy magnetycznym mieszaniu.Zwartosc odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc oczyszcza jak w przykladzie XXXIV, otrzymujac 1,28 g estru etylowego kwasu 6-allilotio-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwu- ketopirymidynokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 122—123°C (krystalizacja z mieszaniny chloroform-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,36 (2H, 2 piki), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 4,75—6,20 (4H, m), 8,77 (1H, szeroki), 11,15 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C10H18FN2O4S: C 43,47%, H 4,74%, N 10,14%, F 6,88%, wartosci znalezione: C 43,52%, H 4,44%, N 10,12%, F 6,90%.Przyklad LXI. Roztwór 3,30 g (15 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4, 5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksy- lowego-5, 2,40 g (15 milimoli) naftalenotiolu-2 i ka¬ talitycznej ilosci kwasu metanosulfonowego w 25 ml dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu godziny do 5 wrzenia pod chlodnica zwrotna, a produkt reakcji oczyszcza jak w przykladzie XXXIV, otrzymujac 1,71 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6P-naftylotio- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5 o temperaturze topnienia 198— io —201°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloro- form-n-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 1,16 (3H, t, J=7Hz), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 5,55 (1H, t, J=4Hz), po do¬ daniu tlenku deuteru d, JHf=4Hz, 7,1—8,2 (7H, m), 15 8,90 (1H, szeroki), 11,18 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H15FN204S: C 56,35%, H 4,41%, N 7,73% F 5,24%, wartosci znalezione: C 56,38%, H 4,06%, N 8,01%, 20 F5'07%- Przyklad LXII. W 20 ml acetonu rozpusz¬ cza sie 4,40 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hy- droksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-5, a do roztworu dodaje 2,5 ml 25 bezwodnika octowego. Z kolei wkrapla sie 2 ml pi¬ rydyny i pzostawia mieszanine w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Do tak otrzymanej bez¬ barwnej mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 5,9 ml piperydyny, co powoduje reakcje z wywiazaniem 30 ciepla. Po 5,5 godzinach utrzymywania w tempera¬ turze pokojowej, pod zmniejszonym cisnieniem od¬ pedza sie skladniki lotne, a oleista pozostalosc bar¬ wy zóltej rozpuszcza sie w chloroformie. Roztwór poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu 35 krzemionkowym (80 g, rozpuszczalnik: chloroform).Frakcje bogate w pozadany zwiazek odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,20 g ciala stalego barwy bialej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chloroform-heksan otrzymuje sie 3,0 g 40 estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-piperydyno-l,2,3, 4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwumetopirymidynokarbo- ksylowego-5 w postaci bezbarwnych igiel o tempe¬ raturze topnienia 149—150°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla 45 C12H18FN804: C 50,17%, H 6,31%, N 14,63%, warto¬ sci znalezione: C 50,11%, H 6,38%, N 14,60%.Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,43 (6H, m), 2,57 (4H, m), 4,28, (q, J=7Hz), 4,52 (1H, dd, JHf=4Hz, J=6Hz, po dodaniu tlenku deu¬ teru, d, JHf=4Hz), 8,30 (1H, szeroki), 10,93 (1H, sze¬ roki).Przyklad LXIII. W 20 ml acetonu rozpuszcza sie 4,40 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- 55 1,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokar- boksylowego-5, a do roztworu dodaje 2,5 ml bez¬ wodnika octowego. Z kolei wkrapla sie 2 ml piry¬ dyny i pozostawia mieszanine w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Do otrzymanej bezbarw- 60 nej mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 5,1 ml dwu- etyloaminy, co powoduje reakcje z wywiazaniem ciepla. Po 7,5 godzinach utrzymywania w tempera¬ turze pokojowej, pod zmniejszonym cisnieniem od- destylowuje sie czesci lotne, a oleista pozostalosc 65 barwy zóltej rozpuszcza w chloroformie. 50107 S12 33 34 Roztwór poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (70 g, rozpuszczalnik: chlo- roform-metanol 60:1). Frakcje bogate w pozadany zwiazek odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac ester etylowy kwasu 5-fluoro-6- dwuetyloamino-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuke- topirymidynokarboksylowego-5 w postaci ciala sta¬ lego barwy jasnozóltej.Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,93 (6H, tx2, J=6Hz), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,67 (4H, qx2, J=7Hz), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 4,77 (1H, dd, J=2Hz, JHf=16Hz, po do¬ daniu tlenku deuteru, d, JHf=16Hz), 8,25 (1H, sze¬ roki), 10,7 (1H, szeroki).Przyklad LXIV. W 20 ml acetonu rozpuszcza sie 4,40 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydro- ksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidy- nokarboksylowego-5, po czym dodaje sie 2,5 ml bez¬ wodnika octowego. Z kolei wkrapla sie 2 ml pirydy¬ ny i pozostawia mieszanine w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Do powstalej bezbarw¬ nej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 5,0 ml n-bu- tyloaminy, co powoduje wydzielanie ciepla i po¬ wstanie roztworu barwy brazowej.Powyzszy roztwór pozostawia sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym pod zmniej¬ szonym cisnieniem oddestylowuje czesci lotne. Bra¬ zowo zabarwiona oleista pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, a roztwór poddaje chromatografii kolumnowej (70 g, rozpuszczalnik: chloroform).Frakcje bogate w pozadany zwiazek odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac cialo stale barwy zóltawobrazowej, które przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny chloroform-heksan, otrzymu¬ jac 3,0 g estru etylowego kwasu 6-n-butyloamino-5- -fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopiry- midynokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 112—113CC.Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,87 (3H, m), 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,23 (4H, m), 2,25 (1H, m), 2,53 (2H, m), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 4,50 (1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, JHr=9Hz), 9,0 (2H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CnHuFNsO*: C 47,99%, H 6,59%, N 15,27%, wartosci znalezione: C 47,59%, H 6,63%, N 15,18%.Przyklad LXV. W 20 ml acetonu rozpuszcza sie 4,40 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydro- ksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidy- nokarboksylowego-5, po czym dodaje 2,5 ml bezwod¬ nika octowego. Do powyzszego wkrapla sie 2 ml pi¬ rydyny i pozostawia mieszanine w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Do powstalej bezbarw¬ nej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 5,5 ml benzy- loaminy, w wyniku czego zachodzi reakcja z wy¬ wiazaniem ciepla. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, w którym to czasie nastepuje wydzielenie krysz¬ talów.Krysztaly odsacza sie, przemywa chloroformem i przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 4,1 g estru etylowego kwasu 6-benzyloamino-5- -fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych plat¬ ków o temperaturze topnienia 157—158°C.Widmo NMR (DMSO-d,) 8: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,03 (1H, m), 3,87 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,52 (1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, Jhf=10JIz), 7,28 (5H, m), 8,43 (H, szeroki), 10,92 (1H, szeroki). 5 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CuHuFNaC^: C 54,36%, H 5,22%, N 13,59%, warto¬ sci znalezione: C 54,22%, H 5,17%, N 13,65%.Przyklad LXVI. 4,40 g estru etylowego kwa- 10 su 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 acetyluje sie w sposób podobny do opisanego w przykladzie LXII, a nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje 20 ml aniliny i 20 ml pirydyny. Mieszanine pozosta- 15 wia sie w ciagu 6 dni w temperaturze pokojowej.Zólto zabarwiona mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac olei¬ sta pozostalosc, która rozpuszcza sie w chloroformie i poddaje chromatografii kolumnowej na zelu krze- mionkowym (30 g, rozpuszczalnik: chloroform).Frakcje bogate w pozadany zwiazek odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej barwy zóltej, który rozpuszcza sie w acetonie. Do roztworu dodaje sie benzenu i n-heksanu, otrzymu- j5 jac 4,83 g bezbarwnych igiel estru etylowego kwasu 6-anilino-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwu- ketopirymidynokarboksylowego-5.Widmo NMR (DMSO-d^) 8: 1,22 (3H, t, J-7Hz, 4,28 (2H, q, J=7£z), 5,33 (1H, dx3, J=4Hz, 10Hz), 30 6,5—7,4 (6H, m), 8,48 (1H, szeroki), 11,02 (1H, sze¬ roki).Przyklad LXVII. W 50 ml dwumetoksyetanu rozpuszcza sie 8,80 g estru etylowego kwasu 5-fluo- ro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketo- pirymidynokarboksylowego-5, a do roztworu doda¬ je 6,0 g 2,2,2-trójfluoroetanolu i katalitycznej ilosci kwasu metanosulfonowego. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1,5 godzin- do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylo- wuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje ob¬ róbce jak w przykladzie XXXIV, otrzymujac 1,54 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-(2,2,2-trójfluoro- etoksy)-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-5 w postaci proszku barwy bialej o temperaturze topnienia 166—173°C.Widmo NMR (DMSO-dJ 8: 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,27 (2H, q, J=9Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,15 (1H, d, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 8,35 (1H, M szeroki), 10,53 (1H, szeroki). 50 Przyklad LXIII. Roztwór 10,30 g (50 mili- moli) estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5, 4,6 g etanolu i 0,3 g kwasu meta- 55 nosulfonowego w 50 ml dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie mieszanine reakcyjna do sucha, a pozostalosc poddaje chromatografii kolumnowej na zelu krze- 60 mionkowym (rozpuszczalnik: aceton-chloroform 1:4), uzyskujac 8,0 g estru metylowego kwasu 5-fluo- ro-6-etoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopi- rymidynokarboksylowego-5 o temperaturze topnie¬ nia 185—187°C (krystalizacja z mieszaniny aceton- 65 -chloroform-heksan). 35 45107 612 35 36 Widmo NMR (DMSO-d6) 5: 1,10 (3H, t, J=7Hz), 3,3—4,0 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,82 (1H, dd, po doda¬ niu tlenku deuteru d, J=2Hz) 8,93 (1H, szeroki), 11,07 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CgHnFNsA: C 41,03%, H 4,73%, N 11,96%, warto¬ sci znalezione: C 40,75%, H 4,55%, N 11,68%.Przyklad LXIX. Roztwór 17,6 g (80 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5, 6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5, 4,8 g metanolu i kwasu metanosulfonowego w 100 ml 1,2-dwumetoksyetanu ogrzewa sie w cia¬ gu 3 godzin, do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna oczyszcza sie jak w przy¬ kladzie LXVIII, otrzymujac 15,6 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-metoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tempe¬ raturze topnienia 135—137°C (krystalizacja z miesza¬ niny aceton-chloroform-heksan).Widmo NMR (DMSOd6) o: 1,18 (3H t, J=7Hz), 3,30 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,70 (1H, dd, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 8,93 (1H, sze¬ roki), 11,02 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C8HnFN205: C 41,03%, H 4,73%, N 11,96%, wartosci znalezione: C 41,06%, H 4,58%, N 11,95%.Przyklad LXX. Do 4,40 g (20 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6- -szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5 dodaje sie 2,35 g bezwodnika octowego, 2,05 g pirydyny i 10 ml acetonu. Mieszanine pozo¬ stawia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje 10 ml izopropanolu i 10 ml piry¬ dyny i ogrzewa w ciagu godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po oddestylowaniu czesci lotnych pozostalosc oczyszcza sie jak w przykladzie LXVIII, otrzymujac 3,7 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-izopropoksy- -^l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5 o temperaturze topnienia 216— —218°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloro¬ form-heksan)., Widmo NMR (DMSO-de) 5: 1,07 (6H, d, J=6Hz), 1,16 (3H, t, J=7Hz), 3,82 (1H, q, J=6Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,83 (dd, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 8,83 (1H, szeroki), 11,00 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C10H15FN2O5: C 45,80%, H 5,77%, N 10,68%, wartosci znalezione: C 45,79%, H 5,74%, N 10,72%.Przyklad LXXI. Roztwór 6,18 g (30 milimoli) estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4, 5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksy- lowego-5, 2,96 g alkoholu butylowego i katalitycznej ilosci kwasu metanosulfonowego w 40 ml 1,2-dwu¬ metoksyetanu ogrzewa sie w ciagu 1,5 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna oczyszcza sie jak w przy¬ kladzie LXVIII, otrzymujac 4,86 g estru metylowe¬ go kwasu 5-fluoro-6-butoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodo- ro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 140—141°C (krystalizacja z mie¬ szaniny aceton-chloroform-heksan). 15 20 25 30 35 40 45 55 60 Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,6—1,8 (7H, m), 3,56 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,82 (1H, dd, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 8,80 (1H, szeroki), 10,97 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C10H15FN2O5: C 45,80%, H 5,77%, N 10,68%, warto¬ sci znalezione: C 45,83%, H 5,59%, N 10,57%.Przyklad LXXII. W 50 ml acetonu rozpusz¬ cza sie 9,90 g estru eylowego kwasu 5-fluoro-6-hy- droksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-5, a do roztworu dodaje, przy mieszaniu 5,2 ml bezwodnika octowego i 9,0 ml pi¬ rydyny. Mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy w spoczynku, dodaje 10 ml butanolu i pod zmniej¬ szonym cisnieniem oddestylowuje aceton. Otrzymuje sie produkt barwy jasnozóltej, który rozpuszcza sie w benzenie i poddaje chromatografii kolum¬ nowej na zelu krzemionkowym (150 g, rozpusz¬ czalnik: chloroform-benzen 6:1), uzyskujac z frak¬ cji bogatych w pozadany zwiazek cialo stale barwy bialej. Powyzszy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton-chloroform-heksan, otrzymu^ jac 4,88 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-buto- ksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidy- noksylowego-5 w postaci bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia ,141—142°C.Widmo NMR (DMSO-de) 6: 0,87 (3H, m), 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (4H, m), 3.60 (2H, m), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 4,78 (1H, dd, JHf=2Hz), J=5Hz, (po do¬ daniu tlenku deuteru d, JHf=2Hz), 8,87 (1H, sze¬ roki), 10,98 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CnH17FN205: C 47,82%, H 6,20%, N 10,14%, wartosci znalezione: C 47,52%, H 6,22%, N 10,11%.Przyklad LXXIII. Roztwór 8,80 g (40 mili¬ moli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5, 4,44 g alkoholu izobutylowego i 0,3 g kwasu metanosulfonowego w 20 ml 1,2-dwu¬ metoksyetanu ogrzewa w ciagu 1,5 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna oczyszcza sie jak w przy¬ kladzie LXVIII, otrzymujac 6,44 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-izobutoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodo- ro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tem¬ peraturze topnienia 187—188°C (krystalizacja z mie¬ szaniny, aceton-chloroformrheksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 6: 0,78 (6H, d, J=7Hz), 1,15 (3H, t, J=7Hz), 1,4—2,0 (1H, m), 3,30 (2H, d, J =7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,77 (1H, dd, po do¬ daniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 8,88 (1H, szeroki), 11,00 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CnH^FNjA: C 47,82%, H 6,20%, N 10,14%, warto¬ sci znalezione: C 47,53%, H 6,20%, N 10,04%.Przyklad LXXIV. Roztwór 8,80 g (40 mili¬ moli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5, 4,44 g alkoholu IIrz.butylowego i 0,3 g kwasu metanosulfonowego ogrzewa sie w cia¬ gu 2,5 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna oczyszcza sie jak w przykla¬ dzie LXVIII, otrzymujac 5,58 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-IIrz.butoksy-l,2,3,4,5,6-szesciowo-107 37 doro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o temperaturze topnienia 192—194°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloroform-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,5—1,6 (UH, m), 3,35—3,90 (IH, m), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,82 (IH, dd, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 8,83 (IH, szeroki), 11,00 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CnH17FNf05: C 47,82, H 6,35%, N 10,14%, wartosci znalezione: C 47,88%, H 6,30%, N 10,19%.Przyklad LXXV. Przez roztwór 4,40 g (20 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydro- ksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopifymidy- nokarboksylowego-5, 2,70 g alkoholu benzylowego i 30 ml 1,2-dwumetoksyetanu przepuszcza sie suchy chlorowodór do zaabsorbowania 3,4 g HC1. Miesza¬ nine pozostawia sie w ciagu nocy w temepraturze pokojowej, a nastepnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem oddestylowuje czesci lotne. Pozostalosc oczysz¬ cza sie jak w przykladzie LXVIII, otrzymujac 3,20 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-benzoksy-l, 2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokar- boksylowego-5 o temperaturze topnienia 132—133°C (krystalizacja z mieszaniny aceton-chloroform-he¬ ksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 1,18 (3H, t, J=7Hz), 4,26 (2H, q, J=7Hz), 4,65 (2H, szeroki s), 4,97 (IH, dd, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 7,33 (5H, szeroki s), 9,05 (IH, szeroki), 11,10 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CuHuFNjA: C 54,19%, H 4,87%, N 9,03%, wartosci znalezione: C 54,19%, H 4,84%, N 9,08%.Przyklad LXXVI. Do 4,40 g (20 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5, 6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5 dodaje sie 2,35 g bezwodnika octowego, 3 g pirydyny i 10 ml acetonu, a mieszanine pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Oddesty- i lowuje sie czesci lotne a do pozostalosci dodaje 2,82 g fenolu, 20 ml pirydyny i 10 ml 1,2-dwumeto¬ ksyetanu.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu godziny w tem¬ peraturze 90°G, pod zmniejszonym cisnieniem od¬ destylowuje z niej czesci lotne, a pozostalosc oczysz¬ cza jak w przykladzie LXVIII, otrzymujac 2,0 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-fenoksy-l,2,3,4,5, 7-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5 o temperaturze topnienia 164—167°C (krysta¬ lizacja z mieszaniny aceton-chloroform-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 1,21 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,74 (IH, dd, po dodaniu tlen¬ ku deuteru d, J=2Hz), 6,8—7,5 (5H, m), 9,30 (IH, szeroki), 11,33 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CuHuFN^: C 52,71%, H 4,42%, N 9,46%, wartosci znalezione: C 52,14%, H 4,30%, N 9,87%.Przyklad LXXVII. Roztwór 8,24 g (40 mili¬ moli) estru metylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy- -l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidyno- karboksylowego-5, 4,5 g butylomerkaptanu i katali¬ tycznej ilosci kwasu metanosulfonowego w 25 ml 1,2-dwumetoksyetanu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine re¬ akcyjna oczyszcza sie jak w przykladzie LXXVIII, 38 otrzymujac 8,3 g estru metylowego kwasu 5-fluoro- 6-butylotio-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopi- rymidynokarboksylowego-5 o temperaturze topnie¬ nia 123—125°C (krystalizacja z mieszaniny aceton- 5 -chloroform-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6) 8: 0,80 (3H, t, J=7Hz), 1,0—1,8 (4H, m), 2,66 (2H, t, J=7Hz), 3,76 (3H, s), 5,08 (IH, dd, po dodaniu tlenku deuteru d, J=7,5Hz), 8,75 (IH, szeroki), 11,13 (IH, szeroki). io Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C10H15FN2O4S: C 43,16%, H 5,43%, N 10,07%, warto¬ sci znalezione: C 43,21%, H 5,24%, N 10,02%.Przyklad LXXVIII. Do 4,40 g (20 milimoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5, 15 6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5 dodaje sie 2,35 g bezwodnika octowego, 2,05 g pirydyny i 10 ml acetonu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 3,3 g tiofenolu i 5 g pirydyny i w cia- 20 gu 1,5 godzin ogrzewa calosc w 60°C.Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie czesci lotne, a pozostalosc oczyszcza jak w przykla¬ dzie LXVIII, otrzymujac 4,82 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-fenylotio-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- 25 -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5 o tempe¬ raturze topnienia 164—166,5°C (krystalizacja z mie¬ szaniny aceton-chloroform-heksan).Widmo NMR (DMSO-d6j 8: 1,18 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,37 (IH, t, po dodaniu tlenku 30 deuteru d, JHf=3Hz), 7,40 (5H, szeroki), 8,87 (IH, szeroki), 11,13 (IH, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H18FN204S: C 49,99%, H 4,20%, N 8,97%, warto¬ sci znalezione: C 49,55%, H 3,98%, N 9,09%. 35 Przyklad LXXIX. W 200 ml suchego dioksa¬ nu rozpuszcza sie 10,0 g estru etylowego kwasu 5- -fluoro-6-hydroksy-2,4-dwuketo-l,2,3,4,5,6-szescio- wodoropirymidynokarboksylowego-5. Do roztworu dodaje sie 11,8 g alkoholu oktylowego (0,3 g kwasu p-toluenosulfonowego i 3,0 g bezwodnego siarcza¬ nu magnezu. Mieszajac ogrzewa sie calosc do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Do pozosta¬ losci dodaje sie heksanu, a wytracony osad odsacza.Przesacz poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: chloro- form-aceton 95:5), otrzymujac 8,4 g krystalicznego proszku barwy bialej, który dwukrotnie przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny octan etylu-heksan, otrzy¬ mujac 6,37 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-okty- loksy-2%4-dwuketo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoropirymidy- nokarboksylowego-5 w postaci proszku barwy bia¬ lej o temperaturze topnienia 123—124°C. g5 Widmo NMR (CDC18) 8: 0,88—1,17 (3H, m), 1,20— —1,98 (15H, m), 3,60—3,93 (2H, m), 4,48 (2H, q, J=7Hz), 5,11 (IH, dd, J=5Hz, J=2Hz, po dodaniu tlenku deuteru d, J=2Hz), 7,82 (IH, szeroki), 9,38 (IH, szeroki).^ Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CjsHjjgFNPg: C 54,21%, 7,58%, N 8,43%, wartosci znalezione: C 54,32%, H 7,73%, N 8,39.Przyklad LXXX. Mieszanine 72,8 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6- 65 -szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo-107 612 39 40 wego-5, 52,0 g alkoholu oktylowego, 700 ml toluenu I 7,0 g kwasu metanosulfonowego ogrzewa sie na lazni olejowej, utrzymywanej w 140°C, azeotropowo oddestylowujac powstajaca w reakcji wode. Po go¬ dzinie przerywa sie ogrzewanie, oziebia mieszanine reakcyjna i odsacza sie niewielka ilosc osadu.Przesacz poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (400 g, rozpuszczalnik: chloroform-metanol 100:1). Z reakcji bogatych w po¬ zadany produkt otrzymuje sie, po odparowaniu roz¬ puszczalnika, 96,8 g surowego estru etylowego kwa¬ su 5-fluoro-6-oktyloksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- . -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 (mieszanina izomerów cis i trans) w postaci ciala stalego barwy bialej. Po dwukrotnej krystalizacji z mieszaniny eta- nol-heksan otrzymuje sie 40,2 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-t-6-oktyloksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodo- ro-2,4-dwuketopirymidyno-r-karboksylowego-5 w postaci bezbarwnych igiel. Na podstawie chromato¬ grafii cienkowarstwowej i danych NMR, powyzszy produkt identyfikuje sie z próbka zsyntetyzowana innym sposobem. Temperatura topnienia 126—127°C.Widmo NMR (CDC18) 8: 0,90 (3H, m), 1,28 (15H, szeroki), 3,72 (2H, m), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 5,12 (1H, szeroki, po dodaniu tlenku deuteru, d, JHr=2Hz), 8,22 (1H, szeroki), 9,80 (1H szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CjjHtjFNjOe: C 54,20%, H 7,58%, N 8,43%, wartosci znalezione: C 54,40%, H 7,79%, N 8,32%.Lug macierzysty z krystalizacji poddaje sie chro¬ matografii na kolumnie z zelem krzemionkowym 300 g, rozpuszczalnik: chloroform-benzen 4:1, nastep¬ nie 7:1 (kolejny rozpuszczalnik: chloroform-metanol 20:1), otrzymujac frakcje zwiazku r-5-t-6 (10,7 g), mieszanine zwiazków r-5-t-6 i r-5-c-6 (4,3 g) i zwia¬ zek r-5-c-6 (3,0 g). Produkt z ostatniej frakcji prze- krystalizowuje sie, otrzymujac 0,5 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-c-6-oktyloksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodo- ro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-r-5 w po- stai bezbarwnych pryzm o temperaturze topnienia 148—149°C.Widmo NMR (CDC1,) 6: 0,90 (3H, m), 1,28 (15H, szeroki), 3,73 (2H, m), 4,42 (2H, q, J=7Hz), 5,13 (1H, szeroki dl, J=llHz, po dodaniu tlenku deuteru d, JHr=HHz), 7,63 (1H, szeroki), 9,75 (1H, szeroki).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CuHjsFNjA: C 54,20%, H 7,58%, N 8,43%, wartosci znalezione: C 54,43%, H 8,19%, N 8,45%.Przyklad LXXXI. 11,2 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hydroksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- -2,4-dwuketopirymidynokarboksylowego-5, 4,2 g bu¬ tanolu, 2,7 g kwasu metanosulfonowego, 10a ml di¬ oksanu i 5,0 g sit molekularnych (3A) miesza sie i przy mieszaniu w ciagu 5,5 godzin ogrzewa na lazni olejowej utrzymywanej w 60—70°C. Po ozie¬ bieniu odsacza sie material nie rozpuszczony. Prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc barwy zóltej rozpuszcza w 400 ml chloroformu." Roztwór przemywa sie wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodu, dla usuniecia kwasu, po czym su¬ szy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,1 g ciala stalego barwy bialej. Na podstawie widma NMR i chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym produkt identyfikuje sie jako ester etylowy kwasu 6-butoksy-5-fluoro-l,2,3,4,5,6- -szesciowodoro-2,4-dwuketopirymidynokarboksylo- wego-5 identycznego z produktem otrzymanym we- 5 dlug przykladu LXXII.Przyklad LXXXII. W 40 ml acetonu rozpusz¬ cza sie 4,4 g estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-hy- droksy-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4-dwuketopirymi- dynokarboksylowego-5. Do roztworu dodaje sie 10 2,4 ml bezwodnika octowego i 2,0 ml pirydyny i po¬ zostawia roztwór w ciagu 21,5 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Z kolei dodaje sie 3,5 ml alliloaminy, co powoduje reakcje z wywiazaniem ciepla i powsta¬ nie brazowo zabarwionego roztworu. 15 Po godzinie utrzymywania w temperaturze poko¬ jowej pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie mieszanine reakcyjna do sucha, otrzymujac brazo¬ wo zabarwione cialo stale, które zawiesza sie w chlo¬ roformie i odsacza, otrzymujac cialo stale barwy 20 bialej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny aceton- -heksan otrzymuje sie 2,2 g estru etylowego kwasu 6-alliloamino-5-fluoro-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro-2,4- -dwuketopirymidynokarboksylowego-5 w postaci bezbarwnych igiel. 25 Widmo NMR (DMSO-d6) 6: 1,23 (3H, t, J=7Hz), 2,63 (1H, m), 3-30 (2H, m), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 4,47 (1H, m, po dodaniu tlenku deuteru d, JHf=8Hz), 4,9—5,4 (2H, m), 5,6—6,2 (1H, m) 8,35 (1H, szeroki), 10,88 (1H, m). 80 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ura¬ cylu o wzorze 1, w któyrm Y oznacza grupe karbo¬ ksylowa zestryfikowana grupa alkilowa o 1—18 35 atomach wegla albo zaminowana grupa aminowa lub nizsza jedno- lub dwu-alkiloaminowa albo gru¬ pe CN,R4 oznacza grupe alkoksylowa o 1—18 ato¬ mach wegla, grupe alkilotio o 1—18 atomach wegla, grupe cykloheksyloksylowa grupe 2,2,2, — trójfluo- 40 roetoksylowa, benzyloksylowa, alliloksylowa, pro- pargiloksylowa, fenoksylowa, tiofenylowa lub nafty- lotio, a R2 i R8 oznaczaja odpowiednio atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym 45 R5 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alko¬ ksylowa, lub nizsza, alifatyczna grupe acyloksylo- wa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, eteryfikuje sie lub tioeteryfikuje zwiaz¬ kiem o wzorze R4—H, w którym R4 ma wyzej 50 podane znaczenie. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ura¬ cylu o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe karbo¬ ksylowa zestryfikowana grupa alkilowa o 1—18 ato¬ mach wegla albo zaminowana grupa aminowa lub 55 nizsza jedno-lub dwualkiloaminowa albo grupe CN, R2 i R8 oznaczaja odpowiednio atom wodoru; niz¬ sza grupe alkilowa lub grupe o wzorze 2, a R6 ozna¬ cza grupe aminowa ewentualnie jedno lub dwu- podstawiona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, 60 grupe benzylowa lub fenylowa lub piperydynowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R7 oznacza nizsza, alifatyczna grupe acyloksylowa, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie aminowaniu zwiazkiem o wzorze R6—H, 65 w którym R„ ma wyzej podane znaczenie.107 612 R O p ^N O' R- Y R, 6- WZOR 1 WZOR 2 R3. " F O N I R- Rr WZOR 3 R- O I' rY R- Rz O R2 WZOR 4 WZOR 5 R.O O 'N N I R, Y WZOR 6 PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.