PL107979B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-fenylo-3-armethod of producing new derivatives of 2-phenylo-3oilobenzotiofenow i ich soli addycyjnych -aroylobenzothiophenes and additive salts thereof - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-fenylo-3-armethod of producing new derivatives of 2-phenylo-3oilobenzotiofenow i ich soli addycyjnych -aroylobenzothiophenes and additive salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- PL107979B1 PL107979B1 PL1976193308A PL19330876A PL107979B1 PL 107979 B1 PL107979 B1 PL 107979B1 PL 1976193308 A PL1976193308 A PL 1976193308A PL 19330876 A PL19330876 A PL 19330876A PL 107979 B1 PL107979 B1 PL 107979B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- carbon atoms
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- -1 hexomethylanimine Chemical compound 0.000 description 16
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMKFQBPOAJCFS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCC1 XNMKFQBPOAJCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HTIWXTLOMXKPQC-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2-phenyl-1-benzothiophen-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1SC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 HTIWXTLOMXKPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQBIYCRFVVHFD-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CSC2=C1 XHQBIYCRFVVHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJAWWOVTKGZCV-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(C(=O)O)SC2=C1 FNJAWWOVTKGZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLUWCIEBHJONW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-phenylsulfanylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CSC1=CC=CC=C1 MRLUWCIEBHJONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANZFQYXPMCHFD-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenyl-1h-indene Chemical class C12=CC=CC=C2CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 PANZFQYXPMCHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKCFCOXELVRJV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2S1 ADKCFCOXELVRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 QKSGIGXOKHZCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPILCKZLXTVGPW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-phenyl-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2C(C(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 YPILCKZLXTVGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100005001 Caenorhabditis elegans cah-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001503485 Mammuthus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000287182 Sturnidae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 241000287436 Turdus merula Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- VJWQKBDLTVGKQE-UHFFFAOYSA-N benzene;cadmium(2+) Chemical compound [Cd+2].C1=CC=[C-]C=C1.C1=CC=[C-]C=C1 VJWQKBDLTVGKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-fenylo-3-aroilobenzo- tiofenów i soli addycyjnych wykazujacych dzia¬ lanie przeciwplodnosciowe.Znane sa rózne klasy zwiazków o wzorze o- gólnym 1, w którym Ar' i Ar" oznaczaja grupy arylowe a Y oznacza wiele róznych grup, takich jak girupa o wzorze —CH2—, —CH2—CH2—, —S—, „NH—, —OCH2—, —O—, —CH2S— lub —SCH2—.Stwierdzono, ze wiele z tych zwiazków wykazu¬ je dzialanie przeciwplodnosciowe.Ledniicer i ws,p. opisali w J. Med. Chem., 8, 52—57 (1965) 2-dwufenyloindeny i ich pochodne jako zwiazki io dzialaniu przeciwplodnosciowym.Lednicer i wsp." w J. Med. Chem., 9, 172—175 (1966), Lednicer i iwsp. w J. Med. Chem., 10, 78—84 (1967) oraz Beincze i wsp. w J. Med. Chem., 8, 213—214 (1965), opisali rózne l,2-dwuarylo-3,4- -dwuwodorionaftalany o dzialaniu przeciwplodno¬ sciowym. Ponadto, równiez w opisach patento¬ wych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3274213, 3313853, 3396169 oraz 3567737 opisano rózne l,2-dwufenylo-3,4^dwiuwodoronaftaleny ja¬ ko srodki przeciwplodnosciowe.Aktywnymi zwiazkami sa równiez 1,2-dwufeny- 10-3,4-dwuwodorionaftaleny i 2,3-dwufenyloindeny opisane w opisach patentowych Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr nr 3293263, 3320271, 3483293, 3519675, 3804851 oraz 3862232, 10 15 Crenshaw i wsp. w J. Med. Chem., 14, 1185—1190 (1971), opisal miedzy innymi, rózne 2,3-dwuarylo- benzotiofeny jako zwiazki o dzialaniu przeciw- plodniosciowym. Ponadto Crenshaw i wsp. opisa¬ li inne zwiazki nalezace do klas opisanych powy¬ zej. 2,3-dwuaryloiuirany, odpowiedniki omawia¬ nych powyzej benzotiofenów, zostaly opisane i zastrzezone w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3394125.Wciaz jednak wystepuje potrzeba znalezienia nowych zwiazków o dzialaniu przerówplotooscio- wym, zwlaszcza zwiazków d budowie niesfterydio- wej. Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, odpo¬ wiadaja tej potrzebie. Sa to 2-fenylo-3-aToiloben- zotiofeny rózniace sie znacznie struktura od wszy¬ stkich znanych dotychczas. Przedmiotem wyna¬ lazku jest zatem sposób wytwarzania nowych niesterydowych zwiazków o dzialaniu przeciwplo- 20 dnosciowym.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków 2-fenylo-3-aroilobemzotio- fenowych o wzorze ogólnym 2, w którym X oz¬ nacza grupe o wzorze —S—, R oznacza atom wo- 25 doru lub gnuipe alkoksyIowa o 1—5 aitomalch we¬ gla, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, atom chloru lub bromu albo grupe o wzorze 3 oraz R2 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla 30 lub grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 ozna- 107 9793 czaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub R3 i R4 tworza razem z atomem azotu, do któ¬ rego sa przylaczone pierscien heterocykliczny pi- rolidyny, piperydyny, szesciometylanoiminy luta morfoliny, z tym, ze jesli Ro oznacza atom wo¬ doru to Ri oznacza atom wodoru, grupe alkoksy¬ lowa o 1—5 atomach wegla, grupe o wzorze 3 oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawni¬ ków R i Ri jest inny niz atom wodoru, oraz do¬ puszczalnych w farmacji .nietoksycznych addycyj¬ nych soli kwasowych zwiazków o wzorze 2, w którym Ri i R<* oznaczaja grupe o wzorze 3.Sposób powyzszy pole*a na tym, ze 2-fenylo- benzotiofen o wzorze ogólnym 4, w którym Ra oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla; Rja oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, atom chloru lub bromu lub grupe o wzorze 3, w którym R* i 4iU maja znaczenie podane powyzej, przy czym Cb najmniej jejje-n z podstawników Ra i Ria Jest inny niz atom wodoru, oraz A oznacza atom wo¬ doru lub grupe o wzorze 5, poddaje sie reakcji ze- zwiazkiem o wzorze 6, w którym R«a oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa ó 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane uprzednio oraz T ozna¬ cza atom wodoru lub grupe o wzorze 5, przy czym Ria nie oznacza atomu chloru lub bromu jesli R-a oznacza atom wodoru oraz A i T nie maja równoczesnie takiego samego znaczenia, w obec¬ nosci kwasu Lewisa jako katalizatora lub ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym R«a ma zna¬ czenie podane uprzednio, przy czym we wzorze 4 A oznacza grupe o wzorze 5.Do dopuszczalnych w farmacji nietoksycznych addycyjnych soli kwasowych zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R i/lub R2 oznaczaja grupe o wzorze 4, naleza sole kwasów organicznych i nieorganicznych, takie jak otrzymane w reakcji z chlorowodorem, kwasem siarkowym, kwasem sulfonowym, winowym, fumarowym, bnomówodo- rem, kwasem glikolowym, cytrynowym, maleino- wym, fosforowym, bursztynowym, octowym lub azotowym. Korzystne sa sole addycyjne kwasu cytrynowego. Sole powyzsze otrzymuje sie zna¬ nymi sposobami.Okreslenie „grupa alkilowa o 1—5 atomach we¬ gla" odnosi sie zarówno do grup o lancuchu pro¬ stym jak i rozgalezionym, takich jak metylowa, etylowa, n-proipylowa, izopropylowa, n-butylowa, in^rzed.-butylawa, izobutylowa i Il-rzed.-butylo- wa.Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—5 atomach wegla" odnosi sie do grufc o lancuchu alkilowym zarówno prostym jak i rozgalezionym, takich jak metoksylowa, etoksylowa, nnpropoksylowa, izopro- poksylowa, n4utylooksylowa, izobutylooksylów^a, Ill-rz.-butylooksylowa, IlHrz.Jbutylooksylowa, n- ^amylooksylowa, izoamylooksylowa, Ill-rz.-amylo- oksylowa lub IlHrz.-amylooksylowa.Okreslenie „grupa acylooksylowa o 1—5 ato¬ mach wegla" oznacza w opisie takie grupy, jak formylooiksylowa, acetoksylowa, propionylooiksylo- wa, butyirooksylowa, waterylooksylowa, 7 979 4 Okreslenie „grupa alkoksykarbonylooksylowa o 1—5 atomach wegla" oznacza w opisie takie gru¬ py, jak metoksykarbonylooksylowa, etoksykarbo- nylooksylowa, propoksykarbonylooksylowa, buto- ksykarbonylooksyIowa lub 'pentyloksykarbonyloo- ksylowa.Niektóre grupy benzotiofenów sa szczeknie ko¬ rzystne. Naleza do nich zwiazki o wzorze 2, w którym X, R i Ri maja znaczenie podane uprzed¬ nio a R^ oznacza grupe o wzorze 3. Nastepna korzystna grupa zwiazków sa zwiazki o wzorze 2/ w którym R? oznacza atom wodoru i Ri oz¬ nacza grupe o wzorze 3. Nastepna grupa korzy- ,_ sinych zwiazków sa zwiazki o wzorze 2, w któ- 15 rym Ri wie oznacza grupy alkoksylowej o 1—5 atomach wegla. Dalej, korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym Ro. oznacza grupe alkoksy¬ lowa o 1—5 atomach wegla, R oznacza atom wo- 20 doru lub grupe alkoksylowa o 1—5 atomach we¬ gla oraz Rj oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 3, z tym, ze tylko jeden z podstawników R i Ri jest atomem wodoru. Ponadto, korzyst¬ ne sa zwiazki ó wzorze 2, w którym R2 ozna- 2| cza grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla.W przypadkach gdy Ri i/lub Rjj oznaczaja gru¬ pe o wzorze 3 korzystne sa zwiazki, w któ¬ rych R8 i R4 oznaczaja grupe metylowa, R3 i R4 oznaczaja grupe etylowa lub R3 i R4 two- 30 rza razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, pierscien pirolidynowy.Rózne zwiazki wedlug wynalazku mozna wy¬ tworzyc stosujac wiele róznych sekwencji reak¬ cji. Zwiazki te mozna nastepnie przeksztalcic w W inne, objete w szerokim zrozumieniu zakresem wynalazku. Ogólna sekwencja reakcji przedstawia sie nastepujaco.A. Acylowanie 2-fenylobenzotiofenów.Benzotiofen o wzorze ogólnym 8, w którym Ra 40 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, fenacylooksylowa lub p-chlorow- cofenacykloaksylowa, a Ria oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, atom chloru lub bromu, grupe fenacylooksylowa, p- -chlorowcofenacylooksylowa lub grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane u- przednio, poddaje sie reakcji z chlorkiem ben¬ zoilu o wzorze 9, w którym R2a oznacza atom wo¬ doru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, fenacylooksylowa, p-chlorowcofenacylooksylowa lub grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie /podane 'Uprzednio.Reakcje prowadzi sie stosujac równomolarne i- 45 losci reagentów, w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym i w obecnosci równowaznika chlorku glinowego lub innego odpowiedniego kwasu Le¬ wisa. Na ogól reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze obnizonej do okolo 0—5°C. 61 Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2 bedacy ak¬ tywnym srodkiem iprzeciwplodnosciowym lub sto¬ sowany jako pólprodukt do wytwarzania innych aktywnych zwiazków. Otrzymany zwiazek ma wzór 10, w którym Ra, Ri» i R2a maja znaczenie W podane uprzednio,5 fe. Otrzymywanie z 2,3-dwuketo-2,3-dwuwodo- robenzotiofenów.Zwiazek o wzorze 10 mozna otrzymywac ze zwiazku o wzorze 11, który z kolei otrzymuje sie w dwojaki stposób z tiofenolu o wzorze 12. Tio- 5 fenol ogrzewamy z kwasem bromooctowym daje zwiazek o wzorze 13, ogrzewanie którego w obec¬ nosci kwasu poMfosforowego w umiarkowanie podwyzszonej temperaturze prowadzi do zamyka¬ nia pierscienia i otrzymywania tautomerycznego 10 3-hydroksybenzotiofenu o wzorze 14. Zwiazek po¬ wyzszy przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 11 w reakcji z p-nitrozo-N,N^wumetyloanilina, po hydrolizie przejsciowej zasady Schaffa.Ewentualnie, tiofenol o wzorze 12 poddaje sie 15 reakcji z chlorkiem oksalilu i otrzymany zwiazek przejsciowy o wzorze 15 bez izolowania poddaje sie reakcja zamkniecia pierscienia, w obecnosci chlorku glinu, i otrzymuje zwiazek o wzorze 11.Zwiazek o wzorze 11, niezaleznie od sposobu *• jakim zosital otrzymany, przeksztalca sie w zwia¬ zek o wzorze 16 w reakcji z kwasem a-chlorofe- nacylooctowym lub jego odpowiednip podstawio¬ na pochodna. 25 Kwas dwukarboksylowy o wzorze 16 cyklizuje sie w reakcji z mieszanina octanu sodowego i bezwodnika octowego, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 17, który nastepnie poddaje sie hydrolizie w obecnosci wodorotlenku sodowego i otrzymuje 30 zwiazek o wzorze 18. Zwiazek o wzorze 18 prze¬ ksztalcony w chlorek kwasowy w reakcji z chlor¬ kiem tionylu, który to chlorek poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 19 w obecnosci jako katalizatora kwasu Lewisa, takiego jak chlotrek glinu, lub ze zwiazkiem o wzorze 19, daje w e- fekcie zwiazek o wzorze 10.Zwiazki, w których Ri i R2 oznaczaja grupe o wzorze 3, moga byc otrzymane wedlug zala¬ czonego schematu.Produkt mozna izolowac w postaci wolnej za¬ sady albo przeksztalcic w reakcji z odpowiednim kwasem w dopuszczalna w farmacji nietoksycz¬ na addycyjna sól kwasowa. Wykonuje sie to dzialajac na wolna zasade, wyizolowana lub nie z mieszaniny reakcyjnej, odpowiednim kwasem, w sposób rutynowy.Zwiazki o wzorze 2 sa cennymi srodkami far¬ maceutycznymi lub pólproduktami do ich wytwa¬ rzania. Te z nich, które sa srodkami farmaceuty- 50 cznymi wykazuja dzialanie przeciwplodnosciowe i sa zwlaszcza przydatne do podawania doustnego ptakom i ssakom. Zwiazki o wzorze 2 sluza wiec do regulowania populacji zwierzecych oraz jako srodki antykoncepcyjne dla istot zywych. Zwiaz- w ka o wzorze 2 moga równiez sluzyc do zwalcza¬ nia szkodników zwierzat.Zwiazki (powyzsze mozna przetwarzac w mie¬ szaniny z przynetami i/lub atraktantami i umie¬ szczac w miejscach zerowania dostepnych dla nie- 60 pozadanych gryzoni i innych malych zwierzat, w tym takze z rodziny psów, takich jak kojoty, lisy, wilki, szakale i dzikie psy, oraz ptaków, ta¬ kich jak szpaki, drozdy, kosy lub golebie. Ze wzgledu xia ich aktywnosc, zwiazki powyzsze w 6 mozna stosowac dla zmniejszenia ryzyka wypad¬ ków w lotnictwie przez eliminowanie ptaków i zwierzat z pól startowych i sasiedztwa lotnisk.Zwiazki powyzsze mozna równiez stosowac dla zmniejszenia populacji niepozadanych ptaków i zwierzat przenoszacych zarazy oraz wplywaja* cych niekorzystnie na srodowisko wiejskie i miej¬ skie.Zwiazki o wzorze 2 mozna podawac same lub wytwarzac z nich preparaty farmaceutyczne w pojedynczych dawkach przeznaczonych do poda¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Do sporza¬ dzania preparatów mozna stosowac dopuszczal¬ ne w farmacji nosniki, takie jak substancje stale' lub ciecze organiczne lub nieorganiczne. Jako no¬ sniki stosuje sie substancje dobrze znane wpro¬ wadzonym w zagadnienie. Preparaty moga miec postac tabletek, granulek, kapsulek, zawiesin lub roztworów.Zwiazki o wzorze 2 podawane w skutecznej ilosci zapobiegaja ciazy u ssaków. Normalna dawka dzienna wynosi 0,04—20 mg/kg wagi cia¬ la. Korzystna dawka dzienna wynosi 0,04—0,4 mg/kg wagi ciala biorcy.Stwierdzono, ze niektóre ze zwiazków o wzorze 2 wykazuja takze dzialanie przeciwnowotworowe.Sa to zwiazki o .wzorze 2, w którym Rj oznacza grupe o wzorze 3.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wytwarza¬ nia i aktywnosc zwiazków o wzorze 2. Przyklady nie ograniczaja zakresu sposobu -Wedlug wynalaz¬ ku. Przyklady 1—3 dotycza wytwarzania podsta¬ wowych pólproduktów.Przyklad I. 2-fenylobenzotiofen.Do 300 ml pirydyny dodaje sie 150 g (0,75 mo¬ la) «-bromoacetofenunu oraz 83 g (0,75 mola) tio¬ fenolu i calosc ogrzewa sie w ciagu szesciu go¬ dzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie odpa¬ rowuje sie pirydyne a pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór octanowy przemywa sie wyczerpujaco In roztworem wodorotlenku, sodo¬ wego i In kwasem solnym, po czym suszy nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje, otrzy¬ mujac brazowy oleisty produkt. Produkt ten kry¬ stalizuje sie z alkoholu etylowego w temperatu¬ rze 0°C. Otrzymuje sie 116 g (68%) a-Zfenylotio/ acetofenonu w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 52—53°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: Ci4H12OS: C — 73,65, H — 5,30, O — 7,01, S — 14,04%; znaleziono: C — 73,46, H — 5,50, O — 7,25, S — 14,30.Powyzszy produkt cyklizuje sie z równoczesna- izomeryzacja grupy fenylowej z .pozycji 3 do po¬ zycji 2 otrzymanego benzotiofenu. W tym celu 63,8 g a-/fenylotio/acetofenonu dodaje sie w tem¬ peraturze 100°C do 450 g kwasu polifosforowego.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 190°C, po czym dodaje sie do niej lo¬ du. Produkt ekstrahuje sie «eterem etylowym, roz¬ twór eterowy suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje otrzymujac brazowy staly produkt, który rekrystalizuje sie z mieszaniny acetonu imm & i# ii etanolu. Otrzymuje sie 35,2 g (60%) zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 171—172°C.Przyklad II. 2-/4^metoksyfenylo/benzotiofen.Do mieszaniny 45,8 g (0,2 mola) bromku p-me- toksyfenacylu i 22,0 g tiofenolu w etanolu wkra- 8 pla sie podczas mieszania roztwór 12 g wodoro¬ tlenku , potasowego w 30 ml wody. Po uplywie okolo 30 minut wytraca sie osad, który odsacza sie i rozpuszcza w eterze. Roztwór suszy sie, za- teza, ochladza i saczy.Otrzymuje sie «*/fenyk»Uo/-4-metoksyacetofenon o temperaturze topnienia 83—85°C.Analdza elementarna: obliczono dla wzoru: CmHuOjS: C — 69,74, H — 5,46Vt znaleziono: C — 69,52, H — 5,48M.Produkt cyklizuje sie i izomeryzuje tak samo jak w przykladzie I, ogrzewajac w lazni olejowej, w temperaturze do okolo 110°C, z kwasem poli- fosforoiwym. Calosc miesza sie i utrzymuje w temperaturze 100—U0°C w ciagu okolo jednej go¬ dziny, po czym ochladza sie i dodaje wody. Wod¬ na mieszanine ekstrahuje sie chloroformem. Roz¬ twór chloroformowy suszy sie i zateza. Po od¬ saczeniu otrzymuje sie 6,0 g zwiazku tytulowego M o temperaturze topnienia 188—190°C. Produkt o- czyszcza sie przez rekrystalizacje z etanolu.AnftMsa elementarna: obliczono dla wzoru CuH^OS: c _ 74l97 H _ 503l 0 _ 666f/f znaleziono: C — 74,69, H — 5,19, O — 6,75«/t. ^ Przyklad III. 2-/4-metoksyfenylo/-6-metoksy- benzotfoten.Do 700 ml etanolu dodaje sie 50,0 g <0,356 mo¬ la) m-metoksytiofenolu a nastepnie 20 g <0,36 mo¬ la) wodorotlenku potasowego w pastylkach oraz » 82,5 g (0,36 mola) a-bromo-4^metoksyacetofenonu w malych porcjach. Podczas dodawania substra- tów utrzymuje sie temperature okolo 25°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu trzech godzin w temperaturze po- 40 kojowej a nastepnie odparowuje sde etanol. Bra¬ zowa oleista pozostalosc dodaje sde do dwóch li¬ trów wody i 1,5 litra eteru etylowego. Warstwe eterowa oddziala sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Krystaliczna u pozostalosc homogenizuje sie w mieszaninie ete¬ ru etylowego i naftowego (3:1). Osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 78,5 g (7flV#) a~/3-meloksy- fenylotio/-4-metoksyacetofenonu w postaci rózo¬ wego krystalicznego osadu o temperaturze topnie- M nia 53—549C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C|tHifOt5: C — 66,64, H — 5,59, O — 16,64, & — 11,12V* znaleziono: C — 66,55, H 5,87, O — 16,82, S — 5i 10,^/t.Powyzszy pnodukt cyklizuje sie i izomeryzuje.W tym celu 50 g (0,173 mola) produktu dodaje sde do 250 g .kwasu po]ifosJ}orowe@o ogrzanego wtftepnie do temperatury okolo 95°C. Calosc mi*- flp sza sie energicznie w temperaturze 115—120°C.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje, ze reakcja zachodzi w ciagu okolo 5 mamut. Po uply¬ wie 30 minut dodaje sie do mieszaniny lodu. Tern-* ptratura wzrasta wtedy do okolo 130°C i dodaje * sie nastepna porcje lodu. Dodaje sie wody i od¬ sacza wytracony krystaliczny osad. Brazowy osad zawiesza sie w cieplym metanolu, ochladza i od¬ sacza. Po rekrystalizacji z 2,5 litra octanu etylu otrzymuje sie 30 g zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia 193—194°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C16H14O2S: C — 71,08, H — 5,22, O — 11,84, S — 11,86^/t, . znaleziono: C — 71,03, H — 5,30, O — 11,81, S — .11,60V».Przyklad IV. Wytwarzanie 2-fenylo-3-/4-me- toksybenzoiloMjenzotiofenu.Do 75 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sde 7,0 g (0,033 mola) 2-fenylobenzotiofenu i 5,80 g (0,034^ mola) chlorku 4-andzoilu. Mieszanine ochladza sie do temperatury 0°C i dodaje ,4,65 g (0,035 mola) chlorku glinu, po czym miesza sie w ciagu jednej godziny i dodaje lodu. Waircitwe organiczna od¬ dziela sie, przemywa woda i odparowuje. Do po¬ zostalosci dodaje sie 250 ml metanolu i 10 ml 5n roztworu wodorotlenku sodowego, calosc ogrzewa w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia, odpa¬ rowuje i do pozostalosci dodaje eteru i wody.Warstwe eterowa oddziela sde i przemywa In roztworem wodorotlenku sodowego, In kwasem sol¬ nym i roztworem chlorku sodowego. Roztwór e^ terowy suszy si enad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje. Pozostalosc skrystalizuje sie z me¬ tanolu z dodatkiem wegla drzewnego." Otrzymuje sie 7,7 g (67#/o) 2-fenylo-3-/4-meto- ksybenzoilo/-benzo;tiofenu w postaci jasnozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 107—109°C.Widmo masowe: zuialeziono: 344, teoretycznie 344. v Przyklad V. Wytwarzanie 2-fenylo-3-benzoi- lo-6-metoksybenzotiofenu.Do mieszaniny 100 g (0,788 mola) chlorku oksa- lilu w 100 ml 1,2-dwuchloroetanu wkrapla sie w temperasturze 25°C, mieszanine 25 g (0,179 mola) m-metoksytiofenolu w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu.Po zakonczeniu dodawania, calosc ogrzewa sie w ciagu jednej godziny w temperaturze wrzenia a nastepnie miesza przez noc. Rozpuszczalnik i nad¬ miar chlorku oksalilu odparowuje sde i dodaje 100 ml swiezego l,2^dwuchloroetainu, po czym ochla¬ dza calosc do temperatury 0°C i dodaje w trzech porcjach 23,8 g (0,178 mola) chlorku glinu. Po 15? minutach mieszania dodaje sie lodu i odparowuje 1,2-dwuchloToetan.Wytracone krysztaly odsacza sde i suszy w tem¬ peraturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem. O- trzymuje sie 31,2 g (801/©) 6-metoiksy-2,3-dwuketo- -2,3-dwuwodorobenziotiofeinu. Próbka do celów a- nalityczmych rekryistalizowana z mieszaniny meta¬ nolu i wody ma temperature topnienia 165— 166°C.Do mieszaniny 31,0 g (0,159 mola) powyzszego dwuketobentaotioienu i 24,8 g (0,234 mola) wegla¬ nu sodowego w 350 ml wrzacej wody dodaj* sie mieszanine 79,4 g (0,466 mola) kwasu a»chlorafe- nylooctowegD i 37,0 g (0,349 mola) weglanu sodo¬ wego w 500 ml wody, który to irozitwór przygoto¬ wuje sie w temperatuaroe 0°C. Po zakonczeniu <|q-1Ó7M9 10 dawania calosc ogrzewa sie w ciagu 5 minut, do¬ daje wegla aktywnego, ochladza do temperatury 30°C i saczy.Przesacz zakwasza sie dodajac 100 ml 12n kwa¬ su solnego. Wytraca sie zólty olej krystalizujacy podczas przechowywania. Mieszanine homogeni¬ zuje sie w mieszalniku, przemywa woda, saczy i suszy nad zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 35—40°C. Otrzymuje sie 53,9 g <980/t) kwasu a-/2nkaarboksykarbfonylo-5-metoksyfenylotio/-fe- nylooctowego. c - Analiza elementanna: obliczono dla wzoru: Ci7H1406S: C — 58,95, H — 4,07, O — 27,72, S — 9,26*/o, znaleziono: C — 58,83, H — 4,13, O — 27,89, S — 9,03f/#.Mieszanine 53 g (0,153 mola) powyzszego kwa¬ su fenylooctowego i 63 g (0,765 mola) bezwodnego octanu sodowego w 780 g (7,65 mola) bezwodni¬ ka octowego, miesza sie i ogrzewa powoli do tem¬ peratury wrzenia, utrzymujac w tej temperaturze w ciagu 15 minut. Nadmiar bezwodnika octowego hydroliz/uje sie wkraplajac ostroznie 1 litr wody.Otrzymana mieszanine wlewa sie do lodu i roz¬ ciencza lodem do objetosci 3,5 litra. Wytracony brazowy osad zbiera sie i dobrze przemywa zim¬ na woda. Otrzymany wilgotny produkt stosuje sie do dalszej przeróbki bez oczyszczania. Analiza próbki wykazala, ze jest to mieszanina pozadane¬ go 2-fenyk)-3-,fearbokisylo-6-metoksybenzotiofenu oraz jego prekursora, bezwodnika kwasu 2-feny- lo-3-ace1xksy-6-metoksy-2,3-dW'Uwodorobenzotiófe- nodwukarboksylowego-2,3.Wilgotny produkt ogrzewa sie w ciagu 20 minut w temperaturze wrzenia w mieszaninie z 700 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i 250 ml e- tanolu. Po odparowaniu etanolu dodaje sie wody z lodem i mieszanine zakwasza, dodajac w tem¬ peraturze 0°C, 250 ml 6ri kwasu solnego. Wytra¬ cony ciemnozólty osad odsacza sie i rekrystalizu- je z metanolu. Otrzymuje sie 31,2 g (71*/«) 2-feny- Io-3-karboksy-6-metoksybenzoitiofenu o tempera¬ turze topnienia 196—199°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: Cl§H12OaS: C — 67,59, H — 4,25, O — 16,88, S — ll,28°/i, znaleziono: C — 67,38, H — 4,47, O — 16,85, S — ll,16Vt.Widmo masowe: znaleziono 284, teoretycznie 284. 10,0 g (0,0352 mola) powyzszego produktu prze¬ ksztalca sie w chlorek kwasowy mieszajac w cia¬ gu 12 godzin, w temperaturze 25°C, w bezwod¬ nym eterze etylowym (200 ml) z dodatkiem 8,3 g (0,07 mola) chlorku tionylu i dwóch kropli piry¬ dyny. Eter oraz nadmiar tionylu odparowuje sie.Pozostalosc miesza sie z 50 ml benzenu, odparo¬ wuje i jeszcze raz powtarza te operacje. Otrzyma¬ ny chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 100 ml su¬ chego eteru etylowego i dodaje zawiesine dwufe- nylokadmu. Zawiesine te przygotowuje sie doda¬ jac w temperaturze 25°C, 5,7 g (0,031 mola) chlor¬ ku kadmu do 100 ml eteru etylowego zawieraja¬ cego 0,07 mola bromku fenylomagnezowego. \ Po zakonczeniu doctewamia mieszanine ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia a nastepnie dodaje sie lodu, oddziela warstwe ete¬ rowa i przemywa ja In kwasem solnym, In oz- tworem wodorotlenku sodowego oraz wodnym 5 roztworem chlorku sodowego. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 12,3 g zóltego krystalicznego osadu, który rekrystalizuje isie z mieszaniny 200 ml benzenu i 40 ml heksanu. Otrzymuje sie w 10 pierwszej frakcji 6,4 g a w drugiej 2,2 g produk¬ tu. Laczna wydajnosc wynosi 7l!Vi. Analityczna próbka 2-fenylo-3*benzoilo-6Hmetoksybenzoittofenu miala po rekrystalizacji temperature topnienia 108—110°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C22H1602S: C — 76,72, H — 4,68, O — 9,29, S — 9,3lVt, znaleziono: C — 76,65, H — 4,92, O — 9,56, S - 9,33Vt. 20 Widmo masowe: znaleziono 344, teoretycznie 344.Przyklad VI. Wytwarzanie 2-fenylo-3-/4-me- toksybenizoilo/-6-meto:ksybenzotiofen!U.Stosujac postepowanie opasane w przykladzie H V, otrzymuje sie 10,0 g (0,0352 mola) 2-fienyk-3- -karboksy-6-metolksyl)enzotiofenu i przeksztalca go w chlorek kwasowy.Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszcza sie w* 150 ml l,2^dwuchloroetainu a nastepnie dodaje sie M 3,89 g (0,036 mola) anizolu. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury 0?C dodaje sie 4,80 g (0,036 mola) chlor¬ ku glinu. Calosc miesza sie w ciagu jednej godzi¬ ny w temperaturze 0°C, po czym dodaje sie lodu i oddziela warstwe organiczna, przemywa ja wo- 35 da, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Otrzymamy zólty olej krystalizuje sie z metanolu i otrzymuje 11,60 g (88%) zwiazku tytulowego w postaci prawie bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 132—132,5°C. 40 Analizta elementarna:* obliczono dla wzoru: C23H18O3S: C — 73,77, H — 4,85, O — 15,83, S — 8,56t°/o, znaleziono: C — 74,02, H — 4,97, O — 13,05, S — 8,38%. 45 Przyklad VII. Wytwarzanie z-/4-metoksyfe- nylo/-3-bemzoilo-6Hmetaksybenzotiofenu.Do 300 ml l,2KlwuchlQroetanu dodaje sie w temperaturze 0°C, 6,0 g (0,022 mola) 2-/4-metoksy- fenylo/-6-metoksybenzoiaotenu oraz 3,1© g (0,022 90 mola) chlorku benzoilu. Calosc miesza sie ener¬ gicznie i dodaje malymi porcjami 3,2 g (0,024 mo¬ la) chlorku glinu. Otrzymany czerwony roztwór miesza sie w ciagu jednej godziny a nastepnie do¬ daje wody. Zólta warstwe organiczna oddaeda sie, «9 przemywa 200 ml In roztworu wodorotlenku so¬ dowego i 200 ml nasyconego roztworu chlorku so¬ dowego i suszy nad weglanem potasowym.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie bladozóity osad, który oczyszcza sse za pomoca €• chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac do eluacji benzen i 9% roztwór octanu etylu w benzenie. Odpowiednie frakcje eluatu daja pro¬ dukt w postaci zóltych krysztalów. Produkt re¬ krystalizuje sfte z metanolu i otrzymuje 3,5 g w (42V«) 2-/4-me)toksyfenylo/-3-!enzoilo-$-metoiBsy'107 979 11 12 benzotiofenu o temperaturze topnienia 110,5— 111°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-/4-metoksyfe- nylo/-3-/4-metaksybenzoilo/-6-metoksybenzotiofe- nu.Do ochlodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 10,0 g (0,037 mola) 2-/4-metoksyfenylo/-6-metoksy- benzotiofenu w 700 ml 1,2-dwuchloroetanu, wkra- pla sie mieszanine 6,31 ,g (0,037 mola) chlorku 4- Sanizodlu i 5,07 g (0,038 mola) chlorku glinu w l,2-dwuchloxoetande. Calosc miesza sie w tempera¬ turze okolo 0°C w ciagu dwóch godzin a nastep¬ nie wlewa do wody z lodem. Warstwe organiczna oddziela sie a wodna ekstrahuje chloroformem.Ekstrakt chloroformowy dolacza sie do warstwy organicznej i przemywa wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda. Ekstrakt .organicz¬ ny suszy sie nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje, otrzymujac surowy produkt reakcji w po¬ staci oleju, który rozpuszcza sie w 500 ml meta¬ nolu z dodatkiem 15 ml 5n wodorotlenku sodo¬ wego.Mieszanine powyzsza ogrzewa sie w ciacu 30 minut w temperaturze wrzenia, po czym odparo¬ wuje metanol. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem.Roztwór eterowy przemywa sie wodnym roztwo¬ rem chlorku sodowego i woda, po czym odparo¬ wuje sie eter i otrzymuje 14,6 g surowego produk¬ tu w postaci zóltego oleju. Po oczyszczeniu chro¬ matograficznym otrzymuje sie 13,9 g (93%) 2-/4- -metoikisyfenylo/-3-/4-metoksybenzoalo/-6-metoksy- benzot&ofienu w postaci zóltego oleju.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C*4Hy0O4S: C — 71,25, H — 4,98, O — 15,82, S — 7,93%, znaleziono: C — 71,25, H — 4,90, O — 15,78, S — 7,65%. • Widmo masowe: znaleziono 404, teoretycznie 404.Przyklad IX. Wytwarzanie cytrynianu 2-fe- nylo-3-[4-/2-pirolidynoetoksy/benzoilo]-beniziOtiofe- nu.Do 50,0 g (0,328 mola) p-hydroksybenzoeisanu metylu w 250 ml bezwodnego N,N-dwumetylofor- mamidu dodaje sie 68 g (0,4 mola) chlorowodorku N-/2-chkroetylo/^pirolidyny. Nastepnie do miesza¬ niny dodaje sie porcjami 19,2 g (0,8-mola) wodor¬ ku sodowego. Gdy mieszanina przestaje sie burzyc ogrzewa sie ja w ciagu 72 godzin w temperatu¬ rze 80°C. Nadmiar wodorku sodowego rozklada sie dodajac po kropli 50 ml metanolu. Rozpuszczalni¬ ki odparowuje isie a pozostalosc rozpuszcza w mie¬ szaninie octanu etylu i lodowato zimnej wody.Warstwe octanowa oddziela sie, przemywa trzy¬ krotnie 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowe¬ go, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Otrzymany ciemnobrazowy olej rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje roztwór 400 ml In kwasu sol¬ nego. Kwasny ekstrakt przemywa sie dwukrotnie 500 ml eteru, ochladza do temperatury 0°C i al- kaMzuje dodajac 250 ml 2n roztworu wodorotlen¬ ku sodowego. Mieszanine alkaliczna ekstrahuje sie eterem, ekstrakt eterowy susizy nad siarczanem magnezu i destyluje. Otrzymuje sie 53 g (65®/*) 4- -/2-pdrolidynoetQksy/benzoesanu metylu w postaci 13 20 30 prawie bezbarwnego oleju o temperaturze wrze¬ nia 151—155°C (0,1 mm Hg).Mieszanine zawierajaca 150 ml metanolu, 30,5 g (0,122 mola) powyzszego produktu oraz 61,2 nil 2n 5 roztworu wodorotlenku sodowego, ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochladza i odparowuje do sucha. Biala pozosta¬ losc rozpuszcza sie w wodzie i przemywa roztwór kilkakrotnie eterem. Warstwe wodna zakwasza sie 10 dodajac 42 ml (0,25 mola) fin kwasu solnego.Kwasny roztwór zateza sie do objetosci okolo 300 ml i ogrzewa w lazni wodnej do otrzymania klarownego roztworu. Po ochlodzeniu do tempera¬ tury 5°C wypada bialy krystaliczny osad, który odsacza sie, przemywa zimna woda i suszy poci, zmniejszonym dsnieniem. Otrzymuje sie 29,1 g (87,5!%) chlorowodorku kwasu 4-/2-pirolidynoeto- ksy/benzoesowego o temperaturze topnienia 255— 260°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: Ci3HwClN03: C — 57,46, H — 6,68, N — 5,15, Cl — 13,05%, znaleziono: C — 57,24, H — 6,75, N — 5,11, Cl — 13,07%.Mieszanine zawierajaca 50 ml benzenu, 5,0 g (0,018 mola) otrzymanego powyzej kwasu benzo¬ esowego, 25 ml (0,35 mola) chlorku tionylu oraz dwie krople dwumetyloformamidu, ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin w temperaturze wrzenia. Po rozpuszczeniu kwasu roztwór staje sie bladozólty.Mieszanine odparowuje sie do sucha i dodaje 50 ml 1,2-dwuchloroetanu, po czym znów odparowuje do sucha.M Otrzymany bialy krystaliczny chlorowodorek miesza sie z 150 ml 1,2-dwuchloroetanu, 2,4 g (0,018 mola) chlorku glinu oraz 3,78 g (0,018 mola) 2-fenylobenzotiofenu. Mieszanina przechodzi w ciemny roztwór. Nastepnie dodaje sie dalsze 2,4 g 40 chlorku glinu i calosc miesza przez noc, przy czym z czerwonobrazowego rozitworu wydziela sie chlo¬ rowodór. Do mieszaniny dodaje sie lodu, alkali- zuje 5n roztworem wodorotlenku sodowego i od¬ parowuje. 45 Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, prze¬ mywa 2n roztworem wodorotlenku sodowego i woda, po czym suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc chromatoigrafuje sie na zelu krzemionkowym i otrzymuje 6,2 g (81%) wol- *o nej zasady zwiazku tytulowego. Wolna zasade przeksztalca sie w cytrynian, dodajac 3,05 g kwa¬ su cytrynowego w 60 ml ketonu metylowoetylo- wego. Otrzymuje sie 8,23 g zwiazku tytulowego.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: « C33H33NO9S: C — 63,96, H — 5,37, N — 2,26%, znaleziono: C — 63,67, H — 5,25, N — 2,18%.Przyklad X. Wytwarzanie cytrynianu 2-fe- nylo-3-(4-/2npdroMdynoetoksy/ibenzoilo]-6-meitoksy- benzotiofenu.W Do 200 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 6,72 g (0,035 mola) 2-piroMdynoetoksybemzenu, otrzyma¬ nego w reakcji fenolu z chlorowodorkiem 1-piro- lidyno-2-chloroetanu w obecnosci wodonku sodo¬ wego i bezwodnego dwumetyloformamidu, w tem- •0 peraturze 0QC, Otrzymana mieszanine ochladza sie107 979 13 14 do temperatury 0°C i wprowadza nadmiar suche¬ go chlorowodoru dla przeksztalcenia aminy w chlorowodorek. Otrzymany roztwór odparowuje Sie do sucha i biala krystaliczna pozostalosc za¬ wiesza sie w 200 ml 1,2-dwuchloroetanu. Do po¬ wyzszej mieszaniny dodaje sie chlorek kwasowy sporzadzony z 10,0 g (0,035 mola) 2-fenylo-3-kar- boksy-6-metoksybenzotiofenu.Po ochlodzeniu do temperatury 0°C dodaje sie 4,8 g (0,036 mola) chlorku glinu. Otrzymuje sie jasnobrazowy roztwór. Nastepnie dodaje sie dalsze 4,8 g chlcirikiu glinu, mieszanina zabarwia sie na zóltobrazowo i wydziela sie chlorowodór. Calosc miesza sde w ciagu nocy, po czym dodaje lodu i alkaliziuje dodajac 5;n roztwór wodorotlenku sodo¬ wego. Mieszanine odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie octanu etylu i wody, z malym dodatkiem chloroformu. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie i przemywa 2n roztworem wo¬ dorotlenku sodowego.Produkt ekstrahuje sie z roztworu organicznego nadmiarem 0,5n kwasu solnego. Kwasny ekstrakt przemywa sie eterem i alkalizuje 5n roztworem wodorotlenku sodowego a nastepnie ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octanowy suszy sde nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje. Otrzy¬ muje sie 6,75 g zwiazku -tytulowego w postaci wolnej zasady, która przeksztalca sie w cytrynian w reakcji z 3,0 g kwasu cytrynowego w 60 ml a- cetonu. Po odparowaniu acetonu i utarciu pozo¬ stalosci z eterem, otrzymuje sie 8,85 g (39%) kry¬ stalicznego zwiazku tytulowego.Analiza elementarna: obliczano dla wzooru: C34H35NO10S: C — 62,85, H — 5,43, N — 2,16, S — 4,94%, znaleziono: C — 62,95, H — 5,48, N — 1,99, S — 5,05%.Przyklad XI. Wytwarzanie 2-/4-metoksyfe- nylo/-3-./4-metoksybenzodlo/-benzotioferm.Mieszanine zawierajaca 250 ml 1,2-dwuchloro¬ etanu, 15,0 g (0,0625 mola) 2-/4-metoksyfenyk/ben- zotiofenu, 10,74 g (0,063 mola) chlorku anizoilu o- raz 8,4 g (0,063 mola) chlorku glinu, pozostawia sie w ciagu jednej godziny w temperaturze 0°C.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obec¬ nosc w mieszaninie tylko sladów wyjsciowego benzotiafemu. Nastepnie dodaje sie dalsze 1,1 g chlorku anizoilu i 0,8 g chlorku glinu i calosc miesza sie w ciagu jednej godziny. Stosujac dalej postepowanie opisane w przykladzie IV, otrzymu¬ je sie 22,7 g (97%) 2-/4-metoksyfenylo/-3-/4-meto- ksybenzoilo/^belnzotiofenu o temperaturze topnie¬ nia 124—126°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C23H18O3S: C — 73,77, H — 4,85, O — 12,82, S — 8,56%, znaleziono: C — 73,68, H — 4,95, O — 13,01, S — 8,38%. ^| Widmo masowe: znaleziono 374, teoretycznie 374.Przyklad XII. Wytwarzanie 2-/4-chlorofeny- lo/-3-f4-y2^pk,oliidyinoetoksy/benzoilo]-benzotiofe¬ nu.Do ochlodzonej do temperatury 5°C mieszani¬ ny 400 ml etanolu, 47,2 g (0,428 mola) tiofenolu 20 oraz 24,0 g (0,428 mola) wodorotlenku potasowe¬ go, dodaje isie malymi porcjami 100 g (0,428 mo¬ la) aJbromio-4-chloToacetofencnu. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Do * mieszaniny dodaje sie 0,5 mola In kwasu solnego i dwa litry wody. Wytracony bladozólty krysta¬ liczny osad odsacza sie i rekrysitalizuje z meta¬ nolu. Otrzymuje sie 87,5 g (78%) a-/fenylotio/-4- -chliOToacetofenionu o temperaturze topnienia 52— W 54°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C14H11CIOS: C — 64,00, H — 4,22, O — 6,09, S — 12,20, Cl — 13,491%, znaleziono: C — 64,01, H — 3,93, O — 6,22, S — 15 12,52, Cl — 12,94%.Mieszanine 70 g (0,267 mola) powyzszego zwiaz¬ ku fenylotiolowego oraz 450 g kwasu poiifo&fo- rowego miesza sie w temperaturze 100°C a na¬ stepnie ogrzewa w temperaturze 190°C w ciagu trzech godzin. Mieszanine wlewa sie do dwóch litrów mieszaniny wody z lodem. Oleiste krysz¬ taly odsacza isie, przemywa woda i rekry&talizuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 21,30 g (33%) 2- -/4-chlorofeinylo/benzotiofenonu o temperaturze * topnienia 193—194°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C14H9C1S: C — 68,71, H — 3,71, S — 13,10, Cl — 14.491%, M znaleziono: C — 68,45, H — 3,93, S — 13,16, Cl — 14,23%. 7,77 g (0,028 mola) chlorowodorku kwasu 4- -/2-pirolidynoetoksy/benzoesowego przeksztalca sie w chlorek kwasowy, do którego dodaje sie 7,0 g 35 (0,028 mola) otrzymanego powyzej benzotiofenu i 250 ml l,2Hdwfuchloroetanai. Otrzymana biala za¬ wiesine ochladza sie do temperatury 0—10°C i do- , daje porcjami 7,6 g (0,57 mola) chlorku glinu, O- trzymany brazowawozólty roztwór miesza sie w 40 ciagu nocy w temperaturze 0—25°C, po czym wle¬ wa do mieszaniny 200 ml lodu. i 75 ml 5n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine odpa¬ rowuje sie prawie do sucha i pozostalosc rozpu¬ szcza w chloroformie. 45 Roztwór chloroformowy przemywa sie woda i odparowuje a pozostalosc ogrzewa sie z mieszani¬ na 200 ml metanolu i 15 ml 5n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego. Roztwór odparowuje sde do sucha a pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie w chloroformu i wody. Warstwe chloro£orm,ówa od¬ dziela sie, suszy nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje. Do pozostalego, oleju dodaje sie mala ilosc octanu etylu i krystalizuje inicjujac krystalizacje pocieraniem. Krystaliczny osad odsacza sie a prze- w sacz zateza sie i chromatografuje.Otrzymuje sie 11,5 g krystalicznej substancji, która rekrystalizuje sie z eteru etylowego i otrzy¬ muje 6,63 g (50%) zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia 97—98°C.•W Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: C27H24CINO2S: C — 70,19, H — 5,24, Cl — 7,67, N — 3,03, O — 6,93, S — 6,94%, znaleziono: C — 70,30, H — 5,48, Cl — 7,73, N — 2,93, O — 6,92, S — 6,85%.* Zwiazki o wzorze ogólnym. 2 testowano na dzia-107 979 15 16 Tablica Dzialanie przeciwplodnoscioiwe H 1 | ^OCH3 1 ' H 1 H H 1 H i H H H --OCH3 1 .—OCH3 1 H H H H | Ri 1 2 1 H grupa 0 wzorze 20b —OC2H4(CaH5)3b grupa 0 wzorze 20 —OCH3 H grupa 0 wzorze 20 grupa 0 wzorze 20 —OCH8 H —OCH3 —OCH3 —OCH3 ci R2 1 3 —OCH3 —OCH3 -OCH, grupa 0 wzorze 20c grupa 0 wzorze 20b < grupa 0 wzorze 20b —OCH3 -OCH3 grupa 0 wzorze 20b grupa 0 wzorze 20b grupa 0 wzorze 21b grupa o wz/orize 22b ^OC2H4N^(CH(CH3)2)2b grupa 0 wzorze 20 X 1 4 1 l S S ¦" S s s ¦ ' s :' S ' S s I .. s 1 j S i s 1 Dawka mig/dzieri 1 5 1 5,0 1 1,Q 0,5 0,1 0,05 5,0 1,0 0,5 0,1 1,0 0,5 0,1 1,0 0,5 0,1 0,05 0,01 1,0 0,5 1,0 0,5 0,1 0,05 0,01 1,0 0,5 0,1 0,1 0,05 0,5 1 0,1 0,5 1 01 0,1 I 0,05 0,01 * 0,1 1 0,01 I 0,05 0,01 0,1 | Stqpien zaplod¬ nienia P/5 P= 1 6 1 X 0 0 5 4 J 0 2 2 3 0 1 4 5 0 1 0 0 5 1 2 1 0 1 0 / 0 0 la 4 3a 0 1 0a 3 2 5 ' 0 1 0 0 1 4 2 1 1 3 1 | 2 1 3 4 1 | Uwaga: a. stopien zaplodnienia b. cytrynian c. dwucytrynian d. chlorowodoreklanie przeciwplodnosciowe stosujac nastepujace postepowanie.Piecdziesiat doroslych mlodych dziewiczych sa¬ mic szczurów o wadze 200—250 g podzielono na 10 grup, po piec sztuk kazda. Jedna z grup slu- 5 zyla jako grupa kontrolna a pozostale dziewiec jako grupy doswiadczalne. Grupy kontrolne otrzy¬ mywaly testowany zwiazek w poszczególnych dawkach. Zwiazek testowany podawano w oleju kukurydzianym, którego dawka dzienna wynosila 10 0,1 ml.Okreslona ilosc testowanego zwiazku w nosniku podawano szczurom podskórnie, raz dziennie. Nos¬ nik lub mieszanine testowanego zwiazku i nosni¬ ka podawano codziennie w ciagu 15 dni. W pia- 15 tym dniu do kazdej z grup wprowadzono dorosle samce szczurów o wadze co najmniej 250 g. Po uplywie 15 dni wspólnego pobytu samce usuwano z grupy. Kazda z grup samiczek przetrzymywa¬ no jeszcze w ciagu dalszych siedmiu dni a nastep- 20 nile zabijano i badano na obecnosc zdolnego do zy¬ cia lub resorbowanego plodu.Ilosc zwierzat fw ciazy w stosunku do ogólnej ich ilosci okreslano jako stopien zaplodnienia.Zwiazek uwaza sie za aktywny jesli stopien za- » plodnienia wynosi 0/5 lub 1/5. Przy wartosci 2/5 aktywnosc jest znikoma, przy wyzszej zwiazek nie jest aktywny.Zamieszczona tablica ilustruje dzialanie prze-, ciwplodnosciowe zwiazków o wzorze 2. M Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 2-fenylo-3-aroilo-benzotio- fenów o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza M grupe o wzorze —S—, R oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, Ri o- znacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, atom chloru lub bromu albo^gfti-* pe o wzorze 3, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 oznaczaja grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla lub R3 i R4 two¬ rza, razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, pierscien heterocykliczny piroMdyny, pi- perydyny, szesciometylenoimdny lub morfoliay, przy czym jesli R2 oznacza atom wodoru to Ri oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 'atomach wegla, grupe o wzorze 3, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R i Ri jest inny niz atom wodoru* oraz dopuszczalnych w farmacji nietoksycznych addycyjnych soli kwaso¬ wych zwiazików o wzorze 2, w którym Ri lub R2 oznaczaja grupe o wzorze 3, znamienny tym, ze 2-fenylobenzotiofen o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym Ra oznacza atom wodoru, grupe alkoksylo¬ wa o 1^5 atomach wegla, Ria oznacza atom wo¬ doru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, atom chloru lub bromu lub grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane powy¬ zej, przy czym co najmniej jeden z podstawni¬ ków Ra i Ri« jest inny iniz atom wodoru, oraz A oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 5, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R*a .oznacza atom wodoru, grupe alkoksy¬ lowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym Rj i R4 maja znaczenie podane u- przedndo, oraz T oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 5, przy czym Ria nie oznacza atomu chloru lub bromu jesli R2a oznacza atom wodoru oraz A i T nie imaja równoczesnie takiego same¬ go znaczenia, w obecnosci kwasu Lewisa jako ka¬ talizatora lub reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym R2a ma znaczenie podane uprzednio, przy czynu we wzorze 4 A oznacza igrupe O wzo¬ rze 5.K107 97JI u li . . i Ar # -R< x-v^ Ri Wzór 2 -O-CHg-CH^NC a ^cV 6 Wzór 7107 979 Ra Wzór 11 Ra SH mmr iz qu (X CH-COOH XX3 R-AAS/ Ra ^ r^ Rr c-oOOH Wzór 13 o-c-a C /'^"S-CH-COOH Wzór 15 Rla r CH5 c=o ó c- o R a £ O *0 Q, Wzór 17 ¦* R, -OCft-< /y«v -°wO W ,2?107 979 J* Rk.J!+ Cl' o Ra + -CH2- CHrO-O-C-Cl R< u Cl R 0 ^0-CHrCHfN\ £0 XR< AlCU Pio COCL H + -oCHp-CHrN: Schemat er \+/R, R< DN-3, z. 268/80 Cena 45 zl PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenie patentowe 1.
2. Sposób wytwarzania 2-fenylo-3-aroilo-benzotio- fenów o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza M grupe o wzorze —S—, R oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, Ri o- znacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, atom chloru lub bromu albo^gfti-* pe o wzorze
3. , R2 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 oznaczaja grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla lub R3 i R4 two¬ rza, razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, pierscien heterocykliczny piroMdyny, pi- perydyny, szesciometylenoimdny lub morfoliay, przy czym jesli R2 oznacza atom wodoru to Ri oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—5 'atomach wegla, grupe o wzorze 3, oraz z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R i Ri jest inny niz atom wodoru* oraz dopuszczalnych w farmacji nietoksycznych addycyjnych soli kwaso¬ wych zwiazików o wzorze 2, w którym Ri lub R2 oznaczaja grupe o wzorze 3, znamienny tym, ze 2. -fenylobenzotiofen o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym Ra oznacza atom wodoru, grupe alkoksylo¬ wa o 1^5 atomach wegla, Ria oznacza atom wo¬ doru, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, atom chloru lub bromu lub grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane powy¬ zej, przy czym co najmniej jeden z podstawni¬ ków Ra i Ri« jest inny iniz atom wodoru, oraz A oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 5, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R*a .oznacza atom wodoru, grupe alkoksy¬ lowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym Rj i R4 maja znaczenie podane u- przedndo, oraz T oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 5, przy czym Ria nie oznacza atomu chloru lub bromu jesli R2a oznacza atom wodoru oraz A i T nie imaja równoczesnie takiego same¬ go znaczenia, w obecnosci kwasu Lewisa jako ka¬ talizatora lub reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym R2a ma znaczenie podane uprzednio, przy czynu we wzorze
4. A oznacza igrupe O wzo¬ rze
5. K107 97JI u li . . i Ar # -R< x-v^ Ri Wzór 2 -O-CHg-CH^NC a ^cV 6 Wzór 7107 979 Ra Wzór 11 Ra SH mmr iz qu (X CH-COOH XX3 R-AAS/ Ra ^ r^ Rr c-oOOH Wzór 13 o-c-a C /'^"S-CH-COOH Wzór 15 Rla r CH5 c=o ó c- o R a £ O *0 Q, Wzór 17 ¦* R, -OCft-< /y«v -°wO W ,2?107 979 J* Rk.J!+ Cl' o Ra + -CH2- CHrO-O-C-Cl R< u Cl R 0 ^0-CHrCHfN\ £0 XR< AlCU Pio COCL H + -oCHp-CHrN: Schemat er \+/R, R< DN-3, z. 268/80 Cena 45 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62601075A | 1975-10-28 | 1975-10-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL193308A1 PL193308A1 (pl) | 1978-03-28 |
| PL107979B1 true PL107979B1 (pl) | 1980-03-31 |
Family
ID=24508581
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976212113A PL114190B1 (en) | 1975-10-28 | 1976-10-27 | Process for preparing novel hydroxyl derivatives of 2-phenyl-3-arylobenzothiophenes |
| PL1976193308A PL107979B1 (pl) | 1975-10-28 | 1976-10-27 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-fenylo-3-armethod of producing new derivatives of 2-phenylo-3oilobenzotiofenow i ich soli addycyjnych -aroylobenzothiophenes and additive salts thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976212113A PL114190B1 (en) | 1975-10-28 | 1976-10-27 | Process for preparing novel hydroxyl derivatives of 2-phenyl-3-arylobenzothiophenes |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4133814A (pl) |
| JP (1) | JPS5253851A (pl) |
| AR (3) | AR222959A1 (pl) |
| AT (1) | AT357520B (pl) |
| AU (1) | AU505360B2 (pl) |
| BE (1) | BE847719A (pl) |
| BG (2) | BG28065A4 (pl) |
| CA (1) | CA1090795A (pl) |
| CH (3) | CH635336A5 (pl) |
| CS (2) | CS205046B2 (pl) |
| DD (1) | DD127461A5 (pl) |
| DE (1) | DE2647907C2 (pl) |
| DK (1) | DK152045C (pl) |
| ES (2) | ES452695A1 (pl) |
| FR (1) | FR2329271A1 (pl) |
| GB (1) | GB1570610A (pl) |
| GR (1) | GR61776B (pl) |
| HU (1) | HU179012B (pl) |
| IE (1) | IE44392B1 (pl) |
| IL (1) | IL50773A (pl) |
| MX (1) | MX4584E (pl) |
| NL (1) | NL7611975A (pl) |
| NZ (1) | NZ182429A (pl) |
| PH (1) | PH14219A (pl) |
| PL (2) | PL114190B1 (pl) |
| PT (1) | PT65755B (pl) |
| RO (1) | RO70769A (pl) |
| SE (1) | SE426945B (pl) |
| SU (2) | SU701539A3 (pl) |
| YU (1) | YU262076A (pl) |
| ZA (1) | ZA766440B (pl) |
Families Citing this family (306)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| EP0062503A1 (en) * | 1981-04-03 | 1982-10-13 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| IL65378A (en) | 1981-04-03 | 1986-02-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes |
| US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5196435A (en) * | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
| USRE38968E1 (en) * | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| USRE39049E1 (en) * | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5770609A (en) * | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
| GB9309324D0 (en) * | 1993-05-06 | 1993-06-16 | Bayer Ag | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
| WO1994026303A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| IL109990A (en) * | 1993-06-21 | 1999-06-20 | Lilly Co Eli | Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents |
| ES2105525T3 (es) * | 1993-06-24 | 1997-10-16 | Lilly Co Eli | 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos. |
| TW303299B (pl) * | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5461065A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis |
| US5457116A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting uterine fibrosis |
| CA2118096A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-16 | Srinivasan Chandrasekhar | Methods for treating resistant neoplasms |
| US5457113A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis |
| US5391557A (en) * | 1993-10-15 | 1995-02-21 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome |
| US5441964A (en) * | 1993-10-15 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene |
| CN1058390C (zh) * | 1993-10-15 | 2000-11-15 | 伊莱利利公司 | 苯并噻吩类化合物的用途 |
| US5418252A (en) * | 1993-10-15 | 1995-05-23 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting cartilage degradation |
| US5482950A (en) * | 1993-10-15 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
| US5480904A (en) * | 1993-10-28 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting uterine fibrosis |
| US6489355B2 (en) | 1993-12-01 | 2002-12-03 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins |
| CZ306394A3 (en) * | 1993-12-14 | 1995-08-16 | Lilly Co Eli | Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof |
| US5552415A (en) * | 1993-12-21 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting Alzheimer's Disease |
| JPH09507071A (ja) * | 1993-12-21 | 1997-07-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法 |
| US5451590A (en) * | 1993-12-21 | 1995-09-19 | Eli Lilly & Co. | Methods of inhibiting sexual precocity |
| US5708009A (en) * | 1993-12-21 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting myeloperoxidase activity |
| WO1995017382A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists |
| US5441966A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting Turner's syndrome |
| US5492927A (en) * | 1993-12-21 | 1996-02-20 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy |
| US5534526A (en) * | 1993-12-21 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome |
| US5476862A (en) * | 1993-12-21 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing thrombomodulin expression |
| US5389670A (en) * | 1993-12-21 | 1995-02-14 | Eli Lilly Company | Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder |
| US5672610A (en) * | 1993-12-21 | 1997-09-30 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing macrophage function |
| US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
| ZA9410076B (en) * | 1993-12-21 | 1996-06-19 | Lilly Co Eli | Methods of inhibiting obsessive-compulsive and consumptive disorders |
| DE69428882T2 (de) * | 1993-12-21 | 2002-04-25 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Verwendung von Raloxifen und dessen Analogen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atherosklerose und ischämischer Herzerkrankungen |
| US5462950A (en) * | 1993-12-21 | 1995-10-31 | Eli Lilly And Company | Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore |
| US5447941A (en) * | 1993-12-21 | 1995-09-05 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes |
| US5521198A (en) * | 1993-12-21 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting autoimmune diseases |
| US5461064A (en) * | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| US5439931A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Method for increasing libido in post-menopausal women |
| US5596004A (en) * | 1993-12-21 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting male infertility |
| US5446053A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding |
| CZ321394A3 (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-16 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia |
| US5462949A (en) * | 1993-12-21 | 1995-10-31 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting fertility in women |
| US5593987A (en) * | 1993-12-21 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting breast disorders |
| US5451589A (en) * | 1993-12-21 | 1995-09-19 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism |
| US5439923A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting seborrhea and acne |
| US5574047A (en) * | 1993-12-21 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting imperfect tissue repair |
| US5441965A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting thrombin |
| US5578613A (en) * | 1993-12-21 | 1996-11-26 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss |
| US5591753A (en) * | 1994-01-28 | 1997-01-07 | Eli Lilly And Company | Combination treatment for osteoporosis |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| US5972383A (en) * | 1994-03-02 | 1999-10-26 | Eli Lilly And Company | Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation |
| US5811120A (en) * | 1994-03-02 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation |
| CA2145614A1 (en) * | 1994-03-31 | 1995-10-01 | Jeffrey A. Dodge | Intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds |
| US5604248A (en) * | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
| US5567820A (en) | 1994-05-20 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Glucopyranoside benzothiophenes |
| US5466810A (en) * | 1994-06-10 | 1995-11-14 | Eli Lilly And Company | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes |
| US5420349A (en) * | 1994-06-10 | 1995-05-30 | Eli Lilly And Company | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-]benzo[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl[β]thiophenes |
| US5596106A (en) * | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
| TW398975B (en) * | 1994-07-22 | 2000-07-21 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for inhibiting bone loss |
| US5523416A (en) * | 1994-07-22 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes |
| US5494920A (en) * | 1994-08-22 | 1996-02-27 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting viral replication |
| US5512296A (en) * | 1994-08-22 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting neuronal damage |
| US5550123A (en) * | 1994-08-22 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration |
| US5550151A (en) * | 1994-08-22 | 1996-08-27 | Eli Lilly Company | Methods of reducing scarring in wound healing |
| US5434166A (en) * | 1994-08-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases |
| US5496828A (en) * | 1994-08-22 | 1996-03-05 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting ulcerative mucositis |
| US5502074A (en) * | 1994-08-22 | 1996-03-26 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for bone healing and fracture repair |
| US5631369A (en) * | 1994-08-31 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
| US5731436A (en) * | 1994-08-31 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
| CO4410190A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| US5629425A (en) * | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| US7501441B1 (en) * | 1994-09-20 | 2009-03-10 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| US5658931A (en) * | 1994-09-20 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds |
| US6703407B1 (en) | 1994-09-20 | 2004-03-09 | Eli Lilly And Company | Benzofuran compounds, compositions, and methods |
| US5554628A (en) * | 1994-09-20 | 1996-09-10 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
| US5484798A (en) | 1994-09-20 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis |
| US5843964A (en) * | 1994-09-22 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting endometrial mitoses |
| EP0704393B1 (en) | 1994-09-28 | 1998-10-21 | Mannesmann Dematic Rapistan Corp. | A conveyor diverter system |
| IL115582A0 (en) * | 1994-10-14 | 1996-01-19 | Lilly Co Eli | Methods for treating resistant tumors |
| EP0716854A3 (en) * | 1994-10-20 | 1996-08-28 | Lilly Co Eli | Compositions for inhibiting neuropeptide Y |
| AU3953695A (en) * | 1994-10-20 | 1996-05-15 | Eli Lilly And Company | Bicyclic bradykinin receptor antagonists |
| US5545641A (en) * | 1994-10-20 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US5589482A (en) * | 1994-12-14 | 1996-12-31 | Pfizer Inc. | Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| US5494929A (en) * | 1995-01-12 | 1996-02-27 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting growth hormone effects |
| US5521214A (en) * | 1995-01-25 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting environmental estrogens |
| US5512583A (en) * | 1995-01-30 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods of decreasing serum calcium levels |
| JPH10513470A (ja) * | 1995-02-06 | 1998-12-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Ｉｌ−６の効果を阻害する方法 |
| US5484808A (en) * | 1995-02-09 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting cell-cell adhesion |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5998441A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5998401A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| ZA961564B (en) * | 1995-02-28 | 1997-08-27 | Lilly Co Eli | Methods of inhibiting ovarian cancer. |
| US5919800A (en) * | 1995-02-28 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5856340A (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
| US5856339A (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5977093A (en) * | 1995-02-28 | 1999-11-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5510357A (en) * | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
| US6479517B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-11-12 | Eli Lilly And Company | Phosphorous-containing benzothiophenes |
| AR003930A1 (es) * | 1995-02-28 | 1998-09-30 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar compuestos de 2-fenil-3-fenoxi o feniltio-benzotiofeno y sales farmaceuticamente aceptables, compuestos intermediarios de aplicación exclusiva en dicho procedimiento y metodo para preparar los compuestos intermediarios mencionados |
| US6384053B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-05-07 | Eli Lilly And Company | α-substituted-1-benzyl-napthyls |
| US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
| US5705507A (en) * | 1995-03-10 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans |
| US6417199B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | 3-benzyl-benzothiophenes |
| US6395755B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-28 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene pharmaceutical compounds |
| US5622974A (en) * | 1995-03-10 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | α-substituted-3-benzyl-benzofurans |
| US6451817B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-09-17 | Eli Lilly And Company | Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls |
| US6653328B1 (en) | 1995-03-10 | 2003-11-25 | Eli Lilly And Company | 3-benzyl-benzothiophenes |
| US6391892B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-05-21 | Eli Lilly And Company | Naphthyl pharmaceutical compounds |
| US5514704A (en) * | 1995-03-13 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes to inhibit leukotrienes |
| US5532382A (en) * | 1995-03-13 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl |
| US5514703A (en) * | 1995-03-13 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase |
| CA2214850A1 (en) * | 1995-03-13 | 1996-09-19 | Eli Lilly And Company | Novel benzothiophene compounds and methods |
| US5614639A (en) * | 1995-03-31 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| CA2215902A1 (en) * | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Charles David Jones | Benzothiophenes with novel basic side chains |
| US6608090B1 (en) | 1995-04-21 | 2003-08-19 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes with novel basic side chains |
| US5622975A (en) * | 1995-06-01 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration |
| US5843974A (en) * | 1995-06-06 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se |
| US5599822A (en) * | 1995-06-06 | 1997-02-04 | Eli Lilly And Company | Methods for minimizing bone loss |
| US6545027B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-04-08 | Eli Lilly And Company | Methods of modulating NF-kB transcription factor |
| ES2180702T3 (es) * | 1995-06-07 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Tratamiento de patologias por la induccion del factor de transcripcion bef-1. |
| US5606076A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
| US5606075A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
| US6444688B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-09-03 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains |
| JPH11510479A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-09-14 | ネオルックス コーポレイション | タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療 |
| US5840747A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Calcium channel antagonists |
| US5567828A (en) * | 1995-06-07 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side |
| US5569772A (en) * | 1995-06-07 | 1996-10-29 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
| US5532254A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Modulation of calcium channels using benzothiophenes |
| DK0842169T3 (da) | 1995-06-26 | 2001-01-29 | Lilly Co Eli | Benzothiophenforbindelser |
| US5811421A (en) * | 1995-07-31 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods |
| US5728724A (en) * | 1995-08-17 | 1998-03-17 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds |
| DE19539409C2 (de) * | 1995-10-11 | 1999-02-18 | Diagnostikforschung Inst | Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| ATE284690T1 (de) | 1995-10-31 | 2005-01-15 | Lilly Co Eli | Antithrombotische diamine |
| EP0773217A1 (en) * | 1995-11-07 | 1997-05-14 | Eli Lilly And Company | Benzothiphene derivatives for treating resistant tumors |
| US6113876A (en) * | 1996-01-29 | 2000-09-05 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing sphincter competence |
| US6432982B1 (en) | 1996-02-21 | 2002-08-13 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes, and formulations and methods using same |
| HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5688796A (en) * | 1996-03-12 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods |
| EP0801066A1 (en) * | 1996-03-12 | 1997-10-15 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions |
| US6008377A (en) * | 1996-03-19 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes |
| KR100514014B1 (ko) * | 1996-03-26 | 2005-11-25 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 벤조티오펜,그를함유한제제및방법 |
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| UA57596C2 (uk) * | 1996-03-26 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Похідне бензотіофену, фармацевтична лікарська форма, фармацевтична композиція, спосіб лікування остеопорозу та спосіб зниження рівнів ліпідів |
| US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| US6110942A (en) * | 1996-06-17 | 2000-08-29 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene |
| US6350884B1 (en) | 1996-06-25 | 2002-02-26 | Eli Lilly And Company | Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method |
| CA2206752A1 (en) | 1996-07-02 | 1998-01-02 | George Joseph Cullinan | Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use |
| CA2207141A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-15 | David Thompson Berg | Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof |
| CA2207083A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-15 | Brian William Grinnell | Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof |
| US5672609A (en) * | 1996-07-18 | 1997-09-30 | Eli Lilly And Company | Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use |
| US5792798A (en) * | 1996-07-29 | 1998-08-11 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1 |
| US6713494B1 (en) | 1996-08-28 | 2004-03-30 | Eli Lilly And Company | Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use |
| US6599920B2 (en) | 1996-08-29 | 2003-07-29 | Eli Lilly And Company | Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| ID19392A (id) | 1996-08-29 | 1998-07-09 | Lilly Co Eli | Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan |
| CA2214070C (en) * | 1996-08-29 | 2006-03-14 | Eli Lilly And Company | Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| CA2214072C (en) * | 1996-08-29 | 2006-11-14 | Eli Lilly And Company | Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| CA2213810C (en) * | 1996-08-29 | 2006-06-06 | Lewis Dale Pennington | Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
| CA2214919A1 (en) * | 1996-09-24 | 1998-03-24 | Kenneth Lee Hauser | Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| PE2699A1 (es) * | 1996-09-25 | 1999-02-04 | Lilly Co Eli | Procedimiento para la sintesis de benzotiofenos |
| CA2214931A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Henry Uhlman Bryant | Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use |
| CA2214935A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Henry Uhlman Bryant | Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| CA2214196A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
| CA2215856A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Eli Lilly And Company | Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| CA2214929A1 (en) * | 1996-09-26 | 1998-03-26 | Charles Willis Lugar, Iii | Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods |
| CA2214922A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-03-27 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions, and methods |
| US5916916A (en) * | 1996-10-10 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5958969A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-28 | Eli Lilly And Company | Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| US5948796A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-07 | Eli Lilly And Company | Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| CA2215647A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-24 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, compositions, and methods |
| CA2216592C (en) * | 1996-10-24 | 2006-07-18 | Brian Stephen Muehl | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| CA2214872C (en) * | 1996-10-24 | 2002-01-22 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions and methods |
| US5773432A (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| ZA979720B (en) * | 1996-10-30 | 1999-04-29 | Lilly Co Eli | Prophylaxis of breast cancer |
| ZA9710262B (en) * | 1996-11-19 | 1999-05-13 | Lilly Co Eli | Process for the synthesis of benzothiophenes |
| US5886025A (en) * | 1997-03-06 | 1999-03-23 | Baylor University | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization |
| ZA982877B (en) * | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
| WO1998046588A2 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6025373A (en) * | 1997-04-22 | 2000-02-15 | Eli Lilly And Company | Methods for reducing fibrinogen |
| CA2287244A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Henry Uhlman Bryant | Indene compounds having activity as serms |
| AU7261498A (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Intermediates and processes for preparing benzo{b}thiophenes |
| CA2287918A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | John Mcneill Mcgill Iii | A regioselective alkylation process for preparing substituted benzo¬b|thiophenes |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| CA2287901A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Jefferson Ray Mccowan | Antithrombotic agents |
| ATE286395T1 (de) | 1997-04-30 | 2005-01-15 | Lilly Co Eli | Antithrombotische mittel |
| CA2287993A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Mary George Johnson | Antithrombotic agents |
| CA2231013A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals |
| WO1998048787A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | INTERMEDIATES AND A PROCESS FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES |
| EP0973517A4 (en) | 1997-04-30 | 2002-07-24 | Lilly Co Eli | ANTITHROMBOTIC AGENTS |
| WO1998049160A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| BR9809439A (pt) * | 1997-04-30 | 2000-06-13 | Lilly Co Eli | Processos para preparação de benzotiofenos |
| US20030032779A1 (en) * | 1997-06-10 | 2003-02-13 | Lars Ohman | Estrogen receptor ligands |
| KR20010013631A (ko) * | 1997-06-10 | 2001-02-26 | 오테스코그 페르 | 에스트로겐 수용체 리간드 |
| US5760030A (en) * | 1997-06-30 | 1998-06-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds and methods of use |
| US6653297B1 (en) * | 1997-07-03 | 2003-11-25 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
| ATE295834T1 (de) | 1997-08-07 | 2005-06-15 | Lilly Co Eli | 1-(4-substituierte alkoxy)benzylnaphthalinderivate als östrogeninhibitoren |
| US6090843A (en) * | 1997-08-11 | 2000-07-18 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity |
| US5908859A (en) * | 1997-08-11 | 1999-06-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia |
| US6008232A (en) * | 1997-08-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for preventing headaches |
| US6103740A (en) * | 1997-08-21 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering platelet counts |
| US6096764A (en) * | 1997-08-21 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration |
| US6017914A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| US5929090A (en) * | 1997-09-12 | 1999-07-27 | Eli Lilly And Company | 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods |
| US5834488A (en) * | 1997-09-19 | 1998-11-10 | Eli Lilly And Company | Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
| US5990129A (en) * | 1997-09-23 | 1999-11-23 | Eli Lilly And Company | Methods for regulating trkA expression |
| ATE263164T1 (de) | 1997-10-03 | 2004-04-15 | Lilly Co Eli | Bentzothiophene |
| ID24978A (id) * | 1997-11-14 | 2000-08-31 | Lilly Co Eli | 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN |
| US6096781A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| JP2002510603A (ja) * | 1998-04-08 | 2002-04-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ラロキシフェンの肺および鼻腔デリバリー |
| FR2777784B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
| US6284756B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-09-04 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US6110963A (en) * | 1998-05-12 | 2000-08-29 | American Home Products Corporation | Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| DE19826213A1 (de) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Schering Ag | Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| US6353003B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-03-05 | Eli Lilly And Company | Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein |
| US6060488A (en) * | 1998-09-22 | 2000-05-09 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for treating estrogen deficiency |
| US6258826B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-07-10 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| DK0997460T3 (da) * | 1998-10-28 | 2003-03-31 | Lilly Co Eli | Benzothiophenforbindelser som antithrombotiske midler og mellemprodukter |
| US7001926B2 (en) * | 2000-03-10 | 2006-02-21 | Oxigene, Inc. | Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs |
| US6300367B1 (en) | 1999-04-20 | 2001-10-09 | Protein Technologies International, Inc. | Composition for and method of preventing or treating breast cancer |
| US6849656B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-02-01 | Baylor University | Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents |
| EP1113007A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
| US7091240B2 (en) * | 2000-03-10 | 2006-08-15 | Oxigene, Inc. | Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs |
| AR029538A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
| WO2002042289A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-aryl-benzo[b]thiophenes |
| EP1377549A1 (en) * | 2001-03-12 | 2004-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US7425565B2 (en) * | 2002-05-09 | 2008-09-16 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer |
| EP1401446B1 (en) * | 2001-05-22 | 2005-02-09 | Eli Lilly And Company | Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen |
| WO2002094788A1 (en) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Eli Lilly And Company | 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods |
| US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
| ATE541840T1 (de) * | 2002-09-30 | 2012-02-15 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren |
| CA2512000C (en) | 2002-12-26 | 2011-08-09 | Eisai Co., Ltd. | Selective estrogen receptor modulator |
| TWI299664B (en) * | 2003-01-06 | 2008-08-11 | Osi Pharm Inc | (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds |
| US7332525B2 (en) * | 2003-01-17 | 2008-02-19 | Castle Erik P | Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof |
| CN1548434B (zh) * | 2003-05-16 | 2010-07-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类苯并噻吩类化合物、及制备和它的医药用途 |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| DE10349249A1 (de) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von alpha-(3-Arylthio)-acetophenonen |
| US7012153B2 (en) | 2003-12-22 | 2006-03-14 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acids |
| FR2864536B1 (fr) * | 2003-12-24 | 2006-03-17 | Clariant France Sa | Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre |
| CN100339383C (zh) * | 2004-02-27 | 2007-09-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 骨靶向药物、合成方法及用途 |
| PA8629301A1 (es) * | 2004-04-08 | 2006-10-13 | Wyeth Corp | Formulaciones de acetato de bezedoxifeno |
| BRPI0509385A (pt) * | 2004-04-08 | 2007-09-18 | Wyeth Corp | composto, composição, métodos de preparar o sal, ea dispensão sólida, de tratar um mamìfero tendo uma doença ou sìndrome associadas com a deficiência de estrogênio ou excesso de estrogênio, uma doença ou distúrbio associados com a proliferação ou desenvolvimento anormal dos tecidos endometriais, de tratar cáncer de mama em um mamìfero, e uma mulher pós-menopáusica quanto a um ou mais distúrbios vasomotores, de reduzir colesterol, e de inibir perda óssea em um mamìfero, dispersão sólida, e, uso de um composto |
| US7456214B2 (en) * | 2004-05-03 | 2008-11-25 | Baylor University | Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity |
| US20050245489A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Pinney Kevin G | Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity |
| US20060293294A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-12-28 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of androgen deficiency |
| AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| UA89513C2 (uk) * | 2004-12-03 | 2010-02-10 | Элан Фарма Интернешнл Лтд. | Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду |
| RU2297217C2 (ru) * | 2005-06-20 | 2007-04-20 | ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии (ФГУ ННИТО Росздрава) | Способ оптимизации репаративной регенерации кости |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| WO2008000042A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Iceutica Pty Ltd | Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form |
| KR20090082399A (ko) * | 2006-10-17 | 2009-07-30 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 벤조티오펜 화합물의 결정형 및 그의 제조방법 |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| KR100803746B1 (ko) | 2006-12-14 | 2008-02-15 | 하나제약 주식회사 | 랄록시펜의 신규한 제조 방법 |
| SG185311A1 (en) | 2007-10-16 | 2012-11-29 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
| UA106231C2 (uk) | 2009-04-24 | 2014-08-11 | Айсьютика Пти Лтд | Разова доза фармацевтичної композиції індометацину (варіанти) |
| EP2314581B1 (en) | 2009-10-23 | 2012-07-25 | Hexal AG | A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives |
| EP2322519A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-05-18 | Hexal AG | A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives |
| US8501690B2 (en) | 2010-04-30 | 2013-08-06 | John G. Stark | Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue |
| CN104114162A (zh) | 2012-02-14 | 2014-10-22 | 利普生物药剂公司 | 具有短半衰期的选择性雌激素受体调节剂及其用途 |
| US20150031656A1 (en) | 2012-02-29 | 2015-01-29 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| WO2014135834A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Cipla House | Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator |
| US9421264B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-08-23 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
| RS67458B1 (sr) | 2014-03-28 | 2025-12-31 | Univ Duke | Lečenje kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena |
| US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
| EP3246046A4 (en) | 2015-01-13 | 2018-12-05 | Kyoto University | Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis |
| US20170368049A1 (en) | 2015-01-28 | 2017-12-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite capsules comprising raloxifene, and vitamin d or its derivatives |
| WO2016165007A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | The University Of British Columbia | Inhibitors of estrogen receptor alpha and their use as therapeutics for cancer |
| EP3373967B9 (en) | 2015-11-10 | 2023-10-04 | Paracrine Therapeutics AB | Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen |
| ES2935125T3 (es) | 2015-12-09 | 2023-03-01 | Univ Illinois | Reguladores a la baja selectivos de los receptores de estrógenos con base en benzotiofeno |
| WO2018081168A2 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators |
| TWI619697B (zh) | 2016-12-01 | 2018-04-01 | 國立中山大學 | 亞碸化合物及其用於製造苯並噻吩衍生物之方法 |
| AR110728A1 (es) | 2017-01-06 | 2019-04-24 | G1 Therapeutics Inc | Terapia combinada para el tratamiento del cáncer |
| TW201835064A (zh) | 2017-02-10 | 2018-10-01 | 美商G1治療公司 | 苯并噻吩雌激素受體調節劑 |
| US12589097B2 (en) | 2018-02-21 | 2026-03-31 | OrphAl Therapeutics Inc. | Apilimod compositions and methods of use |
| AU2019223014B2 (en) | 2018-02-21 | 2024-10-17 | Orphai Therapeutics Inc. | Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents |
| US12558428B2 (en) | 2024-03-08 | 2026-02-24 | Halda Therapeutics Opco, Inc. | Heterobifunctional compounds and their use in treating disease |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1456323A (en) * | 1974-06-06 | 1976-11-24 | Labaz | Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same |
| US3947470A (en) * | 1974-06-20 | 1976-03-30 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
| US4001426A (en) * | 1974-10-17 | 1977-01-04 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
| US3983245A (en) * | 1975-02-06 | 1976-09-28 | Smithkline Corporation | Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes |
-
1976
- 1976-09-17 US US05/724,203 patent/US4133814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-08 JP JP51121787A patent/JPS5253851A/ja active Granted
- 1976-10-15 HU HU76EI707A patent/HU179012B/hu unknown
- 1976-10-21 CA CA263,844A patent/CA1090795A/en not_active Expired
- 1976-10-21 MX MX7614994U patent/MX4584E/es unknown
- 1976-10-22 DE DE2647907A patent/DE2647907C2/de not_active Expired
- 1976-10-25 PT PT65755A patent/PT65755B/pt unknown
- 1976-10-25 SU SU762414465A patent/SU701539A3/ru active
- 1976-10-25 GR GR52005A patent/GR61776B/el unknown
- 1976-10-25 ES ES452695A patent/ES452695A1/es not_active Expired
- 1976-10-25 ES ES452694A patent/ES452694A1/es not_active Expired
- 1976-10-25 GB GB44188/76A patent/GB1570610A/en not_active Expired
- 1976-10-26 RO RO7688224A patent/RO70769A/ro unknown
- 1976-10-26 AU AU19005/76A patent/AU505360B2/en not_active Expired
- 1976-10-26 SU SU762414462A patent/SU764610A3/ru active
- 1976-10-27 IE IE2372/76A patent/IE44392B1/en unknown
- 1976-10-27 PL PL1976212113A patent/PL114190B1/pl unknown
- 1976-10-27 YU YU02620/76A patent/YU262076A/xx unknown
- 1976-10-27 ZA ZA00766440A patent/ZA766440B/xx unknown
- 1976-10-27 NZ NZ182429A patent/NZ182429A/xx unknown
- 1976-10-27 IL IL50773A patent/IL50773A/xx unknown
- 1976-10-27 DK DK484876A patent/DK152045C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-10-27 PL PL1976193308A patent/PL107979B1/pl unknown
- 1976-10-27 SE SE7611955A patent/SE426945B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-27 CH CH1355676A patent/CH635336A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-28 CS CS766974A patent/CS205046B2/cs unknown
- 1976-10-28 BG BG036899A patent/BG28065A4/xx unknown
- 1976-10-28 BE BE1007725A patent/BE847719A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-28 AR AR265277A patent/AR222959A1/es active
- 1976-10-28 FR FR7632514A patent/FR2329271A1/fr active Granted
- 1976-10-28 DD DD195508A patent/DD127461A5/xx unknown
- 1976-10-28 NL NL7611975A patent/NL7611975A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-28 BG BG034550A patent/BG27553A3/xx unknown
- 1976-10-28 AT AT800876A patent/AT357520B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-28 CS CS766974A patent/CS205047B2/cs unknown
-
1978
- 1978-05-12 AR AR272153A patent/AR222796A1/es active
- 1978-05-12 AR AR272154A patent/AR215930A1/es active
-
1979
- 1979-06-15 PH PH22655A patent/PH14219A/en unknown
-
1982
- 1982-01-11 CH CH13982A patent/CH635582A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 CH CH25582A patent/CH634316A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL114190B1 (en) | Process for preparing novel hydroxyl derivatives of 2-phenyl-3-arylobenzothiophenes | |
| US4075227A (en) | Antifertility compounds | |
| US4230862A (en) | Antifertility compounds | |
| AU628305B2 (en) | Process for the synthesis of 2 methyl sulphinyl-acetyl formanilide derivatives and their use as medicaments | |
| GB2097788A (en) | Benzothiophene compounds and process for preparing them | |
| AU8021198A (en) | Non-steroidal (hetero) cyclically substituted acylanilides with mixed gestagen and androgen activity | |
| JPS5811850B2 (ja) | １− オキソ −２，２− ジチカン −５− インダニロキシ （ マタハチオ ＃ アルカノイツクアシド | |
| US4323707A (en) | Antifertility compounds | |
| US3903095A (en) | Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines | |
| CS196305B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzophenones | |
| PL85198B1 (pl) | ||
| PL124296B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of aurone | |
| Wrobel et al. | Syntheses of tolrestat analogs containing additional substituents in the ring and their evaluation as aldose reductase inhibitors. Identification of potent, orally active 2-fluoro derivatives | |
| US4075223A (en) | Novel antifertility agents | |
| GB2123813A (en) | 2,4,6-trioxohexanoic acids and esters thereof as intermediates | |
| US4192888A (en) | Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase | |
| PL111987B1 (en) | Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes | |
| KR800001035B1 (ko) | 새로운 항수정제의 제조방법 | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4400543A (en) | 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes | |
| KR800001036B1 (ko) | 새로운 항수정제의 제조방법 | |
| KR800000145B1 (ko) | 새로운 항 수정제의 제조방법 | |
| IL29176A (en) | Benzylpyridinium compounds,their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| GB1586466A (en) | Diphenyl methane derivatives | |
| PL57701B1 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |