PL108100B1

PL108100B1 - Method of producing 7-alkoxy-3-bromomethylocephemisposob wytwarzania zwiazkow 7-alkoksy-3-bromometylocefemowych-3 c-3 compounds

Info

Publication number: PL108100B1
Application number: PL1977196821A
Authority: PL
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1976-03-22
Filing date: 1977-03-22
Publication date: 1980-03-31
Also published as: IL51431A0; IE44695B1; PT66316A; US4048160A; FR2345455B1; HU174436B; NZ183308A; PH12745A; GR66421B; DK148097B; DK123077A; CS198233B2; SE7702735L; AU2219877A; SE428926B; ES457058A1; SU845787A3; DE2711955A1; IL51431A; BG27756A3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków 7-alkoksy-3-brómometylocefemo- wych-3 z 3-metylenocefamów. Otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku 3-bromometylocefemy stanowia pólprodukty do wytwarzania znanych antybiotyków cefalosporynowych. 3-chlorowcometylocefemy sa znanymi w dzie¬ dzinie cefalosporyn zwiazkami posrednimi, z któ¬ rych poprzez nukleofilowe podstawienie atomu chlorowca, wytwarza sie wiele antybiotyków ce¬ falosporynowych.Dotychczas, 3-chlorowcometylocefemy otrzymy¬ wano na drodze chlorowcowania allilowego odpo¬ wiednich dezacetoksycefalosporyn, co przedstawio¬ no w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr nr 3 637 678 i 3 705 897 oraz na drodze chlorow¬ cowania odpowiednich dezacetylocefalosporyn jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych nr 3 658 799.Ostatnio 3-chlorowcometylocefemy zostaly wy¬ tworzone przez rozszczepianie 3-acetoksymetylo i 3-karbamyloksymetylocefemów za pomoca kwa¬ su chlorowcowodorowego.W brytyjskim opisie patentowym nr 1 407 348 opisano sposób wytwarzania 3-chlorowcometyloce- femów polegajacy na tym, ze 3-metylenoce'fam poddaje sie najpierw reakcji z wolnym chlorow¬ cem, a nastepnie przejsciowy 3-chlorowco-3-chlo- rowcometylocefam poddaje sie reakcji z zasada.Koppel i Koehler przedstawili w J.Am. Chem. Soc. 20 30 95, 2403-2404, 1973, reakcje 7-metoksylowania 3-acetoksymetylocefemów za pomoca metanolami litu i podchlorynu Ill.rz.-butylu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki 7-alkoksy-3-bromometylocefemowe o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza grupe zabez¬ pieczajaca grupe karboksylowa, korzystnie grupe 4-nitrobenzylowa, benzhydrylowa, III. rz.-butylowa, 4-metoksybenzylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, zwlaszcza 4-nitrobenzylowa lub benzhydrylowa, Ri oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe amidowa o ogólnym wzorze R3-C(0)NH-, w któ¬ rym R3 oznacza grupe fenoksymetylowa lub 2-tie- nylornetylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-metylenocefam o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie a R4 ma znaczenie podane dla R2, poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 4—8 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego z pierwszdrzedowym alkoholem o wzorze RiOH, w obecnosci 4—8 równowazników dodat¬ niego srodka bromujacego, korzystnie bromu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w temperaturze —80 do 0°C.Jako srodki bromujace mozna takze stosowac bromowodorek nadbromku 1,5-dwuazabicyklo [5,4,0] undecenu-5, jednobromek jodu lub pod- bromin III. rz.-butylu.Korzystna sola metalu alkalicznego z pierwszo- rzedowym alkoholem jest metanolan litu. 108 100108 100 3 4 Okreslenie „zabezpieczona grupa karboksylowa'' oznacza grupe korboksylowa ochroniona jedna ze zwykle stosowanych grup zabezpieczajacych gru¬ pe karboksylowa, która blokuje lub zabezpiecza funkcje karboksylowa w czasie reakcji przepro¬ wadzanej przy innych centrach funkcyjnych czas¬ teczki. Tego rodzaju zabezpieczone grupy karbo¬ ksylowe sa znane jako latwe do rozszczepienia na drodze hydrolizy lub wodorolizy do odpowiednie¬ go kwasu karboksylowego.Przykladami grup zabezpieczajacych grupe kar¬ boksylowa sa takie grupy jak metylowa, III. rz.- -tJUtyTowa, benzylowa, 4-metoksybenzylowa, C2-6- -alkanoiloksymetylowa, 2-jodoetylowa, 4-nitroben- zylowa, dwufenylpmetylowa (benzhydrylowa), fe- ; nacylowa?n 4*chlorowcofenacylowa, 2, 2, 2-trójchlo- Iroetylowa, sykcynjrnidometylowa i trójalkilosililo- 'wzTb 1—3 atomach wegla w kazdej grupie alkilo¬ wej. Odpowiednie sa takze inne znane grupy, jak opisane przez E. Haslama w monografii „Protec- tive Groups in Organie Chemistry", rozdzial 5.Rodzaj takiej, tworzacej ester grupy nie ma decydujacego znaczenia pod warunkiem, ze utwo¬ rzony z ta grupa ester jest trwaly w nizej opisa¬ nym srodowisku reakcji.Korzystnymi grupami zabezpieczajacymi grupe karboksylowa tworzacymi z nia ester sa takie grupy jak grupa III. rz.-butylowa, 4-metoksyben¬ zylowa, benzhydrylowa, 4-nitrobenzylowa i 2,2,2- -trójchloroetylowa.W powyzszych definicjach, grupy zabezpiecza¬ jace grupe karboksylowa nie zostaly wyczerpuja¬ co scharakteryzowane. Grupy te zabezpieczaja reaktywne grupy funkcyjne w procesie wytwarza¬ nia zadanych zwiazków, a nastepnie musza byc usuwane bez naruszenia reszty czasteczki. Zna¬ nych jest wiele tego rodzaju grup i oprócz wy¬ mienionych moga byc stosowane takze inne grupy równie odpowiednie do zabezpieczenia zwiazków w reakcjach prowadzonych sposobem wedlug wynalazku.Podobnie, rodzaj grup o symbolach R2 i R4 znajdujacych sie w lancuchu bocznym nie ma decydujacego znaczenia w sposobie wedlug wy¬ nalazku, to znaczy w reakcji przeksztalcania 3-me- tylenocefamu w 3-bromometylocefem. Nalezy jed¬ nak zauwazyc, ze niektóre grupy lancucha bocz¬ nego, a zwlaszcza zawierajace ugrupowanie tieny- lowe, w warunkach prowadzenia reakcji sposo¬ bem wedlug wynalazku sa szczególnie podatne na chlorowcowanie. W dalszej czesci opisu podane sa szczególowo specjalne srodki zapobiegawcze, które moga byc stosowane w celu ograniczenia do minimum reakcji chlorowcowania lancucha bocznego, przebiegajacej równolegle z przeksztal¬ ceniem prowadzonym sposobem wedlug wynalaz¬ ku. Nalezy do nich uzycie srodka dezaktywujace- go chlorowiec, stosowanego korzystnie z jedno¬ czesnym obnizeniem temperatury reakcji. Ponie¬ waz lancuchy boczne w produktach procesu wed¬ lug wynalazku i ich pochodnych sa czesto w dal¬ szej czesci procesu odszczepiane, a powstale estry pierscieniowe sa ponownie acylowane, mozliwosc chlorowcowania lancucha bocznego nie wplywa na uzytecznosc sposobu wedlug wynalazku.Do grup amidowych o ogólnym wzorze R3 C(0)NH- naleza takie grupy jak fenoksyace- tamidowa i 2-tienyloacetamidowa.Ogólnie, sposobem wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie 7-alkoksy-3-bromometylocefemy na drodze reakcji 3-egzemetylenocefamu z alkoholanem, jako substancja zasadowa, w obecnosci dodatniego srodka bromujacego.Rodzaj podstawnika 7-alkoksylowego w wytwo¬ rzonym zwiazku cefemowym zalezy od stosowane¬ go do reakcji pierwszorzedowego alkoholanu. Na przyklad, gdy uzyje sie etanolan litu, wówczas wytwarza sie 7-etoksy-3-chlorowcometylocefem.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku wyjs¬ ciowe 3-egzometylenocefamy o ogólnym wzorze 2, zostaly po raz pierwszy przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 275 626, 7-aminowe i 7-acyloaminowe pochodne 3-egzome- tylenocefamów mozna otrzymac przez redukcje elektrolityczna, przy pH 2—7, odpowiednich cefa- losporyn zawierajacych w polozeniu 3 podstawio¬ na grupe metylowa, jak acyloksymetylowa, acy- lotiometylowa lub czwartorzedowa amoniowomety- lowa (opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3 792 995).Ewentualnie, wyjsciowe egzometylenocefamy mozna wytworzyc stosujac metode opisana przez R. R. Chauvette'a i P.A. Penningtona w Journal of Organie Chemistry, 38, 2994, 1973 r. Wedlug tego sposobu 3-metylenocefamy wytwarza sie z kwasów cefalosporanowych, poddajac je reakcji z odpowiednimi siarkowymi zwiazkami nukleofilo- wymi, jak tiomocznik, kwas tiobenzoesowy, ksan- togenian potasowy, tiosiarczan sodowy, a nastep¬ nie redukujac otrzymane 3-podstawione pochodne 3-tiometylocefemowe niklem Raney'a w wodnym roztworze etanolu lub cynkiem w mieszaninie kwasu mrówkowego i dwumetyloformamidu. Po¬ chodne kwasów cefalosporynowych przeksztalcono takze w 3-egzometylenocefamy poddajac je reakcji z solami dwuwartosciowego chromu, w srodowis¬ ku wodnym.Mimo, ze sposób laczenia zwiazków reagujacych nie ma w sposobie wedlug wynalazku decydujace¬ go znaczenia, to jednak najkorzystniej jest aby wyjsciowy egzometylenocefam nie stykal sie z sub¬ stancja zasadowa bez dodatku srodka chlorowcuja¬ cego. Stosowane w sposobie wedlug wynalazku za¬ sady reaguja przy braku srodka chlorowcujacego z egzometylenocefami w róznym stopniu, zaleza¬ cym od temperatury, dajac dezacetoksymetyloce- falosporyny. Tego typu przeksztalcenie opisali R.R. Chauvette i P.A, Pennington w Journal of Organie Chemistry 38, 2994, 1973 r.Korzystnie jest, aby w chwili, gdy egzometyle¬ nocefam miesza sie z zasada, w mieszaninie znaj¬ dowal sie juz srodek bromujacy lub aby byl on natychmiast dodany.Reakcje przeksztalcenia 3-egzometylenocefamów w 3-chlorowcometylocefemy zazwyczaj prowadzi sie w ten sposób, ze mieszajac dodaje sie roztwór wyjsciowego 3-egzometylenocefamu do roztworu soli metalu alkalicznego z pierwszorzedowym alko¬ holem oraz dodatniego srodka bromujacego w objetym rozpuszczalniku organicznym. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60108 100 5 W reakcji chlorowcowania sposobem wedlug wy¬ nalazku moze byc stosowany dowolny z wielu obo¬ jetnych rozpuszczalników organicznych. Okreslenie „obojetny rozpuszczalnik organiczny" oznacza roz¬ puszczalnik organiczny, który w warunkach pro¬ wadzenia reakcji nie reaguje w dostrzegalnym stopniu ze zwiazkami wyjsciowymi ani z wytwarza¬ nym zwiazkiem. Korzystny jest bezwodny roz¬ puszczalnik aprotyczny. Dopuszczalna jest obecnosc sladowych ilosci wody zawartych w handlowych, bezwodnych rozpuszczalnikach, ale ogólnie ko¬ rzystne jest prowadzenie reakcji w warunkach bezwodnych.Do odpowiednich rozpuszczalników naleza na przyklad weglowodory aromatyczne, jak benzen, chlorobenzen, toluen, etylobenzen i ksylen, chloro¬ wcowane weglowodory alifatyczne, jak chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, 1,2-dwu- chloroetan (chlorek etylenu), 1, 1,2-trójchloroetan i l,l-dwubromo-2-chloroetan, nitryle alifatyczne, jak acetonitryl lub propionitryl, estry jak octan etylu i octan butylu, etery, jak 1,4-dioksan, czte¬ rowodorofuran, eter dwuetylowy i dwumetoksy- etan, amidy, jak N, N-dwumetyloformamid, N, N- dwumetyloacetamid lub trój-N-dwumetyloamid kwasu fosforowego (HMPT). Korzystne sa roz¬ puszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników o temperaturze krzepniecia ponizej —10°C. Szcze¬ gólnie korzystnymi rozpuszczalnikami w sposobie wedlug wynalazku sa: chlorek metylenu, chloro¬ form, 1,2-dwuchloroetan i czterowodorofuran. Naj¬ korzystniejszy jest czterowodorofuran.Odpowiednimi zwiazkami zasadowymi, które moga byc stosowane w procesie prowadzonym spo¬ sobem wedlug wynalazku sa sole metali alkalicz¬ nych z pierwszorzedowymi alkoholem o wzorze RiOH. Okreslenie „sole metali alkalicznych z pierw- szorzedowym alkoholem" obejmuje sole sodowe, po¬ tasowe i litowe z alkoholem takim jak np. metanol.Przykladami alkoholanów odpowiednich do sto¬ sowania w sposobie wedlug wynalazku sa: meta- nolan litu, metanolan sodu oraz sól z potasem itp: Sposród wymienionych substancji zasadowych najkorzystniej stosuje sie metanolan litu.Wedlug wynalazku, C7-alkoksylowanie-C8-bromo- wanie prowadzi sie poddajac egzometylenocefam o ogólnym wzorze 2 reakcji z 4—8 równowaznikami soli metalu alkalicznego z pierwszorzedowym alko¬ holem, w obecnosci 4—8 równowazników dodatniego srodka bromujacego. Produktem tej reakcji jest 7-alkoksy-3-bromometylocefem o ogólnym wzorze 1. W tym konkretnym przypadku najlepsze wy¬ dajnosci uzyskano stosujac 8 równowazników al¬ koholanu i 8 równowazników srodka bromujacego na jeden równowaznik cefamowego zwiazku wyjs¬ ciowego i przy uzyciu srodka dezaktywujacego brom, który zostanie omówiony dokladniej w dal¬ szej czesci opisu.Wedlug wynalazku, reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze w zakresie od —80° do 0°C, korzystnie w temperaturze od —80° do —20°C, a w przypadku, gdy lancuch boczny czasteczki cefamu jest takze podatny na bromowanie, wówczas korzystna tem¬ peratura wynosi ponizej —40°C.Do podatnych na chlorowcowanie lancuchów 6 bocznych w polozeniu 7, nalezy np. grupa 2-tieny- loacetamidowa.Oprócz niskiej temperatury, w przypadku stoso¬ wania zwiazków wyjsciowych zawierajacych po- 5 datny na chlorowcowanie lancuch boczny, wskaza¬ ne jest dodanie do mieszaniny reakcyjnej srodka dezaktywujacego chlorowiec przed dopuszczeniem do osiagniecia przez te mieszanine temperatura powyzej 0°C. Srodek dezaktywujacy chlorowiec io dodaje sie w celu calkowitego rozlozenia nadmia¬ ru srodka bromujacego przy niskiej temperaturze reakcji, eliminujac w ten sposób lub zasadniczo zmniejszajac prawdopodobienstwo niepozadanych reakcji ubocznych pomiedzy nadmiarem srodka 15 bromujacego a podatnym na chlorowcowanie lan¬ cuchem bocznym znajdujacym sie w zwiazku wyjs" ciowym i w 7-alkoksy-3-bromometylocefemie sta¬ nowiacym produkt reakcji.Okreslenie „srodek dezaktywujacy chlorowiec" 20 dotyczy substancji nie reagujacych z cefamowyrn zwiazkiem wyjsciowym ani z cefemowym produk¬ tem reakcji, ale zdolnych do reakcji ze srodkiem, bromujacym tak, aby srodek ten, a dokladniej jego nadmiar, przeprowadzic w zwiazek nie rea¬ gujacy z wytwarzanym 3-bromometylocefemem.Typowymi srodkami dezaktywujacymi chloro¬ wiec, stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku, sa srodki redukujace chlorowiec, ale dogodne sa takze srodki, z którymi nadmiar srodka chlorow- 30 cujacego bedzie reagowal selektywnie w stosunku do produktów 3-bromometylocefemowych.Do odpowiednich srodków dezaktywujacych chlorowiec naleza siarczki dwualkilowe o 1—6 aT tomach wegla w kazdej grupie alkilowej, fosfory- 35 ny trójalkilowe o 1—6 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, olefiny, zwiazki acetylenowe i tym podobne zwiazki organiczne reagujace z chlorow¬ cem. Ponadto, w tym celu moga byc stosowane wodne roztwory znanych nieorganicznych soli re¬ dukujacych, jak wodosiarczyny, pirosiarczyny, tiosiarczany i dwutioniny.Przykladami odpowiednich siarczkowych i fos- forynowych srodków dezaktywujacych chlorowce sa: siarczek dwumetylowy, siarczek dwu-n-propy- lowy, siarczek dwucykloheksylowy, siarczek me- 45 tylowo-etylowy, fosforyn trójmetylowy, fosforyn trójetylowy i fosforyn trój-n-butylowy.Przykladami zwiazków olefinowych i acetylenom wych, które moga byc stosowane jako srodek de¬ zaktywujacy w sposobie wedlug wynalazku sa: 50 ester dwuetylowy kwasu acetylenodwukarboksylo- wego, etery winylowe, jak eter metylowo-winylo- wy, eter etylowo-winylowy i tym podobne etery alkilowo-winylowa oraz etery winylowe, jak octan winylu. 53 Przykladami odpowiednich nieorganicznych soli redukujacych sa: wodosiarczyn sodowy, wodo- siarczyn potasowy, pirosiarczyn sodowy, tiosiar¬ czan potasowy, dwutionin sodowy i tym podobne sole redukujace. 60 Srodek dezaktywujacy chlorowiec normalnie do¬ daje sie po zakonczeniu reakcji bromowania-alko- ksylowania, co okresla sie metoda porównawczej chromatografii cienkowarstwowej i korzystnie przed dopuszczeniem do osiagniecia przez miesza- 65 nine reakcyjna temperatury powyzej 0QC.108 100 7 W przypadku, gdy jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie wodne roztwory nieorganicz¬ nych soli redukujacych, wówczas dodanie takiego roztworu stanowi pierwszy etap obróbki mieszani¬ ny reakcyjnej. Jesli proces prowadzi sie w tempe¬ raturze ponizej —20°C, to wyzej wymienione orga¬ niczne srodki dezaktywujace chlorowiec mozna do¬ dac do mieszaniny reakcyjnej przed zainicjowa¬ niem reakcji chlorowcowania. Tak na przyklad ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-(2-tienyloaceta- mido)-7-metoksy-3-bromometylocefemo-3-karboksy- lowego-4 otrzymuje sie dodajac roztwór 1 równo¬ waznika estru 4-metoksybenzylowego kwasu 7-(2- -tienyloacetamido)-3-metylenocefamokarboksylowe- go-4 w czterowodorofuranie do roztworu 8 równo¬ wazników metanolanu litu, 8 równowazników bro¬ mu i 8 równowazników fosforynu trójmetylowego w czterowodorofuranie, w temperaturze —60°C.Fosforyn trójmetylowy nie reaguje ze srodkiem bromujacym w niskiej temperaturze reakcji, ale po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej, wtedy gdy me- toksylowanie-bromowanie jest zakonczone, tylko fosforyn trójmetylowy reaguje z nadmiarem bro¬ mu w mieszaninie.Jezeli wyzej wymieniony proces prowadzi sie bez dodatku srodka dezaktywujacego chlorowiec, to glówny produkt stanowi ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-<2-(5-bromotienylo) acetamido-7-metoksy- -3-bromometylocefemo -3-karboksylowego-4. Nalezy przy tym zauwazyc, ze aczkolwiek chlorowcowanie w lancuchu bocznym jest niepozadana reakcja uboczna, to 3-bromometylocefemy otrzymane w ta¬ ki sposób sa przydatne do wytwarzania innych 3-bromometylocefemów.Tak, na przyklad ester 4-metoksybenzylowy kwa¬ su 7-[2-(5-bromotienylo) acetamido]-7-metoksy-3- -bromometylocefemo-3-karboksylowego-4 moze byc rozszczepiony w zasadniczo bezwodnych warun¬ kach odpowiednich do rozszczepiania lancucha bocznego (PCls, pirydyna/metanol) w wyniku czego powstaje ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-ami- no-7-metoksy-3-bromometylocefemo-3-karboksylow- ego-4, który ewentualnie moze byc ponownie acy- lowany.Sposobem wedlug wynalazku, z 3-metylenocefa- mów otrzymuje sie wiec takze 7-alkoksy-3-bromo- metylocefemy zawierajace, dodatkowo, chlorowiec podstawiony w lancuchu bocznym.Ilosc stosowanego srodka dezaktywujacego nie ma decydujacego znaczenia pod warunkiem, ze jest wystarczajaca do dezaktywacji nadmiaru srod¬ ka bromujacego w mieszaninie reakcyjnej. Ogól¬ nie, stosuje sie 1-10 krotny lub wiekszy nadmiar srodka dezaktywujacego chlorowiec.W reakcjach prowadzonych z zastosowaniem srodka dezaktywujacego chlorowiec ogólnie uzys¬ kuje sie wyzsze wydajnosci wytwarzanych 3-bro¬ mometylocefemów. W zwiazku z tym w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie normalnie srodki de¬ zaktywujace chlorowiec nawet wtedy, gdy wyjs¬ ciowy egzometylenocefam nie zawiera lancucha bocznego, podatnego na chlorowcowanie. Ogólnie, w sposobie wedlug wynalazku, korzystnie stosuje sie srodki dezaktywujace chlorowiec.W procesie wedlug wynalazku do mieszaniny re- 8 akcyjnej korzystnie dodaje sie nadmiar kwasu pro- tycznego przed ogrzaniem sie jej w przyblizeniu do temperatury powyzej 0°C. To ewentualne, ale korzystne postepowanie ma na celu zapobieganie 5 niepozadanym reakcjom ubocznym wytwarzanego 7-alkoksy-3-bromometylocefemu z nadmiarem za¬ sady obecnej w mieszaninie reakcyjnej. Do tego celu odpowiednie sa zarówno organiczne jak i nie¬ organiczne kwasy protonodonorowe. Przykladami 10 tych kwasów sa: kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas trójflurooctowy, kwas me- tanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas solny i tym podobne organiczne i nieorganiczne kwasy protonodonorowe. 15 Czas reakcji zmienia sie w zakresie od 5 minut do 1 godziny, przy czym zalezy w pewnym stop¬ niu od konkretnych reagentów, stosowanych roz¬ puszczalników oraz temperatury reakcji. Zazwyczaj reakcja ta w korzystnej temperaturze jest zakon- 20 czona w ciagu 5-15 minut od dodania reagentów.Przebieg reakcji mozna bez trudu kontrolowac metoda porównawczej chromatografii cienkowarst¬ wowej, okreslajac w ten sposób zakonczenie reakcji.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wyodrebnia sie i oczyszcza stosujac typowe me¬ tody laboratoryjne, jak chromatografia rozdziela-" cza, saczenie, krystalizacja i rekrystalizacja.Wytwarzane 3-bromometylocefemy o ogólnym 30 wzorze 1, stanowia uzyteczne zwiazki posrednie do wytwarzania antybiotyków. Estry 3-bromometylo¬ cefemów przeprowadza sie w czynne antybiotyki przez rozszczepienie grupy estrowej (opis patento¬ wy Stanów Zjednoczonych nr 3 658 799). 35 Odestryfikowanie mozna przeprowadzic zaleznie od rodzaju grupy estrowej, jedna ze znanych me¬ tod, jak dzialanie kwasem np. trójfluorooctowym, mrówkowym, solnym lub tym podobnym, dziala¬ nie cynkiem i kwasem takim jak kwas mrówko- 40 wy, octowy lub solny albo przez uwodornienie w obecnosci palladu, platyny, rodu lub ich zwiaz¬ ku, w zawiesinie lub nalozonych na nosnik, jak siarczan barowy, wegiel lub tlenek glinowy.Ewentualnie, 7-alkoksy-3-bromometylocefemy o 45 ogólnym wzorze 1, mozna przeksztalcic w inne 3- (podstawione) -metylocefemy przez nukleofilowe podstawienie bromu.Tego rodzaju metoda jest znana i stosowana do wytwarzania róznorodnych znanych aktywnych 3-heteroarylotiometylocefemów. Wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku 7-alkoksy-3-bromometylo- cefemy stanowia takze kluczowe zwiazki posrednie do wytwarzania znanych, waznych klinicznie an¬ tybiotyków cefemowych. Tak, na przyklad podda- 55 jac ester benzhydrylowy kwasu 7-(2-tienyloaceta- mido)-7-metoksy-3-bromometylocefemo-3-karboksy- lowego-4 reakcji z karbaminianem wapniowym usuwa sie grupe estrowa wytwarzajac znany an¬ tybiotyk cofeksyne (ceperex). 60 Przedmiot wynalazku ilustruja nizej zamiesz¬ czone przyklady, które nie ograniczaja jego zakresu.W podanych przykladach widma rezonansu mag- 65 netycznego wykonano na spektrometrze Yarian108 100 9 10 Associates T-60, stosujac jako wzorzec czterome- tylosilan. Przesuniecia chemiczne 8 okreslono w czesciach na milion (ppm), a stale sprzezenie J okreslono w cyklach na sekunde.Przyklad I. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 5 7-fenoksyacetamido-7-metoksy-3-bromometylocefa- mo-3-karboksylowego-4.Do roztworu 0,256 g suchego metanolu w 15 ml czterowodorofuranu dodaje sie 4,17 g 1,85 n metylolitu w czterowodorofuranie, w temp. —80°C. Calosc 10 miesza sie w ciagu 5 minut, po czym dodaje sie 0,44 ml bromu. Do wytworzonej mieszaniny dodaje sie roztwór 0,483 g estru 4-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4 w 4 ml czterowodorofuranu. Nastepnie 15 mieszanine pozostawia sie do osiagniecia tempera¬ tury 0°C, miesza w tej temperaturze w ciagu 15 ; minut, po czym dodaje 3 ml fosforynu trójmetylo- wego. Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie na¬ stepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana 20 pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu.Roztwór ten przymywa sie kolejno trzykrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, jeden raz rozcienczonym roztworem tiosiarczanu sodowego, dwukrotnie roztworem wodoroweglanu sodowego 25 i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego.Roztwór po przemyciu osusza sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy produkt, który oczyszcza sie za pomoca prepara¬ tywnej chromatografii cienkowarstwowej stosujac 30 do rozwijania gradient benzen/octan etylu. Otrzy¬ muje sie 140 mg wymienionego w tytule zwiazku NMR/CDCls) 6=3,53 (s, 5, C2—H i Ce—OCH3) 4,42 (szeroki singlet 2, Cs—CHBr), 4,62 (s, 2, lancuch boczny CH2), 5,14 (s, 1, C«—H), 5,42 (s, 2, estrowa 35 CH2), 6, 8—8, 4 (protony aromatyczne).Budowe zwiazku potwierdzono przez porównanie z próbka wzorcowa estru 4-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-fenoksy-acetamido-7-metoksy-3-bromometylo- cefemo-3-karboksylowego-4 wytworzonego przez 40 7-metoksylowanie estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromometylocefemo-3-karbo- ksylowego-4 poddajac go reakcji z metanolanem litu i podchlorynem III. rz. -butylu w czterowodo¬ rofuranie, w temperaturze—80°C. 45 Przyklad II. Ester benzhydrylowy kwasu 7-(2-nyloacetamido)-7-metoksy-3-bromometylocefe- mo-3-karboksylowego-4.Postepowano jak w przykladzie I, poddajac es¬ ter benzhydrylowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)- 50 -3-metylenocefamokarboksylowego-4 reakcji z 8 równowaznikami metanolanu litu w czterowodoro¬ furanie, w obecnosci 8 równowazników bromu, w temperaturze —80°C. Otrzymano zwiazek wymie¬ niony w tytule NMR (CDC18) 8=3,41 (szeroki sin- 55 glet, 2, C2—H), 3,46 (s, 3, C7—OCHs), 3,83 (s, 2, lancuch boczny CH2), 4,20, 4,34 (ABq 2, Cj-CIfcBr), 5,06 (s, 1, Cs—H) i 6,8—7,6 (m, 14, protony aroma¬ tyczne i benzhydrylowy CH). 60 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków 7-alkoksy-3- -bromometylocefemowych-3 o ogólnym wzorze 1, z 3-metylenocefamów o ogólnym wzorze 2 w któ¬ rych to wzorach R oznacza grupe benzhydrylowa lub 4-nitrobenzylowa, Ri oznacza grupe metylowa, a R2 i R4 oznaczaja grupy amidowe o ogólnym wzorze R8 C/O/NH-, w którym R3 oznacza grupe fenoksymetylowa lub 2-tienylometylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, którym R i R4 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 4—8 równowazników soli metalu alkalicznego z pierwszorzedowym alkoholem o wzorze RiOH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 4 — 8 równowazników dodatniego srodka bromujacego, takiego jak brom, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w tem¬ peraturze od —80°C do —20 CC. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie sól litowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przed ogrzaniem sie mieszaniny reakcyjnej do temperatury powyzej 0°C dodaje sie do niej nad¬ miar kwasu protycznego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dodaje sie srodek dezaktywujacy chlorowiec, taki jak siarczek dwualkilowy o 1—6 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, fosforyn trójalkilowy o 1—6 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, ester dwuetylowy kwasu acetylenodwukarboksylo- wego, eter metylowowinylowy, eter etylowowiny- lowy, octan winylu, albo wodorosiarczyn, pirosiar- czyn lub dwutionin. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze srodek dezaktywujacy chlorowiec dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej przed ogrzaniem sie jej do temperatury powyzej 0°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie srodek redukujacy chlorowiec. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie siarczek dwumetylowy, siarczek dwu-n-propylowy, siarczek dwucykloheksylowy, siarczek metylowo- etylowy, fosforyn trójmetylowy, fosforyn trójety- lowy lub fosforyn trój-n-butyIowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 4-nitrobenzylowa lub benhydrylowa, Ri oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe amidowa o wzorze R3 C(0)NH-, w którym R3 oznacza grupe fenoksymetylowa, zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R4 ma znaczenie podane dla R2, dodaje sie do roztworu zawierajacego 8 równowazników bromu, 8 równowazników metanolanu litu i 10 równowazników fosforynu trójmetylowego na je¬ den równowaznik egzometylenocefamu w cztero¬ wodorofuranie, w temperaturze —70°C, a przed ogrzaniem sie mieszaniny reakcyjnej do tempera¬ tury powyzej 0°C dodaje sie nadmiar kwasu pro¬ tycznego. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru 4-nitrobenzylowe¬ go kwasu 7-fenoksyacetamido-7-metoksy-3-bromo- metylocefemo-3-karboksylowego-4, ester 4-nitro¬ benzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metyleno- cefamokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z me¬ tanolanem litu i bromem w rozpuszczalniku orga- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60108 100 11 nicznym i dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej fos¬ foryn trójmetylowy. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru benzhydrylowego kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-7-metoksy-3-bromo- 12 metylocefemo-3-karboksylowego-4, ester benzhydry.Iowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylenocefa- mokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z metano- lanem litu i bromem w rozpuszczalniku orga¬ nicznym.RiO R2- •Ss 0^—NY^CH2Br C00R Wzór i COOR Wzór 2 LZGraf. „Zwierciadlo" zam. -640/32-95 Cena 100 zl PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków 7-alkoksy-3- -bromometylocefemowych-3 o ogólnym wzorze 1, z 3-metylenocefamów o ogólnym wzorze 2 w któ¬ rych to wzorach R oznacza grupe benzhydrylowa lub 4-nitrobenzylowa, Ri oznacza grupe metylowa, a R2 i R4 oznaczaja grupy amidowe o ogólnym wzorze R8 C/O/NH-, w którym R3 oznacza grupe fenoksymetylowa lub 2-tienylometylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, którym R i R4 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 4—8 równowazników soli metalu alkalicznego z pierwszorzedowym alkoholem o wzorze RiOH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 4 — 8 równowazników dodatniego srodka bromujacego, takiego jak brom, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w tem¬ peraturze od —80°C do —20 CC.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie sól litowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przed ogrzaniem sie mieszaniny reakcyjnej do temperatury powyzej 0°C dodaje sie do niej nad¬ miar kwasu protycznego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dodaje sie srodek dezaktywujacy chlorowiec, taki jak siarczek dwualkilowy o 1—6 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, fosforyn trójalkilowy o 1—6 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, ester dwuetylowy kwasu acetylenodwukarboksylo- wego, eter metylowowinylowy, eter etylowowiny- lowy, octan winylu, albo wodorosiarczyn, pirosiar- czyn lub dwutionin.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze srodek dezaktywujacy chlorowiec dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej przed ogrzaniem sie jej do temperatury powyzej 0°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie srodek redukujacy chlorowiec.
7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie siarczek dwumetylowy, siarczek dwu-n-propylowy, siarczek dwucykloheksylowy, siarczek metylowo- etylowy, fosforyn trójmetylowy, fosforyn trójety- lowy lub fosforyn trój-n-butyIowy.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 4-nitrobenzylowa lub benhydrylowa, Ri oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe amidowa o wzorze R3 C(0)NH-, w którym R3 oznacza grupe fenoksymetylowa, zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R4 ma znaczenie podane dla R2, dodaje sie do roztworu zawierajacego 8 równowazników bromu, 8 równowazników metanolanu litu i 10 równowazników fosforynu trójmetylowego na je¬ den równowaznik egzometylenocefamu w cztero¬ wodorofuranie, w temperaturze —70°C, a przed ogrzaniem sie mieszaniny reakcyjnej do tempera¬ tury powyzej 0°C dodaje sie nadmiar kwasu pro¬ tycznego.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru 4-nitrobenzylowe¬ go kwasu 7-fenoksyacetamido-7-metoksy-3-bromo- metylocefemo-3-karboksylowego-4, ester 4-nitro¬ benzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metyleno- cefamokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z me¬ tanolanem litu i bromem w rozpuszczalniku orga- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60108 100 11 nicznym i dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej fos¬ foryn trójmetylowy.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru benzhydrylowego kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-7-metoksy-3-bromo- 12 metylocefemo-3-karboksylowego-4, ester benzhydry. Iowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylenocefa- mokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z metano- lanem litu i bromem w rozpuszczalniku orga¬ nicznym. RiO R2- •Ss 0^—NY^CH2Br C00R Wzór i COOR Wzór 2 LZGraf. „Zwierciadlo" zam. -640/32-95 Cena 100 zl PL