Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N- -podstawionych pochodnych 1,1-dwutlenku 3,4-dwuhydro- -2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazynokarboksyamidu owzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe pirydylowa-2 lub tiazolilowa-2, znajdujacych zastosowanie jako srodki przeciw stanom zapalnym.Produktem posrednim w syntezie tych niesterydowych srodków przeciw stanom zapalnym jest 1,1-dwutlenek kwasu 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-1,2-benzotiazy- nokarboksylowego-3 o wzorze 3.W chemii dobrze znana jest nietrwalosc kwasów /?-keto- karboksylowych wykazane na podstawie ich tendenqi do ulegania dekarboksylacja W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 892 740 i w J. Heterocycklic Chem., 13, 333 (1976) opisano wytwarzanie 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro- ¦*4-keto-2H-l,l-benzotiazynokarboksylowego-3 metoda hy¬ drolizy odpowiedniego estru lecz kwas ten ulega szybkiej dekarboksylaq'i z chwila powstania. Obserwowana nie¬ trwalosc powieksza sie w efekcie powstawania struktury ^-ketonowej.Wytwarzanie 1,1-dwutlenku N-podstawionego-3,4-dwu- hydro-4-keto-2H-l52-benzotiazynokarboksyamidu-3 jako srodków przeciw stanom zapalnym podano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 591 584, 3 891 637 i 3 892 740.W pierwszym z tych opisów patentowych opisano dwie metody syntezy 1,1-dwutlenków-N-podstawionego-benzo- tiazynokarboksyamidu, tj. reakcje odpowiedniego 1,1-dwu- denku-3,4-dwuhydro-4-keto-2H-l,2-benzotiazyny z orga- 10 15 20 25 30 nicznym izocyjanianem i amonoliza 1,1-dwutlenku estru kwasu 3,4-dwuhydro-4-keto-2H-l,2-berizotiazynokarboksy- lowego-3 za pomoca amoniaku lub odpowiedniej aminy.W drugim z tych opisów patentowych opisano otrzymy¬ wanie takich zwiazków, w których podstawnik przy N stanowi grupe heterocykliczna otrzymywanych na drodze reakcji transamidowania.W trzecim z tych opisów patentowych opisano wytwa¬ rzanie pochodnych karboksyamidu przez reakq'e 1,1-dwu¬ tlenku kwasu 3,4-dwuhydro-4-alkoksy-2H-l,2-benzotiazy- nokarboksylowego-3 z promotorem reakcji sprzegania (dwu- cykloheksylokarbodwuimid, POCl3, N-etoksykarbonylo-2- -etoksy-l,2-dwiihydrochinolina) a nastepnie reakcji uzys¬ kanego karboksyamidu z kwasem mineralnym, prowadzacej do konwersji grupy 4-alkoksylowej w grupe 4-ketonowa.W przypadku kazdej z tych metod reakq'e prowadzono ostroznie w celu unikniecia wytwarzania 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro-4-keto-2H-1,2-benzotiazynokarboksy- lowego-3, nawet jako przejsciowego produktu posredniego, aby uniknac opisanej powyzej nietrwalosci grupy ^-keto¬ nowej tych kwasów. Nietrwalosc tych kwasów zgodna jest ze znana tendencja kwasów ^-ketonowych do ulegania dekarboksylaqi.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze 1,1-dwutlenek kwasu 3,4- -dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazynokarbok8y- lowego-3 o wzorze 3 mozna otrzymac i wydzielic w postaci krystalicznego zwiazku, trwalego w temperaturach otocze¬ nia, jesli podda sie hydrolizie jego ester w obecnosci zwiazku zródla jonu hydroksylowego, a nastepnie zakwasi miesza- 108 606108 606 3 nine reakcyjna do pH ponizej 6,0, tak jak to opisano w opi¬ sie patentowym PRL 104307.Jak wiadomo z opisu patentowego Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 892 740 zwiazki o budowie opisanej wzorami 1 i 3 wystepuja w postaci mieszaniny tautomerów ketonu i enolu. Wzory 1 i 3 opisuja ketonowa odmiane tautomeryczna. Zakres wynalazku obejmuje odmiany tau- tomeryczne wytwarzanych zwiazków. Dla ulatwienia zilustrowano jedynie odmiane ketonowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakq'e acylowania odpowiedniej aminy o wzorze RNH2, takiej jak 2-aminopirydyna lub 2-aminotiazol reak¬ tywna pochodna 1^1-jiwudenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-me- Tt^^44Ceto-2H-l32-benzotiazynokarboksylowego-3, o wzo- jrze ogólnym 2, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru, bromu I Reakcje prowadzi sie w obecnosci dehydratujacego czyn¬ nika sprzegajacego takiego jak N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimid, N,N'-karbonylodwuimidazol, N,N'-karbonylo- dwutriazol, N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwuhydro-chi- nolina, alkoksyacetylen lub heksachlorowcocyklotrójfosfa- triazyny.Ze wzgledu na latwosc przygotowania korzystnymi czynnikami acetylujacymi sa chlorki kwasowe i mieszane bezwodniki, ze wzgledu na latwosc ich sporzadzania.Acylowanie przeprowadza sie w wodnych lub niewod- nych rozpuszczalnikach. W rozpuszczalnikach wodnych reakq'e przeprowadza sie na ogól przy pH okolo 6-9, w tem¬ peraturze okolo 0°C-50°C. W przypadku stosowania chlorku kwasowego reakq*e mozna równiez przeprowadzac w nietrwalej emulsji wody i niemieszajacego sie z woda organicznego rozpuszczalnika takiego jak metyloizobutylo- keton lub nizsze octany alkilowe w zakresie pH okolo 2-4.W przypadku uzycia karbodwuimidu w rozpuszczalniku wodnym pH mieszaniny wynosi korzystnie okolo 5-8, a najkorzystniej okolo 6-7. Na ogól reagent kwasowy i kar- bodwuimid miesza sie w równomolowych ilosciach w od¬ powiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub dioksan i dodaje sie roztworu wody z mieszajacym sie w wodzie organicznym rozpuszczalnikiem (np. woda z diok¬ sanem lub tetrahydrofuranem), zawierajacego amine, w temperaturze pokojowej i miesza sie w ciagu kilku godzin . az do zakonczenia reakcji. Zazwyczaj reakq'e prowadzi sie w temperaturze okolo —5°C do 30 °C. W wiekszosci przy- . padków stosuje sie do okolo 10% nadmiaru czynnika kon- . densujacego. Produkt reakcji acylowania wydziela sie zna- , nym sposobem.W przypadku uzycia chlorku kwasowego jako czynnik acylujacy stosuje sie akceptor kwasu, korzystnie organiczna zasade taka jak trójetyloamina, pirydyna, N-metyloanilina 2-aminopirydyna, 2-aminotiazolina lub nadmiar aminy o wzorze RNH2 albo nieorganiczna zasade taka jak weglan lub kwasny weglan sodowy.Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przykladl. 1,1-dwutlenek N- (pirydylo-2)-3,4-dwu- hydrjpj-2-metylo-4-keto-2H-l,2-berizotiazynokarboksyami- du-3.W trójszyjnej, okraglodennej kolbie o objetosci 25 ml zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne, chlodnice zwrotna i zamkniecia szlifowe umieszczono 1,82 ml chlorku tionylu, 12,8 ml eteru izopropylowego i 1,28 g 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazynokarbo- ksylowego-3. Mieszanine ogrzewano i mieszano w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie odparowano 4 pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml N,N-dwumetyloformamidu i uzyskany roztwór stosowano bezposrednio w nastepnej reakcji. Do tego roz¬ tworu chlorku kwasowego w N,N-dwumetyloformamidzie 5 dodano mieszajac 1,03 g 2-aminopirydyny. Przebiegala egzotermiczna reakcja czemu towarzyszylo powstawanie czerwonego zabarwienia, które po uplywie okolo 3 minut przechodzilo w zabarwienie pomaranczowozólte. Mieszano w ciagu nocy, a nastepnie powoli dodano 40 ml wody. 10 Wytracony osad granulowano w ciagu 1/2 godziny, a na¬ stepnie odsaczono, przemyto woda i suszono na powietrzu.Otrzymano 1,3 g, tj. z wydajnoscia 79%, produktu o tem¬ peraturze topnienia 160°-175°C. Produkt ten oczyszczono przez rozpuszczenie w N,N-dwumetyloacetamidzie (1 ml/ 15 /0,1 g) w temperaturze 50-60 °C i wytracenie przez dodanie pieciokrotnej objetosci metanolu i oziebienie. Oczyszczony produkt otrzymano z wydajnoscia 30%, a jego temperatura topnienia wynosila 198°-200°C. Identycznosc zwiazków potwierdzila widmo w podczerwieni i masowe. 20 Podobny wynik otrzymano zastepujac chlorek tionylu bromkiem tionylu.Przykladu. 1,1-dwudenek N-(tiazolilo-2)-3,4-dwu- hydro-2-melylo^ketoi2B-l2-b«nzotia2^ du-3. 25 Powtórzono postepowanie opisane w przykladzie I lecz uzyto 510 mg 1,1-dwutlenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-me- tylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazynokarboksylowego-3, 1,45 ml chlorku tionylu, 10,0 ml eteru izopropylowego i 2,0 ml N,N- -dwumetyloformamidu uzyskujac chlorek kwasowy 1,1- 30 -dwudenku kwasu 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2- -benzotiazynokarboksylowego-3.Otrzymany chlorek kwasowy, poddano nastepnie reakcji z 400 mg 2-aminotiazolu i acylowano tak jak podano w przy¬ kladzie I otrzymujac 332 mg, tj. z wydajnoscia 79% suro- 35 wego, wymienionego w tytule produktu. Oczyszczono go przez rozpuszczenie w 3 ml N,N-dwumetyloacetamidu w temperaturze 60°C, przesaczenie roztworu i rozciencze¬ nie przesaczu 15 ml metanolu w celu wytracenia produktu.Otrzymano 208 mg, tj. z wydajnoscia 33%, produktu 40 o temperaturze topnienia 234°-240°C. Powtarzajac te procedure otrzymano czysty produkt.Identycznosc produktu potwierdzilo widmo w podczer¬ wieni i masowe.Przyklad III. 1,1-dwutlenek N-(pirydylo-2)-3,4- 45 -dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazynoamidu-3.Do roztworu 127 mg 1,1-dwudenku kwasu 3,4-dwu- hydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazynokarboksylowe- go-3 i 52 mg 2-aminopirydyny w 5 ml tetrahydrofuranu do¬ dano mieszajac roztworu 148 mg N-etoksykarbonylo-2- 50 -etoksy-l,2-dwiihydrochinoliny w 1 ml tetrahydrofuranu.Mieszano w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej (23°-25 °C), a nastepnie zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem do oleju. Wystepowanie wymienionego w tytule zwiazku potwierdzila chromatografia cienkowarstwowa na 55 plytkach silikazelu w ukladzie benzen — kwas octowy (95:5) i porównanie plytki podswietlonej lampa 366 m/z z próbka wzorca.Powtarzajac to postepowanie z zastosowaniem N,N-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu,N,N'-karbonylo-s-triazyny, N, 60 N-karbonylodwuimidazolu, etoksyacetylenu, dwufenyloke- teno-toliloaminy, N-hydroksysukcynimidu, N-hydroksy- ftalimidu lub N-hydroksypiperydyny jako czynników sprzegajacych stosowanych zamiast N-etoksykarbonylo-2- -etoksy-l,2-dwuhydrochinoliny otrzymano podobne wy- 65 niki.108*06 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-podstawionego 1,1-dwutlenku 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2H-l,2-benzotiazynokarbo- ksyamidu-3 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe pirydylowa-2 lub tiazolilowa-2, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji amine o wzorze ogólnym RNH2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza grupe hydroksy¬ lowa, atom chloru lub bromu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, a reakcje sprzegania prowadzi sie w obecnosci równomolowej ilosci dehydratujacego czynnika sprzegajacego. 10 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako czynnik sprzegajacy stosuje sie N-etoksykarbonylo-2-etok- sy-l,2-dwuhydrochinoline, N,N'-karbonylodwuimidazol, N, N'-dwucykloheksylokarbodwuimid, N,N'-karbonylo-s-tria- zyne, etoksyacetylen, N-hydroksyftalimid, N-hydroksysu- kcynimid, N-hydroksypiperydyne lub dwufenyloketeno-p- -toliloamine. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza atom chloru, a reakcje sprzegania prowadzi sie w obecnosci akceptora kwasu. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako akceptor kwasu stosuje sie 2-aminopirydyne lub 2-amino- tiazoline.O o o C-NHR g-N-CH, Ot wzór 1 S^CH, wzór 2 C00H PL PL PL PL PL PL PL PL