Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania 6/?-chlorowco-2l4-3-ketonowych pochod¬ nych steroidowych serii pregnanu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, atom tlenu lub grupe acyloksylowa nizszego kwasu karboksylowego, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe hy¬ droksylowa, lub R3 razem z R4 oznaczaja atom tlenu lub grupe izopropylidenodwuoksylowa, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe acyloksylowa nizszego kwasu karboksylowego, z tym, ze gdy R3 lacznie z R4 oznaczaja grupe izo¬ propylidenodwuoksylowa, to R5 oznacza atom wo¬ doru lub atom chlorowca.Sa to zwiazki w wiekszosci nowe, które moga znalezc zastosowanie jako produkty posrednie w syntezie znanych leków przeciwzapalnych. Naj¬ wieksze znaczenie techniczne maja pochodne 6/?- -fluoro-J4-3-ketonowe, bowiem otrzymuje sie z nich wiele cennych leków takich jak 16a, 17a-acetonid 6a, 9a-dwufluoro-ll/?, 16a, 17a-21-czterohydroksy-l,4- -pregnadien-3,20-dionu (czyli acetonid fluocinolo- nu) oraz jego 21-octanowa pochodna (fluocinonid) i 6a, 9a-dwufluoro-16a-metylo-ll/?, 17a, 21-trójhydro- ksy-l,4-pregnadien-3,20-dion (czyli flumetazon).Znany jest sposób wytwarzania niektórych z tych zwiazków z 3/?-hydroksy-5a, 6/?-dwuchlorowcowych pochodnych serii pregnanu polegajacy na utlenia¬ niu najpierw grupy 3/?-hydroksylowej, na ogól za 10 15 20 26 30 pomoca, zwiazków chromu szesdododatniego, wy¬ odrebnieniu 3-keto-5a, 6/?-dwuchlorowcowej pochod¬ nej i nastepnie przeprowadzeniu reakcji dehydro- chlorowcowania w pozycji 4, 5, na ogól przy uzyciu zwiazków metali alkalicznych (opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 3 081319, nr 3 364 204 i nr 3 014 938).Znany jest równiez sposób wytwarzania 21-ace- toksy-6/?-bromo-16a, 17a-epoksy-4-pregnen-3, 20-dio- nu oraz jego analogu 6/?-chlorowego, jak tez sposób wytwarzania kilku 21-acetoksy-6/?-fluoro-4-preg- nen-3,20-dionów, w których odpowiednia 21-bro- mowa pochodna 5a,6/?-dwuchlorówco-3/?-hydroksy- pregnan-20-onu poddaje sie najpierw reakcji utle¬ niania, po czym wytworzony odpowiedni 3-keto- zwiazek wyodrebnia sie i nastepnie poddaje dzia¬ laniu octanu metalu alkalicznego w celu przepro¬ wadzenia dehydrochlorowcowanfa w pozycji 4,5 oraz wymiany bromu w pozycji 21 na grupe ace- toksylowa (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 2 921065 oraz opisy patentowe polskie nr 66 770 i nr 78 899).Tylko nieliczni autorzy publikcji podaja wydaj¬ nosc czystej 6/?-chlorowco-2J4-3-lcetonowej pochod¬ nej. Do takich naleza autorzy cytowanego opisu patentowego St. Zjedn. Am. 3 364 204, którzy z 5a- -bromo - 6/?-fluoro-16a, 17a-epoksy-3/?-hydroksypreg- nan-20-onu w wyniku kolejno prowadzonych re¬ akcji utleniania grupy 3/?-hydrcksylowej i dehy- drobromowania w pozycjach 4,5 otrzymuja 6/7-flu- 109 9903 109 990 4 oro-16a, 17a-epoksyprogesteron z sumaryczna wy¬ dajnoscia 65% w stosunku do teoretycznej, oraz autorzy przytoczonego opisu patentowego polskiego nr 66 770, którzy z 5a, 21-dwubromo-6/?-fluoro-16a, 17a-epoksy-3/?-hydroksypregnan-20-onu w wyniku reakcji utleniania i potem dehydrochlorowcowania w pozycji 4,5 z wymiana bromu w pozycji 21 na grupe acetoksylowa otrzymuja 21-acetoksy-6/?-flu- oro-16a, 17a-epoksy-21-hydroksy-4-pregnen-3,20-dion z laczna wydajnoscia 75% w stosunku do teore¬ tycznej. Autorzy pozostalych cytowanych publikacji nie podaja wydajnosci w ogóle badz tez podaja wydajnosci tylko dla surowych produktów.Sposoby znane ze stanu techniki sa niewygodne, w szczególnosci przy prowadzeniu procesu w skali przemyslowej, bowiem jak ogólnie wiadomo zwia¬ zki posrednie, pochodne 3-keto-5a, 6/?-dwuchlorow- cowe, sa zwiazkami bardzo nietrwalymi. Przy prze¬ chowywaniu, jak tez przy suszeniu, nawet w tem¬ peraturze pokojowej i pod zmniejszonym cisnie¬ niem, ulegaja one samorzutnemu rozkladowi do bezuzytecznych substancji, co wplywa na obnizenie jakosci i wydajnosci 6/?-chlorowco-Zl4-3-ketonowej pochodnej lub wydajnosci dalszych reakcji.Okazalo sie, ze 6/?-chlorowco-Zl4-3-ketonowe po¬ chodne o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac z 3/?- -hydroksy-5a, 6/?-dwuchlorowcowych pochodnych serii pregnanu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Re oznacza chlorowiec, w znacznie prostszy sposób, bo jednoetapowo bez wyodrebniania produktu posred¬ niego 3-keto-5a, 6/?-dwuchlorowcowej pochodnej, a tym samym z wyzsza wydajnoscia niz w zna¬ nych metodach. Stwierdzono bowiem, ze np. jony chromowe zarówno szescio-, jak trój- i dwudodat- nie obecne w mieszaninie po utlenieniu 3/7-hydro- ksy-5a, 6/?-dwuchlorowcowej pochodnej o wzorze ogólnym 2 nie przeszkadzaja w prowadzeniu kolej¬ nej reakcji — eliminacji podstawników w po¬ zycji 4,5, prowadzacej do otrzymania 6/?-chlorowco- -^4-3-ketonowej pochodnej o wzorze ogólnym 1.Ponadto w przypadku, gdy substancja wyjsciowa o wzorze ogólnym 2 jest 21-chlorowcowa pochodna mozna, o ile jest to pozadane dla dalszej drogi syn¬ tezy, stosujac do dehydrochlorowcowania w po¬ zycji 4,5 acylany metali alkalicznych, równoczesnie wymienic chlorowiec w pozycji 21 na grupe acylo¬ ksylowa, a zatem przeprowadzic trzy reakcje jed¬ noetapowo, natomiast w przypadku, gdy substancja wyjsciowa posiada uklad 16/?-chlorowco-17a-hydro- ksylówy, mozna równoczesnie z eliminacja pod¬ stawników w pozycjach 4,5 i ewentualna wymiana chlorowca w pozycji 21 na grupe acyloksylowa dtrzyftiac 16a, 17a-epoksydowa pochodna, a zatem p^ow&dzic cztery reakcje r jednoetapowo.Sposobem wedlug wynalazku mieszanine poreak¬ cyjna, uzyskana po utlenieniu grupy 3^-hydroksy- lowej do grupy 3-ketonowej w pochodnej 3/?-hydro- ksy-5a, 6/7-dwuchlorowcowej o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2} R3, R4, i Rs maja ptdane wyzej znaczenie, a R6 oznacza chlorowiec, po ewentual¬ nym zredukowaniu nadmiaru srodka utleniajacego poddaje sie dzialaniu znanego alkalicznego reagenta, Korzystnie acylanu lub weglanu metalu alkalicz¬ nego, po czym produkt wyodrebnia sie i ewentual¬ nie oczyszcza w znany sposób.W przypadku, gdy R3 oznacza atom chlorowca, a R4 oznacza grupe hydroksylowa, mozna uzyskac 9 równoczesne zamkniecie ukladu 16/?-chlorowco-17a- - hydroksylowego do 16a, 17a-epoksydu, natomiast w przypadku, gdy R5 oznacza atom chlorowca, a R3 lacznie z R4 nie oznaczaja grupy izopropyli- denodwuoksylowej, stosujac acylan metalu alka¬ licznego mozna równoczesnie wymienic atom chlo¬ rowca w pozycji 21 na grupe acyloksylowa.Reakcje utlenienia prowadzi sie w temperaturze 0°C—90°C, przy czym temperaturze ponizej 25°C stosuje sie przy utlenianiu za pomoca roztworu zwiazku chromu szesciododatniego w kwasie nie¬ organicznym, np. przy stosowaniu odczynnika Jonesa. Czas reakcji wynosi od 5 minut do 10 go¬ dzin; np. przy prowadzeniu utleniania w acetonie za pomoca odczynnika Jonesa czas reakcji wynosi od 5 minut do 1 godziny, w przypadku utleniania w srodowisku kwasu octowego za pomoca dwu¬ chromianu sodowego czas reakcji wynosi od 30 mi¬ nut do 8 godzin, a przy stosowaniu roztworu trój¬ tlenku chromowego w wodnym roztworze kwasu octowego czas reakcji wynosi od 10 minut do 4 godzin.W mieszaninie poreakcyjnej zawierajacej 3-keto- nowa pochodna ewentualnie redukuje sie nadmiar srodka utleniajacego za pomoca znanego reduktora, korzystnie takiego jak alkohol alifatyczny, np, etanol, lub siarczyn metalu alkalicznego, np. siar¬ czyn sodowy. W celu eliminacji podstawników w pozycji 4,5 mieszanine poddaje sie dzialaniu zna¬ nego alkalicznego "reagenta, korzystnie zwiazku me¬ talu alkalicznego, takiego jak np. acylan lub weglan sodowy lub potasowy. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 15°C—90°C w czasie od 30 mi¬ nut do 36 godzin, przy czym dluzszy czas stosuje sie dla nizszych temperatur. W przypadku gdy w substancji wyjsciowej o wzorze ogólnym 2 R3 ozna¬ cza chlorowiec, a R4 oznacza grupe hydroksylowa, przy stosowaniu alkalicznego reagenta równoczes¬ nie z 16/?,17a-chlorowcohydryny tworzy sie 16«,17ct- -epoksydowa pochodna. Natomiast w przypadku, gdy R5 w substancji wyjsciowej o wzorze ogól¬ nym 2 oznacza chlorowiec, a R3 lacznie z R4 nie oznacza grupy izopropylidenodwuoksylowej, w celu przeprowadzenia równoczesnie z eliminacja pod¬ stawników w pozycjach 4,5 wymiany chlorowca przy C21 na grupe acyloksylowa mieszanine uzyska¬ na po reakcji utleniania, po ewentualnym zredu¬ kowaniu nadmiaru odczynnika utleniajacego ko¬ rzystnie za pomoca alkoholu alifatycznego, poddaje sie dzialaniu acylanu metalu alkalicznego, korzy¬ stnie acylanu potasowego i reakcje prowadzi sie w temperaturze 15°—90°C, korzystnie w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w czasie od 30 minut do 36 godzin, przy czym dluzszy okres czasu stosuje sie dla nizszych temperatur.Dzieki wyeliminowaniu wyodrebniania nietrwa¬ lego produktu posredniego-pochodnej 3-keto-5a,6/?- -dwuchlorowcowej- sposób otrzymywania 6/?-chlo- rowco-zl4-3-ketonowej pochodnej o wzorze ogól¬ nym 1 ulega skróceniu do jednego etapu przy równoczesnym znacznym wzroscie wydajnosci 20 28 30 35 40 45 50 55 60109C9S0 \ I tak, np. w przypadku 6/?-fluoro-16a, 17a-epoksy- progesteronu wydajnosc wzrasta z 65% do 90% w przeliczeniu na 5a-bromo-6/?-fluoro-16a, 17a-epoksy- -3/?-hydroksypregnan-20-onu, a w przypadku otrzy¬ mywania 21-acetoksy-6/?-fluoro-16a, 17a-epoksy-4- -pregnen-3,20-dionu z 5a, 21-dwubromo-6/7-fluoro- -16a, 17a-epoksy-3/ff-hydroksypregnan-20-onu wydaj¬ nosc wzrasta z 75% do 85%. Równiez pozostale pochodne 6/?-chkrowco-J4-3-ketonowe o wzorze ogólnym 1 uzyskano z wysoka wydajnoscia wyno¬ szaca na ogól 80—95% wydajnosci teoretycznej.Przeprowadzone doswiadczenia jak tez zalaczone przyklady swiadcza, ze sposób wedlug wynalazku moze byc stosowany do wszystkich 3/?-hydroksy- -5a, 6/7-dwuchlorowcowych pochodnych serii preg- nanu, które nie zawieraja dodatkowych grup fun¬ kcyjnych wykazujacych powinowactwo chemiczne wzgledem utleniaczy.Wiekszosc 6/ff-chlorowco-J4-3-ketonowych pochod¬ nych ilustrujacych sposób wytwarzania to zwiazki nowe.Ponadto zastosowanie opracowanego sposobu wy¬ twarzania szczególnie w technice zmniejsza pra¬ cochlonnosc procesu oraz obniza koszty surowcowe, energetyczne i aparaturowe.Przyklad I. 6^-Fluoro-16a, 17a-epoksy-4-preg- nen-3,20-dion.Do roztworu 2 g 5a-bromq-6jff-fluoro-16a, 17a- -epoksy-3/?-hydroksypregnan-20-onu w 50 ml ace¬ tonu wkroplono 14 ml odczynnika utleniajacego (przyrzadzonego z 10 g trójtlenku chromowego roz¬ puszczonego w mieszaninie 10 ml wody i 90 ml kwasu octowego) i utrzymywano mieszanine w tem¬ peraturze okolo 20°C w czasie 1 godziny, po czym do mieszaniny dodano 2 g octanu potasowego i ogrzewano ja w temperaturze wrzenia 3 godziny.Nastepnie do mieszaniny wkroplono 75 ml wody i po schlodzeniu zawiesiny do 15°C odsaczono wy¬ tracony osad, przemyto go mieszanina acetonu z woda i woda. Po wysuszeniu otrzymano 1,45 g czystego chromatograficznie 6/?-fluoro-16a, 17a-epo- ksy-4-pregnen-3,20-tionu (90% wydajnosci teore¬ tycznej) o temperaturze topnienia 211—213°C, 1 mfk?H232 nm E l'cm 372 W £+56,8" (IV., CHCls).Z przesaczu po odparowaniu acetonu wyodre¬ bniono drugi rzut produktu, z którego po krystali¬ zacji z acetonu — wody uzyskano 80 mg czystego zwiazku wymienionego w tytule. Laczna wydaj¬ nosc 95% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. 6/? - Fluoro-16a, 17a-epoksy - 4- -pregnen-3,20-dion.Do roztworu 2 g 5a, 16/ff-dwubromo-6/ff-fluoro- -3/?, 17a-dwuhydrdksypregnan-20-onu w acetonie o temperaturze 5°C wkroplono roztwór 2,0 ml od-*« czynnika Jones'a w 5 ml acetonu i utrzymywano mieszanine w powyzszej temperaturze w ciagu 20 minut.Nastepnie do mieszaniny dodano 10 ml etanolu oraz 4 g octanu sodowego i ogrzewano ja w tern- , peraturze wrzenia w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine schlodzono, dodano 300 ml wody, wy¬ tracony osad odsaczono i wysuszono. Otrzymano 1,3 g surowego produktu, z którego po krystalizacji z wodnego roztworu etanolu uzyskano 1,2 g czy-- slego -chromatograficznie 6/?-fluoro-16a, 17a-epoksy- -4-pregnen-3,20-dionu (87% wydajnosci teoretycz¬ nej o temperaturze topnienia 210—211°C, X GH£°H % 232, E }0/*m 360, [a] 2£° + 53,4° (1%, CHC18)..; Przyklad III. 21 Acetoksy-6£-fluoro-16a, 17a- -epoksy-4-pregrien-3,20-dion. 21 - Acetoksy-6/?-flUoro-16a, 17a-epoksy-4-pregnen- -3,20-dion. li Reakcje utleniania. 2 g 5a, 2i-dwubromo-6/ff-flu- oro-16a, 17a-epoksy-3/Miydroksypregnan-20-onu pro¬ wadzono w warunkach analogicznych do podanych w przykladzie I, po czym do uzyskanej mieszaniny dodano 1 g siarczynu potasowego oraz 4 g octanu potasowego i utrzymywano ja w temperaturze wrzenia 5 godzin. Nastepnie po schlodzeniu miesza¬ niny dodano wode, odsaczono wytracony osad, prze¬ myto woda i wysuszono. Otrzymano 1,5 g surowego produktu, z którego po krystalizacji z acetonu i 60% roztworu wodnego etanolu uzyskano 1,36 g czystego 21-acetoksy-6/?-fluoro-16a, 17a - epoksy - 4 - pregnen- -3,20-dionu (85% wydajnosci teoretycznej) o tempe- SI 20 45 raturze topnienia 181—184°C, I . CH3OH 232 nm maks 25 E {"Jm 320' [al D +62'7° (1°/o' CHC13- Przyklad IV. 21-Acetoksy 6/?-fluoro-16a,17a- -epoksy-4-pregnen-3,20-dion.Reakcje utleniania 2 g 21-acetcksy-5a-bromo-6jff- M -fluoro-3/?-hydroksypregnanu prowadzono analo¬ gicznie jak w przykladzie I. Nasiiepnie do miesza¬ niny dodano 3 g octanu sodowego i utrzymywano ja we wrzeniu w ciagu 1,5 godziay, po czym mie¬ szanine schlodzono do okolo 20°C; wkroplono dwie 35 objetosci wody w stosunku do objetosci mieszaniny poreakcyjnej, wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 1,45 g czystego 21-acetoksy-6/?-fluoro - 16a, 17a-epDksy - 4 - pregnen- -3,20-dionu (88% wydajnosci teoretycznej) o wlas- 40 nosciach podobnych do podanych w przykladzie III.Przyklad V. 21-Bromo-6^-Jluoro-16a, 17a-izo- propylidenodwuoksy-4-pregnen-3,a0-dion. 2 g 5a, 21-dwubromo-6/?-fluoro-3/?-hydroksy-16a, 17a-izopropylidenodwuoksypregnan-3,20-dionu pod¬ dano reakcji utleniania i dehye!robromowania w warunkach analogicznych do opisanych w przykla¬ dach II lub IV. Otrzymano 1,50 g 21-bromo-6/7- -fluoro-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-4 -pregnen- -3,20-dionu (90% wydajnosci teoretycznej, który H jest nowym zwiazkiem chemiczijym. Po krystali¬ zacji z etanolu otrzymano próbka analityczna wy¬ kazujaca temperature topnienia 211—213°C, ^^^H 1% noc r.i20 232 nm, E J ;*m 285, [a] g + 59,8° (1%, CHCW. 55 j^ Analiza dla wzoru C24H3204Bri, Obliczono: C 59,63% H 6,67% Znaleziono: C 59,42% H 6,54%.Przyklad VI. 21 - Chloro-6£-fluoro - 16a, 17a- -izopropylidenodwuoksy-4-pregneii-3,20-dion. 60 Do roztworu 1 g 21-chloro-5a-bromo-6/Mluóro- -3^-hydroksy -16a, 17a - izopropylidenódwuoksypreg- nan-3,20-dionu w mieszaninie 70 ml acetonu i 5 ml kwasu octowego wkroplono 6 ml odczynnika utle¬ niajacego przygotowanego w sposób - opisany w « przykladzie I i calosc utrzymy\mno w tempera-1O9 9J90 s turze okolo 20°C w czasie 3 godzin, po czym do¬ dano do mieszaniny 1,5 g octanu sodowego i ogrze¬ wano ja w temperaturze wrzenia w czasie 4 go¬ dzin. Nastepnie produkt z mieszaniny wytracono woda, osad odsaczono i wysuszono. Otrzymano 0,8 g surowego produktu, z którego po krystalizacji z acetonu — etanolu otrzymano 0,67 g 21-chloro-6/?- -fluoro - 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-4-pregnen- -3,20-dionu (80% wydajnosci teoretycznej), nowego zwiazku chemicznego wykazujacego temperature topnienia 245—247°C, ^^?H232—234 nm, E j0/°m 292, [a] ^ + 59,4° (1%, CHC13).Analiza dla wzoru C24H32O4CIF Obliczono: C 65,67°/o H 7,37°/o Znaleziono: C 65,41% H 7,40%.Przyklad VII. 21-Acetoksy-6/?-brorno-16a,17a- -izopropylidenodwuoksy-4-pregnen-3,20-dion. 1 g 21-acetoksy-5a,6/?-dwubromo-16a, 17a-izopro- pylidenodwuoksy-3/?-hydroksypregnan-30-onu pod¬ dano reakcji w warunkach analogicznych do opisa¬ nych w przykladach I i II. Nastepnie do mieszaniny dodano 5 ml etanolu i 2 g octanu potasowego i mieszanine utrzymywano w temperaturze okolo 20°C w czasie 30 godzin, po czym do mieszaniny dodano wode, odsaczono wytracony osad, przemyto go woda i wysuszono. Surowy produkt przekry- stalizowano z acetonu i 80% wodnego roztworu etanolu. Otrzymano 0,65 g czystego 21-acetoksy-6/?- -bromo - 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-4-pregnen- -3,20-dion (75% wydajnosci teoretycznej), nowego zwiazku chemicznego o temperaturze topnienia 196—199°C, X ^£sH 244—248 nm, E ^m 253, W ^ + 35,7° (1%, CHCI3).Analiza dla wzoru C26H3506Br Obliczono: C 59,66% H 6,74% Znaleziono: C 59,82% H 6,50%.Przyklad VIII. 21-Bromo-6/?-fluoro-17a-hydro- ksy-4-pregnen-3,20-dion.Mieszanine 1 g 5a, 21-dwubromo-6/?-fluoro-3/?, 17a- -dwuhydroksypregnan-20-onu i 25 ml acetonu ogrzano do temperatury wrzenia, wkroplono do niej 4,5 ml odczynnika utleniajacego przygotowa¬ nego w sposób opisany w przykladzie I i konty¬ nuowano ogrzewanie we wrzeniu w ciagu 20 mi¬ nut, nastepnie po schlodzeniu mieszaniny do okolo 20°C dodano 2 g octanu sodowego i utrzymywano ja w temperaturze pokojowej w czasie 36 godzin, po czym do mieszaniny wkraplano 40 ml wody, odsaczono wytracony osad, przemyto go woda i wy¬ suszono. Po krystalizacji surowego produktu z ace¬ tonu i octanu etylu otrzymano 0,76 g 21-bromo-6/?- -fluoro-17a-hydroksy-4-pregnen-3,20-dionu (91% wydajnosci teoretycznej) i temperaturze topnienia 205—210°C, X ma^?H 232~234 nm E fi 298 1 cm 20 [a] ^+41,8° (0,5%, acetonu), który jest nowym zwiazkiem chemicznym. Po krystalizacji z octanu etylu uzyskano próbke analityczna powyzszego zwiazku o temperaturze topnienia 208—210°C, * makT 2S2-234 nm' Efcm 311' W L° + 415° (1%, Aceton).Analiza dla wzoru C2iH2803BrF Obliczono: C 59,02% H 6,60% Znaleziono: C 58,90% H 6,40%.Przyklad IX. 21-Bromo-6itf-fluoro-17a-hydro- 5 ksy-4-pregnen-3,20-dion.Do roztworu 2 g 5a,21-dwubromo-6/9-fluoro- -3/7, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu w 60 ml ace¬ tonu oziebionego do temperatury okolo 0°C wkro¬ plono roztwór 1,6 ml odczynnika Jones'a w 4,8 ml l§ acetonu i utrzymywano mieszanine w temperatu¬ rze okolo 5°C w czasie 20 minut, po czym do mie¬ szaniny dodano 0,5 g siarczynu sodowego oraz 16 ml etanolu i ogrzewano mieszanine do temperatury okolo 50°C. Nastepnie dodano 2,5 g weglanu pota- !5 sowego i calosc mieszano w powyzszej tempera¬ turze w czasie 8 godzin, po czym mieszanine prze¬ saczono i oddzielony osad przemyto kilka razy acetonem. Uzyskany przesacz zageszczono do obje¬ tosci 15 ml, dodano 90 ml wody i zawiesine pozo- 20 stawiono na kilka godzin w lodówce. Nastepnie wytracony osad odsaczono, przemyto 30% wodnym roztworem etanolu i woda. Po wysuszeniu otrzy¬ mano 1,47 g 21-bromo-6jtf-fluoro-17a-hydroksy-4- -pregnen-3,20-dionu (88% wydajnosci teoret.) o tem- 26 peraturze topnienia 200—202°C, X mH£°H 234 »m E j0/"m 301, [a] ^° + 41,5° (0,5%, aceton).Przyklad X. 21 acetoksy-6/?-fluoro-17a-hydro- ksy-4-pregnen-3,20-dion. 30 Mieszanine 2 g 5a, 21-dwubromo-6/?-fluoro-3|tf,17a- -dwuhydroksypregnan-20-onu w 40 ml acetonu ogrzano do wrzenia, wkroplono do niej 8 ml od¬ czynnika utleniajacego przygotowanego w sposób opisany w przykladzie I i kontynuowano ogrzewa- 35 nie w temperaturze wrzenia 30 minut. Nastepnie do mieszaniny dodano 8 ml etanolu oraz 4 g octanu potasowego i utrzymywano ja we wrzeniu w czasie 3 godzin, po czym schlodzono ja do okolo 20°C i wkroplono 2 objetosci wody w stosunku do obje- tosci mieszaniny reakcyjnej. Wytracony osad od¬ saczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 1,58 g surowego produktu, z którego po krystali¬ zacji z chloroformu i etanolu otrzymano 1,44 g czystego 21-acetoksy-6/?-fluoro- 17a-hydroksy-4-preg- nen-3,20-dionu (90% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 202—205°C, X £?£OH 232— —234 nm, E 11§iV 272. ' 1 cm maks Przyklad XI. 21-Bromo-6^-fluoro-16a-mety- 50 lo-17a-hydroksy-4-pregnen-3,20-dion. 2 g 5a,21-dwubromo-6/?-fluoro-16a-metylo-3/?,17a- -dwuhydroksypregnan-20-onu poddano reakcji utle¬ niania i dehydrobromowania analogicznie jak opi¬ sano w przykladzie XI lub tez powyzsza substancje 59 wyjsciowa poddano reakcji utleniania w warun¬ kach opisanych w przykladzie II, po czym do uzy¬ skanej mieszaniny dodano 1,5 g siarczynu sodowego i mieszano zawiesine w temperaturze 5°C w czasie 15 minut.M Nastepnie do mieszaniny dodano 6 g weglanu po¬ tasowego i ogrzewano ja we wrzeniu przy miesza¬ niu 3 godziny po czym mieszanine przesaczono w celu oddzielenia soli nieorganicznych. Do prze¬ saczu dodano dwie objetosci wody w stosunku do 00 objetosci przesaczu, wytracony surowy produkt9 109 990 10, odsaczono, przemyto woda, wysuszono. Po krysta¬ lizacji z acetonu i 60% wodnego roztworu etanolu, uzyskano 1,37 g 21-bromo-6^-fluoro-16a-metylo-17ct- -hydroksy-4-pregnen-3,20-dionu (81% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 196—198°C, X £2SH232 nm, E \V*m 300, [a] ™+ 31,6° (1%, CHC13), który jest nowym zwiazkiem chemicznym.Analiza dla wzoru C22H3oBrF03 Obliczono: C 59,87% H 6,85% Znaleziono: C 59,80% H 6,76%.Przyklad XII. 21-Acetoksy-6^-fluoro-16a-me- tylo-17a-hydroksy-4-pregnen-3,20-dionu. 2 g 5a,21-dwubromo-6^-fluoro-16a-metylo-3/?,17a- -dwuhydroksypregnan-20-onu poddano reakcji utle¬ niania analogicznie jak w przykladach II, IV, V, IX, po czym 3-keto- zwiazek obecny w mieszaninie poddawano reakcji dehydrobromowania w pozycji 4,5 oraz wymiany bromu w pozycji 21 na grupe acetoksylowa w warunkach analogicznych do opi¬ sanych w przykladach II, III i IX. Otrzymano 1,45— —1,56 surowego produktu, z którego po krystalizacji z chloroformu i etanolu uzyskano 1,38 g—1,48 g 21-acetoksy-6/?-fluoro-16a- metylo-17a - hydroksy - 4- -pregnen-3,20-dionu (86—92% wydajnosci teore¬ tycznej) o temperaturze topnienia 180—183°C, l J2£H 232-234 nm, E f^ 286, [a] g+22<\ (1%, CHCI3).Przyklad XIII. 21-Acetoksy-6^-chloro - 16a- -metylo-17a-hydroksy-4-pregnen-3,20-dion. 2 g 21-acetoksy-5a-bromo-6/?-chloro-16a-metylo- -3/?-,17a-dwuhydroksypregnan-20-onu poddano re¬ akcji utleniania analogicznie jak podano w przy¬ kladach II, III, IX, po czym reakcje dehydrobromo¬ wania prowadzono w warunkach analogicznych do opisanych w przykladach IV i IX, Otrzymano 1,48—1,6 g surowego produktu z którego po kry¬ stalizacji z etanolu uzyskano 1,4—1,5 g 21-aceto- ksy-6/?-chloro - 16a-metylo -17a-hydroksy-4-pregnen- -3,20-dionu (83—90% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 165—168°C, X CH£OH 240 nm, . E ['cm 301, [a] ^ + 20,8 (1%, CHC13), który jest nowym zwiazkiem, Analiza dla wzoru C24H33O5CI Obliczono: C 65,97% H 7,61% Znaleziono: C 65,54% H 7,50%.Przyklad XIV. 21- Bromo-6/?-fluoro-16a, 17a- -epoksy-4-pregnen-3,20-dion. 2 g 5a,21-dwubromo-6/?-fluoro-16a, 17a-epoksy- pregnan-20-onu poddano reakcji utleniania w wa¬ runkach analogicznych do podanych w przykla¬ dach I, II, VIII, IX, po czym obecny w mieszaninie 3-keto-zwiazek poddano reakcji dehydrobromowa¬ nia w warunkach analogicznych do opisanych w przykladach XV.' Otrzymano 1,34—1,380 g 21-bro- mo-6/ff-fluoro-16a,- 17a-epoksy - 4-pregnen-3,20 - dionu (80—82% wydajnosci teoretycznej), nowego zwiazku chemicznego o temperaturze topnienia 197—201°C, X S?1*232 nm ElOcm340'[«]D+530 CHCI3). 25 Próbke analityczna otrzymano po krystalizacji z etanolu, wykazywala ona temperature topnienia 202-204°C, *^°H 232 nm, E {^342, [a] JJ + + 54,3° (1%, CHC13).Analiza dla wzoru C2iH2603BrF Obliczono: C 59,29 H 6,11 Znaleziono: C 59,60 H 6,30 Przyklad XV. 21 - Acetoksy-6^-bromo - 16a- -metylo-17a-hydroksy-4-pregnen-3,20-dionu. 10 1,5 g 21-acetoksy-5a, 6/?-dwubromo-16a-metylo- -3/?, 17a-dwuhydroksypregnan-20-onu poddano re¬ akcji utleniania analogicznie jak w przykladach II, IV, IX, po czym 3-ketozwiazek obecny w mie¬ szaninie poddano reakcji dehydrobromowania w po- 11 zycji 4,5 w warunkach analogicznych do opisanych w przykladach II, IV. Otrzymano po krystalizacji z etanolu 0,99—1,05 g 21-acetoksy-6/?-bromo-16a- -metylo-17a-hydroksy-4-pregnen-3l;20-dionu 77— —82% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze top¬ nienia 158—160°C X m^?H 246—243 nm, E \°^m 278, [a] d + 14,6° (1%, CHC13), htóry jest nowym zwiazkiem.Po rekrystalizacji z 80% wodnogc roztworu eta¬ nolu uzyskano próbke analityczna powyzszego zwiazku o temperaturze topnftnia 162—163°C, * ££?"«-.« Tom *»• Analiza dla wzoru C24H3305Br so Obliczono: C 59,88% H 6,91% Znaleziono: C 59,96% H 6,80%.Zastrzezenie patemtowe Sposób wytwarzania 6/?-chlorowco-zl4-3-ketono- * wych pochodnych steroidowych serii pregnanu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oinacza atom chlo¬ rowca, R2 oznacza atom wodoru, atom tlenu lub grupe acyloksylowa nizszego kwasu karboksylo- wego, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca u lub grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, lub R3 lacznie z R4 ozna¬ czaja ' atom tlenu lub grupe izapropylidenodwu- oksylowa, a R5 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca lub grupe acyloksylowa nizszego kwasu 45 karboksylowego, z tym, ze gdy Rs lacznie z R4 oznaczaja grupe izopropylidenodwuoksylowa, to R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, przez utlenianie 3/?-hydroksy-5a,6/?-dwuchlorowcowej po¬ chodnej steroidowej oraz dehydrochlorowcowanie 50 w pozycji 4,5 wytworzonej pochodnej 3-ketonowej przy uzyciu zwiazku metalu alkalicznego, znamien¬ ny tym, ze mieszanine poreakcyjna uzyskana po utlenieniu grupy 3/?-hydroksylowej do grupy 3-ke¬ tonowej w pochodnej 3/?-hydroksy-5a,6/?-dwuchlo- 55 rowcowej o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3, R4, i R5 maja podane wyzej znaczenie, a R6 oznacza chlorowiec, po ewentualnym zredukowaniu nadmiaru srodka utleniajacego poddaje sie dzia¬ laniu znanego alkalicznego reagenta, korzystnie 60 acylanu lub weglanu metalu alkalicznego po czym produkt wyodrebnia sie i ewerjtualnie oczyszcza w znany sposób.109 990 CH2R5 CO ^¦pl-Ml W20T2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 401 (120+20) 1.82 Cena 45 zl PL