Opis patentowy opublikowano: 30.01.1982 111456 CZYTELNIA Urredo Patentowego V Int. C1.2 C07D 333/68 Twórca wynalazku — Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2^keto^2,3-dwuhydrobenzo[b]tiofenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych zwiazków 2Hkeito-2,3-dwuhydro-benzofb]:tio- fenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-fenylowy ewentualnie podstawiony niz¬ szym' alkilem, nizszym alkoiksylem, nizszym alko- ksyikarbcinylem, karbaksylem, chlorowcem, trój- fluorometylem i/lub -grilpe nitrowa, X oznacza atom tlenku lub sianki, Rj oznacza nizszy alkil, albo ewentualnie podstawiony nizszym alkilem, nizszym alkoiksylem, nizszym alkoiksjikaarbonylem, karboiksylem, chlorowcem, trój fluorometylem i/lub grupa nitrowa fenyl, feinylonizszy alkil, tienyl, furyl, pirydyl, oiksazolil, izooiksazolil, tiazolil lub izotiazoilil, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy . alkil. Powyzsze zwiazki 2-!keito-2,.3-dwuhydroibeinzo [bjitio-fenu moga takze wystepowac w postaci tau- tomeitrycznej, tzn. jako zwiazki 2-hydroksybenzo [bjtiofenu.W niniejszym opisie, reszty organiczne i zwiaz¬ ki oznaczono jako ,-,iniizsze" zawieraja do 7, .ko¬ rzystnie do 4 atomów wejgila.'Rodnikiem nizszym alkilowym jest rip. rodnik metylowy, etylowy, n-ipropylowy, izopropylowy, n-butylowy lub III-rzed.-butylowy, podczas 'gdy rodnikiem nizszym aikenylowym jest np. rodnik allilowy lub' metallilowy, a rodnikiem nizszym alkinylowym jest np. rodnik proipargilowy.v * Rodnikiem fenylo-(nizszym alkilowym) jest np. rodnik benzylowy lub 1- lub 2-fenyloetylowy.Rodnikiem pirydylowym jest np. grupa piry- dylowa, jak 2-, 3- lub 4npirydjdlowa, furylowa, jak 2-furylowa, tienylowa, jak 2-itienylowa, oiksa- zolilowa, np. 2-oiksazolilowa, grupa izoiksazolilowa, np. 3-izoiksazolilowa, grupa itiazolilowa, np. 2-(tia- zolilowa lub grupa izotiazolilowa, nip. 2-izoitiazo- lilowa.Grupa nizsza alikoksylowa jest -nip. grujpa nie- toiksylowa, etofcsylowa, nHpropyloksylowa, izopro- pyloksylowa, nHbutoksylowa lufo crodnik izobuty- lowy.Atomem chlorowca jest przede wszystkim atom chlorowca o. liczbie atomowej do 39, tzn. atom fluoru chloru lub bromu.Solami zwiazków o wzorze 1 sa przede wszyst¬ kim dopuszczalne farmakologicznie sole z zasada¬ mi, przede wszystkim metali lub amoniowe. Sole metali tworza zwlaszcza odszozejpialne, metale girup la, Ib, Ha, IIb ukladu okresowego, jak. metali al¬ kalicznych lub ziem alkalicznych np. soidu, pota¬ su, magnezu, wapnia, cyniku lub miedzi. Salami amoniowymi sa przede wszystkim sole z druigo- rzedowymi lub trzeciorzedowymi zasadami np. z 25 morfolina, tioimorfolina, piperydyna, piroilidyna, . dwumetylo- wzglednie dwuetyloamiina lub trójety- loamina, a w nastepnej kolejnosci takze z amo¬ niakiem. Tworzenie soli ze zwiazkami o wzorze 1 nastepuje prawdopodobnie z postaci tautomerycz- nej- 2-hydiriOiksybenzo [b]tiofenu. 15 20 30 111 4563 111 456 4 Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. W szczególnosci wykazuja one ob¬ wodowe dzialanie przeciwbólowe, które mozna bylo zbadac zarówno na myszach w tescie fenylo- -p-be5izoichinoniu, jak i na szczurach w tescie kwa¬ su octowego, analogicznie do metody opisanej przez Kruppa i innych, Schweiz, Med. Wschr., tom 105, str. 646 (1975), w dawkach równych okolo 1 mg/kg do okolo 100 mg/kg podawanych doustnie. Dodat¬ kowo wykazuja dzialanie v przeciwzapalne,, które mozna bylo zbadac ^flp. w kaolinowym tescie ob¬ rzekowym na szczurach, analogicznie do metody opisanej przez Menass^e Krupp, Toxicol, Appl.Pharmacol., tom-29, str. 389 (1974)- w dawkach równych od okolo 3 mg/kg do okolo 100 mg/kg podawanych doustnie. ' Nowe zwiazki przewyzszaja pod wzgledem tych , wlasnosci znane .zwiazlki o podobnej strukturze.Np. próby porównawcze zwiazków wedlug wyna¬ lazku 1, 3, 5 i 7 z odpowiednimi benzo, fblfura- nokarboksyamidami 2, 4, 6 i 8 wedlug J. Med.Chem. 15, str. 551—652 w powyzszym doborze zwierzat daly nastepujace wartosci dla skutecz¬ nej dawki ED50 w mg/kg doustnie: ' N-/m-chlorofenyk)i/-2,3-dwuhydiro-2^etobenzoi[b]tio- feno-3nkaffiboksyamid (1) : 2,2, ,N-Zm-ohlorafenylo/-2,3-dwuhydro-2Hkeftobenzoi[bJfiU- rano-3-karboksyamid (2) : 12,0, N-/o-metyilofenylo -2,3^dwuhydro^2-ketobenzo![b]tio- feno-3-karbóksyaimid (3) : 7,0, N-/o-metylofenylo/-2,3-dw'Uhydro-2Hketoben,zo[blfu- rano-3-karboiksyamid (4) : 40,0, N-fenylo-5^hloro-2,3^iwuhyidro -2-keitobenzoiObJt'i10- feno^3-ikair;boksyamid (5) : 2,5, N-fenyJo-5ichloro-2,3-dwuhydro-2-ketolbenjzo(ibl£u- rano-3-kairibaksyamid (6) : 6,0, N-/o-fluorofenylo/-2,3Klwuhydir^ fenokarbolksyamid (7) : 3,5 i N-/o^luorofenylo/-2,3Kiwuhydro-2Hketobenzofb]£u- rano-3-karboksyamid (8) : 19,0.Nastepnie nowe zwiazki wykazuja tez dzialanie wzmagajace wydzielanie kwasu moczowego z mo¬ czem, które zbadano np. w tescie wydzielania czerwieni fenolowej na szczurach, analogicznie do metody opisanej przez Swindle i iimnyioh, Aroh.Int. Bharmacoidyn., tom 189, str. 129 (1971) w daw¬ kach równych okolo 100 mg/kg podawanych do¬ ustnie. Zwiazki stosuje sie dlatego* jakd srodki przeciwzapalne w artatycznych zapaleniach lub jako leki przeciwbólowe, np. do stosowania w sta¬ nach bólowych, jak tez, jako ze wykazuja dzia¬ lanie wzmagajace wydzielanie kwaisu moczowego w moczu, do leczenia dny/ v Nowe zwiazki wykazuja równiez dzialanie prze- ciwizakrzepowe, które mozna bylo zbadac na kró¬ likach w eksperymentalnym zatorze pluc w spo¬ sób analogiczny do metody opisanej przez Silvera i innych, Science, tom 183, str. 1086 (1974) w daw¬ kach równych od okolo 3 mg,/kg do okolo 30 mg/kg podawanych dousltnie. Dlatego stosuje sie je rów¬ niez jako srodek antyalergiczny, np. w traktowa¬ niu sianów astmatycznych, jak tez jako srodki rozpuszcLajace skrzep.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze I, gdzie rodnik Ph 0- znacza rodnik 1,2-fenylenowy ewentualnie podsta¬ wiony rodnikiem nizszym alkilowym np. metylo¬ wym, grupa nizsza alkoksylowa, nizsza alkoksy- karbonylowa, np. metoksylkarbonylowa, karboksy¬ lowa, np. metoksyilowa, -atomem chlorowca o licz¬ bie atomowej do 35 tzn. fluoru, chloru lulb bro^ mu albo grupa trójfiluorometylowa, restzta X ozna¬ cza atom tlenu, reszita. Ri oiznaoza rodnik nizszy alkilowy lub oznacza reszte fenylowa lub fenylo- N (nizsza alkilowa) podstawiona ewentualnie w czes¬ ci fenylowej rodnikiem nizszym alkilowym np. metylowym, grupa nizsza alkoksylowa nip. meto- ksylowa, nizsza aikoksykarbonylowa np. metoksy- karbonylowa, karboksyllowa, atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35, tztti. fluoru, chloru lufo bro¬ mu, albo grujpa trójfluorometyilowa i/lulb gruipa nit¬ rowa, lub oznacza ewentualnie podstawiona rqd- nikiem nizszym alkilowym np. metylowym, grupe pirydylowa, np. 2- lub 4-pirydylowa, furylowa np. 2-furylowa, tienyilowa, rijp. 2-itienyllówa, oksazoli- lowa, np. 2-oksazolilowa, izooksazoliiiowa, np. 3- -izcoksazolilowa, tiazolilowa, np. 2-tiazoililowa lub izotiazolilowa, np. 3-izotiazollilowa, a reszta Rg 0- znacza atom wodoru lub rodnik nizszy alkilowy, np. metyl.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu, wytwa¬ rzania zwiazków o wizoirze 1, gdzie Ph oznacza rodnik 1,2-fenylenowy podstawiony ewentualnie rodnikiem nizszym alkilowym, np. metylowym, grupa nizsza alkoksylowa np. grupa metoksylowa i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35, tzn. atomem fluoru lub chloru, przy czym ¦ podstawniki te znajduja sie przede wszysltkjim w pozycji 5 i/lub 6 pierscienia 2,3^dwuhydrolbenzo [b]tiofenowego, X oznacza atom tlenu, R± ozlnacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rod¬ nikiem nizszym alkilowym, np. metylowymi, gru¬ pa nizsza alkoksylowa, np. metoksylowa i/lub ato¬ mem chlorowca o ^liczbie atomowej do 35, tzn. atomem fluoru lub chloru lub oznacza podsta¬ wiona ewentualnie rodnikiem nizszym alkilowym np. metylowym, grupe pirydylowa, np. 2- lub 4- 4g -pirydylowa, furyIowa, np. 2-furylowa, tienylowa, np. 2-tienylowa, girupe oksazolilowa, np. 2-oksa¬ zolilowa, grupe izooksazolLlowa, np. 5-rnietylo-3- -izooksazolilowa, grupe tiazolilowa, np. 2ntiazoli- lowa lub grupe izotiazolilowa, nip. 3-izotiazolilowa, 0 a R2 oznacza atom wodoru.Zwiazki wedlug wynalazku ^mozna wytwarzac znanym sposobem. Otrzymuje sie je w ten sposób, ze poddaje sie hydrolizie (zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe iminowa ewentualnie 55 podstawiona nizszym alkilem, fenylem, nizszym alkanoilem, benzoilem albo nizszym alkoksykar- bonylem, dajaca sie; przeprowadzic hydrolitycznie w grupe keto.W podstawionej grupie iminowe/j Y podstaw- 60 nikiem jest np. rodnik nizszy alkilowy, np. mety¬ lowy lub etylowy i nizszy alkoksykarbonydowy mp. grupa nizsza alkanoilowa, jak acetylowa, lub grupa benzoilowa lub metoksy- lub etoksykar- bonylowa. 65 Subistrat o wzorze 2, który moze wystepowac5 111 456 6 równiez w postaci tautomerycznej odpowiedniego zwiazku 2-(H—Y)Hbenzo[b]tiofenu, gdzie grupa —Y—H oznacza ewentualnie jednopodstawiona grupe aminowa, przeprowadza sie w zadany zwiazek ó wzorze1 1 na drodze hydrolizy, ko¬ rzystnie przez tratkiowanie woda w obecnosci srodka zasadowago lub kwasowego, jak zasady nieorganicznej, np. wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego^lub kwasu mineralnego, np. kwasu solnego lub kwasu siarkowego^ Reakcje przeprowadza sie w obecnosci lub w nieobecnosci rozpuszczalnika i, o ile jest koniecz¬ ne, przy chlodzeniu lub ogrzewaniu, np. w za¬ kresie temperatur od —10°C~ do + l20°C, w za¬ mknietym naczyniu i/lub w obecnosci gazu obo¬ jetnego, np. w atmosferze azotu.Substrat o wzorze 2 mozna wytwarzac znanym sposobem w iten sposób, zenp. zwiazek o wzorze 3, w iktóirym reszta Y oznacza korzystnie nleppdsta- wiona grupe kainowa i dlatego grupa —Y—H przede wszystkim oznacza pierwszorzedna grupe aminowa, poddaje sie reakcji np. z fosgenem lub chloroimrówczanem nizszego alkilu. i tak otrzy¬ many zwiazek o wzorze 4 ewentualnie po wpro¬ wadzeniu podstawnika do grupy iminowej Y za¬ wierajacej atoim wodoru, np. przez traktowanie halogenkiem nizszego alkilu w obecnosci tworza¬ cego zwiazek metalu alkalicznego, traktuje sie amina o wzorze Ri—NH—Y, ewentualnie, w su¬ rowcu o wzorze 2, gdzie reszta Y oznacza nie- podstawiona grupe kainowa, lub do 'jego postaci tautoimerycznej, gdzie grupa —YH oznacza nie- podstawioma grupe aminowa, podstawia sie te grupy iminowe lub aminowe np. przez wprowa¬ dzenie nizszego alkilu lub acylowanie, ostatnie np. przez traktowanie odpowiednim, symetrycznym, mieszanym lub wewnetrznym bezwodnikiem kwa¬ su karboiksylowego.Wynalazek dotyczy równiez tyclr wariantów spo¬ sobu, w których wychodzi sie ewentualnie z soli.W sposobie niniejszego wynalazku stosuje sie korzystnie takie surowce, które" prowadza do wlasciwych zwiazków opisanych jako szczególnie wartosciowych.Nastepujace przyklady ilustruja powyzej opisany wynalazek. Temperatury'podano w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad I. 0,8 g N-/chlorofenylo/-2-aceta- mino^benzol[b]tiofeno-3-(karboiksyamid:u zawiesza sie w mieszaninie 5 ml etanolu, 2,5 ml wody i 2,5 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 1/2 goidz. Odstawia sie na noc w temperaturze pokojowej i odciaga etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po od¬ parowaniu przenosi sie do wody, odsacza na nu- czy i przemywa woda.•Przenosi sie do rozcienczonego lugu sodowego, odsacza od czesci nierozpuszczalnych, zakwasza faze wodna i odsacza wytracony N-/3-chlo.rofeny- lo/2-keto-2,3-dwuwodoiro-3^benzol[b]tiofeno,karbok- syamid o temperaturze topnienia 175—177°C.Produkt wyjsciowy mozna Oitrzymac w nastepu¬ jacy isiposób: Do kolby sulfonowej wprowadza sie 3 g wiór¬ ków magnezowych z 30 ml bezwodnego cztero- wodorofuiranu i w celu otrzymania bromku ety- lomagnezowego zadaje 13,5 g bromku etylu. Po rozpuszczeniu magnezu wkrapla sie 7,9 g m^chlo- roaniliny rozpuszczonej w 60 ml absolutnego czte¬ rowodorofuranu, miesza w ciagu godziny w tem¬ peraturze pokojowej i ogrzewa jeszcze przez 15 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wkrap¬ la sie 8 g estru kwasu 2-acetamidu-benzo[b]ltio- fenokarboksylowego-3- rozpuszczonego w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu, w temperaturze pokojowej.- Nastepnie ogrzewa sie przez 15 minut pod „c chlodnica zwrotna, miesza sie w temperaturze po¬ lu kojowej w ciagu 15 minut, odparowuje roztwór reakcyjny pod próznia, pozostalosc zadaje rpz- cieczonym kwasem solnym i ekstrahuje 2-krot- nie chloroformem. Wyciagi chloroformowe laczy 0 sie, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod próznia do suchosci. Otrzymuje sie surowy n-/m- -chlorofenylo/^2^cetamidobenzol[jb}tiofeino-3Hkair- / bólksyamid o temperaturze topnienia 156^170°, który mozna przekrystalizowac z ukladu chloro- 25 form/etanol, po czym topnieje w temperaturze 182—185°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepuja¬ ce zwiazki: N-/2-fluorofenylo/-2-lketo-2,3-dwuwodoro-34)enzo 30 [b]tiofenokarboiksyamid, 155—1156°, N-/2,4-idwufluorofenylo/-12-fketo^2,3^dwuwodoro-3- ^beinzo[b)tiofeno-(kairboiksyaimid, 153—ilfll°, N-/2-icihlorofenylo/-2Hke'to^2,3Hdwuwódoro-3^benzo [b]tiofenokanboksyamid, 167—il69°, 35 N-/4-fluorofenylo/-2Hketó^f3-dwuwodoro-3-benzo {b]tiofenoikarboiksyamid, 169—(170°, N-/4-ichloTofenylo/2HketOH2,3-(dwuwodoro-3^benzo fb]tiofenokarboksyamid, 159—il01°, N-fenyllo-2^keto^2y3^dwuwodoro-3^benzofb}tiofeno¦• 40 karboksyamid, 146—.147°, N-/2-tiazoiilo/-2-keto-2,3-dwuwodoro-3-banzo[ib)tio- fenokarboksyamid, 288°, ,¦': N-/2Hpirydylo/-2Hketo-2,3Hdwiuwodoro-3-benzo[b]tio- fenokarboksyamid, powiet. 280°, 45 N-/3-fluorofenylo/n2-(keto-2,3Hdwuwodoro-3-(benzo [b)tiofenokarboksyamid, 169—171°, * N-/2,4-diwuchlorofenylo'/-2-(keto-2,3^dwuwOdoro-3- -benzo(ib}tio[fenokairboksyamid, 201—203°, N-/4^metoksyfenyio/^2-keto-2,3-dwuwodoro^3-ben- 50 zo[b]itiofenoikarboksyamid, 181—183°, N-/2Hmetylofenylo/-2-iketo^2,3Hdwuwodoro-3Hben- zo[b}tiofenokarboksyamid, 153—155°, N-/3,5^bis-it!rójfiluorometylofenylo/-2wketOH2,3^dwu- • wodoro-3-lbenzo![b)tiofendkarboksyamid, 169—171°, 55 N-/4-metylofenylo/2-iketo-2,3-dwuwodoro-3Hbenzo [ib)tiofenokariboiksyamid, 176—179°, N-/4-etoksyfeinyloy-2^keto^2,3^dwuwodoTO:-3-ibenzo [b]tiofenokarboksyamid, 149—i!51°, N-/4-b:rO'mofenylo/-2-iketoH2,3Hdwuwodoro-3-tbenzo 60 [b]tiofenokarboksyamid, 178—180°, N-/3-/5Hmetyloiizo!ksazolilo/2-iketo-!2J3-dwuwodoroi-2- -ben-zotbjtio-fenokarboksyamid, 194—d.96°, N-/2-metoks^karbonylofenyilo doro-3-benzo[jb}tiofenokarbolksyamid, 147—149°, jak 65 równiez przez jego hydrolize N-/2-karboksyfenylo/III 456 s /-2nk6to-2,3-dW'Uiwodoro-3Hbenzol[ibltiofenokarbaksy- amid, ^ N-/3,4^wlujnetoksyfeinylo/^2-k,,eto-2,3^dwuwodoro-3- -benzo(b].tiofenoikairboksyamid, 194^-196°, N-/2-imetoksyfenylo/-24ceto2„3-dwiuwodoro-3-/beozo Eb]tiofenokarboksyaimid, 140—I14&°, N-/3,4^d'WUchlprofeiny!lo/-2^keto^2,3^dwuwoidOiro-3- . -benzo[b}ttófenokairboksyamiid, 192—Jl94°, N-butyló-2,3^wuiwodoro^Hketo-3^ben)z<[b]tiofeno- karboksyamid^ y - N-benzyilo-.2,3-dwuwGdoro-2Hk©to-benzQ[b]tiofeno- karboksyamid, - N-/3^hlorofenyilo/-5Hchloro-2b3-^ benzctfbjtiofenokarbaksyamid; 160^163°, N-/2^tiazolilo/-5-iohloro-2,3-Hd.wuwodoro^2Hketobenzo [b]tiofenokar,baksya.mid, 296-^299°, N-fenylo-{^hlctfo-2,3-dwuiwó^ tiofeirrokarboksayimiid, 170—.172°, N-/4-€ioksyfenyilo/5-chló -3-benTO|TD}tio(fenokarlx)ikisyami)d, 202—205°, N-/2-fluorofenyilo/-5nchloTo-2,3T -3-benaói[;b}tiofenokaTboksyamiid, 205—(207°, N-fenylo-5^karbOiksy-2,3-dwuwodoro-2-keto-3-ben- zotbjtiofenokarboksyamid, N*/2-metylofenylo/-5-kariboksy-<2,3^wuwo -keto^-ibeaizoljbjtiofeaioka^baksyiam N-^^hlorofeny^o/S-karbofcsy^^HdiWiuwodoro^Hke- to-3-bewzo[ytiofenokarboksyamid, N-/3-ohlorofenylo/-5-karbaksy^2,3-dwuwodoro-2- -kefo-3-foenzo{bjtiofenokarboksyainid, jak równiez jego ester 5^meitylawy, . N-/2-fluoroifenylo/6Hchloro-2,3HdwuwodO(ro-2Hketo^ -3^beiizol[ib)tiofenokarb(ksyamiid, 187—190°, N-fenylo-6^hk)ro-2,3^diwuW<^oiro-2Hketo^Hbenzo|ib] tiofenokarboksyaimid, 2ftl—-204°, NV3Hchloroferiyilo/-6^chloTo-2,3- -3^benzo(b]tiofenokarboksyamiid, 212—215°, N-/2^hlorofeoiyio/6^hloiro^2,3-diwuwod(Sro^2-(keto- -3-benzo{bJtiofenokarboksyamid, 169—d70°, ^-fenylo^^^wuwodaro-e-metoksy^^keto-S-benzo "[bjtiofenokariboksyamid, 172-h173°, N-/-2-i£hl orofenyloA^ to-3-benzo{ib)tiofenokarboksyaimid, N-/3HcMorofenylo/^,3HdwuiwodiOiro-6Hmetoikisy-2^ke'- to-3-benzo[b]tfofenoikarbo.kisyaimid, 165—167°, N-/-2-fluorofenylo/-i2y3Hd^uwpdoi"roH6Hmetolkisy-2- -keta-3-(benzo(b]tiofenoikarlbolklsyaimiid, N-/2-fluorofehydo/-2,3-dWiUfWodoro-6-me'tokisy-2Hke- to-3-benzo[b]tiofenokarboksyamid, 142—143°, N-fenylo-2,3-dwuwc«icro-5-nitro-2-keto-3Hbenzofbi tiofenoikarboksyamid, 175—178°, -• N-/2^chlorofeinylo/-2,3-diwuiwodoro-5Hnitro-2-iketo- ' -3-beiuzo{b]tiofenoikariboiksyamid, N-/3-chlorofenylo/-2,3-.dwuwoidoro-5Hni'tro-2Hket7o-3- -benizo[b]tioienokarbaksyamid, 182—186°, N-/2^fluorofenylo/n2,3^dwu'wodaro-5Tnitro-2^keto- -3-benzo'[b)tiofenokarboksyarnki, 177—i!80°.Przyklad II. Do wrzacej zawiesiny 7 g N-/3- -!chloirofenyló/-2-keto-2,3-dwuwo.doro-3-benzo[lb]tio- fenoikarboksyamldu w 200 ml acetonu dodaje sie 2^ ml morfoliny, przy czym calosc przechodzi do roztworu. Klarowny roztwór oziebia sie i rozcien¬ cza eterem naftowym, przy czyim krystalizuje sól morfoliny ., N-/3^chlo 5 10 15 30 35 40 45 50 55 85 ro-3Hbenzoi[b]taofenokarboksyamidu, która odsacza sie i susizy. Topnieje w temperaturze 172,5—173,5°.Przyklad III. 2,2 g N-/3^hlorofenylo/-2^ke- to^jS^wuwodoro-SHbenzopDjtiofenoikariboksyiamidu ogrzewa sie lagodnie w mieszaoinie 7,5 ml n-lugu sodowego i 30 ml wody, przy czym w temperaturze okolo 50°C calosc rozpuszcza sie. Zadaje sie roz¬ tworem 1,1 g siedmiowodzianu siarczanu cynku w £ ml wody i po okolo 30 minutach- odsacza krystaliczny osad soli cynkowej N-/3-chkrofeny- lo/^2-keto-2,3^dwuwodoro-3-ibenzo(b}tiofeno-karr boksyamidu, który suszy sie. Temperatura topnie¬ nia soli okolo 172° (z wywiazywaniem sie. gazu).Przykra d IV. 20 (g N-/3-dhlo(roifenylo/-2Hketo- -2,3ndwuwodciro-3-ibenzol[b]tiofenokaTiboksyaimid za¬ wiesza sie w 250 ml acetonu i zadaje 66 ml n- -lugu sodowego, po czym nastepuje rozpuszcze¬ nie. Odparowuje sie do suchosci, a pozostalosc miesza najpierw z toluenem, a nastepnie z dwu- etyloeteram, odsacza i suszy. Otuzyannjije Blie sól so¬ dowa N-/3^hloirofenyllo/-2Hketo-2,3-dwufwodoro-3- -benzo{b}tiofenokarboksyamid o temperaturze top¬ nienia 255°. •¦¦¦' PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL