Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tieno-4,lHoksazepin o wzorze ogólnym 1 oraz icih soli addycyjnych z kwasami.We wzorze tym Ri i R2 sa jednakowe lufo rózne i oznaczaja atomy wodoru lufo chlorowca, nizsze 5 grupy alkilowe o 1.—2 atomach wegla lufo razem oznaczaja zwiazany przez lancuch alkiilenowy 5- lufo 6-iczlonowy pierscien i R4 i R5 sa takie same lufo rózne i oznaczaja atoimy wodoru, fluoru, chloru lufobriomiu. 10 Wedlug wynalazku tieno-4,l^oksazepiny wytwarza sie przez poddanie redukcji ketonu o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri—R4 maja wyzej podane zna¬ czenie i X oznacza atom chlorowca, grupe amino¬ wa lub acyloksylowa, do odpowiedniego karbinolu 15 o wzorze ogólnym 3, w którym Ri—R4 i X maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeksztalca grupe aminowa w atom chlorowca, ewentualnie odszczepia grupe acylowa i nastepnie poddaje cy- klizacji. 20 Redukcje ketonu o wzorze 2 do karbinolu o wzo¬ rze 3 prowadzi sie wedlug wynalazku za pomoca borowodorku sodowego w dwumetyloformaimiidzie lufo w dwumetyloacetamidziie, w niskiej temperatu¬ rze, zwlaszcza 0 do + 10°C. Nieoczekiwanie nie za- 25 chodzi tu redukcyjne odszczepienie grupy X lufo tez hydrolityczne odszczepienie grupy —CO—CH2—X, podczas gdy w innym rozpuszczalniku, np. w niz¬ szym alkoholu reakcje odszezepiania przewazaja nad tworzeniem sie karbinolu. 30 Redukcje zwiazku o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe aminowa, prowadzi sie skutecznie z pro¬ duktem wyjsciowym, w którym Ri nie oznacza atomu wodoru. W przeciwnym razie przy zachodza¬ cej nastepnie reakcji aminokarbinolu do chloriowco- karbimolu, która zachodzi za pomoca kwasu azota¬ wego w mocno zakwaszonym chlorowcowodorem roztworze, jednoczesnie wprowadza sie grupe nitro¬ wa.Jezeli X oznacza grupe acyloksylowa, to po re¬ dukcji borowodorkiem sodowym odszczepia sie ja mocnymi alkaliami.Obejscie przez funkcyjna pochodna amiinoketonu wydaje sie w tym przypadku koniecznym, gdyz nieoczekiwanie okazalo sie, ze w przeciwienstwie do latwo redukujacego sie 2-aminofoenzofenonu (np.DOS 15 45 639) odpowiednie 2-aminobenzoilotiofeny nie mozna bezposrednio redukowac do karfoiinoli.Otrzymany w ten sposób karfoimol o wzorze 3 jest w przeciwienstwie do wrazliwych na hydrolize zwiazków ketonowych o wzorze 2 zdumiewajaco odporny na alkalia. Wysokie wydajnosci wyzej opisanej redukcji borowodorkiem sodowym uwa¬ runkowane sa ta okolicznoscia.Zwiazane z redukcja zamkniecie pierscienia kar¬ binolu 3 do oksazepiny o wzorze 1 przeprowadza sie w przypadku gdy X=chlorowiec za pomoca alkoholanu metalu alkalicznego lub wodorku so¬ dowego. Szczególnie odpowiednimi sa dla zamknie¬ cia pierscienia izopropanoilan sodowy lub IH-rzed. 111 564111 564 butanolan s-odowy. Jako rozpuszczalniki stosuje sie alkohole, teftirahydiroforan, dioksan, dwumetylofiorim- amid luib obojetny rozpuszczalnik, taki jak benzen i jego bomologi. Temperatura reakcji jest zalezna od stosowanego produktu wyjsciowego i wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpusz¬ czalnika.W przypadku gdy X=OH zamkniecia pierscienia dokonuje sie stosujac znane srodki odszczepiajace wode, takie jak chlorek tionylu, kwas siarkowy, kwas polifosforowy luib dwucykloheksylokarbodwu- imdd.Wprowadzenie grup Ri i/lub R2 moze nastapic w roznych stadiach procesu. W przypadku gdy Ri i/lub R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe lub razem tworza lancuch alkilenowy, grupy te wprowadza sie skutecznie juz przy budowaniu pierscienia tio- feniowego. Natomiast atomy chlorowca wprowadza sie juz w stadiom acyloaminoketonu o wzorze 2 lub do zwiazku o wzorze 1. Chlorowcowanie zachodzi w obu przypadkach w ciagu krótkiego czasu przez reakcje z równowaznikowa iloscia chlorowca lub odpowiedniego zwiazku chlorowcowego, takiego jak halogenek sulfurylu lub chlorowoosukcynimid lub tp. w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, czterochlorek wegla, chloroform, chlorek metylenu, dioksan, dwumetyloficrmiamid lub w odpowiednim weglowodorze ewentualnie z dodatkiem trzeciorze¬ dowej organicznej zasady, np. pirydyny. ^r Temperatura reakcji chlorowcowania wynosi, w zaleznosci od stosowanego produktu wyjsciowego i uzytej metody od temperatury pokojowej do tem¬ peratury orosienia mieszaniny reakcyjnej. W ten sposób mozna równiez wprowadzic atom chlorowca oprócz juz zmajduijacej sie grupy alkilowej. Ewen¬ tualnie mozna równiez wprowadzic drugi atom chlorowca za pomoca odpowiedniej metody (Ri i R2=chlorowiec).Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa zna¬ ne z literatury i mozna je otrzymywac metodami opisanymi w Monatsheften der Chemie, tom 104, s. 704 (1973).Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia produkty posrednie w wytwarzaniu terapeutycznie wartos¬ ciowych podstawionych tienon/2,3^e/-triazolo-/3,4Hc/- -1,4-dwuiazepdn dzialajacych uspokajajaco i prze- ciwkonwulsyjnie. Azeby otrzymac pozadane zwiaz¬ ki, produkty posrednie o wzorze 1 poddaje sie re¬ akcji z hydrazyna, a nastepnie traktuje ortoestrem lub funkcjonalna pochodna hydrazyny, do wyzej wspomnianych tienotiriazolo-4,l^oksazepin.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac dalej jako produkty posrednie do wytwarzania terapeutycznie wartosciowych podstawionych tienotriazodo-l,4^dwu- azepin. Zwiazki te opisiame sa w opisie patentowym RFN DOS nr 2 229 845. Zwiazki te w róznych tes¬ tach farmakologicznych wykazuja dzialanie prze¬ dwiekowe, rozladujace napiecie i rozluzniajace skiurczione miesnie. W wyniku tego odznaczaja sie intensywnym dzialaniem przeciwkonwulsyjnym. Po¬ nadto posiadaja one wlasciwosc znacznego zwiek¬ szania przyjmowania pokarmu u zwierzat ssacych.Godna uwagi jest przy tyrn szczególnie niska tok¬ sycznosc tych zwiazków. id 15 30 35 40 Nastepujace przyklady wyjasniaja bMzej wynala¬ zek: Przyklad I. 5-/o-chlorxfenyloMieno-[2,3e]-4,l- -oksazepinon-( 1) a) 2-chloroacetyloamino-3-[/o-chlorofenylo/-hydro- ksymetylo]^tiofen 1 mol=314 g 2^hloroacetyloarni- no-3-/o-chloróbenzoiloMiofenu rozpuszcza sie w 500 ml dwuimetyloforrnamidu i w temperaturze 0°C zadaje w ciagu godziny przy silnym mieszaniu 36 g sproszkowanego borowodorku sodowego. Nastepnie wlewa sie do 2 1 lodowatej wody, przy czym po¬ wstaje mazisty osad. Dekaintuje sie wodna faze, przemywa maz jeszcze 2—3 razy woda i przenosi ja do chlorku metylenu. Po wysuszeniu fazy chlor¬ ku metylenu i odparowaniu otrzymuje sie 300 g oleju, który stopniowo zestala sie, po czyni p*ize- krystalizowuje sie go z metanolu-eteru. Otrzymuje sie 263 g (80,l*/t wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 118—120°C.W celu zamkniecia pierscienia mozna jednak rów¬ niez uzyc bezposrednio olej. b) 0,8 mola=253 g 2-chloroacety3ioaniflno-3-[/o- -chlorofenylo/-hydroksymetylo]-tiofenu rozpuszczo¬ nego w 200 ml izopropanolu wprowadza sie do wrzacego roztworu 52 g (2^35 mola) sodu w 1,<8 g izopropanolu i ogrzewa do wrzenia przez 5 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wlewa sie brazo¬ wa zawiesine do 1,5 1 lodowatej wody i zakwasza stezonym kwasem solnym.Wytracony krystalizat odciaga sie i przemywa woda. Nastepnie rozpuszcza sde wilgotna pozosta¬ losc w 2 1 ohlorkiu metylenu, suszy siarczanem mag¬ nezowym, odparowuje i przekrystaldzowuije pozo¬ stalosc z metanolu. Otrzymuje sie 140 g (6(2P/t wy¬ dajnosci teoretycznej krystalicznego zwiazku tytu¬ lowego). Temperatura topnienia 175—il76°C.Przyklad II. 7-bromo-5-/o-c^hlorofenylio/-tdeno- -[2,3-e]-4yl-oksazepdinon 0,1 mola=27,9 g 5-/o-chlorofenylo/-tieno-[2l3-e]- -4,l-oksa formu i 8,5 ml pirydyny. W temperaturze pokojo¬ wej dodaje sie w ciagu 10—il5 minut roztwór 5,5 ml bromu w 50 ml chloroformu. 55 ' Ri Catfs R* H wzór 4 H Br Cl Br Br H H H H H R3 Cd CI Br Br CI F Cl R4 H H H H H H Cl Tempera¬ tura topnienia °C 1(48—rl60 263—264 1^8-^170 1716 (rozklad) 223—026 146—150 (rozklad) 180—IfiB Tempera-' tura top¬ nienia karbinolul °C olej 132—1194 | alej | — — | — — ] Natychmiast wystepuje odbarwdeniie. Wytraca sie 65 zwiazek tytulowy, który odciaga sie i przemywa5 111 564 6 eterem. Wydajnosc wynosi 30 g (83*/t wydajnosci teoretycznej) zwiazku o temperaturze topnienia 178—1'80°C (rozklad). Przez redukcje i reakcje za¬ mkniecia pierscienia analogicznie do przykladów I i ewentualnie II otrzymuje sie nastepujace pro¬ dukty koncowe przez odpowiednie karibinole.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych tieno-4,l^okisaze- pin o wzorze ogólnym l,w którym Ri i R2 sa jedna¬ kowe luib rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlo¬ rowca, nizsze gmupy alkilowe o 1—2 atomach wegla lufo razem tworza ziwiazany przez lancuch aJikileno- wy 5- lub 6-czlonowy pierscien i R3 i R4 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, 10 15 chloru lub bromu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym' Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chlorowca, grupe aminowa lub grupe acyloksylowa, redukuje sie za pomoca borowodorku sodowego w dwume- tyloformamidzie lub dwumetyloacetamidzie, w tem¬ peraturze 0—ilO°C do karbinolu o wzorze 3, w któ¬ rym Ri—R4 i X maja wyzej podane znaczenie, kar- binol, ewentualnie po przeksztalceniu grupy amino¬ wej w atom chlorowca wzglednie po odszczepieniu grupy acylowej, traktuje sie srodkiem cyklizuja- cym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cy- klizacje prowadzi sie za pomoca izopropanolanu lub III-rzed* butanolanu sodowego.WZÓR 1 U T 11 2 WZÓR 2111 564 H R S .N-CO- CH2-X WZÓR 3 ch^ y± CH2 CH2 WZÓR 4 Drukarnia Narodowa Z-6, zam. 348/81 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL