PL114119B1 - Method of isolation of morphine from vegetable raw material extract - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób izolacji mor¬ finy z wodnych badz alkoholowych ekstraktów su¬ rowca roslinnego, przede wszystkim slomy mako¬ wej i opium.Morfina nalezy do zwiazków pierscienia fenan- trenowego. Zawiera ona w czasteczce pierscien he¬ terocykliczny z azotem, dzieki czemu jest zasada III-rzedowa. Obecnosc fenolowej grupy wodorotle¬ nowej powoduje, iz ma ona równiez charakter sla¬ bego kwasu, jest wiec zwiazkiem amfoterycznym.Przemyslowe metody izolacji i oczyszczania mor¬ finy z surowca roslinnego opieraja sie glównie na metodzie Kabaya i jej licznych modyfikacjach. Ogól¬ nie rzecz biorac metoda Kabaya polega na szeregu ekstrakcji i reekstrakcji oraz odparowywaniu du¬ zych ilosci rozpuszczalników. Sa to metody bardzo energochlonne i pozwalaja na uzyskiwanie wydaj¬ nosci nie .przekraczajacych z reguly 60—70% w sto¬ sunku do ilosci morfiny zawartej w surowcu ro¬ slinnym. Znane sa równiez metody izolacji morfiny przy pomocy wymieniaczy jonowych. W metodach tych wykorzystuje sie kwasowy i zasadowy charak¬ ter morfiny. Przykladowo w metodzie Brekkego rozdrobniona slome makowa po zalkalizowaniu ek¬ strahuje sie butanolem. Wyciag butanolowy po od¬ saczeniu soli przepuszcza sie przez kationit w for¬ mie wodorowej. Morfina bedac zasada III-rzedowa zostaje zwiazana z grupami kwasowymi jonitu.Morfine odzyskuje sie przemywajac kationit 4% roztworem NaOH. Nastepnie dokonuje sie regene- 25 30 racji katipnitu 5% wodnym roztworem kwasu siar¬ kowego przeprowadzajac go z powrotem w forme wodorowa.Omawiane metody stosujace wymieniacze jonowe w formie grup czynnych nie nadaja sie jednak pra¬ ktycznie do izolacji morfiny z ekstraktów wodnych.Ekstrakty wodne morfiny uzyskiwane przez trak¬ towanie slomy makowej wodnym roztworem dwu¬ tlenku siarki lub kwasnymi siarczynami poza mor¬ fina i innymi alkaloidami makowca zawieraja zna¬ czne ilosci soli, garbników oraz substancji bialko¬ wych. Zmiana pH ekstraktu wodnego powoduje nie¬ odwracalne wytracanie sie garbników i substancji bialkowych w formie klaczkowatych osadów. Stoso¬ wanie zywic jonowymiennych w formie wodorowej lub wodorotlenowej powoduje rozbijanie soli zawar¬ tych w ekstrakcie co z kolei zmienia pH ekstraktu w stopniu wystarczajacym do wytracenia wspom¬ nianych osadów.Wytracone osady sa praktycznie nierozpuszczal¬ ne i w zwiazku z tym trudne do usuniecia. Pow¬ stawanie ich powoduje szybka, nieodwracalna de¬ zaktywacje jonitów przez blokowanie porów a wiec w efekcie zmniejszenie powierzchni czynnej.Metoda wedlug wynalazku omija te trudnosci i pozwala na izolacje morfiny zarówno z ekstrak¬ tów wodnych jak i niewodnych.Stwierdzono mianowicie, na podstawie szeregu prac eksperymentalnych, ze morfina zostaje wy¬ chwytywana z roztworów przez silnie kwasowe ka- 114119114119 4 tionity oraz silnie zasadowe anionity w formie za¬ blokowanych grup funkcyjnych, przy czym efektyw¬ nosc tego zjawiska zalezy w stopniu decydujacym od pH stosowanego roztworu.W przypadku kationitów grupy funkcyjne bloku¬ je sie metalem na przyklad sodem, potasem, wap¬ niem czy grupa amonowa a grupy funkcyjne amo¬ nitów anionami na przyklad Cl" czy S4—.W omawianym zjawisku nastepuje prawdopodo¬ bnie powstawanie kompleksów amfoterycznej mor¬ finy z zablokowanymi grupami funkcyjnymi.Jest równiez mozliwe, ze wystepuje tu zjawisko normalnej adsorpcji fizycznej opartej na zasadzie van*der Waalsa' (sily kohezji), pomiedzy silnie polarnymi centrami zablokowanych grup funkcyj¬ nych i, sredniopolaftiymi czasteczkami alkaloidu.Niezaleznie, od natury oddzialywujacych sil i cha¬ rakteru wiazan,* stosowanie jonitów w formie za¬ blokowanych grup,, funkcyjnych, eliminuje mozli¬ wosc rozbijania soli a wiec tym samym nie powo¬ duje zmiany pH roztworu i nie wywoluje wytraca¬ nia sie omawianych uprzednio osadów. Stwierdzono równiez, ze pojemnosc sorpcyjna jonitów zabloko¬ wanych w odniesieniu do morfiny zalezy glównie od pH srodowiska.W tabeli 1 podano przykladowo pojemnosci sor¬ pcyjne zablokowanych kationitów i anionitów w stosunku do morfiny (roztwory wodne) w zalez¬ nosci od pH, przy zawartosci morfiny w roztworze wyjsciowym wynoszacym 0,047%.Tabela 1 Sorpcja morfiny w roztworów wodnych Stosowany sorbent Kationit w formie Na+ Anionit w formie ci- pH roztworu 1 w stanie równowagi 1,25 2,00 4,05 5,70 7,20 11,20 12,50 1,55 2,70 4,21 5,85 9,12 11,80 1 Zawartosc | morfiny w roztworze po sorpcji 0,016 0,011 0,009 0,004 0,007 0,044 0,040 0,047 Ul 0,009 0,008 Adsorpcja morfiny % 65,96 76,60 80,86 91,49 85,11 6,39 14,89 1 0,00 2,13 8,52 12,77 80,86 82,98 10 15 20 25 Wykorzystujac znaczna róznice w pojemnosci sor¬ pcyjnej, sorpcje morfiny w metodzie wedlug wy¬ nalazku, prowadzi sie w przypadku kationitów w srodowisku obojetnym badz slabo kwasnym, natomiast w przypadku anionitów w srodowisku al¬ kalicznym nie mniejszym od pH 8,5. Stosowanie pH powyzej 8,5 jest jednak mozliwe wylacznie przy sorpcji z roztworów nie zawierajacych substancji bialkowych. Desorpcje natomiast przeprowadza sie w przypadku kationitów roztworami o pH wiek¬ szym od 8, natomiast w przypadku anionitów przy pH silnie kwasnym. 35 40 45 50 55 60 65 Stosowanie roztworów silnie kwasnych lub sil¬ nie zasadowych do desorpcji morfiny nie powodu¬ je wytracania osadów, gdyz przed rozpoczeciem wlasciwego procesu desorpcji zloza przemywa sie czysta woda lub alkoholem w celu usuniecia resztek roztworu z przestrzeni miedzyziarnowej oraz z po¬ rów jonitów. Stosowanie jonitów w formie zablo¬ kowanych grup funkcyjnych ma jeszcze te dodat¬ kowa zalete, ze nie wymaga po procesie sorpcji i desorpcji regeneracji grup funkcyjnych, kwasem w przypadku kationitów i zasadami w przypadku anionitów.Przyklad I. W przykladzie uzyto wodny roz¬ twór alkaloidów makowca uzyskany na drodze eks¬ trakcji slomy makowej wodnym roztworem piro- siarczynu potasowego o pH 5,4 i nastepnie przesa¬ czeniu ekstraktu w celu usuniecia zawiesin mecha¬ nicznych (pyly makowe). Ekstrakt zawieral 0,049% morfiny oraz okolo 1% soli nieorganicznych. pH roz¬ tworu wynosilo 5,2. Ekstrakt wodny przepuszczano przez kolumny wypelnione silnie kwasnym katio- nitem w formie grup funkcyjnych zablokowanych sodem. Przed rozpoczeciem przepuszczania ekstrak¬ tu zloze bylo przemyte woda od resztek lugu z po¬ przedniej desorpcji. Ekstrakt przepuszczano przez dwie kolumny pracujace szeregowo. Wysokosc zlo¬ za sorbentu wynosila 95 cm. Ciecz przepuszczano z predkoscia 5 objetosci na objetosc zloza na go¬ dzine. Ekstrakt przepuspczano do momentu ukaza¬ nia sie sladów morfiny w wycieku po kolumnie drugiej. Ogólem przepuszczono przez kolumny 25 objetosci ekstraktu liczac na objetosc zloza jednej kolumny. Nastepnie zloze w kolumnach przemyto woda w ilosci równej dwóm objetosciom zloza. Po odmyciu ekstraktu z przestrzeni miedzyziamowej przez zloze przepuszczano 5%-owy roztwór wodny wodorotlenku sodowego z predkoscia 1,5—2 obje¬ tosci na objetosc zloza na godzine. Glówny eluat morfinowy zaczeto odbierac przy pH wycieku 8,5 do 9. Eluatu morfinowego odebrano 1,5 objetosci w stosunku do ilosci zloza. Zawartosc alkaloidów w eluacie w przeliczeniu na morfine wynosila 0,753%, pH eluatu 11,8. Eluat po dodaniu do niego toluenu w ilosci 1/3 objetosci, zakwaszano kwasem siarkowym do pH 9,2 przy stalym mieszaniu. Wy¬ tracona morfina po przemyciu niewielka iloscia wo¬ dy, odsaczeniu i wysuszeniu zawierala 94,3% czy¬ stego produktu. Lugi po wytraceniu zawieraly 0,19% morfiny. Calkowita wydajnosc morfiny w odnie¬ sieniu do zawartosci jej w ekstrakcie wynosila 90,5%.Przyklad II. W przykladzie uzyto ten sam ekstrakt wodny co w przykladzie I z ta róznica, ze zastosowano kationit zablokowany potasem. Po uzy¬ skaniu alkalicznego eluatu zakwaszano go kwasem solnym do pH 4,5 i ciecz zageszczano pod zmniej¬ szonym cisnieniem do 1/3 pierwotnej objetosci. Za¬ geszczony eluat po dodaniu toluenu jak w przy¬ kladzie I doprowadzano do pH 9,2 wodnym roztwo¬ rem amoniaku. Wytracona morfina po przemyciu woda i wysuszeniu zawierala 82,5% czystego pro¬ duktu. Calkowita wydajnosc morfiny wynosila 95,8%.Przyklad III. W przykladzie uzyto metano- lowo-wodny roztwór morfiny (okolo 75% metanolu5 114119 6 i 15% wody) uzyskany na drodze ekstrakcji slomy makowej metanolowo-wodnym roztworem w obec¬ nosci tlenku wapniowego. Ekstrakt zakwaszano kwasem solnym do pH 4,5 i przepuszczano przez kolumny ze zlozem silnie kwasnego kationitu z gru¬ pami funkcyjnymi zablokowanymi jonami wapnia.Sorpcje przeprowadzano identycznie jak w przy¬ kladzie I. Po zakonczeniu sorpcji zloze przemywano woda w celu odmycia metanolu. Desorpcje morfi¬ ny przeprowadzano podobnie jak w przykladzie I z ta róznica, ze zastosowano 3,5% wodny roztwór wodorotlenku potasowego.Przyklad IV. W przykladzie uzyto ekstrakt me¬ tanolowo-wodny podobnie jak w przykladzie III, zalkalizowany wodorotlenkiem sody do pH 9. Eks¬ trakt przepuszczano przez kolumny wypelnione anionitem silnie zasadowym w formie S04 . Eks¬ trakt przepuszczano przez kolumny pracujace sze¬ regowo podobnie jak w przykladzie I. Ogólem prze¬ puszczono przez kolumny 20 objetosci ekstraktu w stosunku do objetosci zloza w kolumnie. Nastep¬ nie zloze w kolumnach przemyto woda w ilosci 4 objetosci na objetosc zloza, po czym desorpcje pro¬ wadzono 3% wodnym roztworem kwasu solnego z predkoscia 1,5—12 objetosci na objetosc zloza na godzine. Glówna frakcje eluatu zaczeto odbierac przy pH 4,5. Odebrano ilosc eluatu odpowiadajaca 2 objetosciom zloza. Zawartosc morfiny w eluacie wynosila 0,518%. Z eluatu wydzielono morfine w sposób podobny jak w przykladzie II z ta rózni¬ ca, ze przy wytracaniu nie dodawano toluenu. Cal¬ kowita wydajnosc uzyskanej morfiny w odniesieniu do zawartosci jej w ekstrakcie wynosila 93%.Przyklad V. W przykladzie uzyto ekstrakt metanolowo-wodny podobnie jak w przykladzie III, zakwaszony kwasem solnym do pH 5,1. Sorpcje pro¬ wadzono identycznie jak w przykladzie III. Po za¬ konczeniu sorpcji zloza w kolumnach nie przemy¬ wano woda a desorpcje prowadzono 2% metanolo¬ wym roztworem wodorotlenku potasowego. Glów¬ na frakcje morfinowa zaczeto odbierac przy pH 8,2.Ogólem, glównej frakcji morfinowej odebrano 1,2 objetosci w stosunku do ilosci zloza. Po przepro- 5 wadzeniu desorpcji zloze w kolumnach przemyto 75% roztworem metanolu w wodzie w ilosci ko¬ niecznej do wymycia wodorotlenku potasowego.Z eluatu wydzielono morfine znanym sposobem. 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób izolacji morfiny z ekstraktu surowca roslinnego, stanowiacego wodny badz alkoholowy 15 roztwór morfiny, przy uzyciu wymieniaczy jono¬ wych z zablokowanymi grupami funkcyjnymi, zna¬ mienny tym, ze ekstrakt o pH 4—7 przepuszcza sie przez przemyte uprzednio woda lub alkoholem zlo¬ ze silnie kwasnego kationitu, którego grupy funk- 20 cyjne sa zablokowane metalem alkalicznym badz ziem alkalicznych lub grupa amonowa, a zasorbo¬ wana morfine desonbuje sie ze zloza wodnym lub alkoholowym roztworem substancji alkalicznych, rozpoczynajac odbieranie glównej frakcji eluatu 25 przy pH powyzej 8, po czym z eluatu wyodrebnia sie morfine w znany sposób. 2. Sposób izolacji morfiny z ekstraktu surowca roslinnego, stanowiacego wodny badz alkoholowy roztwór morfiny przy uzyciu wymieniaczy jonowych 30 z zablokowanymi grupami funkcyjnymi, znamien¬ ny tym, ze ekstrakt o pH nie mniejszym jak 8,5 przepuszcza sie przez przemyte uprzednio woda lufo alkoholem zloze silnie zasadowego anionitu, które¬ go grupy funkcyjne sa zablokowane anionem kwasu 35 mineralnego, a zasorbowana morfine desorbuje sie ze zloza wodnym lub alkoholowym roztworem sub¬ stancji kwasnych rozpoczynajac odbieranie glównej frakcji eluatu przy pH ponizej 4,5, po czym z eluatu wyodrebnia sie morfine w znany sposób. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób izolacji morfiny z ekstraktu surowca roslinnego, stanowiacego wodny badz alkoholowy 15 roztwór morfiny, przy uzyciu wymieniaczy jono¬ wych z zablokowanymi grupami funkcyjnymi, zna¬ mienny tym, ze ekstrakt o pH 4—7 przepuszcza sie przez przemyte uprzednio woda lub alkoholem zlo¬ ze silnie kwasnego kationitu, którego grupy funk- 20 cyjne sa zablokowane metalem alkalicznym badz ziem alkalicznych lub grupa amonowa, a zasorbo¬ wana morfine desonbuje sie ze zloza wodnym lub alkoholowym roztworem substancji alkalicznych, rozpoczynajac odbieranie glównej frakcji eluatu 25 przy pH powyzej 8, po czym z eluatu wyodrebnia sie morfine w znany sposób.
2. 2. Sposób izolacji morfiny z ekstraktu surowca roslinnego, stanowiacego wodny badz alkoholowy roztwór morfiny przy uzyciu wymieniaczy jonowych 30 z zablokowanymi grupami funkcyjnymi, znamien¬ ny tym, ze ekstrakt o pH nie mniejszym jak 8,5 przepuszcza sie przez przemyte uprzednio woda lufo alkoholem zloze silnie zasadowego anionitu, które¬ go grupy funkcyjne sa zablokowane anionem kwasu 35 mineralnego, a zasorbowana morfine desorbuje sie ze zloza wodnym lub alkoholowym roztworem sub¬ stancji kwasnych rozpoczynajac odbieranie glównej frakcji eluatu przy pH ponizej 4,5, po czym z eluatu wyodrebnia sie morfine w znany sposób. PL