Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego kwasu 6-metoksy- nowego oraz jego soli lub estrów, które sa cennymi zwiazkami stosowanymi do zwalczania infekcji u ludzi i .zwierzat, lacznie z drobiem, a które to in¬ fekcje sa powodowane przez bardzo wiele organiz¬ mów Gram-ujemnych.Wynalazek dotyczy zwlaszcza 6-metoksy-a-karbo- ksypenicylin.Brytyjski opis patentowy nr 1339007 opisuje 6- -podstawione acyloaminopenicyliny o wzorze 2, w którym Ra oznacza grupe acylowa, RB oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub rodnik merkapto, ewentual¬ nie podstawiona grupe metoksylowa, grupe etoksy- lowa, metylowa, etylowa, metylotio, etylotio, karba- moiloksylowa, karbamoilotio, alkanoiloksylowa o 1—6 atomach wegla, alkanoilotio o 1—6 atomach wegla, cyjanowa, karboksylowa lub grupe pochod¬ na karboksylowa, taka jak karbamoilowa, a Re oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dopusz¬ czalny rodnik estryfikujacy albo kation.W opisie tym podano, ze a-karboksypodstawiona grupa acylowa, Ra, oznacza grupe 2-karboksyfeny- loacetamidowa, a specyficznymi przykladami lan¬ cucha bocznego ilustrujacego nastepujace grupy Rb sa grupy metylowa, cyjanowa, aminometylowa i 2- -karboksy-2-aminoetoksylowa. W opisie tym nie przedstawiono 6-metoksy-podstawionych penicylin zawierajacych a-karboksypodstawiony-acylowy lan¬ cuch boczny. 20 30 W skrócie nr 368 „Program i skrót Miedzynaro¬ dowej Konferencji Srodków Antymikrobowych i Chemoterapii" konferencji przeprowadzonej 11—13 wrzesnia 1974 r. w San Francisco, Kalifor¬ nia USA przedstawiono raport dotyczacy pojedyn¬ czej 6-metoksypenicyliny o wzorze 2, a mianowi¬ cie kwasu 6 a-metoksy-6-[3-/2-karboksyfenyloaceta- mido/penicylanowego.Obecnie stwierdzono, ze pewne nowe estry 6-me- toksy-a-karboksypenicylin obejmujace powyzsze zwiazki wykazuja nieoczekiwana absorpcje przy podawaniu doustnym porównywana z wolnymi zwiazkami a-karboksylowymi.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa, 2- lub 3-tienylowa, R2 oznacza atom wo¬ doru lub grupe acyloksyalkilowa, alkoksykarbony- loksyalkilowa lub laktonowa, a R1 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, benzylowa, ftalidy- lowa, acetoksymetylowa, piwaloiloksymetylowa a-acetoksyetylowa, a-acetoksybenzylowa, a-piwa- loiloksyetylowa, etoksykarbonyloksymetylowa, a- -etoksykarbonyloksyetylowa, metoksymetylowa, chlorowcofenoksymetylowa, indenylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona jedna, dwoma lub trze¬ ma grupami alkilowymi o 1—6 atomach wegla.Odpowiednie jony tworzace sól grupy R2 obejmu¬ ja jony metali, np. glinu, jony metali alkalicznych, takich jak sodu, lub potasu, jony metali ziem alka¬ licznych, takich jak sodu lub potasu, jony metali 114 5923 * ziem alkalicznych, takich jak wapnia lub magnezu i jony amoniowe lub podstawione jony amoniowe, takie jak nizsze alkiloaminowe, takie jak trójetylo- aminowy, nizszy hydroksyetyloaminowy, taki jak 2-hydroksyetyloaminowy, bis-/2-hydrbksyetylo/ami- nowy lub tróJT/2-hydroksyetylo/aminowe, cykloal- kiloaminowe, takie jak bicykloheksyloaminowe, 1- -fenaminowy, N-etylopiperydynowy, N-benzylo-a- -fenetyloaminowy, dehydroabietyloaminowy, N\ N'- -bis-dehydroetylenodwuaminy lub zasadowy typu pirydyny, takiej jak pirydyna, kolidyna lub chino¬ lina jak równiez inne jony aminowe w postaci tworzacej sól z benzylopenicylina.Oznaczone symbolami R1 i R2 farmaceutycznie do¬ puszczalne rodniki estrowe sa zdolne do hydrolizy in vivo i hydrolizuja w ciele czlowieka z wytworze¬ niem macierzystych kwasów.R2 oznacza korzystnie grupe estrowa o wzorze 4, w którym X' i Y" oznaczaja atom tlenu lub siarki, a Z' Oznacza grupe etylenowa lub grupe 1,2-fenyleno- wa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksy- lowa, atomem chlorowca lub grupa nitrowa.Korzystnymi grupami estrowymi oznaczonymi symbolem R2 sa grupa ftalidowa i 5,6-dwumetoksy- ftalidowa.Odpowiednim przykladem grupy alkilowej jest nizsza grupa alkilowa, taka jak metylowa, etylowa, n- i izopropylowa, n II rz. i III rz.-butylowa, pen- tylowa.Zwiazki, o wzorze 1 wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzo¬ rze 3, w którym R, R1 i R2 maja znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub benzylowa z metanolem w obecnosci jonu metalu, takiego jak tellur (III), olów mut (VI), rtec, olów, kadm lub tel.Reakcje te przeprowadza sie korzystnie w tem¬ peraturze od —50°C do +25°C w rozpuszczalniku.Wiadomo, ze lancuch boczny penicylin o wzorze 1 zawiera potencjalnie asymetryczny atom wegla.W zakres wynalazku wchodza wiec równiez wszyst¬ kie mozliwe epimery zwiazków o wzorze 1 jak rów¬ niez ich mieszaniny.Otrzymany wedlug wynalazku zwiazek poddaje sie* konwersji w jego sól lub estry i/lub uwalnia z niego grupy blokujace funkcje karboksylowa.W celu stosowania w medycynie i weterynarii antybiotyki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc formowane dla podawania w rózny sposób analogicznie jak inne antybiotyki. Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 moga równiez zawierac farmaceutyczne nosniki i zarobki.Srodki te moga byc stosowane w róznej postaci, chociaz szczególnie korzystnie stosuje sie postacie odpowiednie do podawania doustnego. Srodki te moga tworzyc tabletki, kapsulki, proszki, granulki, romby lub preparaty ciekle, takie jak doustne lub sterylne roztwory lub zawiesiny.Tabletki i kapsulki do podawania doustnego w jednostkowej postaci moga zawierac znane zarobki, takie jak substancje wiazace, na przyklad syrop, gume arabska, zelatyne, sorbit, tragakaht lub po- liwinylo-pirolidon; wypelniacze, na przyklad lak¬ toze, cukier, skrobie, fosforan wapnia, sorbit lub L4 592 4 gliceryne; substancje poslizgowe, na przyklad ste¬ arynian magnezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka, substancje rozdrabniajace, na przy¬ klad skrobie ziemniaczana lub dopuszczalne subs- 5 tancje zwilzajace, takie jak laurylosiarczan sodu.Tabletki moga byc powlekane dobrze znanymi w praktyce farmakologicznej sposobami. Ciekle pre¬ paraty do podawania doustnego moga byc, na przy¬ klad w postaci wodnej lub oleistej zawiesiny, roz- 10 tworu, emulsji, syropu czy eliksiru albo moga byc obecne w suchym produkcie w celu rekonstruowa¬ nia przed uzyciem lub innymi odpowiednimi nosni¬ kami.Odpowiednie ciekle preparaty zawieraja konwen- 15 cjonalne dodatki, takie jak substancje tworzace za¬ wiesine, na przyklad sorbit, syrop, metyloceluloza, syrop glukozowy, zel stearynianu glinu, zelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, zel stearynianu glinu lub zdolne do uwodorniania tlusz- 24 cze, substancje tworzace emulsje, na przyklad le¬ cytyna, sorbit, monooleinian lub guma arabska, niewodne nosniki (które moga obejmowac oleje) na przyklad olej migdalowy, frakcjonowany olej ko¬ kosowy, oleiste estry, takie jak gliceryna, glikol pro- 25 pylenowy lub alkohol etylowy; substancje chronia¬ ce, na przyklad p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu, kwas sorbitowy oraz ewentualnie substan¬ cje smakowo-zapachowe i koloryzujace.Przykladem nosników stosowanych do otrzyma- 30 nia czopków jest kakao, maslo lub inne glicerydy.Do podawania pozajelitowego, ciekle postacie je¬ dnostkowe wytwarza sie z zastosowaniem antybio¬ tyku i sterylnego nosnika, korzystnie wody. Zwia¬ zek ten stosuje sie w zaleznosci od nosnika i ste- 35 zenia, moze on byc równiez zawieszony lub roz¬ puszczony w nosniku. W celu otrzymania- roztworu zwiazek rozpuszcza sie w wodzie do wstrzykiwania, saczy i sterylizuje przed wprowadzeniem do odpo¬ wiednich fiolek lub ampulek i uszczelnia. Korzys- 40 tnie w nosniku moga byc rozpuszczone zarobki oraz substancje chroniace i buforujace. W celu stabiliza¬ cji kompozycja taka moze byc zamrazana po wpro¬ wadzeniu do fiolek, a woda usuwana pod cisnie¬ niem. Bezwodny liofilizowany proszek jest nastep- 45 nie uszczelniany we fiolkach, a przed wstrzykiwa¬ niem rekonstruuje sie go ciecza odpowiednia do tego celu. Pozajelitowe zawiesiny wytwarza sie za¬ sadniczo w sposób analogiczny do opisanego po¬ wyzej z wyjatkiem tego, ze zwiazek ten zawiesza 50 sie w odpowiednim nosniku, a nastepnie sterylizuje bez saczenia. Przed zawieszeniem w nosniku zwia¬ zek -ten moze byc poddany dzialaniu tlenku etyle¬ nu. Korzystnie kompozycja taka zawiera substancje powierzchniowo czynne lub zwilzajace. 55 Srodki te moga zawierac 0,1—99% wagowych, ko¬ rzystnie 10—60% wagowych skladnika czynnego za¬ leznie od sposobu dawkowania pacjentom. Jezeli srodek ten wystepuje w dawkach jednostkowych, kazda jednostka zawiera 50—500 mg skladnika 60 czynnego. Dawki stosuje sie dla doroslych ludzi ko¬ rzystnie w ilosci 100—3000 mg na dzien w zaleznosci od stanu pacjenta i sposobu podawania.Wlasciwosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku ilustruja nizej podane wyniki , 65 badan biologicznych.114 592 1. Badanie antybakteryjne Dzialanie antybakteryjne w okreslaniu wartosci MIC (najmniejszych stezen hamujacych) zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku przed¬ stawiono w tablicach 1, 2 i 3. 6 Tablica I dotyczy a-estrów" 6-metoksykarbenicy- lin (wzór 1, R=Ph, R2=H).Tablica 2 dotyczy a-estrów 6-metoksytiakarcylin (wzór 1, R= 3 —tienyl, R2=H).Tablica 3 dotyczy estru fenylowego kwasu 6a-me- toksy-6|3-/2-karboksy-2-tienylo-2'-acetamido/peni- cylanowego (wzór 1, R=2-tienyl, R2=H,- R1 =Ph).Tablica 1 a-estry 6-a-metoksykarbenicyliny Wzór 7 1 E. coli JT1 | E. coli JT4 | E. coli JT 425 " Salm typhi Shig sonnei Ps. neruginosa 10662 1 Ps. aeruginosa 10662(10"2) Serrata marcescens US32 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI P. mirabilis 0977 P. mirabilis 889 P. morganii P. rettgeri' B. subtilis St-aph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep. faecalis (3-haemolytic Strep. CN10 1 Ri = wzór 8 1 R1= wzór 9 R1= wzór 10 R1= Ph R1 = wzór 11 1 Rl= wzór 12 Minimalne stezenie hamujace (ng/ml) 2 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 100 . 100 25 1,0 5,0 5,0 5,0 5,0 2,5 100 100 100 100 25 — 1 3 ¦5,0 12,5 5,0 12,5 2,5 500 250 25 0,5 .5,0 2,5 5,0 2,5 2,5 500 500 500 500 500 125 | 1 4 2,5 25 5,0 5,0 2,5 500 250 12,5 0,5 2,5 2,5 2,5 2,5 1,25 500 500 . 500 500 500 500 | 1 5 5,0 25 10 10 2,5 100 100 25 1,0 5,0 2,5 5,0 2,5 2,5 100 100 100 100 100 50 1 6 10 25 25 10 10 100 100 25 2,5 10 10 10 10 10 100 100 100 100 100 100 | 1 7 .50 | 250 | 125 50 1 50 | 500 500 250 25 50 50 50 | 50 | 50 250 50 50 500 500 0,5 | Seria rozcienczen w 5% agarze z krwi Tablica 2 a-estry 6-a-metoksytiakarcyliny Zwiazek o wzorze 13 1 E. coli JT1 E. coli JT4 \ E. coli JT 425 Salm typhi Shig sonnei Ps. aeruginosa 10662 R1 = Ph 2 2,5 12,5 - 6,2 6,2 125 125 R1 = wzór 12 R!= wzór 14 Minimalne stezenie | 3 I 4 25 50 25 50 5,0 500 5,0- 5,0 5,0 2,5 2,5 100 R1 = wzór 11 R!= wzór 15 b hamujace ([ig/ml) ~ 5 5,0 5,0 5,0 5,0 2,5 250 6' 2,5 5,0 2,5 2,5 0,5 250 1 R1 = wzór 16 7 0,5 2,5 | 2,5 2,5 0,5 500 |114 592 c.d. tablicy 2 | 1 | 2 | 3 | Ps. aeruginosa 10662(10"2) Serratia marcescens US32 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI P. mirabilis 0977 1 P. mirabilis 889 P. morganii P. rettgeri B. Subtilis Staph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep. Faecalis P-haemolytic Strep. CN10 125 25 1,25 6,2 1,25 25 2,5 2,5 125 125 250 250 250 25 500 500 50 50 50 25 25 5,0 125 25 50 250 500 1,25 4 100 10 1,0 5,0 2,5 2,5 2,5 2,5 100 100 100 100 100 50 5 125 12,5 2,5 5,0 5,0 5,0 5,0 2,5 500 500 500 500 500 125 6 250 12,5 0,5 2,5 2,5 - 2,5 2,5 0,5 250 250 500 500 500 12,5 7 [ 250 5,0 0,25 1,25 1,25 1 1,25 0,5 | 0,5 | 500 250 500 | 500 500 1 50 | Seria rozcienczen w 5% agarze z krwi Tablica 3 Zwiazek o wzorze 17 E. coli JT1 E. coli JT4 E. coli JT 425 Salm typhi Shig sonnei Ps. aeruginosa 10662 Ps. aeruginosa 10662(10"2) Serratia marcescens US32 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI P. mirabilis C977 P. mirabilis 889 P. morganii P. rettgeri B. subtilis Staph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep. faecalis . P-haemolytic Strep. CN10 R1= Ph— 1 R= wzór 18 M.I.C. iUig/ml) | 5,0 12,5 5,0 12,5 j 2,5 ¦ 250 250 12,5 0,5 5,0 2,5 2,5 2,5 2,5 250 1 50 500 500 500 25 | 35 40 50 Seria rozcienczen w 5% agarze z krwi 60 65 2. Badanie absorpcji zwiazku przy podawaniu do¬ ustnym.Poziom 6-metoksytiakarcyliny i 6-metoksykarbe- nicyliny we krwi myszy mierzono po podaniu do¬ ustnym estrów. Dla pewnych zwiazków zbierano równiez mocz myszy i poddawano biochromatogra- fowaniu dla okreslenia czy niehydrolizowany zwia¬ zek byl wydzielony.Rozmiary hydrolizy estru podczas prób mikro¬ biologicznych mierzono we krwi myszy i solance.Stosowano nastepujace metody: Rodzaj: myszy zenskie albino CS1 szczep 18—22 g, Dawkowanie: doustne, Dawka: ester dawkowano tak, ze zawieral 100 mg/ /kg macierzystego, wolnego kwasu penicy¬ liny, Próby: próby przeprowadzano w okresach macie¬ rzystej penicyliny z zastosowaniem Neis- seria catarrhalis jako organizmu kontrol¬ nego, Chromatografowanie: mocz pobierano od myszy otrzymujacych zwiazki otrzymane wedlug przykla¬ du I.Próby biochromatografowano. Stosowano uklad bu¬ tanol : etanol : woda (4:1:5) i oceniano wizualnie na plytkach z agarem z uzyciem Neisseria Catarrhalis.Otrzymane wyniki poziomu zwiazku we krwi my¬ szy przedstawiono w tablicy 4.Nie stwierdzono we krwi 6-metoksykarbenicyliny w ilosci 100 mg/kg w tych samych warunkach.Ponizszy przyklad ilustruje przedmiot wynalaz¬ ku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. a) Wytwarzanie estru benzylo¬ wego kwasu 6 nylo-2-fenyloacetamido/penicylanowego.W 100 ml octanu etylu i 75 ml 0,5 N roztworu wo¬ doroweglanu sodu wstrzasa sie 1,57 g (3,0 mmoli)114 592 9 10 T a b 1 i c a 4 Poziom 6-metoksykarbenicyliny we krwi myszy po doustnym podaniu ' Ester Numer przykladu I Rodzaj fenylowy Numer myszy 1 2 3 4 5 srednio Stezenie 6-metoksykafbenicylin w minutach po podaniu 10 3,4 5,0 3,9 3,8 2,9 3,8 20 5,4 7,0 6,1 15,9 — 6,1 30 10,5 6,4 7,4 8,4 5,8 7,7 60 3,9 4,3 5,6 2,1 3,5 3,9 120 3,0 2,9 2,0 1,4 - 1,7 2,2 240^ 0,85 0,53 1,4 | 0,80 | 0,78 | 0,87 | =8,12, 8,02 (1H, 2Xs, —NHCO—), 7,9—7,0 (12H, m, 3XPh—), 5.70 <1H, s, C5 proton), 5,25 (2H, s, ^ —C02CH2Ph/, 5,00 (1H, s, phCHO, 4,49 (1H; s, Cs proton), 3,50, 3,47 (3H, 2Xs, —OCH8), 1,33 (6H, s, 25- gem-dwumetyli). c) Kwas 6 fenyloacetamido/penicylanowy.Wydzielanie estru benzylowego przeprowadza sie sposobem opisanym ponizej, przy czym otrzymuje sie produkt wymieniony w tytule.Ester benzylowy kwasu 6a-metoksy-6|3-/D,L-fe- noksykarbonylofenyloacetamido/penicylanowy w ilosci 620 mg w 20 ml oddestylowanego etanolu 35 traktuje sie 4,5 ml wody i dodaje 0,92 ml swiezo otrzymanego roztworu 1-N-socjowodorku wegla, 620 mg 10% palladu na weglu. Mieszanine poddaje sie uwodornieniu w atmosferze azotu w ciagu 1 go¬ dziny. Mieszanine saczy sie przez Celit, a pozosta- 40 losc przemywa sie 10 ml 50% wodnego etanolu. Na¬ stepnie dodaje sie 0,7 g katalizatora i kontynuuje hydrogenolize az do^ calkowitego usuniecia estru benzylowego, jak wykazuje T.l.c. jia zelu krzemion¬ kowym w chloroformie/kwasie octowym w stosun- 45 ku 50:50:7. Mieszanine saczy sie przez Celit, odparo¬ wuje pod obnizonym cisnieniem do usuniecia eta¬ nolu i suszy przez wymrazanie. Widmo NMR wyka¬ zalo, ze grupa estrowa zostala usunieta.W sposób analogiczny do opisanego wyzej wy-. 50 twarza sie kwas 6 nylotienylo-3-acetamido/penicylanowy, którego wi¬ dmo NMR (D20) 8=1,4 i 1,6 (6H—, 2s, gem dwume- tylowy), 3,45 i 3,60(3H, 2s, DCHS), 4,35(1H, s, C8 pro¬ ton), 5,1(1H, s, 2'-proton), 5,6/lH, C3-proton), 7—7,7 55 (8H, m, protony fenylu i tienylu), fewas 6|3-i[D,L-2/ ./izobutyloksykarbonylo/-tienylo-3-acetamido]-6a- { -metoksy-penicylanowy, którego T.l.c. i Rf=0,68/ y (Si02: chloroform/aceton/kwas octowy 50:50:7) Vmax(KBr): 1757, 1606, 1505, 1335, 1102, 1012 60 i 775 cm"1, NMR (DzO) 8=0,91 [6H, d/J-17Hz/—CH= = /CH3/2/8, 140/6H, m, gem dwumetyli/, 1,92/1H, m, .—CH2 CHMe2/, 3,45/3H,-d, —OCH3/, 4,07/2H, d/J= = 17H2/—OCH2OH], 4,33 (1H, d, C-3 proton), 5,20« <1H, s, szybko malejace wzór 19, 5; 6) 1H, d, C-5 65 proton (7,32 i 7,58)3H, m, protony tienylu) estru benzylowego kwasu 6(}-amino-6o^-metylotio- penicylanotoluenosulfonowego-4- w temperaturze 0— —5°G az do calkowitego rozpuszczenia. Warstwe oc¬ tanu etylu oddziela sie, a warstwe wodna ekstra¬ huje dwukrotnie po 25 ml octanu etylu. Polaczone, ekstrakty po osuszeniu MgS04 i odparowywaniu daja ester benzylowy kw^asu 6-|3-amino-6- tiopenicylanowego.Zwiazek ten rozpuszcza sie w 60 ml dwuchloro- metanu zawierajacego 06,7 ml pirydyny chlodzi na lazni lodowej i traktuje chlorkiem 2-fenoksykarbo- nylo-2-fenyloacetylowym otrzymanym z 1,28 g (5,0 moli) wodorofenylomalonianu fenylu w 20 ml dwu- chlorometanu. Roztwór miesza sie w ciagu dwóch godzin, nastepnie odparowuje otrzymujac substan¬ cje oleista, która rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa woda, 10% roztworem kwasu cytryno¬ wego, woda, roztworem wodoroweglanu N-sodowe- go, nasyca sola, po czym suszy i odparowuje do otrzymania substancji oleistej. Po chromatografo- waniu^na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 1,32 g zadanego zwiazku w postaci piany barwy jasno- zóltej z wydajnoscia 74,5%. T.l.c. (Si02, octan ety¬ lu/ 60—80° nafta — 1:3), Rf = 0,16, Vmax (proszek nujol), 3300, 1780, 1740 i 1690 cm"1. NMR (CDC13), 8=7,90 XPh—), 5,67, 5,63 (1H, 2Xs, C5 proton), 5,23 (2H, s, —C02CH2Ph), 4,95 (1H, s, PhCHC), 4,50, 4,47 (1H, 2Xs, C3 proton), 2,25, 2,22 (3H, 2Xs, —SCH3), 1,35, 1,30 (6H, 2Xs, gem-dwumetyli). b) Ester benzylowy kwasu 6a-metoksy-6|3-(D,L- ^-fenoksykarbonylo-2-fenyloacetamido/penicylano- wego.Ester benzylowy kwasu 6a-metylotio-6-p-(D,L,/2- -fenoksykarbonylo-2-fenyloacetamido/penicylano- wego w ilosci 0,523 g — 0,91 mola i 0,29 g octanu rteci w 4 ml metanolu miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godz.Metanol usuwa sie pod obnizonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozciera sie z eterem, przesacza przez Ce¬ lit i przesacz odparowuje sie do uzyskania pianki zabarwionej na slomkowe Po chromatografowaniu na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 0,270 g pro¬ duktu z wydajnoscia 52,7% T.l.c. (Si02, octan ety¬ lu/60— 80° nafta — 1:3), Rf=0,14, NMR (CDC13), 8=114 592 U 12 kwas 6|3^[D,L-2/indanyla-5-oksykarbonylo/-tieny- lo-3-acetamido]-6 = 0,62/SiO2: chloroform/aceton/kwas octowy — — 50:50:7/. kwas 6a-metoksy-6j3-[D,L-2-/4-metylofenoksykar- bonylo/-tienylo/-3-acetamido]-penicylanowy którego T.l.c. Rf=0,65/SiO2: chloroform/aceton/kwas octo¬ wy 50:50:7, NMR/CDCh/5=l,40/6H, m, gem-dwume- tyli/, 2,38/3H, s, tolil—CH,/, 3,52/3H, s, —OCH8/, 4,51/ /1H, s, C—3 proton/, 5,17/1H, *, wzór 19/,5,71/1H, s,, C—5 proton/, 7,0—7,75/5H, tolil aromatyczny i tienyl- -4 proton/, 8,18/3H, m, tienyl-2 i 5-protony, CONH/, kwas 6(34D,L-2-/3,4-dwumetylofenoksykarbonylo/ /-fenyloacetamido]-6a-nietoksypenicylanowy, który, wykazuje Vmax /KBr: 3410, 2970, 1755, 1675, 1600, 1495, 1240, 1150, 700*cm"1, N.M.R./D20/=1,47/6H, gem- -dwumetyli/, 1,82/6H, s, wzór 8/, 3,54/3H, d, —OCH8/, 4,31/lH,s, C—3 proton/, 5,75/lH, C—5 proton/, 6,6— —7,7/8H, m, protony aromatyczne, T.l.c: Rf=0,66/ /Si02: chloroform/aceton/kwas octowy — 50:50:7/. kwas 6a-metoksy-6P-D,L-2-/4-metylofenoksykar- bonylo/-fenyloacetamidopenicylanowy, którego N.M.R. /CDC18/S=1,38/6H, d, gem-dwumetyli/, 2,35/ /3H, s, tolil—CH8/, 3,49/3H, s, —OCH,/, 4,37/lH, s, C—3 proton/, 5,00/lH, s, PhOH/, 5,68/lH, s, C—5 pro¬ ton, 6,86—7,84/9H, m, aromatyczne 8,16/1H, d, —NHCO—/, 9,00/lH, s, —C02H/, kwas 6 loacetamido/penicylanowy w postaci soli, którego T.l.c: Rf=5,69/Si02 : chloroforrn/aceton/kwas oc¬ towy 50:50:7/, Vmax/KBr/: 3420/szerokie/, 2 907, 1710, 1680, 1597, 1490, 1190, 690 cm"1. kwas 6a-metoksy-6P-[D,L-2-/3-metylofenoksykar- bonylo/-2-fenyloacetamido]penicylanowy, którego NMR[COL4+/CD8/2SO], 8=1,0—1,7/6H, m, gem-dwur metyli/,, 2,43/3H, s, tolil, —CH8/, 3,29, 3,57/3H, 2Xs, —OCH8/, 4,2—4,4/lH, m, C8 proton/, 6,9—7,8/9H, m, protony aromatyczne/, 9,8—10,1/1H, m, —CONH—/, kwas 6|3-'[D,L-2/-5-indanyloksykarbonylo/-2^feny- loacetamido]-6a-metoksypenicylanowy, którego N.M.R/CDC1,/8=1,48/6H, s, gem-dwumetyli/, 1,8— —2,4/2H, m, indanyl 2—CHg—/, 2,95 {4H, t,/J=7Hz, indanyl 1 i 3—CHjj— s/, 3,52/3H, s, —OCH8/, 4,50/lH, m, C8 proton/, 4,98/lH,- s, PhOH/, 5,65/lH, s, C pro¬ ton/* 6,8—7,8/8H, m, aromatyczne protony/, kwas 6(MD,I^2-izobutoksykarbonylo-/2-fenyloace- tamido/-6 /CDCy8=0,6^2,3/13H, m, —CH/CH,/2 i s gem-dwu¬ metyli/, 3,52/3H, s, —OCH,/, 4,07 [2H, d, /J=7 Hz/, —C02CH2CH—] 4,46/lH, m, C8 proton/, 4,80/lH, s, PhOH/, 5,62/lH, s, C5 proton/, 7,51/5H, s, PH—/, 8,2— —8,7/lH, m, —CONH—/, kwas 6a-metoksy-6p«-[D,L-2-fenoksykarbonylo-2- -tienylo-2,-acetamido/penicylanowy, którego N,M.R. /CDCV8=1,40 /6H, d, gem-dwumetyli/, 3,42/% /3H, s, —OCH,/, 4,40/lH, s, 3—H/, 5,15/1H, s,% CHCONH—/, 5,57/lH, s, 5—H/, 7,24/9H, m, aroma¬ tyczny fenyl i tienyl, —C02H/, 7,67/lfr, d, —CONH/, kwas 6«-metoksy-6P-[D,L-2/-/ftalidylo-3,-oksykar- bonylo/^-tieriylo^-acetamido]-penicylanowy, któ¬ rego ester benzylowy wykazal Vmax /CH2C12/ 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 cm"1, NMR/CDC1,/5=1,37/6H, gem-dwumetyli/, 3,44/3H, m, —OCH,/, 4,28/lH, s, C-3 proton/, 5,00/lH, s, wzór 19,—5,30/2H, s, —OCH2Ph/, 5,67 1H, s, C-5 proton/, 7,0—8,2/14H, m, —CONH—, wzór 5, wzór 6, —OCH2Ph/, TJ.c.Rf= =0,12/SiO2, octan etylu/60—80° nafta — 1:2/, kwas 6i|3-,[D,L-2/2-IIrz.-butylofenoksykarbonyló/ 5 /tienylo-3'-acetamido] -6a-metoksypenicylanowy, którego sól sodowa wykazuje T.l.c Rf=0,G5/SiO2, chloroform/aceton/kwas octowy w stosunku 50:50:7/, Vmax/KBr/: 3410, 1965, 1755, 1600,-1175, 758 cm"1, kwas 60- [D,L-2-/2-etylofenoksykarbonylo/-tieny- • 1° lo-3'-acetamido]-6a-metoksypenicylanowy, którego ester benzylowy wykazuje T.l.c Rf=0,29/SiO2, octan etylu/60—80° nafta-l:2/, Vmax /CHCl,/2950, 1778, 1741, 1490, 1320, 1165 cm"1, NMR/CDCy 8=1,25/9H, m, • gem-dwumetyli,^ .15 _CH2CH8/, 2,5/2H, g, —CH2CH,/, 3,51/3H, s-, —OCH,/, 4,52 1H, s, C3 proton/, 5,18/1H, s, ^CHCONH—/; 5,28/2H, s, —CH2Ph/, 5,75/lH, s, C-5 proton/, 7,4/12H, m, tienyl i aromatyczne protony/, 8,07/lH, d/—CONH—/, . ' 20 kwas 6a-metoksy-6P-[D,L-2-/4-izopropylofenoksy- karbonylo/-tienylo-3'-acetamido]penicylanowy, któ¬ ry w postaci soli sodowej wykazuje T.l.c. Rf=0,66/ /Si02; chloroform/aceton/kwas octowy — 50:50:7/ /Ymax/KBr/ 3400, 2960, 1765, 1600, 1200, 847 cm"1, 25 NMR/CDC18/8=1,4/12H, m't gem-dwumetyli, —CH/CH8/2, 3,0/lH, m, —CH/CH,/2/, 3,54/3H, s, —OCH8/, 4,5/lH, s, C8^ proton/, 5,15/1H, s, =C HCONH—/, 5,71/1H, s, C5 proton/, 7,4/7H, m, tienyl i aromatyczne protony/, 8,00/lH, s, 30 —CONH—/. - Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowego kwasu 6-meto- ksy-a-karboksypenicylanowego o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe fenylowa albo 2- lub 3-tieny- lowa, a R2 oznacza atom wodoru.lub grupe acylo- ksyalkilowa, alkoksykarbonyloksyalkilowa, laktano- 40 wa, a R1 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, benzylowa, ftalidylowa, acetoksymetylowa, piwaloiloksymetylowa, a-acetoksyetylowa, a-aceto- ksybenzylowa, a-piwaloiloksyetylowa, etoksykar- bonyloksymetylowa, a-etoksykarbonyloksyetylowa, 45 metoksymetylowa, fenoksymetylowa, chlofowcofe- noksymetylowa, indanylowa, fenylowa lub fenylo¬ wa podstawiona jedna, dwoma lub trzema grupami alkilowymi o 1—6 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R, R1 i R2 maja 50 wyzej podane znaczenie,,a I^3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub benzylowa poddaje sie reakcji z me¬ tanolem w obecnosci jonu metalu i ewentualnie przeprowadza sie wydzielanie grup blokujacych funkcje karboksylowa, i/lub -konwersje Otrzymane- 55 go produktu w jego sól lub ester. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddaje sie ester benzylowy ' kwasu 6 -2-acetamido/penicylanowego wydziela grupe ben- 60 zylowa na drodze uwodornienia i otrzymuje kwas 6 mido/penicylanowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddaje sie ester benzylowy 65 kwasu ea-metylotio-ep^-fenoksykarbonylotienylo-114 592 13 14 -3-acetamido/penicylanowego wydziela grupe benzy¬ lowa na drodze uwodornienia i otrzymuje kwas 6a- -metoksy-6|3-/2'-fenoksykarbonylotienylo-3-aceta- mido/-penicylanowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddaje sie ester benzylowy kwasu 6(3- [2-/izobutoksykarbonylo/tienylo-3-aceta- mido]-6a-metylotiopenicylanowego, wydziela grupe benzylowa na drodze uwodornienia i otrzymuje 6p-[2-/izobutyloksykarbonylo/tienylo-3-acetamido]- -6a-metoksypenicylanowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddaje sie ester berizylowy kwasu 6|3-[2-indanylo-5-oksykarbonylo/tienylo-3- acetamido]6a-metylotiopenicylanowego, wydziela grupe benzylowa na drodze uwodornienia i otrzy¬ muje kwas 6[3-i[2-/indanylo-5-oksykarbonylo/-tieny- lo-3-acetamido]-6-metoksypenicylanowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddaje sie ester benzylowy kwasu 6a-metylotio-6[3-[2-/4-metylofenoksykarbo- nylo/-tienylo-3-acetamido]penicylanowego, wydziela grupe benzylowa na drodze uwodornienia i otrzy¬ muje kwas 6a-metoksy-6|3-[2-/4-metylofenoksykar- bonylo/-tienylo-3-acetamido]-penicylanowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddaje sie ester benzylowy kwasu 6a-metylotio-6i(3-[2-ftalidylo-3-karbonylotie- nylo-3-acetamido]penicylanowego, wydziela grupe benzylowa na drodze uwodornienia i otrzymuje 6a-metoksy-6[3-[ftalidylo-3-oksykarbonylo/-tienylo- -3'-acetamido] -penicylanowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddaje sie ester benzylowy kwasu 6(3-[2-/2-II.rz.butylofenoksykarbonylo/tienylo- -3'-acetamido]-6a-metylotiopenicylanowego, wydzie¬ la grupe benzylowa na drodze uwodornienia i otrzy¬ muje kwas 6|3-[2-/2-IIrz.-butylofenoksykarbonylo/- -tienylo-3'-acetamido-6a-metoksypenicylanowy. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcji z metanolem poddaje sie ester benzylowy kwa¬ su 6(3-[2-/2-etylofenoksykarbonylo/tienylo-3'-aceta- mido]-6a-metylotiopenicylanowego, wydziela gru¬ pe benzylowa na drodze uwodornienia i otrzymuje kwas 6,(3-[2-/2-etylofenoksykarbonylo/tienylo-3'-ace- tamido]-6a-metoksypenicylanowy. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddaje sie ester benzylowy kwasu 6 bonylo/tienylo-3'-acetamido] -penicylanowego, wy¬ dziela grupe benzylowa na drodze uwodornienia i otrzymuje kwas 6 5 fenoksykarbonylo/-tienylo-3'-acetamido] penicyla¬ nowy. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z metanolem poddajje sie ester benzylowy kwasu 6(3-[2-/3,4-dwumetylofenoksykarbonylo/-ie- io nyloacetamido]-6a-metylotiopenicylanowego, wy¬ dziela grupe benzylowa na drodze uwodornienia i otrzymuj3 kwas 6|3-[2-/3,4-dwumetylofenoksykar- bonylo/-fenyloacetamido] -6a-metoksypenicylanowy. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 metanol poddaje sie reakcji z estrerri benzylowym kwasu 6a-metylotio-6[3-i[2-/4-metylofenoksykarbó- nylo/fenyloacetamido] penicylanowego, wydziela grupe benzylowa na drodze uwodornienia, przy czym wytwarza sie kwas 6 20 noksykarbonylo/-fenyloacetamido]-penicylanowy. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze metanol poddaje sie reakcji z estrem benzylowym kwasu 6a-metylotio-6,(3-/2-fenoksykarbonylofenylo- acetamido/penicylanowego, wydziela grupe benzylo¬ wa na drodze uwodornienia, przy czym wytwarza sie kwas 6a-metoksy-6(3-/2-fenoksykarbonyloieny- loacetamido/-penicylanowy. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 metanol poddaje sie reakcji z estrem benzylowym kwasu 6a-metylotio-6(3-i[2-/3-metylofenoksykarbo- nylo/-2-fenyloacetamido]-penicylanowego, wydziela grupe benzylowa na drodze uwodornienia, przy czym wytwarza sie kwas 6a-metoksy-6(3-{2-/3-me- 35 tylofenoksykarbonylo/-2-fenyloacetamido]-penicy¬ lanowy. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze metanol poddaje sie reakcji z estrem benzylowym kwasu 6(3-[2-/5-indanyloksykarbonylo/-2-fenyloace- 40 tamido]-6a-metylotiopenicylanowego, wydziela gru¬ pe benzylowa na drodze uwodornienia, przy czym wytwarza sie kwas 6|3-[2-/5-indanyloksykarbonylo- 2-fenyloacetamido]-6a-metoksypenicylanowy. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 metanol poddaje sie reakcji z estrem benzylowym kwasu 6(3-/2-izobutoksykarbonylo-2-fenyloacetami- do/-6'(x-metylotiopenicylanowego, wydziela grupe benzylowa na drodze uwodornienia, przy czym wy¬ twarza sie kwas 6(3-2-izobutoksykarbonylo-2-feny- 50 loacetamido/-6a-metoksypenicylanowy.'114 592 OCH3 CH3 R.CH.CO.NH-H"s^CH I 1 J-H—^ 32 co2r' o 'CQ2R' -CO.O-CH—Z' I I X'— C=Y" WZÓR U -C^_H3 ^ CH3 CH„ WZÓR 1 ^ R„ ChL WZÓR 8 H CH R- N A <^w- -CH, C02Rc H" 'S' "H WZÓR 5 WZÓR 2 SR3 CH. '3 0-CH- 2 COjR1 Cf R-CH.CO.NH-f-rS^CH^ W^Yn CONH—-^S C02R1 0^ ^CO.R' WZÓR 9 XO WZÓR 11 ;chch: WZÓR 3 WZÓR 7 WZÓR 12 OCHn CHo y co2r' CH — CONH —H"S -CHo C02H VH3 \=/ I CH 3 WZÓR 13 WZÓR 16 CH 3\J OCH^ CHq R-CH-CONH CC R1 ° ^S^—CH3 CO.H Q-< WZÓR K WZÓR 19 CH3-CH CH2CH3 WZÓR 17 UL WZÓR 15 WZÓR 18 LDA Zakl. 2. Zam. 191/82. 90 egz.Cena 100 zl PLThe present invention relates to a process for the preparation of new 6-methoxy acid and its salts or esters, which are valuable compounds used to combat infections in humans and animals, including poultry, and which are caused by a large number of organisms. The invention relates in particular to 6-methoxy-α-carboxypenicillins. British Patent Specification No. 1339007 describes 6-substituted acylaminopenicillins of the formula II, in which Ra is acyl, RB is hydroxyl or mercapto. , optionally substituted methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, methylthio, ethylthio, carbamoyloxy, carbamoylthio, alkanoyloxy with 1-6 carbon atoms, alkanoylthio with 1-6 carbon atoms, cyano, carboxyl or derivative to a carboxyl group such as carbamoyl and Re is a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable esterifying radical or a cation. This specification states that the a-carboxy substituted acyl group, Ra, is a 2-k group arboxyphenylacetamide, and specific examples of a side chain illustrating the following Rb groups are methyl, cyano, aminomethyl and 2-carboxy-2-aminoethoxy. This specification does not disclose 6-methoxy-substituted penicillins containing an α-carboxy-substituted acyl side chain. Brief No. 368, "Program and Summary of the International Conference on Antimicrobials and Chemotherapy," conference held on September 11-13, 1974 in San Francisco, California, USA, provided a report on a single 6-methoxypenicillin of formula 2, and 6 α-methoxy-6- [3- (2-carboxyphenylacetamide) penicillanic acid. It has now been found that some new 6-methoxy-α-carboxypenicillin esters including the above compounds show unexpected absorption when administered orally compared to According to the invention, new compounds of formula I are prepared, wherein R is phenyl, 2- or 3-thienyl, R2 is hydrogen or acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl or lactone, and R1 is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, benzyl, phthalidyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, α-acetoxyethyl, α-acetoxybenzyl, α-pivaloyloxyethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, α-ethoxycar bonyloxyethyl, methoxymethyl, halophenoxymethyl, indenyl, phenyl or phenyl substituted with one, two or three alkyl groups of 1-6 carbon atoms. Suitable ions for the formation of the R2 group salt include metal ions, e.g. aluminum, alkali metal ions such as sodium or potassium, alkaline earth metal ions such as sodium or potassium, alkaline earth metal ions such as calcium or magnesium, and ammonium or substituted ammonium ions such as lower alkyl amine such as triethyl amine, lower hydroxyethylamino such as 2-hydroxyethylamino, bis- (2-hydroxyethyl) amine or tri (2-hydroxyethyl) amine, cycloalkylamino such as bicyclohexylamine, 1-phenamine, N-ethylpiperidine, N-benzyl-a - -phenethylamino, dehydroabietylamino, N, N'-bis-dehydroethylenediamine or basic pyridine type such as pyridine, collidine or quinoline as well as other amine ions in salt form with benzylpenicillin The pharmaceutically acceptable ester radicals denoted by the symbols R 1 and R 2 are capable of being hydrolyzed in vivo and are hydrolyzed in the human body to form the parent acids. R 2 is preferably an ester group of the formula where X 'and Y "are oxygen or Sulfur and Z 'Denotes an ethylene group or 1,2-phenylene group optionally substituted with a lower alkoxy group, a halogen atom or a nitro group. The preferred ester groups denoted by the symbol R2 are phthalide and 5,6-dimethoxy-phthalide. an example of an alkyl group is a lower alkyl group such as methyl, ethyl, n- and isopropyl, second order. and tertiary butyl pentyl. The compounds of formula I are prepared according to the invention by reacting a compound of formula 3, where R, R1 and R2 are as defined in formula 1, and R3 denotes a lower alkyl or benzyl group with methanol in the presence of a metal ion such as tellurium (III), lead mut (VI), rtec, lead, cadmium or tel. These reactions are preferably carried out at a temperature of -50 ° C to + 25 ° C in solvent. It is known that the side chain of the penicillins of formula 1 contains a potentially asymmetric carbon atom. The invention therefore also covers all possible epimers of the compounds of formula 1 as well as mixtures thereof. The compound obtained according to the invention is suitable for use. converting into its salt or esters and / or releasing its carboxylic blocking groups. For medical and veterinary use, the antibiotics according to the invention can be formulated for administration in a variety of ways analogously to other antibiotics. The pharmaceutical compositions containing the compound of formula I may also contain pharmaceutical carriers and excipients. These compositions may be used in various forms, although forms suitable for oral administration are particularly preferred. These agents may be formed from tablets, capsules, powders, granules, diamonds, or liquid preparations, such as oral or sterile solutions or suspensions. Tablets and capsules for oral administration in unit form may contain known excipients such as binders, for example syrup, gum. arabic, gelatin, sorbitol, tragakaht, or polyvinylpyrrolidone; fillers, for example, lactose, sugar, starches, calcium phosphate, sorbitol or L4 592 4 glycerol; lubricants, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica, disintegrating agents, for example, potato starch, or acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate. The tablets may be coated by methods well known in pharmacological practice. Liquid preparations for oral administration may be, for example, in the form of an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup or elixir, or may be present in the dry product for reconstitution prior to use or other suitable carriers. Suitable liquid preparations contain conventional additives such as suspending agents, for example sorbitol, syrup, methyl cellulose, glucose syrup, aluminum stearate gel, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl hydrogen cellulose, aluminum stearate gel or an aluminum stearate gel. For example, emulsifying substances, for example, lecithin, sorbitol, monooleate or acacia, non-aqueous carriers (which may include oils), for example, almond oil, fractionated coconut oil, oily esters such as glycerin, glycol, and pylene or ethyl alcohol; protective substances, for example methyl or propyl p-hydroxybenzoate, sorbitic acid and optionally flavoring and coloring agents. Examples of carriers used in the preparation of suppositories are cocoa, butter or other glycerides. For parenteral administration, liquid forms The units are prepared using an antibiotic and a sterile medium, preferably water. This compound is used depending on the carrier and concentration, and may also be suspended or dissolved in the carrier. To obtain a solution, the compounds are dissolved in water for injection, sucked and sterilized before being filled into the appropriate vials or ampoules and sealed. Beneficials in the carrier can be dissolved excipients and protective and buffering substances. For stabilization purposes, the composition may be frozen after insertion into the vials and the water removed under pressure. The anhydrous lyophilized powder is then sealed in vials and reconstituted with a liquid suitable for this purpose prior to injection. . Parenteral suspensions are prepared essentially in a manner analogous to that described above, except that the compound is suspended in a suitable carrier and then sterilized without aspirating. The compound may be treated with ethylene oxide prior to suspension in the carrier. Preferably such a composition comprises surfactants or wetting agents. These compositions may contain 0.1-99% by weight, preferably 10-60% by weight of the active ingredient, depending on the dosage regimen for the patients. When the agent is present in unit doses, each unit contains 50-500 mg of active ingredient. The doses for adult humans are preferably 100-3000 mg per day, depending on the condition of the patient and the method of administration. The properties of the compounds according to the invention are illustrated by the results given below, 65 biological tests. 114 592 1. Antibacterial test Antibacterial activity in The determination of the MIC values (minimum inhibitory concentrations) of the compounds according to the invention are shown in Tables 1, 2 and 3. Table I relates to the α-esters of "6-methoxycarbenicillins (Formula 1, R = Ph, R2 = H). Table 2 refers to the α-esters of 6-methoxythiacarcillin (formula 1, R = 3-thienyl, R2 = H). Table 3 refers to the phenyl ester of 6α-methoxy-6 | 3- (2-carboxy-2-thienyl-2) '-acetamido / penicylate (Formula 1, R = 2-thienyl, R2 = H, - R1 = Ph). Table 1 α-esters of 6-α-methoxycarbenicillin Formula 7 1 E. coli JT1 | E. coli JT4 | E. coli JT 425 "Salm typhi Shig sonnei Ps. neruginosa 10662 1 Ps. aeruginosa 10662 (10 "2) Serrata marcescens US32 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI P. mirabilis 0977 P. mirabilis 889 P. morganii P. rettgeri 'B. subtilis St-aph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep. faecalis (3-haemolytic Strep. CN10 1 Ri = formula 8 1 R1 = formula 9 R1 = formula 10 R1 = Ph R1 = formula 11 1 Rl = formula 12 Minimum inhibitory concentration (ng / ml) 2 5.0 5.0 5 . 0 5.0 5.0 100. 100 25 1.0 5.0 5.0 5.0 5.0 2.5 100 100 100 100 25 - 1 3 ¦5.0 12.5 5.0 12, 5 2.5 500 250 25 0.5 .5.0 2.5 5.0 2.5 2.5 500 500 500 500 500 125 | 1 4 2.5 25 5.0 5.0 2.5 500 250 12.5 0.5 2.5 2.5 2.5 2.5 1.25 500 500. 500 500 500 500 | 1 5 5.0 25 10 10 2.5 100 100 25 1.0 5.0 2 , 5 5.0 2.5 2.5 100 100 100 100 100 50 1 6 10 25 25 10 10 100 100 25 2.5 10 10 10 10 10 100 100 100 100 100 100 | 1 7.50 | 250 | 125 50 1 50 | 500 500 250 25 50 50 50 | 50 | 50 250 50 50 500 500 0.5 | Dilution series in 5% blood agar Table 2 a-esters of 6-a-methoxytiacarcillin Compound of formula 13 1 E. coli E. coli JT1 JT4 \ E. coli JT 425 Salm typhi Shig sonnei Ps. aeruginosa 10662 R1 = Ph 2 2.5 12.5 - 6.2 6.2 125 125 R1 = formula 12 R! = formula 14 Minimum concentration | 3 I 4 25 50 25 50 5.0 500 5.0- 5.0 5.0 2.5 2.5 100 R1 = formula 11 R! = Formula 15 b inhibitory ([ig / ml) ~ 5 5.0 5.0 5.0 5.0 2.5 250 6 '2.5 5.0 2.5 2.5 0.5 250 1 R1 = formula 16 7 0.5 2.5 | 2.5 2.5 0.5 500 | 114 592 continued array 2 | 1 | 2 | 3 | Ps. aeruginosa 10662 (10 "2) Serratia marcescens US32 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI P. mirabilis 0977 1 P. mirabilis 889 P. morganii P. rettgeri B. Subtilis Staph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep. Faecalis P. -haemolytic Strep. CN10 125 25 1.25 6.2 1.25 25 2.5 2.5 125 125 250 250 250 25 500 500 50 50 50 25 25 5.0 125 25 50 250 500 1.25 4 100 10 1.0 5.0 2.5 2.5 2.5 2.5 100 100 100 100 100 50 5 125 12.5 2.5 5.0 5.0 5.0 5.0 2.5 500 500 500 500 500 125 6 250 12.5 0.5 2.5 2.5 - 2.5 2.5 0.5 250 250 500 500 500 12.5 7 [250 5.0 0.25 1.25 1.25 1 1.25 0.5 | 0.5 | 500 250 500 | 500 500 1 50 | Dilution series in 5% blood agar Table 3 Compound of formula 17 E. coli JT1 E. coli JT4 E. coli JT 425 Salm typhi Shig sonnei Ps. Aeruginosa 10662 Ps. Aeruginosa 10662 (10 "2) Serratia marcescens US32 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI P. mirabilis C977 P. mirabilis 889 P. morganii P. rettgeri B. subtilis Staph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep. faecalis. P-haemolytic Strep. CN10 R1 = Ph— 1 R = Formula 18 M.I.C. iUig / ml) | 5.0 12.5 5.0 12.5 j 2.5 ¦ 250 250 12.5 0.5 5.0 2.5 2.5 2.5 2.5 250 1 50 500 500 500 25 | 35 40 50 Dilution Series in 5% Blood Agar 60 65 2. Oral Absorption Test of Compound. Levels of 6-methoxythiacarcinin and 6-methoxycarbenicillin in the blood of mice were measured after oral administration of the esters. The urine of the mice was also collected for some compounds and biochromatographed to determine whether any non-hydrolyzed compound was secreted. The amounts of ester hydrolysis during the microbial tests were measured in mouse blood and saline. The following methods were used: Genus: female mice albino CS1 strain 18— 22 g, Dosage: oral, Dose: the ester was dosed so that it contained 100 mg / kg of the parent free acid penicillin. Trials: trials were carried out during periods of mother penicillin with Neis-series catarrhalis as the control organism. Chromatography: urine was collected from mice receiving the compounds obtained according to example I. The samples were biochromatographed. The system used was butanol: ethanol: water (4: 1: 5) and visually assessed on agar plates using a Neisseria Catarrhalis. The obtained results of the compound level in the blood of mice are shown in Table 4. No 6-methoxycarbenicillin was found in the blood in 100 mg / kg under the same conditions. The following example illustrates the subject matter of the invention without limiting its scope. Example I. a) Preparation of 6-nyl-2-phenylacetamide / penicillanic acid benzyl ester. 100 ml ethyl acetate and 75 ml 0.5 N sodium hydrogen carbonate solution is shaken 1.57 g (3.0 mmol) 114 592 9 10 T ab 1 ica 4 Level of 6-methoxycarbenicillin in the blood of mice after oral administration Ester Example number I Phenyl type Mouse number 1 2 3 4 5 average Concentration of 6-methoxycafbenicillins in minutes after administration 10 3.4 5.0 3.9 3.8 2.9 3.8 20 5.4 7.0 6.1 15.9 - 6.1 30 10.5 6.4 7.4 8.4 5.8 7.7 60 3.9 4.3 5.6 2.1 3.5 3.9 120 3.0 2.9 2.0 1.4 - 1.7 2.2 240 ^ 0.85 0.53 1.4 µm 0.80 | 0.78 | 0.87 | = 8.12, 8.02 (1H, 2Xs, —NHCO—), 7.9-7.0 (12H, m, 3XPh—), 5.70 <1H, s, C5 proton), 5.25 (2H, s, 2 -CO 2 CH 2 Ph), 5.00 (1H, s, phCHO, 4.49 (1H; s, Cs proton), 3.50, 3.47 (3H, 2Xs, —OCH8), 1.33 (6H , s, 25-gem-dimethyl). c) 6-Phenylacetamido / penicillanic acid. Isolation of the benzyl ester is carried out as described below, which gives the product mentioned in the title. 6a-Methoxy-6 | 3- / D acid benzyl ester, 620 mg of L-phenoxycarbonylphenylacetamido / penicillate in the amount of 620 mg in 20 ml of distilled ethanol is treated with 4.5 ml of water and 0.92 ml of a freshly prepared solution of carbon 1-N-socohydride, 620 mg of 10% palladium on carbon is added. hydrogenated under nitrogen for 1 hour. The mixture is filtered through Celite and the residue washed with 10 ml of 50% aqueous ethanol. 0.7 g of catalyst is then added and the hydrogenolysis continued until complete removal. benzyl ester as shown by the Tlc of silica gel in chloroform / acetic acid by the ratio of 50: 50: 7. The mixture is filtered through Celite, evaporated under reduced pressure to remove the ethanol, and freeze dried. The NMR spectrum indicated that the ester group had been removed in an analogous manner to that described above. 50 forms 6-nylthienyl-3-acetamido (penicillanic acid), the NMR of which (D20) δ = 1.4 and 1.6 (6H—, 2s, dimethyl gem), 3.45 and 3.60 ( 3H, 2s, DCHS), 4.35 (1H, s, C8 proton), 5.1 (1H, s, 2'-proton), 5.6 (1H, C3-proton), 7-7, 7 55 (8H, m, phenyl and thienyl protons), fewas 6 | 3-i [D, L-2 / ./ isobutyloxycarbonyl/-thienylo-3-acetamido]-6a- {-methoxy-penicillate whose Tlc and R f = 0.68 / y (SiO 2: chloroform / acetone / acetic acid 50: 50: 7) Vmax (KBr): 1757, 1606, 1505, 1335, 1102, 1012 60 and 775 cm -1, NMR (DzO) Δ = 0.91 [6H, d (J-17 Hz) -CH = = (CH3 / 2/8, 140 (6H, m, dimethyl gem), 1.92 (1H, m, - CH2 CHMe2), 3 , 45 (3H, -d, -OCH3), 4.07 (2H, d (J = = 17H2) -OCH2OH], 4.33 (1H, d, C-3 proton), 5.20 < 1H, s, rapidly decreasing formula 19.5; 6) 1H, d, C-5 65 proton (7.32 and 7.58) 3H, m, thienyl protons) benzyl acid 6 (} - amino-6O-methylthio- 4-penicillanetoluenesulfonic acid at 0 ° -5 ° G until complete dissolution. The ethyl acetate layer is separated and the aqueous layer is extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined extracts after drying with MgSO 4 and evaporation give the benzyl ester sq. of 6- | 3-amino-6-thiopenicillate acid. This compound is dissolved in 60 ml of dichloromethane containing 06.7 ml of pyridine, cooled in an ice bath and treated with 2-phenoxycarbonyl-2-phenylacetyl chloride obtained from 1.28 g (5.0 mol) of phenyl hydrophenylmalonate in 20 ml of dichloro oromethane. The solution is stirred for two hours, then evaporated to give an oily substance which is dissolved in ethyl acetate, washed with water, 10% citric acid solution, water, N-sodium bicarbonate solution, saturated with salt and then dried. and evaporated to an oily substance. After chromatography on silica gel, 1.32 g of the desired compound are obtained in the form of a light yellow foam with a yield of 74.5%. T.l.c. (SiO 2, ethyl acetate / 60-80 ° kerosene - 1: 3), Rf = 0.16, Vmax (nujol powder), 3300, 1780, 1740 and 1690 cm -1. NMR (CDCl3), δ = 7 , 90 XPh—), 5.67, 5.63 (1H, 2Xs, C5 proton), 5.23 (2H, s, —CO 2 CH 2 Ph), 4.95 (1H, s, PhCHC), 4.50, 4 , 47 (1H, 2Xs, C3 proton), 2.25, 2.22 (3H, 2Xs, —SCH3), 1.35, 1.30 (6H, 2Xs, gem-dimethyl) .b) 6a acid benzyl ester -methoxy-6 | 3- (D, L- 4 -phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido / penicillanic acid, 6α-methylthio-6-p- (D, L, (2-phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) benzyl ester) of penicillate in an amount of 0.523 g - 0.91 mol and 0.29 g of mercury acetate in 4 ml of methanol are stirred under nitrogen at room temperature for 1.5 hours. The methanol is removed under reduced pressure, the residue is triturated with ether, pass through Ceite and the filtrate is evaporated to a straw colored foam. After chromatography on silica gel, 0.270 g of product is obtained with a yield of 52.7% Tlc (SiO 2, ethyl acetate / 60-80 ° naphtha. - 1: 3), Rf = 0.14, NMR (CDCl3), δ = 114 592 U 12 acid 6 | 3 ^ [D, L-2 / indanyl-5-oxycarbonyl / -thienyl-3-acetamido] -6 = 0.62 / SiO2: chloroform / acetone / acetic acid - - 50:50 : 7 /. 6α-methoxy-6 63- [D, L-2- (4-methylphenoxycarbonyl) -thienyl) -3-acetamido] -penicillanic acid, T.l.c. R f = 0.65 (SiO 2: chloroform / acetone / acetic acid 50: 50: 7, NMR (CDCl 3) 5 = 1.40 (6H, m, gem-dimethyl), 2.38 (3H, s) , tolyl-CH, (3.52 (3H, s, -OCH8), 4.51) (1H, s, C-3 proton), 5.17 (1H, *, formula 19), 5.71) 1H, s, C-5 proton), 7.0-7.75 (5H, aromatic tolyl and thienyl-4 proton), 8.18 (3H, m, thienyl-2 and 5-protons, CONH), 6 (34D, L-2- (3,4-dimethylphenoxycarbonyl) -phenylacetamido] -6a-nontoxypenicillanic acid, having a Vmax / KBr: 3410, 2970, 1755, 1675, 1600, 1495, 1240, 1150, 700 * cm "1, NMR (D 2 O) = 1.47 (6H, gem-dimethyl), 1.82 (6H, s, formula 8), 3.54 (3H, d, -OCH8), 4.31 (1H) , s, C-3 proton /, 5.75 (1H, C-5 proton), 6.6-7.7 (8H, m, aromatic protons, Tlc: Rf = 0.66) (SiO2: chloroform) acetone / acetic acid - 50: 50: 7). 6α-methoxy-6P-D, L-2- (4-methylphenoxycarbonyl) -phenylacetamidopenicillanic acid, whose NMR / CDC18 / S = 1.38 / 6H, d, gem-dimethyl (2.35) (3H, s, tolyl-CH8), 3.49 (3H, s, -OCH, 4.37 (1H, s, C -3 proton), 5.00) 1H, s, PhOH), 5.68 (1H, s, C-5 propton, 6.86-7.84 (9H, m, aromatic 8.16) 1H , d, —NHCO—, 9.00 (1H, s, —CO2H), 6-acetamido (penicillanic acid) in the form of its salt, Tlc: Rf = 5.69 (SiO2: chloroform / acetone / acetic acid 50: 50: 7), Vmax (KBr): 3420 (wide), 2 907, 1710, 1680, 1597, 1490, 1190, 690 cm -1. 6α-methoxy-6P- [D, L-2- (3-methylphenoxycarbonyl) -2-phenylacetamido] penicillanic acid, the NMR of which [COL4 + / CD8 / 2SO], δ = 1.0-1.7 / 6H, m, gem-dimethyl (,, 2.43 (3H, s, tolyl, -CH8), 3.29, 3.57 (3H, 2Xs, -OCH8), 4.2-4.4 (1H, m , C8 proton (6.9-7.8 (9H, m, aromatic protons), 9.8-10.1 (1H, m, -CONH-), acid 6, '' [D, L-2 (-5-indanyloxycarbonyl) -2-phenylacetamido] -6α-methoxypenicillanic acid whose NMR (CDCl) (8 = 1.48 (6H, s, gem-dimethyl), 1.8-2.4 (2H), m, indanyl 2-CH 6 - 2.95 (4H, t, (J = 7 Hz, indanyl 1 and 3-CH 8 - s), 3.52 (3H, s, -OCH8), 4.50 (1H) m, C8 proton (4.98 (1H, - s, PhOH), 5.65 (1H, s, C proton) (6.8-7.8 (8H, m, aromatic protons), acid 6 (MD, 12-isobutoxycarbonyl- (2-phenylacetamide) -6 (CDCy8 = 0.6, 2.3) 13H, m, -CH / CH, (2 is gem-dimethyl), 3, 52 (3H, s, -OCH,) 4.07 [2H, d, (J = 7 Hz), - CO 2 CH 2 CH -] 4.46 (1H, m, C 8 proton), 4.80 (1H, s, PhOH (5.62 (1H, s, C5 proton), 7.51 (5H, s, PH—), 8.2— -8.7 (1H, m, —CONH—), 6α-methoxy acid 6β "- [D, L-2-phenoxycarbonyl-2-thienyl-2, -acetamido / penicillate, which rego N, M.R. (CDCV8 = 1.40 (6H, d, gem-dimethyl), 3.42 (%) 3H, s, -OCH, 4.40 (1H, s, 3-H), 5.15 (1H) s,% CHCONH, 5.57 (1H, s, 5-H), 7.24 (9H, m, aromatic phenyl and thienyl, -CO 2 H), 7.67 (1F), d, -CONH) , 6'-methoxy-6β- [D, L-2H-phthalidyl-3, -oxycarbonyl] -thieriyl-acetamido] -penicillanic acid, the benzyl ester of which was Vmax (CH2Cl2 / 1782, 1750) , 1708, 1218, 1133 cm -1, NMR (CDCl 1, (5 = 1.37 (6H, gem-dimethyl), 3.44 (3H, m, -OCH,), 4.28 (1H, s, C -3 proton /. 5.00 (1H, s, formula 19, -5.30 (2H, s, -OCH2Ph), 5.67 1H, s, C-5 proton), 7.0-8.2) 14H, m, -CONH-, formula 5, formula 6, -OCH2Ph), TJ.c. Rf = = 0.12 (SiO2, ethyl acetate (60-80 ° kerosene - 1: 2), acid 6i | 3- , [D, L-2/2-IIt-butylphenoxycarbonyl / 5 / thienyl-3'-acetamido] -6a-methoxypenicillate, whose sodium salt exhibits Tlc Rf = 0, G5 / SiO2, chloroform / acetone / acetic acid in the ratio 50: 50: 7 /, Vmax (KBr): 3410, 1965, 1755, 1600, -1175, 758 cm -1, acid 60- [D, L-2- (2-ethylphenoxycarbonyl) -thiene- • 1 ° -3'-acetamido] -6a-methoxypenicillate, the benzyl ester of which exhibits T. 1c R f = 0.29 (SiO 2, ethyl acetate (60-80 ° naphtha-1: 2), Vmax (CHCl), 2950, 1778, 1741, 1490, 1320, 1165 cm -1, NMR / CDCy 8 = 1, 25 (9H, m, • gem-dimethyl, ^ .15 (CH2CH8), 2.5 (2H, g, -CH2CH,), 3.51 (3H, s-, --OCH,), 4.52 1H, s , C3 proton (, 5.18 (1H, s, 1CHCONH); 5.28 (2H, s, -CH 2 Ph), 5.75 (1H, s, C-5 proton), 7.4 (12H, m, thienyl and aromatic protons), 8.07 (1H, d) -CONH - /,. 6α-methoxy-6β- [D, L-2- (4-isopropylphenoxycarbonyl) -thienyl-3'-acetamido] penicillanic acid, which has T.l.c. in the form of the sodium salt. R f = 0.66) (SiO 2; chloroform / acetone / acetic acid - 50: 50: 7 / / Ymax / KBr / 3400, 2960, 1765, 1600, 1200, 847 cm "1.25 NMR / CDC18 / 8 = 1.4 / 12H, m't gem -Dimethyl, -CH / CH8 / 2, 3.0 (1H, m, -CH / CH, (2), 3.54 (3H, s, -OCH8), 4.5 (1H, s, C8) proton (5.15 (1H, s, = C HCONH), 5.71 (1H, s, C5 proton), 7.4 (7H, m, thienyl and aromatic protons), 8.00 (1H, s, 30 —CONH— /. - Claims 35 1. A process for the preparation of a new 6-methoxy-a-carboxypenicillanic acid of formula I, wherein R is phenyl or 2- or 3-thienyl and R2 is a hydrogen atom. or an acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl, lactane group and R1 is an alkyl group with 1-6 carbon atoms, benzyl, phthalidyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, a-acetoxyethyl, a-acetoxycarbonyloxyethyl, a-acetoxybenzyloxyethyl ethoxycarbonyloxymethyl, α-ethoxycarbonyloxyethyl, methoxymethyl, phenoxymethyl, halophenoxymethyl, indanyl, phenyl or phenyl substituted with one, two or three alkyl groups of 1-6 carbon atoms, characterized in that the compound of formula III in which R, R 1 and R 2 have the meaning given above, and I ^ 3 is a lower alkyl or benzyl group is reacted with methanol in the presence of a metal ion and optionally reacted isolation of groups that block the carboxyl function, and / or conversion of the obtained product into a salt or ester thereof. 2. The method according to claim 6. The process of claim 1, wherein the 6 -2-acetamido / penicillanic acid benzyl ester is reacted with methanol, liberates the benzyl group by hydrogenation to give 6-mido / penicillanic acid. 3. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that the benzyl ester 65 of ea-methylthio-ep1-phenoxycarbonylthienyl-114 592 13 14 -3-acetamido / penicillanic acid is reacted with methanol, releasing the benzyl group by hydrogenation to give 6-methoxy acid. 6 [3- (2'-phenoxycarbonylthienyl-3-acetamide) -penicillate. 4. The method according to p. 6. A process as claimed in claim 1, characterized in that the benzyl ester of 6 (3- [2- (isobutoxycarbonyl) thienyl-3-acetamido] -6a-methylthiopenicillate is reacted with methanol, releases the benzyl group by hydrogenation and gives 6p- [2- (isobutyloxycarbonyl) thienyl-3-acetamido] -6a-methoxypenicillate 5. A process according to claim 1, characterized in that 6 | 3- [2-indanyl-5-oxycarbonyl / thienyl-acid berisyl ester is reacted with methanol 3-acetamido] 6α-methylthiopenicillate liberates the benzyl group by hydrogenation to give 6- [3- i [2- (indanyl-5-oxycarbonyl) -thienyl-3-acetamido] -6-methoxypenicillate acid. The method according to claim 1, characterized in that the benzyl 6α-methylthio-6 [3- [2- (4-methylphenoxycarbonyl) -thienyl-3-acetamido] penicillate acid benzyl ester is reacted with methanol, releasing the benzyl group by hydrogenation to give 6α-methoxy-6- [2- (4-methylphenoxycarbonyl) -thienyl-3-acetamido] -penicillanic acid. reacting with methanol, reacting 6a-methylthio-6i (3- [2-phthalidyl-3-carbonylthienyl-3-acetamido] penicillanic acid benzyl ester, separating the benzyl group by hydrogenation to give 6a-methoxy-6 [3- [phthalidyl-3-oxycarbonyl) -thienyl-3'-acetamido] -penicillate. 8. The method according to p. 6. A process as claimed in claim 1, characterized in that 6 (3- [2- (2-II-t-butylphenoxycarbonyl) thienyl-3'-acetamido] -6a-methylthiopenicillate acid benzyl ester is reacted with methanol, the benzyl group is separated by Hydrogenation to obtain 6β-[2- (2-tert-butylphenoxycarbonyl) -thienyl-3'-acetamido-6α-methoxypenicillanic acid. Methanol is treated with 6 (3- [2- (2-ethylphenoxycarbonyl) thienyl-3'-acetamide] -6a-methylthiopenicillate acid benzyl ester, the benzyl group is separated by hydrogenation and the acid 6, (3- [2- (2-ethylphenoxycarbonyl / thienyl-3'-acetido] -6a-methoxypenicillate. 10. A process according to claim 1, characterized in that 6 bonyl / thienyl-3'- benzyl ester is reacted with methanol). acetamido] -penicillate, releases the benzyl group by hydrogenation to give phenoxycarbonyl-thienyl-3'-acetamido] penicillic acid. 10. A process according to claim 1, characterized in that it is reacted with methanol. 6 (3- [2- (3,4-dimethylphenoxycarbonyl) -ie- or nylacetamido] -6α-methylthiopenicillate] -6α-methylthiopenicillanic acid benzyl ester is treated, the benzyl group is released by hydrogenation to give 6β [2- / 3] acid. , 4-dimethylphenoxycarbonyl) -phenylacetamido] -6a-methoxypenicillate. 12. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that methanol is reacted with 6α-methylthio-6 [3- i [2- (4-methylphenoxycarbonyl / phenylacetamido] penicillate) benzyl ester, releasing the benzyl group by hydrogenation, thereby producing the acid 6-noxycarbonyl) -phenylacetamido] -penicillate. 13. The method according to p. 6. A process as claimed in claim 1, characterized in that methanol is reacted with 6α-methylthio-6, (3- (2-phenoxycarbonylphenyl-acetamido) penicillanic acid benzyl ester, releasing the benzyl group by hydrogenation, producing 6α-methoxy-acid. A process according to claim 1, characterized in that methanol is reacted with 6α-methylthio-6 (3- and [2- / 3-) acid benzyl ester (3- (2-phenoxycarbonylienyl-acetamido) -penicillate. methylphenoxycarbonyl (-2-phenylacetamido] -penicillate, releases the benzyl group by hydrogenation, producing 6α-methoxy-6 (3- {2- (3-methylphenoxycarbonyl) -2-phenylacetamido] -penic acid The process according to claim 1, characterized in that methanol is reacted with benzyl 6 (3- [2- (5-indanyloxycarbonyl) -2-phenylacetamido] -6a-methylthiopenicillate acid benzyl ester, releasing The benzyl acid is obtained by hydrogenation, whereby 6β [2- (5-indanyloxycarbonyl-2-phenylacetamido] -6α-methoxypenicillanic acid is prepared. claim The process of claim 1, wherein methanol is reacted with 6 (3- (2-isobutoxycarbonyl-2-phenylacetamino) -6 '(x-methylthiopenicillate) benzyl ester, releasing the benzyl group by hydrogenation, producing 6 (3-2-isobutoxycarbonyl-2-phenylacetamido) -6a-methoxypenicillanic acid. '114 592 OCH3 CH3 R.CH.CO.NH-H "s ^ CH I 1 JH— ^ 32 co2r' o ' CQ2R '-CO.O-CH — Z' II X'— C = Y "FORMULA U -C ^ _H3 ^ CH3 CH" FORMULA 1 ^ R "CHL FORMULA 8 H CH R- NA <^ w- -CH, CO02Rc H "'S'" H FORMULA 5 FORMULA 2 SR3 CH. '3 0-CH- 2 COjR1 Cf R-CH.CO.NH-f-rS ^ CH ^ W ^ Yn CONH —- ^ S C02R1 0 ^ ^ CO .R 'PATTERN 9 XO PATTERN 11; chch: PATTERN 3 PATTERN 7 PATTERN 12 OCHn CHo y co2r' CH - CONH —H "S -CHo C02H VH3 \ = / I CH 3 PATTERN 13 PATTERN 16 CH 3 \ J OCH ^ CHq R-CH-CONH CC R1 ° ^ S ^ —CH3 CO.H Q- <MODEL K MODEL 19 CH3-CH CH2CH3 MODEL 17 UL MODEL 15 MODEL 18 LDA Order 2. Order 191/82 90 copies Price 100 zl PL