PL115836B1 - Process for preparing 2,3-cis-1,2,3,4-tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-tert.-butylamin/propoxy/-naphthalene-2,3-diol - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania 2,3-cis-ll2,3,4-czterowodoro-5*[(2-hydro- ksy - 3-III-rze&-butyloamino)propoksy]naftalenodio- lu-2,3 o wzorze 1. Otrzymany produkt jest uzy¬ teczny jako srodek przeciwzakrzepicowy przy za¬ pobieganiu niemiarowosci serca.Z opisu patentowego RFN nr 2258995 znany jest sposób wytwarzania tego zwiazku, okreslonego wzorem 1, wykazujacego aktywnosc farmaceutycz¬ na. Sposób ten polega na poddaniu cis-5,6,7,8- -czterowodoronaftalenotriolu--1,6,7- reakcji z alko¬ holanem metalu alkalicznego, metanolanem sodu, w rozpuszczalniku alkoholowym o temperaturze wrzenia nizszej od 100°C, takim jak metanol, przy czym otrzymuje sie sól metalu alkalicznego o wzo¬ rze 2, która poddaje sie reakcji z epichlorohyd- ryna o wzorze 3, w dwupolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dwumetylosulfotlenek, w atmosferze azotu, podczas mieszania calosci przez noc, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 4, który poddaje sie nastepnie reakcji z III- -rzed.-butyloamina w temperaturze 85—95°C w ciagu 15 godzin w cisnieniowym naczyniu Parra, przy czym otrzymuje sie produkt o wzorze 1.Przedmiotem wynalazku jest nowy, prostszy spo¬ sób wytwarzania zwiazku o wzorze 1.Schemat przedstawia przebieg reakcji zachodza¬ cych zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku.Korzysci wynikajace ze stosowania sposobu wed¬ lug wynalazku do wytwarzania 2,3-cis-l,2,3,4- czte- 10 15 20 rowodoro - 5-[(2-hydroksy-3-III-rzed.- butyloamino)- propoksy]naftalenodiolu-2,3 sa nastepujace: elimi¬ nuje sie koniecznosc stosowania klopotliwych roz¬ puszczalników dwupolarnych, takich jak dwume- tylosulfotlenek, sposób zawiera w zasadzie tylko dwa etapy, w procesie otrzymuje sie zwiazki pos¬ rednie raczej w postaci krystalicznej niz w postaci oleju i otrzymuje sie produkt z dobra wydajnoscia.Zwiazkiem wyjsciowym w sposobie wedlug wy¬ nalazku jest cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriol- -1,6,7, który jest zwiazkiem znanym, otrzymywa¬ nym z naftolu-1. Na wstepie naftol-1 poddaje sie redukcji do 5,8-dwuwodoronaftolu-l. Redukcje te mozna przeprowadzic przy uzyciu litu- w cieklym amoniaku. Otrzymany 5,8-dwuwodoronaftol-l prze¬ ksztalca sie w pochodna acetylowa bezwodnikiem octowym w pirydynie. Te pochodna poddaje sie nastepnie cis^hydróksylowaniu Woodwarda octa¬ nem srebra i jodem, w wilgotnym kwasie octo¬ wym. Triol, cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriol- -1,6,7 uwalnia sie na drodze hydrolizy.Jak widac ze schematu, proces prowadzony spo¬ sobem wedlug wynalazku sklada sie z podstawo¬ wych dwóch etapów, czyli z przeksztalcenia cis- -5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriolu-l,6/7 o wzorze 5 w 2,3-cis-i,2,3,4-czterowodoro-5-[(2,3-epoksy)propo- ksy]naftalenodiol-2,3 o wzorze 4 i przeksztalcania w znany sposób otrzymanego zwiazku w produkt, czyli 2,3-cis-l, 2,3,4-czterowodoro-5- [(2-hydroksy-3- 115 836^•.iaBS**^-* 3 -III-rzed.-butyloamino)propoksy]-naftalenodiol-2,3 o wzorze 1.Wyjsciowy zwiazek, cis-5,6,7,8-czterowodoronaf- talenotriol-1,6,7 alkiluje sie w mieszaninie zlozonej z duzego nadmiaru epichlorohydryny, wynoszacego w stosunku molowym 2 : 1 do 20 : 1, korzystnie 8:1, w rozpuszczalniku aprotycznym, np. acetonie, diok¬ sanie itp., zawierajacym troche wody. Alkilowania dokonuje sie przez dodanie do tej mieszaniny, ogrzanej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, wodnego roztworu mocnej zasady, np. wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu itp. Za¬ sada jest zuzywana z szybkoscia równa szybkosci jej dodawania.Nieoczekiwanie stwierdzono, porównujac sposób wedlug wynalazku ze sposobem znanym ze wspom¬ nianego opisu patentowego RFN, ze zastosowanie w reakcji z epichlorohydryna takiego rozpuszczal¬ nika aprotycznego jak aceton lub dioksan, zamiast dwupolarnego rozpuszczalnika aprotycznego, dwu- metylosulfotlenku, który uzywano w sposobie wed¬ lug opisu patentowego RFN, powoduje przeszlo dwukrotny wzrost wydajnosci. Spostrzezenie to bylo calkowicie nieoczekiwane. Stanowi ono pod¬ stawe do uznania sposobu wedlug wynalazku za znacznie korzystniejszy od sposobu znanego.Otrzymany w wyniku alkilowania zwiazek pos¬ redni 2,3-cis-l,2,3,4-czterowodoro-5-[(2,3-epoksy)- prapoksy]naftalenodiol-2,3 rozpuszcza sie w mie¬ szaninie Ill-rzed.-butyloaminy i, jako rozpuszczal¬ nika, alkoholu o temperaturze wrzenia ponizej 100°C, np. metanolu. Roztwór ten ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w okresie 3—24 godzin. Po usunieciu rozpuszczal¬ nika pozostaje produkt 2,3-cis-l,2,3,4-czterowodoro- -5 - [(2-hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino)propoksy]- naftalenodiol-2,3.Zwiazek otrzymany nowym sposobem wedlug wynalazku znajduje zastosowanie jako srodek prze- ciwzakrzepicowy, na przyklad jest uzyteczny przy zapobieganiu niemiarowosci serca u ssaków przez hamowanie receptorów beta adrenergicznych w miesniu sercowym. W tym celu zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku lub jego fizjologicz¬ nie dopuszczalna sól przeprowadza sie w zwykla forme dawkowania, taka jak tabletka, kapsulka, eliksir, preparat do wstrzykiwania lub podobna wraz z odpowiednim nosnikiem, rozpuszczalnikiem, substancja klejaca, buforem lub podobnym. Poje¬ dyncze lub podzielone dawki takiego srodka wyno¬ sza 5—25 mg/kg, korzystnie 4—10 mg/kg i moga byc podawane dwa do czterech razy dziennie.Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku.Przyklad. a) 2,3 - cis - l,2,3,4-czterowodoro-5-[2,3-epoksy)pro- poksy] naftalenodiol-2,3.W atmosferze azotu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 7,26 (0,04 mola) cis-5,6,7,8-czte- 5 836 4 - rowpdoronaftalenotriolu-1,6,7 w mieszaninie 37,4 ml acetonu, 37,4 ml epichlorohydryny i 4,9 ml wody, a nastepnie dodaje sie w ciagu ponad 30 minut, z szybkoscia okolo 1,5 ml w ciagu 5 minut, roztwór 3 1,6 g (0,04 mola) wodorotlenku sodu w 9 ml wody.Mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, mieszajac w ciagu 3 i 1/2 godziny, a nastepnie miesza sie przez dalsze okolo 15 godzin (przez noc), w temperaturze pokojowej. 1# Mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem i otrzyrnuje sie mieszanine ciala stalego /t olejem, która poddaje sie rozdzialowi miedzy ' 100 ml wody i 100 ml chloroformu. Warstwe wodna ekstrahuje sie porcjami dwa razy po 100 ml chlo¬ roformu i ekstrakt chloroformowy suszy sie siar¬ czanem magnezu, odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem i otrzymuje sie 8,75 g (92,8% wydajnosci teoretycznej) bialego proszku o temperaturze top¬ nienia 72—112°C. b) 2,3 - cis - l,2,3,4-czterowodoro-5 -[(2-hydroksy-3- -III-rzed.-butyloamino)propoksy]naftalenodiol-2,3.W 80 ml Ill-rzed.-butyloaminy i 40 ml metanolu rozpuszcza sie 8,13 g (0,0344 mola) epoksyeteru otrzymanego w czesci a) i roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 15 godzin (przez noc) w atmosferze azotu. Mieszanine odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 10,4 g (wydajnosc surowego produktu 98Vo) piany, która rozpuszcza sie w 150 ml benzenu ogrzanego 33 do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie roztwór saczy sie przez Darce i Highfle.Przez pierwsze 4 godziny utrzymuje sie przesacz w stanie ogrzanym, a nastepnie przez okolo 15 go¬ dzin (przez noc) w temperaturze pokojowej. Osad jg odsacza sie, przemywa eterem i suszy pod obnizo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 8,5 g (80,4 °/o wydaj¬ nosci) bialego ciala stalego o temperaturze top¬ nienia 115—133°C.Analiza dla C17H27NO4: tt obliczono: C 65,99 H 8,80 N 4,53 znaleziono: C 66,04 H 8,76 N 4,79.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2,3-cis-l,2,3,4-czterowo- doro - 5-[(2-hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino)propo- ksy]naftalenodiolu-2,3 o wzorze 1, znamienny tym, ze cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriol-1,6,7 o wzo¬ rze 5 poddaje sie reakcji z nadmiarem epichloro¬ hydryny o wzorze 3, wynoszacym w stosunku mo¬ lowym 2:1 do 20 : 1, w rozpuszczalniku aprotycz- 50 nym, takim jak aceton lub dioksan, zawierajacym wode z wodnym roztworem zasady, który dodaje sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, a nastepnie otrzymany epoksyeter o wzorze 4 poddaje sie w znany sposób 55 reakcji z Ill-rzed.-butyloamina. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji stosuje sie epichlorohydryne i cis-5,6,7,8- -czterowodoronaftalenotriol-1,6,7 w stosunku molo¬ wym 8:1.115 836 0-CH4-CH-CHjrNH -C HOj^A OH Wzór 1 ONg hoCP CQCh2chAh,) mor2 Wzdrl O-CHj-CH — CHa OH A O-CHgCH-Chfe /^5- y HCór 4 u-rzad. -butyioamCna / OH CHS 0-CHrCH-CH2-NH--C-CH3 Wzór? Schemat PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2,3-cis-l,2,3,4-czterowo- doro - 5-[(2-hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino)propo- ksy]naftalenodiolu-2,3 o wzorze 1, znamienny tym, ze cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriol-1,6,7 o wzo¬ rze 5 poddaje sie reakcji z nadmiarem epichloro¬ hydryny o wzorze 3, wynoszacym w stosunku mo¬ lowym 2:1 do 20 : 1, w rozpuszczalniku aprotycz- 50 nym, takim jak aceton lub dioksan, zawierajacym wode z wodnym roztworem zasady, który dodaje sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, a nastepnie otrzymany epoksyeter o wzorze 4 poddaje sie w znany sposób 55 reakcji z Ill-rzed.-butyloamina.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji stosuje sie epichlorohydryne i cis-5,6,7,8- -czterowodoronaftalenotriol-1,6,7 w stosunku molo¬ wym 8:1.115 836 0-CH4-CH-CHjrNH -C HOj^A OH Wzór 1 ONg hoCP CQCh2chAh,) mor2 Wzdrl O-CHj-CH — CHa OH A O-CHgCH-Chfe /^5- y HCór 4 u-rzad. -butyioamCna / OH CHS 0-CHrCH-CH2-NH--C-CH3 Wzór? Schemat PL