Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia inowyich tioeterów kwasu klawulanowego, tj. nowych zwiazków zawierajacych grupe 0-lakta- mowa.W belgijskim opisie patentowym nr 827 9126 miedzy innymi opisano kwas klawulanowy o wzorze 1 oraz jego sole i estry.Stwierdzono, ze zwiazki tego rodzaju mozna przeksztalcic w tioetery posiadajace zdolnosc ha¬ mowania p-laktamazy oraz wykazujace aktywnosc antybakteryjna.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe SO lub S02, R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla ewentualnie podstawiona ato¬ mem chlorowca lub grupami o wzorach OR1, O.COR1, CO.R1, COaR1, w których R1 oznacza atom wodoru lub grupe weglowodorowa o nie wiecej niz 8 atomach wegla, przy czym do odpo¬ wiednich grup weglowodorowych naleza grupy alkilowe, a zwlaszcza grupy alkilowe o nie wie¬ cej niz 6 atomach wegla albo R oznacza grupe o wzorze CH2R3, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o nie wiecej niz 5 atomach wegla, lulb grupe narfttyilowa lub femylowa, ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa hydroksylowa lub aminowa, albo grupa o wzorze R4, OR4 lub NR4R5, w których to wzorach R4 oz¬ nacza grupe alkilowa lub acylowa o nie wiecej niz 3 atomach wegla, a R5 oznacza atom wodo- 10 15 20 25 30 ru lub grupe alkilowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla, albo R oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroaromatyczna b pierscieniu piecioczlo- nowym lulb szescioczlonowym, taka jak ewen¬ tualnie podstawiona grupa triazolowa, teirazolo- wa, tienylowa, tiazolowa, tiadiazolowa, tiatriazo- lowa, oksazolowa, izoksazolilowa, oksadiazolowa, pirydylowa, pirydazynylowa, pirymidynylowa, przy czym odpowiednimi podstawnikami tych grup sa grupy alkilowe o nie wiecej niz 3 ato¬ mach wegla albo, mniej korzystnie, grupy te pod¬ stawione grupa CONHj lufo CO^H albo R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa OR1, O.COR1, COR1, COlR1, w których R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, albo atomem chloru, bro¬ mu, fluoru.Do odpowiednich grup o symbolu R naleza wiec takie grupy jak grupa metylowa, etylowa, n-pro- pylowa, n^butylowa, 2-metoksy-etylowa, 2-ibenzy- laksymetylawa, 2-etoksyetylowa, 3-metofcsypropy- lowa, benzylowa, p-chlorobenzyJowa, p-metoksy- -benzylowa, m-metoksybenzylowa, p-metylobenzy- lowa, fenylowa, 4-fluorofenylowa, 2-fenyloetyIowa i temu podobne.A w zwiazkach o wzorze 2 oznacza atom wodo¬ ru i jony tworzace sole, takie jak lit, sód, potas, wapn, magnez, grupa amoniowa i aminowa, taka jak alkiloamina, dwualikiloamina, trójalkiloamina, pirolidyna.Najbardziej . odpowiednim podstawnikiem o 117 9463 symbolu A jest farmaceutycznie dozwolony jon metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.Czesto korzystne sa sole litowe zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku, dlatego, ze latwo sie je wyodrebnia, oraz dlatego, ze do¬ brze sie przechowuja.Sole sodowe i potasowe, a zwlaszcza sole sodo¬ we zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa korzystne ze wzgledu na niewat¬ pliwa farmaceutyczna dopuszczalnosc jonu sodo¬ wego i potasowego.Korzystna jest krystaliczna postac soli zwiazków Wytwarzanycli sposobem wedlug wynalazku/Po¬ za tym, poniewaz zwiazki te sa stosowane jako farmaceutyki lub pólprodukty przy ich. .wy¬ twarzaniu, jest korzystne, ze odznaczaja sie one wysokim stopniem czystosci, wlasciwym dla far¬ maceutyków.A w zwiazku o wzorze 2 oznacza takze grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca lub grupe o wzorze OA4, OCOA4, SA4, SOA4, w których A4 oznacza grupe weglowodorowa o nie wiecej niz 6 atomach wegla lub A oznacza grupe o wzorze CHA*A2, w której A2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla lub grupe fe- nylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorow¬ ca lub grupa o wzorze A5 lub OAB, w których A5 oznacza grupe alkilowa o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla, a A3 oznacza grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa o wzorze A5 lub OA5, w których A5 oznacza gru¬ pe alkilowa.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 2, w któ¬ rym X oznacza grupe SO lub SOs wytwarza sie ze. zwiazków o wzorze 2, w których X oznacza atom siarki, poddajac je lagodnemu utlenianiu.Proces prowadzi sie w temperaturze otoczenia lub obnizonej, takiej jak temperatura —20° — +20°C, korzystniej w temperaturze —12° — +5°C, na przyklad w temperaturze okolo 0°C.Utlenianie prowadzi sie najlepiej przy uzyciu organicznego nadkwasu jako czynnika utleniaja¬ cego. Do odpowiednich kwasów nalezy kwas m- -chloronadbenzoesowy i zwiazki równowazne.Przy uzyciu jednego równowaznika czynnika utle¬ niajacego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe SO, natomiast uzycie dwóch równowazników czynnika utleniajacego prowadzi do wytworzenia zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza grupe SOs.Zazwyczaj utlenianie prowadzi sie w srodowi¬ sku rozpuszczalnika obojetnego, takiego jak chlo¬ rek metylenu i temu podobne.Kwasy i sole o wzorze 2 wytwarza sie z ule¬ gajacych hydrogenolizie estrów, takich jak ester benzylowy i metoksybenzylowy o wzorze 2, pod¬ dajac je uwodornianiu przy umiarkowanym lub niskim cisnieniu wodoru w obecnosci metalu przejsciowego jako katalizatora, takiego jak 10% katalizator palladowy na weglu, przy czym wza¬ jemny stosunek ilosciowy katalizatora do tioeteru wynosi okolo 1:3. Do odpowiednich rozpuszczal¬ ników naleza czterowodorofuran i etanol. W przypadku wprowadzenia do mieszaniny reakcyj- 7 946 4 nej zasady, wytworzony poczatkowo kwas prze¬ ksztalca sie w sól, która nastepnie wyodrebnia sie.Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wyna- 5 lazku wraz z farmaceutycznie dozwolonym nosni¬ kiem stanowi wazny srodek farmaceutyczny.Srodki przystosowane sa do podawania doustne¬ go, miejscowego lub pozajelitowego i mozna je stosowac w leczeniu zakazen u ssaków, w tym u io ludzi.Odpowiednimi postaciami srodków sa tabletki, kapsulki, kremy, syropy, zawiesiny, roztwory, proszki do rekonstytucji oraz formy jalowe, od¬ powiednie do w&trzykiwan i wlewów. Srodki te 15 moga zawierac farmaceutycznie dozwolone dodat¬ ki, takie jak rozcienczalniki, lepiszcza, barwniki, substancje zapachowo—smakowe, substancje kon¬ serwujace, czynniki rozsadzajace i temu podob¬ ne, zgodnie ze zwykla praktyka farmaceutyczna, 20 znana specjalistom w dziedzinie nadawania anty¬ biotykom formy leku.Szczególnie odpowienie sa srodki farmaceuty¬ czne w postaci odpowiedniej do wstrzykiwan lub wlewów, zawierajace sole zwiazku o wzorze 2, 25 poniewaz po dokonaniu wstrzykniecia lub wlewu osiaga sie w tkankach wysoki poziom zwiazku o wzorze 2. Mozliwosc wytwarzania srodka farma¬ ceutycznego w szczególnie korzystnej jalowej po¬ staci soli zwiazku o wzorze 2 stanowi zalete srod- 30 ka.Nastepna zaleta srodka jest mozliwosc otrzy¬ mywania go w postaci dawki jednostkowej zwiaz¬ ku o wzorze 2, lub jego soli lub estru, przysto¬ sowanej do podawania doustnego. 35 W pewnych warunkach mozna zwiekszyc efek¬ tywnosc srodków farmaceutycznych w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, zawieraja¬ cych zwiazek o wzorze 2, lub jego sole lub estry, a mianowicie przez dodanie czynnika buforujace- 40 go lub substancji powlekajacej umozliwiajacej rozpad tabletki w jelicie. Dzieki temu zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku nie sty¬ kaja sie przez czas dluzszy z silnie kwasnym so¬ kiem zoladkowym. Srodki farmaceutyczne zawie- 45 rajace czynnik buforujacy lub substancje powle¬ kajaca tego rodzaju sporzadza sie w zwykly spo¬ sób stosowany w praktyce farmaceutycznej.Zwiazek o wzorze 2, lub jego sól lub ester, mo¬ ze znajdowac sie w srodku farmaceutycznym ja- 50 ko samodzielny czynnik terapeutyczny, lub tez moze wystepowac lacznie z innymi czynnikami terapeutycznymi, takimi jak penicylina lub cefa- losporyna. Do penicylin lub cefalosporyn nadaja¬ cych sie do wlaczenia w sklad srodków, w któ- 55 rych dzialaja synergicznie, naleza nie tylko te, które sa znane z wysokiej wrazliwosci na dziala¬ nie p-laktamaz, ale równiez i te, które sa w pew¬ nym stopniu oporne na dzialanie p-laktamaz. An¬ tybiotykami 0-laktamowymi odpowiednimi do 60 wlaczenia w sklad srodków sa penicylina benzy¬ lowa, penicylina fenoksymetylowa, karbenicylina, metycylina, propicylina, ampicylina, amoksycyli- na, epicylina, tikarcylina, cyklacylina, cefalory- dyna, cefalotyna, cefazolina, cefaleksyna, cefoksy- •5 tyna, cefacetryl, cefamandol,' cefapiryna, cefrady-117 946 na, cefaloglicyna oraz inne znane penicyliny lub cefalosporyny, albo zwiazki przechodzace in vivo w substancje czynne terapeutycznie, takie jak hetacylina, metampicylina, ester acetoksymety- lawy, trójmetyloacetyloksymetylowy lub ftalidy- lowy penicyliny benzylowej, ampicyliny, amoksy¬ cyliny lub cefaloglicyny, albo a-ester fenylowy, tolilowy lub indanylowy karbenicyliny lub tikar- cyliny i temu podobne.W przypadku, gdy obecna w srodku farmaceu¬ tycznym penicylina lub cefalosporyna nie nadaje sie do podawania doustnego, srodek nalezy przy¬ stosowac do podawania pozajelitowego.W przypadku wytwarzania srodków farmaceu¬ tycznych zawierajacych zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku lacznie z penicylina lub cefalosporyna, wzajemny stosunek ilosciowy zwiazku o wzorze 2, lub jego soli lub estru, do penicyliny lub cefalosporyny moze wahac sie w szerokich granicach, na przyklad od 1:10 do 3:1, a korzystnie moze wynosic od 1:5 do 2:1, na przy¬ klad od 1:1 do 1:3.Calkowita ilosc czynników antybakteryjnych w dawce jednostkowej na ogól wynosi 50—1500 mg, zazwyczaj 100—1000 mg.Omawianych srodków farmaceutycznych mozna uzywac do zwalczania zakazen u ludzi, miedzy innymi zakazen ukladu oddechowego i moczowe¬ go oraz tkanek miekkich, a takze mozna ich uzy¬ wac do zwalczania zakazen u zwierzat domowych, na przyklad do leczenia zapalenia wymienia u bydla.Normalnie, w trakcie kuracji podaje sie kazde¬ go dnia 50—3000 mg zwiazku wytwarzanego spo¬ sobem wedlug wynalazku, jednakze czesciej po¬ daje sie dziennie 100—1000 mg zwiazku wytwarza¬ nego sposobem wedlug wynalazku. Tym nie- mindeij, w leczeniu ciezkich zakazen ogólnoustirojo- wych lub zakazen szczególnie opornymi drobno- 10 15 20 ustrojami, mozina uzyc dawek wyzszych, zgodnie z praktyka kliniczjna.Ilosc synergicznie dzialajacej penicyliny lub ce¬ falosporyny znajdujacej sie w srodku farmaceu¬ tycznym siega, lub jest w przyblizeniu równa zazwyczaj stosowanej ilosci penicyliny lub cefa¬ losporyny, uzywanej w zwalczaniu zakazen jako samodzielny czynnik terapeutyczny.Szczególnie korzystne srodki farmaceutyczne zawieraja od 150 do 1000 mg amoksyliny, ampicy¬ liny lub zwiazków przechodzacych in vivo w te substancje, takich jak jedna z ich soli, wodzianów lub estrów ulegajacych in vivo hydrolizie i od 50 do 500 mg zwiazku o wzorze 2 lub jego soli lub estru ulegajacego in vivo hydrolizie, a ko¬ rzystniej od 200 do 500 mg amoksycyliny, ampicy¬ liny lub zwiazków przechodzacych in vivo w te substancje i od 50 do 250 mg zwiazku o wzorze 2 lub jego soli lub estru ulegajacego in vivo hy¬ drolizie.Zwiazkami szczególnie nadajacymi sie do wla¬ czenia w sklad srodka farmaceutycznego sa trój- wodzian amoksycyliny oraz sole metali alkalicz¬ nych amoksycyliny.Przyklad dzialania synergicznego Minimalne stezenie inhibitujace (MIC) zwiaz¬ ków o wzorze 3 oznaczono wobec staphylococcus aureus Russel. Próby prowadzono stosujac same zwiazki o wzorze 3 oraz amficyline w obecnosci zwiazków o wzorze 3. Uzyskane wyniki podane sa w ponizszej tabeli. 35 Wartosci MIC Klawulanian sodowy Amficylina Amficylina +5 ^tg/ml Iklawulandamu sodowego Amficylina +1 fig/ml Iklawulaniiamu sodowego (l*g/ml) 31,2 500 0,2 0,3 Ri Li H Na Li Na X 0 1 2 0 1 0 1 2 0 1 Ri CHs Crfl, CsFL CJU CHfCeHs | MIC (|iq/ml) Amficylina + zwiazek o wzorze 3 Stezenie zwiazku o wzorze 3 (|iq/ml) 5 0,04 ~0,01 0,02 <0,1* <0,1* <0,01* 0,04* 0,02* 0,02 * 1 0,08 0,08 0,3 0,4 0.4 0,04 0,16 0,08 0,2 0,16 0,08 Zwiazek o wzorze 3 (sam) 31,1 <0,5 8,0 | — | 16,0 16,0 | 1,0 1 31,2 31,2 | 1/6,0 8,0 4,0 | * wskazuja na inhibitowanie powodowane przez sam zwiazek117 946 8 Przyklad I. Siposób wytwarzania estru ben¬ zylowego kwasu 3-/2-benzylosulfinyloetylideno/-7- nketo-4-oksa-l-azabicyklo-[3,2,0]heptanokarboksy- iowego-2.Wedlug schematu 1, 39,5 mg estru benzylowego kwasu 3-/2-benzylotioetylideno/-7^keto-4-oksa-l- -azabicyklo[3,2,0]-heptanokarboksylowego-2 rozpu¬ szczono w 5 ml chlorku metylenu i do otrzyma¬ nego roztworu dodano w temperaturze 0°C 19 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego. Otrzymany roz¬ twór mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 1/2 godziny, po czym przemyto 3 razy po 5 ml 3*/t roztworu wodoroweglanu sodowego. Nastepnie od¬ parowano rozpuszczalnik i gumowata pozostalosc poddano chromatografii, otrzymujac 30 mg zwiaz¬ ku tytulowego w postaci mieszaniny R- i S-sul- fotlenków. Wydajnosc: 73*/«.IR (CHClj) : 1 800, 1 750, 1 700 cm-1.NMR (CDCI3) :¦ 3,10/1H, dublet, J = 17 Hz, 6 p-CH/, 3,50/2H, poszerzony dublet, J = 8 Hz, =CH-CH2/, 3,62/lH, podwójny dublet, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6 o-CH/, 3,87 i 3,97/2H, dwa singlety, O t SCHiC*H5, R- i S-sulfotlenki/, 4,86/lH, poszerzony tryplet, J=8 Hz, =CH-CH2-/, 5,26/lH, poszerzony singlet, 3-OH/, 5,33/2H, singlet, COaCH^CeHs/, 5,83/ 1H, dublet, J=2,5 Hz, 5-CH/, 7,488/lOH, singlet, O t CO*CH2CsH5 i SCACeHg/. [a] * = +7,2% = 0,94, CH3OH/.Aktywnosc antybakteryjna in vitro w (Ag/ml.Staphylococcuc aureus Oxford 62 Staphylococcus aureus Russell 62 Wartosc I50 hamowania aktywnosci fMaktamazy w pjug/iml Escherichia coli JT 4 0,07 Klebsiella aerogenes E 70 0,8 Staphylococcus aureus Russell 0,16 Pseudomonas aeruginosa A 0,6 Citrobacter mantio 0,26 Przyklad II. Sposób wytwarzania estru me¬ tylowego kwasu 3-/2-ibenzylosulfinyloetylideno/-7- -keto-4-oksa-l-azabicyklo-(3,3,0]heptanokarboksy- lowego-2 i estru metylowego kwasu 3-/24enzy- losulfonyloetylideno/-7-ketó-4-oksa-l-azabicyklo- -[3,2,0] hejptanokarboksylowego-2.Wedlug schematu 2, 95 mg estru metylowego kwasu 3-/2-tiobenzyloetylideno/-7-keto-4-oksa-l- -azabicyklo [3,2,0] -heptanokarboksylowego-2 rozpu¬ szcza w 5 ml suchego chlorku metylenu i do otrzymanego roztworu dodano w temperaturze 0°C 78 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego. O- trzymiany roztwór mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 1/2 godziny, po czym przemyto 3 razy po 5 ml 3°/o roztworu wodoroweglanu sodowego.Faze organiczna osuszono siarczanem magnezo¬ wym i rozpuszczalnik odparowano, otrzymujac po chromatografii 28: mg estru metylowego kwasu 3-/2-ibenzylosulfonyloetylideno-7-keto-4^oksa-l- -azabicyklo[3,2,Ó]hep(tanokarboksylowego-2 o wzo¬ rze 5, który wyeluowano jako pierwszy z obu zwiazków, w postaci bezbarwnego oleju. Wydaj¬ nosc: 27«/o.IR/CHCI3/: 1 805, 1 755, 1 695 cm-1.NMR/CDCI3/: 3,02/lH, dublet, J =17 Hz, 6 p-CH/, 3,50/lH, podwójny dublet, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6 a-CH/, 3,65/2H, dublet, J = 8 Hz, = CH-CH*/, 3,75/3H, singlet, C02CHs/, 4,13/2H, singlet, CH2C6H5/, 5 4,74/lH, poszerzony tryplet, J = Hz, =CU-CKt/l 5,14/lH, poszerzony singlet, 3-CH/, 5,75/lH, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH/, 7,37 8/5H, singlet, CHjjCeHg/. [a] £ = +8,2° /c = 1,15, CH3OH/.Przyblizone wartosci I50 hamowania aktywnosci 10 p-laktamazy w \igfm\ dla zwiazku o wzorze 5 wy¬ nosily: Escherichia coli JT 4 <0,0076 Klebsiella aerogenes E 70 0,12 15 Staphylococcus aureus Russell 0,01 Proteus miraibiais C 889 0,16 Pseudomonas aeruginosa A 0,025 Pseudomonas dalgleish <0,0076 Enterobacter P 99 0,015 20 W drugiej kolejnosci eluowano z kolumny ester metylowy kwasu 3-/2-benzylosulfinyloetylideno/-7- -keto-4-oksa-l-azabicyklo[3,2,0]heptanokarboksylo- wego-2 o wzorze 4, który wyodrebniono w po¬ staci bezbarwnego oleju. 25 IR/CHCI3/ : 1 800, 1 755, 1 600 cm"1.NMR/CDCI3/: 3,00/lH, dublet, J = 17 Hz, 6 0-CH/, 3,41/2H, dublet, J = 8 Hz, =CH-CH2/, 3,49 /1H, podwójny dublet, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6 a-CH/, 3,75/3H, singlet, CO2CH3/, 3,90/2H, sin- 30 glet, CHjCsHjj/, 4,78/lH, poszerzony tryplet, J = 8 Hz, =CH-CHa/, 5,18/1H, poszerzony singlet, 3-CH/, 5,73/lH, dublet, J = 2,5 Hz, 5-CH/, 7,32 8/5H, singlet, CH2C6H5/.Wj = 0° /c = 0,78, CH3OH/.Przyblizone wartosci I50 hamowania aktywnosci P-laktamazy w fig/ml dla zwiazku o wzorze 4 wy¬ nosily: Escherichia coli JT 4 0,05 Klebsiella aerogenes E 70 0,86 Staphylococcus aureus Russell 0,12 Proteus mirabiilis C 889 0,56 Pseudomonas aeruginosa A 0,10 Pseudomonas dalgleish 0,03 Enterobacter P 99 <^0,076 35 40 45 Przyklad III. Sposób wytwarzania estru ben¬ zylowego kwasu 3-/2-etylosulfinyloetylideno/-7^ke- to-4-oksa-l-azabicyklo-[3,2,0]heptanokarboksylowe- go-2. '50 Wedlug schematu 3, 704 mg estru benzylowego kwasu 3-/2-etylotioetylideno/-7-keto-4-oksa-1-aza- bicyklo[3,2,0]-heptanokarboksylowego-2 rozpuszcza w 40 ml chlorku metylenu i do otrzymanego roz¬ tworu dodano 370 mg kwasu m-chloronadbenzo- 55 esowego. Otrzymany roztwór mieszano w tempe¬ raturze 0°C w ciagu 1 godziny, po czym prze¬ myto 2 razy rozcienczonym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego. Otrzymany ekstrakt osuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Po chro- 60 matografii na zelu krzemionkowym otrzymano 295 mg zwiazku tytulowego w postaci mieszaniny R- i S-sulfotlenków.IR/CHCI3/ : 1 805, 1750, 1 695 cm"1.NMR/CDCI3/: 1,18/3H, tryplet, J = 6 Hz, —CHj— 65 CH3/, 2,46/2H, kwartet, J = 6 Hz, —CH*—CH3/,117 946 U 12 Przykla d XI. 9-fenylotiodezoksyklawulanian litowy Do wstepnie uwodornionej zawiesiny 0,5 g kata¬ lizatora lOtyo Pd/C w 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie roztwór 400 mg 9-fenylotiodezoksykla- 5 wulanianu p-nitrobenzylu w 10 ml czterowodoro¬ furanu i calosc uwodarnia w ciagu 2 godzin pod cisnieniem 1 atmosfery. Nastepnie mieszanke prze¬ sacza sie przez celit, roztwór zateza do objetosci 15 ml i umieszcza w mieszaninie wody z lodem, 10 po czym wkrapla roztwór 40 mg weglanu lito¬ wego w 5 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 3 minut i dodaje 30 ml wody. Roztwór wodny prze¬ mywa sie 50 ml eteru i doprowadza do pH = 7.Po liofilizacji uzyskuje sie 200 mg tytulowego 15 zwiazku w postaci zóltego osadu o [a] ^ +46,7° /c 0,94; HiO/; vm« /KBr/ 1770, 1690 i 1615 cm-1; 6 /D^/HMDS/ 2,56 /1H, d, J 18,5Hz, 6 a-CH/, 3,1— 3,8 73H, m, 6 0-CH i 9-CH,/, 4,70 /1H, s, 3-CH/, 5,43 /ilH, d, J 3Hz, 5-CH/, 7,0—7,5 /5H, m, C&J, ,*» 8-CH zasloniety przez HOD.Przyklad XII. 9-fenylosulfonylodezoksykla- wulanian litowy W wyniku prowadzonej w ciagu 1 godziny wo¬ dórolizy 1,5 g 9-fenylosulfonylodezoksyklawulania- nu p-nitrobenzylu w 200 ml czterowodorofuranu zawierajacego 2 g katalizatora 10*/t Pd/C, a na¬ stepnie wydzielenia soli litowej uzyskuje sie 0,98 tytulowego zwiazku w postaci bialego osadu o Ia]£ +4,49 /c. 1,02; H*V; vm« /KBR/ 1787, 1692, 1625, 1309 i 1,146 cm"1; Jtm« /H*0/ 261 /10,700/, 267 /10,900/ i 274 /9,000/ nm; 6 /DjO/HMDS/ 2,39 /1H, d, J 17,5Hz, 6 p-CH/, 3,31 /1H, d 6 a -CH/, 4,07 /2H,f dd, J 8 i 15Hz, 9-CH*/, 4,83 /1H, s, 3-CH/, 5,26 /1H, d, J, 2,5Hz, 5-CH/, 7,4-8,0 /5H, m, CfHs/, 8-CH zasloniety przez HOD.Pr r z y k l a d XIII. 9-benzylotio-9-dezoksyklawu- lanian p-nitrobenzylu W wyniku prowadzonej w ciagu 2 godzin w temperaturze w granicach od —30°C <*o -^10°C reakcji 4 g klawulanianu p-nitrobenzylu z 1,63 g merkaptanu benzylowego w 200 ml dwuchlorome- tanu zawierajacego 0,75 ml eteratu trójfluorku bo¬ rowego, a nasitepnie obróbki produktu uzyskuje sie ^ 0,91 g tytulowego zwiazku w postaci oleju o vm« /CHCV 1800, 1750, 1600, 1600 i 1520 cm-1; 5 /CDCW 3,05 /1H, d, J 17Hz, 6 (5-CH/, 3,21 /2H, d, J 8Hz, 9^CH^, 3,55 /1H, dd, J 17 i 2,5Hz, 6a -CH/, 4,8 /1H, t, J 8Hz, 8-CH/, 5,2 /1H, s, 3-CH/, ^ 5,35 /2H, s, pNOfCHiCtf^/, 5,75 /1H, d, J 2,5Hz, 5-CH/, 7,34 /5H, s, Ctfty, 7,6 i 8,3 /4H, 2d, p- -NO^CsH^.Przyklad XIV. 9-benzylosulfonylo-9-dezo- ksyklawulanian p-nitrobenzylu 55 W wyniku prowadzonej w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C reakcji 446 mg 9-benzylotio-9- -dezoksyklawulanianu p-nitrobenzylu z 393 mig kwasu m-chloronadbenzoesowego w 30 ml dwu- chlorometanu, a nastepnie obróbki produkt uzys- eo kuje sie 289 mg tytulowego zwiazku w postaci oleju o [a]£ + 4,7 /C. 0,68; CHC13/ Vmax /CHCla/ 1805 i 1750 cm"1; 8 /CDCI3/ 3,07 /1H, d, J 17Hz, 6 0-CH/, 3,61 /1H, dd, J 17 i 2,5Hz, 6 a-CH/, 3,71 /2H, d, 65 25 30 36 9-CH2/, 4,18 /2H, s, -CH^CeHs/, 4,81 /1H, t, J 8Hz, 8-CH/, 5,22 /1H, s, 3-CH/, 5,3 /2H, s, p-NO^H^eH*/, 5,76 /1H, d, J 2,5Hz, 5-CH/, 7,37 /5H, s, CeHsCiy, 7,51 i 8,24 /4H, 2d, pNOjCsH^ Przyklad XV. 9-benzylosulfinylo-9-dezoksy- klawulanian sodowy W wyniku wodorolizy 259 mg 9-benzylosufinylo- -9-dezoksyklawulanianu p-nitrobenzylu w 15 ml suchego czterowodorofuranu zawierajacego 265 mg katalizatora 10*/o Pd/C, a nastepnie wydzielenia soli sodowej uzyskuje sie 124 mg tytulowego zwiazkuo YmWKRR/ 178511620 cm-1; 8 /DfO/ 3,05 /1H, d, J 17Hz, 6 p-CH/, 3,41—3,68 /m, 3H, 6 a-CH i 9-CH2/, 4,04^-4,3 /2H, m, -CHjCeHg/, 4,79 /1H, t, J 8Hz, 8-CH/, 4,99 /1H, s, 3-CH9, 5,7 /1H, d, J 2,5Hz, 5-CH/, 7,38 /5H, s, CeH5/.Przyklad XVI. 9-benzylosulfonylo-9-dezo- ksyklalwudainian sodowy W wyniku wodorolizy 282 mg 9-benzylosulfony- lo-9-dezoksyklawulanianu p-nitrobenzylu w 15 ml suchego czterowodorofuranu zawierajacego 285 mg katalizatora 10*/o Pd/C, a nastepnie wydzielenia soli sodowej uzyskuje sie 144 mg tytulowego zwiazku o v.WKBR/ 1785, 1690 ii 1610 cm"1; 8 /D20/ 3,17 /1H, d, J 17Hz, 6 (3-CH/, 3,65 /1H, dd, J 17 i 2,5Hz, 6 a-CH/, 4,06 /2H, d, 9-CHa/, 4,89 /1H, t, J 8Hz, 8-CH/, 5,03 /lH, s, 3-CH/, 5,85 /1H, d, J 2,5Hz, 5-CH/, 7,51 /5H, s, -CHjOHs/.Przyklad XVII. 9-metylotiodezoksyklawula- nian p-nitrobenzylu W wyniku prowadzonej w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze —il0°C reakcji 1 g klawulanianu p-ni¬ trobenzylu z 4-krotnym nadmiarem merkaptanu metylowego w 50 ml dwuchlorometanu zawieraja¬ cego 0,2 ml eteratu trójfluorku borowego, a na¬ stepnie obróbki produktu uzyskuje sie, po oczy¬ szczeniu metoda chromatograficzna na zelu krze¬ mionkowym, 0,252 g tytulowego zwiazku w po¬ staci jasnozóltego oleju o vm« /CHCW 1805, 1760 i 1530 cm"1; 8 /CDCla/ 2,0 /3H, s, S-CH3/, 3,05 /1H, d, J 17Hz, 6 p-H/, 3,22 /2H, d, 9-CH*/, 3,56 /1H, dd, J 17 i 2,5Hz, 6 a-H/, 4,8 /1H, t, J 8Hz, 8-CH/, 5,2 /1H, s, 3-H/, 5,34 /2H, s, CHzCsHg/, 5,74 /lH, d, j 2,5Hz, 5-CH/, 7,68 i 8,3 /4H, 2d, pNOaCeH^.Przyklad XVIII. 9-metylosulfonylodezoksy- klawuilanian p-nitrobenzylu W wyniku prowadzonej w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C reakcji 516 mg 9-metylotiodezo- ksyklawulanianu p-nitrobenzylu z 550 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego w 45 ml dwuchlorome¬ tanu, a nastepnie oczyszczenia produktu metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym uzys¬ kuje sie 0,467 g tytulowego zwiazku w postaci oleju o vm« 7CHC13/ 1760, 1730 i 1530 cm"1; o /CDCy 2,8 /3H, s, S-CH3/, 3,1 /lH, d, J 17Hz, 6 p-CH/, 3,64 /1H, dd, J 17 i 2,5Hz, 6 a-CH/, 3,8 /2H, d, J 8Hz, 9-CH*/, 4,89 /1H, t, J 8Hz, 8-CH/, 5,25 /1H, s, 3-H/, 5,31 /2H, s, CH^Hs/, 7,55 i 8,3 /4H, 2d, pNO^C^.Przyklad XIX. 9-metylotiodezoksyklawula- nian sodowy W wyniku uwodorniania 252 mg 9-metylotiode- zoksyklawulanianu p-nitrobenzylu w 10 ml czte¬ rowodorofuranu zawierajacego 250 mg katalizato¬ ra lO^/o Pd/C, a nastepnie wydzielenia produktu117 946 13 14 uzyskuje sie 105 mg tytulowego zwiazku o vmax/KBR/ 1785 i 1590 cm-1; 5 /DaO/ 2,5 /3H, s, SCHJ, 3,08 /1H, d, J 17Hz, 6 p-CH/, 3,23 /2H, d, J 8Hz, 9^W, 3,57 /1H, dd, J 17 i 2,5Hz, 6 a-CH/, 4,80 /lH,t, 8-CH/, 4,96 /1H, s, 3-CH/, 5,7 /1H, d, J 2,5Hz, 5-CH/.Przyklad XX. 9-metylosulfonylodezoksykla- wulanian sodowy W wyniku wodorolizy 422 mg 9-metylosulfony- loklawulanianu p-nitrobenzylu w 10 ml suchego czterowodoroiuranu zawierajacego 420 mg katali¬ zatora 10*/o Bd/C, a nastepnie wydzielenia soli so¬ dowej uzyskuje sie 0,195 g tytulowego zwiazku o vmax/KBR/ 1785 i 1590 cm-1; 8 AD^O/ 3,4 /3H, s- SO^Ha/, 3,13 /1H, d, J 17Hz, 6 p-CH/, 3,52 /1H, dd, J 17 i 2,5Hz, 6 a-CH//, 4,05 /2H, d, J 8Hz, 9-CIV, 4,86 /1H, t, 8-CH/, 5,1 /1H, s, 3-CH/, 5,82 /1H, d, J 2,5Hz, 5-CH/.Przyklad XXI. 9-/l,3,A2-tiazolin-2-ylo/-9-de- zoksyklawulanian p-nitrobenzylu W wyniku prowadzonej w ciagu 2 godzin w temperaturze —10°C reakcji 2 g klawulanianu p- -nitrabenzylu z 0,783 g 2-merkaiptotiazoliny w 100 ml dwuchlorometanu zawierajacego 0,36 ml e$eV ratu trójfluorku borowego, a nastepnie obróbki produktu uzyskuje sie 129 mg tytulowego zwiaz¬ ku w postaci oleju o [a] g ^11,62° /c, 1,29; CHCI3/; vm« /CHCI3/ 1802 i 1760 cm-1; 8 /CDClj/ 3,08 /1H, d, J 17Hz, 6 p-CH/, 3,23—3,7 /3H, m, 6 a-CH i tiazolino-CHj/, 3,8 /2H, d, 9-CH»/, 4,15 /2H, t, tiazolino-CH^, 4,9 /1H, t, 8-CH/, 5,1 /1H, s, 3-CH/, 5,28 /2H, Ar-CH/, 5,69 /1H, d, J 2,5Hz, 5-CH/, 7,49 i 8,2 /4H, 2d, Ar-H/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych tioeterów kwasu klawulanowego o wzorze 2, w którym X oznacza grupe SO lub S02, R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla ewentualnie podstawiona ato¬ mem chlorowca lub grupa o wzorze OR1, O.COR1 luib CO2R1, w których R1 oznacza grupe weglowo¬ dorowa o 1^8 atomach wegla lub R oznacza gru¬ pe o wzorze CH*R3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe naftyIowa, grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona atomem chlorpwca lub grupa o wzo¬ rze R4 lub OR4, w. której R4 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla albo R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa o wzo¬ rze OR1, O.COR1, COR1 lub COjR1, w których fe1 ma wylej podane znaczenie albo atomem chloru, bromu lub fluoru a A oznacza atom wodoru, jon tworzacy sól albo grupe A1 lub CHA3A2, w któ¬ rych A1 oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla ewentualnie podstawiona atomem chlorow¬ ca albo grupe o wzorze OA4, OCOA4, SOjA4, w których A4 oznacza grupe weglowodorowa o 1—6 atomach wegla, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza S, a po¬ zostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik utleniajacy stosuje sie organiczny nadkwas. 3. Sjposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako organiczny nadkwas stosuje sie kwas m-chlo- ronad/benzoesowy. 10 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, albo 3, zna¬ mienny tym, ze w przypadku gdy S utlenia sie do SO stosuje sie jeden równowaznik czynnika utleniajacego. 5. Spoisób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, zna- 15 mienny tym, ze w przypadku gdy S utlenia sie do SO* stosuje sie dwa równowazniki czynnika utleniajacego. 6. Sposób wytwarzania nowych tioeterów kwa¬ su klawulanowego o wzorze 2, w którym X ozna- 2° cza grupe SO luib SOj, R oznacza grupe alkilowa 6 1^6 atomach wegla ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa o wzorze CO.R1, w której R1 oznacza atom wodoru lub R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa 25 hydroksylowa lub aminowa lub grupa o wzorze NR4R5, w której R4 oznacza grupe acylowa o 1—3 atomach wegla, a ft5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo R ozna¬ cza ewentualnie podstawiona piecio- lub szescio- 30 czlonowa grupe heterocykliczna albo grupe o wzo¬ rze SA4, w której A4 oznacza grupe weglowodo¬ rowa o 1—6 atomach wegla lub grupe o wzorze CHA3A2, w której A2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fe- 35 nylowa ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca lub grupe A5 luib OA5, w której A5 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla a A3 ozna¬ cza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona ato¬ mem chlorowca lub grupa A5 lub OA5, w której 40 A5 oznacza grupe alkilowa, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza S, a pozostale podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenie. 7. Spoisób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze *5 jako czynnik utleniajacy stosuje sie organiczny nadkwas. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako organiczny nadkwas stosuje sie kwas m- -chloronadbenzóesowy. w 9. Sposób wedlug zastrz".~6 albo 7 albo 8, zna¬ mienny tym, ze w przypadku gdy S utlenia sie do SO stosuje sie jeden równowaznik czynnika utleniajacego. ' 10. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7 albo 8, zna- 55 mienny tym, ze w przypadiku gdy S utlenia sie do S02 stosuje sie dwa równowazniki czynnika utleniajacego.117 946 C02H WZÓR 1 • q ChL~ X - R jxy C02A WZÓR 2 Vo /CH2-S(0)x-R2 'C02R, WZÓR 3 r+OW 2 2 6 5 ,.C°2CH2%H5 SCHEMAT 0 I-TO C02CH2C6H5 1117 946 H O H C02CH3 V0 CH2SCH2C6H5 002CH3 WZÓR k O H O rrw 2n 2 6 5 C02CH3 WZÓR 5 SCHEMAT 2 CH^Hg C02CH2C6H5 O % /CH2^5 r N- 2 2 d 5 SCHEMAT 3 H O' CrLSCHa H O t co2u SCHEMAT «117 946 O % ?H2S(^H5 "o CH2SC2H5 er 'N C02Li " 'C02Li SCHEMAT 5 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6,. 548/82 Cena 100 zl PL