Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kortykoidów.Wiadomo, ze w przypadku przeciwzapalnie czyn¬ nych 17 a-hydroksykortykoidów mozna podwyzszyc ich skutecznosc miejscowa, jezeli zestryfikuje sie ich grupy 17-hydroksylowe (porównaj problemowy referat autorów: Thomas L. Popper i Arthur S.Watnick, w „Antiinflammatory Steroids in Anti- inflammatory Agents", tom 1, wyd. Academic Press, New York, San Francisco, London (1974), strony 268—271).Stwierdzono obecnie, ze skutecznosc miejscowa i/lub zróznicowanie miedzy zadanym miejscowym dzialaniem przeciwzapalnym a niepozadanym dzia¬ laniem ukladowym mozna jeszcze zwiekszyc, jezeli atom wodoru z grup 17 a-hydroksylowych tych kortykoidów podstawi sie nie przez ester lecz przez grupe acetalu lub grupe tioacetalu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wiec nowe kortykoidy o ogólnym wzorze 1, w którym wiazania .... oznaczaja wiazania pojedyncze lub podwójne, X oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru, a Z oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru albo Y i Z razem tworza wiazanie wTegiel-wegiel, V oznacza grupe /?-hydroksymetyle- nowa, grupe /?-chlorometylenowa lub grupe karbo- nylowa, W oznacza grupe metylenowa, grupe etyli- denowa lub grupe winylidenowa, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, i ewentualnie prze- 19 u 2 dzielona atomem tlenu, lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o i—4 atomach wegla albo Ri i R2 razem tworza grupe trójmetylenowa lub czterometylenowa, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru albo wolna lub zestryfikowana grupe hydroksylowa, a zwlaszcza wytwarza sie nowe kortykoidy o ogól¬ nych wzorach la, Ib i lc, w których W, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, X' oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupe metylowa, a Z' oz¬ nacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru.Nowe kortykoidy o ogólnym wzorze 1 moga jako podstawniki Ri zawierac prostolancuchowy lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla.Takimi rodnikami alkilowymi sa np. rodnik mety¬ lowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy lub heksylowy. Rodnik alkilowy pod- stawnika Ri moze byc przedzielony takze atomem tlenu. Takimi rodnikami sa np. grupa 2-metoksy- etoksylowa, 3-metoksypropyloksylowa lub 2-etoksy- etoksylowa.Kortykoidy o ogólnym wzorze 1 moga jako pod¬ stawniki R2 wykazywac grupy alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa. Godnymi uwagi sa te kortykoidy o ogólnym wzorze 1, w których R2 stanowi atom wodoru, gdyz nie moga one tworzyc zadnych mieszanin diastereoizomerów.Rozpoczecie dzialania i czas trwania dzialania nowych kortykoidów oraz ich rozpuszczalnosc w 121 4673 121 467 4 fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach sa podobnie jak w przypadku znanych kortykoidów zalezne od tego, czy i ewentualnie jakim kwasem jest zestryfikowana grupa hydroksylowa, zajmu¬ jaca polozenie-21.Jako zestryfikowane grupy 21-hydroksylowe Ra wchodza w rachube korzystnie grupy acyloksylo- we o 1—-16 atomach wegla w rodniku acylowym, grupy siarczanu lub grupy fosforanu. Odpowied¬ nimi grupami acyloksylowymi sa np. grupy wy¬ wodzace sie z prostolancuchowych lub rozgalezio¬ nych, nasyconych lub nienasyconych alifatycznych kwasów mono- lub dwukarboksylowych, ewentual¬ nie podstawionyeh.wyznany sposób, np. przez grupy hydrfksytl*w#,j grupy ^aininowe lub atomy chlo¬ rowca. .» Nafatot-2a^° S^Pi acyloksylowe nadaja sie tez grupy iywpdzaic.e#sie a kwasów cykloalifatycznych, aronrdlyczifydi, -mieszanych aromatyczno-alifatycz¬ nych lub heterocyklicznych, ewentualnie podsta¬ wionych w znany sposób. Do odpowiednich grup acyloksylowych zaliczaja sie np. grupa formylo- ksylowa, acetoksylowa, propionyloksylowa, buty- ryloksylowa, waleryloksylowa, kaproiloksylowa, kapryloiloksylowa, .undekanoiloksylowa, dwumety- loacetoksylowa, trójmetyloacetoksylowa, dwuetylo- acetoksylowa, Ill-rz.-butyloacetoksylowa, benzoilo- ksylowa, fenacetyloksylowa, cyklopentylopropiony- loksylowa, hydroksyacetoksylowa, monochloroace- toksylowa, dwuchloroacetoksylowa, trójchloroaceto- ksylowa, dwumetyloaminoacetoksylowa, trójmety- loaminoacetoksylowa, dwuetyloaminoacetoksylowa. piperydynoacetoksylowa, nikotynoiloksylowa, co-kar- boksypropionylowa i w-karboksywaleryloksylowa.W celu wytworzenia rozpuszczalnych w wodzie substancji czynnych mozna 21-acyloksyzwiazki za pomoca azotowej grupy zasadowej w rodniku acy¬ lowym przeprowadzac w odpowiednie sole addy¬ cyjne z kwasami, np. w chlorowodorki, brombwo- dorki, siarczany, fosforany, szczawiany, winiany lub maleiniany. Ponadto 21-monoester kwasu dwu- karboksylowego oraz ester kwasu siarkowego i fos¬ forowego mozna w celu podwyzszenia rozpuszczal¬ nosci w wodzie przeprowadzac w jego sól z meta¬ lem alkalicznym, np. w sól sodowa lub potasowa.Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wiazania .... i wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze 17 a-hydroksysteroid o ogólnym wzorze 2, w którym , X, Y Z, V i W maja wyzej podane znaczenie a R'3 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub zestryfiko¬ wana grupe hydroksylowa, ewentualnie po przej¬ sciowym zabezpieczeniu grupy 11 ^-hydroksylowej, poddaje sie reakcji: a) z acetalem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym *Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, albo b) z a-chlorowcoeterem o ogólnym wzorze 4, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu i ewentualnie otrzymany, w polo- zeniu-1,2 nasycony kortykoid odwodornia sie w polozeniu-1,2, i/lub ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 grupy 21-estrowe zmydla sie i/lub 'grupy 21-hydroksylowe estryfikuje sie.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic w warunkach, które znane sa np. z [Synthesis 1975, 2786, J.Chem. Coc. 66), 1974, 432, J. Amer. Chem.Soc. 74, (1952), 1239, opis patentowy St. Zjedn. Am. 9 nr 3 383 394 i Angew. Chemie, 90, (1978), 289].I tak np. mozna steroidy o ogólnym wzorze 2 poddawac reakcji z acetalem o ogólnym wzorze 3 w obecnosci katalizatorów kwasowych, takich jak kwas nadchlorowy, kwas p-toluenosulfonowy lub celowo pieciotlenek fosforu. Reakcje te mozna przeprowadzic bez dalszych rozpuszczalników lub w obecnosci rozpuszczalników obojetnych (chloro¬ form, chlorek metylenu, czterochloroetan, cztero- chlorometan, toluen, eter etylowy, czterowodoro- furan, dioksan itd.). Reakcje te zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze reakcji w przedziale od —20°C do +50°C, a nadaje sie ona zwlaszcza do wytwarza¬ nia tych steroidów o ogólnym wzorze 1, które wy¬ kazuja podstawnik ' R2 oznaczajacy atom wodoru.Dalej mozna steroidy o ogólnym wzorze 2 pod¬ dawac reakcji równiez z a-chlorowcoeterem o ogól¬ nym wzorze 4. Reakcje te mozna przeprowadzac np. w srodowisku obojetnym rozpuszczalnika polar¬ nego, takiego jak acetonitryl, dwumetyloformamid, N-metylopirolidon, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego lub szesciometylotrójamid kwasu fosfo¬ rowego, wobec dodatku katalizatorów zasadowych, np. tlenku srebrowego, trójetyloaminy lub dwu- izopropyloetyloaminy. Korzystnie zachodzi ta re¬ akcja w temperaturze reakcji w przedziale od * —20°Cdo +100°C.Jesli jako substancje wyjsciowe stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku 11 /?-hydroksykortyko- idy o ogólnym wzorze 2, to celowe jest przejsciowe zabezpieczenie grupy 11 ^-hydroksylowej, by unik- nac jej czesciowego zacetalizowania. Mozna to uzyskac np. tak, ze grupe 11 /^-hydroksylowa przed tym zacetalizowaniem przeprowadza sie w odpo¬ wiednie azotany, mrówczany lub trójchlorowcooc- tany (zwlaszcza trójfluorooctany), a nastepnie po 40 przeprowadzeniu sposobu wedlug wynalazku roz¬ szczepia sie te estry.Estryfikacje tych 11 /?-hydroksykortykoidów kwa¬ sem azotowym mozna wywolac np. za pomoca ace- tyloazotanu, wytworzonego przez zmieszanie dy¬ miacego kwasu azotowego z bezwodnikiem octo¬ wym. Po dokonanym zacetalizowaniu mozna nas¬ tepnie te azotany przeprowadzac ponownie w 11 /?-hydroksykortykoidy np. za pomoca reakcji z pylem cynkowym w kwasie octowym.Estryfikacje 11/?-hydroksykortykoidów kwasem mrówkowym mozna spowodowac za pomoca bez¬ wodnika mrówkowo-octowego "wobec stosowania. 4-dwumetyloaminopirydyny jako katalizatora. Po dokonanym 17 a-zacetalowaniu mozna otrzymane 11 /?-formyloksykartykoidy przeprowadzac naste¬ pnie za pomoca hydrolizy zasadowej (np. za po¬ moca roztworu metanolu sodowego) albo za po¬ moca' zmydlania enzymatycznego w odpowiednie 11 /?-hydroksysteroidy.Estryfikacje 11 /Miydroksykortykoidów kwasem trójchlorowcooctowym, zwlaszcza trójfluoroocto- wym, mozna prowadzic np. w ten sposób, ze 11 yff-hydroksykortykoidy poddaje sie reakcji z bez- B5 wodnikiem trójchlorowcoQctowym w pirydynie. Po5 121 467 6 dokonanym 17 a-zacetalowaniu mozna nastepnie grupe trójchlorowcoacylowa ponownie cdszczepic za pomoca hydrolizy (np. w nizszym alkoholu wobec dodatku slabo zasadowych katalizatorów, takich jak octan sodowy lub trójetyloamina).Jako ewentualny srodek techniczny nastepujace kolejno odwodornienie nasyconego w polozeniu-1 J4-steroidu o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac zarówno za pomoca mikrobiologicznych metod postepowania jak i za pomoca metod czysto che¬ micznych. I tak np. 44-steroidy odwodornia sie w polozeniu-1 w znanych warunkach za pomoca ho¬ dowli bakterii z rodzaju Bacillus (np. Bacillus lentus lub Bacillus sphaericus) lub w rodzaju Arthrobacter (np. Arthrobacter simplex). Nadto mozliwe jest przeprowadzenie ^-odwodornienia w taki sposób, ze te Zl4-steroidy ogrzewa sie w srodo¬ wisku obojetnych rozpuszczalników z praktykowa¬ nymi w tej reakcji utleniaczami, takimi jak dwu¬ tlenek selenu lub 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanoben- zochinon.Otrzymane produkty sposobu mozna latwo roz¬ szczepiac na odpowiednie 11 /?,17 ct,21-trójhydroksy- - steroidy.To rozszczepianie przeprowadza sie w warun¬ kach, które konwencjonalnie stosuje sie w hydro¬ lizie lub alkoholizie acetali. I tak np. zwiazki te rozszczepia sie poddajac je reakcji w srodowisku nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, albo w srodowisku zawierajacego wode rozpusz¬ czalnika organicznego, takiego jak eter jednomety- lowy glikolu etylenowego, czterowodorofuran, dio¬ ksan, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumety-' Iowy, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego lub aceton, z kwasem mineralnym, takim jak kwas solny, siarkowy, fosforowy lub nadchlorowy, z kwa¬ sem sulfonowym, takim jak kwas p-toluenosulfo- nowy, z mocno kwasnym kwasem karboksylowym, takim jak kwas mrówkowy, octowy, trójfluorooc- towy lub kwasny jonit, albo z kwasem Lewis'a, takim jak trójfluorek boru, chlorek cynku, bro¬ mek cynku lub czterochlorek tytanu.Nowe kortykoidy o ogólnym wzorze 1, jak juz wspomniano, odznaczaja sie przy aplikowaniu miejscowym silna skutecznoscia przeciwzapalna i wykazuja bardzo korzystne zróznicowanie miedzy zadanym dzialaniem miejscowym, a niepozadanym ubocznym dzialaniem ukladowym.Czynnosc miejscowa mozna okreslac za pomoca testu zwezenia naczyn, omówionego nizej.Próbe te przeprowadza sie na grupach po 8 osob¬ ników badanych obu plci, którzy w ostatnich dwóch tygodniach nie otrzymali zadnego miejsco¬ wego leczenia kortykosteroidowego. Po usunieciu Stratum corneum az do Stratum lucidum na plecy osobnika badanego (20—40 oderwac blonki o naz¬ wie Tesafilm) nanosi sie po 0,1 g preparatu na pole o powierzchni 4 cm2 bez opatrunku tamuja¬ cego. Ten sam preparat aplikuje sie kazdorazowo na identyczny obszar skóry w kolejnosci wirowej.Zwezenie naczyn ocenia sie wizualnie po uplywie 4 i 8 godzin przez badajacego wedlug nastepuja-, cych stopni dzialania: 1 = absolutne zbledniecie, 2 = nieznaczny rumien resztkowy, 3 = sredni sto- 5 pien rumienia, intensywnosc zaczerwienienia w zakresie srednim skóry odslonietej, nieleczonej i nie uszkodzonej, 4 = rumien z nieznacznymi roz¬ jasnieniami, 5 = brak zbledniecia lub wzmocnienia rumienia. ii Poszczególne oceny podano jako wyniki srednie.W kazdym szeregu prób jako substancje spraw¬ dzianowa stosuje sie 21-walerianian dwufluorokor- tolonu (to jest 6 a,9 a-dwufluoro-11 /?-hydroksy-16 a- metylo-21-waleryloksypregnadieno-l,4-dion - 3,20 = li = DFV).Kazdorazowo okresla sie róznice A okreslonych w poszczególnych szeregach prób, srednich stopni dzialania DFV i substancji badanej. Dodatnie róz¬ nice A wskazuja na korzystniejsza, a ujemne róz- io nice wskazuja na niekorzystniejsza ocene substan¬ cji badanej w porównaniu z substancja sprawdzia¬ nowa DFV.W podanych nizej tabelach . 1—5 wyszczególniono zaobserwowane wyniki prób, oznaczone podczas. ¦ leczenia osobników doswiadczalnych preparatem. zawierajacym 0,1 ppm (czesci na milion) substancji czynnej.Czynnosc ukladowa tych zwiazków mozna ókres* m lac za pomoca testu adjuwant-obrzek, omówionego nizej. Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g w celu wywolania ogniska zapalnego wstrzykuje sie w prawa tylna lape 0,1 ml 0,5% zawiesiny Mycobac- terium butyricum (otrzymanej z amerykanskiej fir- M my Difko). Przed wstrzyknieciem mierzy sie objetosc lap szczurów. Po uplywie 24 godzin od wstrzykniecia ponownie mierzy sie objetosc lap w celu okresle¬ nia rozmiaru obrzeku. Nastepnie aplikuje sie szczu¬ rom doustnie lub podskórnie rózne ilosci substancji badanej, rozpuszczonej w mieszaninie 29% benzo- esu benzylu i 71% oleju racznikowego. Po uplywie dalszych 24 godzin ponownie Okresla sie objetosc lap. Zwierzeta sprawdzianowe traktuje sie w taki sam sposób, lecz z ta róznica, ze wstrzykuje sie 45 im mieszanine benzoesanu benzylowego i oleju raczf- nikowego, nie zawierajaca substancji badanej.Z otrzymanych objetosci lap okresla sie w znany sposób ilosc substancji badanej, która jest niezbed na. do tego, by uzyskac 50% zmniejszenie objet 50 tosci wywolanego eksperymentalnie obrzeku lap. ¦ W podanych nizej tabelach 1—5 wyszczególniono otrzymane korzystne wyniki prób, przy czym kaz¬ dorazowo substancje wytworzone sposobem wedlug wynalazku porównywano z analogicznymi, naj¬ blizszymi strukturalnie, znajdujacymi sie w han¬ dlowych preparatach, uprzednio znanymi korty- koidami.Ze wzgledu na charakter substratów o wzorze 2 H porównanie z nimi farmakologicznych wlasciwosci nowych produktów o wzorze 1 nie bylo mozliwe.121467 7 8 Tabela 1 Wyniki testu pochodnych hydrdkortyzonu Nr 1 2 3 ¦ 4 '5 6 7 Substancja 17 a-butyryloksy-11 /?,21-dwu- hydroksy-pregneno-4-dion-3,20 (=Hydrocortisoji-17-butyrat) 11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-me- toksymetoksy-pregneno-4- -dion-3,20 17 a-etoksymetoksy-11 /?,21- -dwuhydroksy-pregneno-4- -dion-3,20 11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-pro- poksymetoksy-pregneno-4- -dion-3,20 11 ^,21-dwuhydroksy-17 a-izo- propoksymetoksy-pregneno-4- -dion-3,20 17 a-butoksymetoksy-11 /?,21- hydroksy-pregneno-4-dion-3,20 11 ^l-dwuhydroksy-na-tf'- -czterowodoropiranyloksy) - -pregneno-4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 4 go¬ dzinach —0,2 + 0,3 0,0 + 0,4 + 0,9 + 0,9 + 0,8 A po 8 go,- dzinach —0,3 + 0,7 + 0,7 +0,4 +0,5 + 0,6 + 0,6 Test adjuwant-obrzek (mg/kg zwierzecia) ED50 do¬ ustnie 54 67 ED50 pod¬ skórnie 13 13 14,5 okolo 10 30 (42°/o) 20 12 Tabela 2 Wyniki testu pochodnych prednisolonu Nr 8 9 10 11 Substancja 11 /?,17a,21-trójhydroksypreg- nadieno-4-dion-3,20 (=Prednisolon) 11 /?,21-dwuhydroksy-17 a-me- toksymetoksy-pregnadieno- -l,4-dion-3,20 , 21-acetoksy-ll /?-hydroksy-17 a- -metoksymetoksy-pregnadie- no-l,4-dion-3,20 21-butyryloksy-ll /?-hydroksy- -17 a-metoksymetoksy-pregna- dieno-l,4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 4 go¬ dzinach -0,9 —0,2 + 0,7 +0,2 A po 8 go¬ dzinach —0,8 -0,3 + 0,4 + 0,2 Test adjuwant-obrzek (mg/kg zwierzecia) ED50 do¬ ustnie 8,6 9,8 ED5o pod¬ skórnie 2,6 3 (25%) okolo 3 ¦ *121467 , 9 10 Tabela 3 Wyniki testu 9-chlorokortykoidów Nr 12 13 14 15 Substancja 9 a-chloro-11 /?-hydroksy-16- -metylo-17 a,21-dwupropiony- loksy-pregnadieno-l,4-dion- -3,20 21-acetoksy-9 a-chloro-11 /?- -hydroksy-17 a-metoksymeto- ksy-pregneno-4-dion-3,20 21-acetoksy-9 a-chloro-11 ^-hyd¬ roksy-17 a-metoksymetoksy- pregnadieno-l,4-dion-3,20 21-acetoksy-9 a-chloro-11 /5- -hydroksy-17 a-(2'-metoksyeto- ksymetoksy)-pregnadieno- -l,4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn id po 4 go¬ dzinach —0,3 + 0,4 + 0,9 + 1,0 A po 8 go¬ dzinach 0,0 +0,7 + 1,0 + 1,3 Test adjuwant-obrzek 1 (mg/kg zwierzecia) ED50 do¬ ustnie 22 okolo 8 ED5o pod¬ skórnie 3,0 3,2 okolo 1 Tabela 4 Wyniki testu 9-fluorokortykoidów Nr 16 17 18 19 1 20 f 21 Substancja 9 a-fluoro-11 jfl-hydroksy-16 /?- -metylo-17 a,21-dwupropiony- loksy-pregnadieno-l,4-dion- -3,20 (..=Betamethason-dipropionat) 21-chloro-9 a-fluoro-11 ^-hydro- ksy-16 ^-metylo-17 a-propiony- loksy-pregnadieno-l,4-dion- -3,20 (=Clobetasol-propionat) 21-chloro-9 a-fluoro-11 ^-hyd¬ roksy-17 a-metoksymetoksy- -pregnadieno-l,4-dion-3,20 21-acetoksy-9 t*-fluoro-ll /^hyd¬ roksy-17 a-metoksymetoksy- ¦ppregneno-4-dion-3,20 9 a-fluoro-11 /?-hydroksy-17 a- -metpksymetoksy-21-propio- nyloksy-pregnadieno-l,4-dion- -3,20 9 a-fluoro-U ^-hydroksy-17 a- -metoksymetoksy-16 jff-metylo- -21-propionyloksy-pregnadie- no-l,4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn zl po 4 go¬ dzinach —0,5 + 0,5 + 0,5 +0,6 +0,2 + 0,5 A po 8 go¬ dzinach -0,7 + 1,1 + 0,5 + 0,5 + 0,7 + 1,0 Test adjuwant-obrzek (mg/kg zwierzecia) ED50 do¬ ustnie ED50 pod¬ skórnie 2,1 0,13 1,9 2,0 3,0 3,011 121 467 Tabela 5 Wynik testu 6-fluoro- i 6-metylokortykoidów 12 Nr 22 23 24 25 Substancja 6 a-fluoro-11 /?,21-dwuhydro- ksy-16 a-metylopregnadieno- l,4-dion-3,20 6 a-fluoro-11 /?,21-dwuhydro- ksy-17 a-metoksymetoksy -pregneno-4-dion-3,20 11 #17 a,21-trójhydroksy-6 a- -metylopregnadieno-l,4-dion- -3,20 (=6-Methylprednisolon) 11 £,21-trójhydroksy-17 a-(l'- metoksyetoksy)-6 a-metylo- -pregneno-4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 4 go¬ dzinach —1,1 +0,1 —0,8 +0,6 A po 8 go¬ dzinach —0,8 +0,1 -0,9 + 0,6 Test adjuwant-obrzek (mg/kg zwierzecia) ED50 do¬ ustnie - 22 ED5o pod¬ skórnie 3,5 4,0 Te nowe zwiazki w polaczeniu z nosnikami, prak¬ tykowanymi w farmacji galenowej, nadaja sie do leczenia miejscowego wyprysków kontaktowych, wyprysków róznego rodzaju, nauradermatos, erytro- dermii, oparzen, Pruritis vulvae et ani, Nosacea, Erythematodes cutaneus, luszczycy, Lichen ruber plahus et verrucosus i podobnych schorzen skóry.Sporzadzanie tych leków nastepuje w znany spo¬ sób, droga przeprowadzania tych substancji czyn¬ nych razem z odpowiednimi dodatkami w zadane postacie aplikacyjne, takie jak roztwory, pudry plynne, mascie, kremy lub plastry. W tak sporza¬ dzonych lekarstwach stezenie substancji czynnej jest zalezne od postaci aplikacyjnej. W przypadku pudrów plynnych i masci stosuje sie korzystnie stezenie substancji czynnej 0,001—l°/o.Nadto nowe " zwiazki ewentualnie w polaczeniu ze znanymi nosnikami i substancjami pomocniczy¬ mi nadaja sie swietnie do sporzadzania srodków inhalacyjnych, które mozna stosowac w terapii alergicznych schorzen dróg oddechowych, np. w te¬ rapii dychawicy oskrzelowej lub niezytu nosa.Dalej te nowe kortykoidy takze w postaci kapsu¬ lek, tabletek lub drazetek, zawierajacych korzyst¬ nie 10—200 mg substancji czynnej i aplikowanych doustnie, albo w postaci zawiesin, zawierajacych korzystnie 100—900 mg substancji czynnej w dawce jednostkowej i aplikowanych doodbytniczo, nadaja sie równiez do leczenia alergicznych schorzen jelit, takich jak Kolitis ulcerosa i Kolitis granulomatosa.Przyklad I. 6 g kortyzanu rozpuszcza sie w 120 ml dwumetylowego acetalu formaldehydu i 120 ml chlorku metylenu a chlodzac w lodzie za¬ daje 12 g pieciotlenku fosforu i 24 g ziemi okrzem¬ kowej. Po 4,5 godzinnym mieszaniu calosc saczy sie, zobojetnia trójetyloamina a rozpuszczalnik od- destylowuje sie pod próznia. Pozostalosc chroma- tografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca mieszaniny toluen-octan etylowy, otrzymujac 3,85 g 21-acetoksy-17 a- metoksymetoksy - pregneno-4-trio- 30 35 40 45 50 55 05 nu-3,11,20, który po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu wykazuje temperature topnienia 160—16L°C.Przyklad II. 10 g octanu 9 a-fluorohydrokor- tyzonu rozpuszcza sie w 67,4 ml chlorku metylenu i 134,8 ml dwumetoksymetanu i chlodzi na lazni lód-metanol. Do roztworu tego wprowadza sie 10 g pieciotlenku fosforu zmieszanego z 20 g ziemi okrzemkowej i nadal miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze —15°C. Roztwór ten saczy sie i zobo¬ jetnia trójetyloamina. Po destylacji rozpuszczalnika oddestylowuje sie ponownie za pomoca metanolu, a pozostalosc krystalizuje sie z metanolu. Na dro¬ dze chromatografii na zelu krzemionkowym za po¬ moca chlorku metylenu z 5% dodatkiem metanolu oddziela sie produkty, otrzymujac 3,28 g 21-ace- toksy-9 a-fluoro-11 <5,17 a-dwumetoksymetoksy-preg- neno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 132— —134°C, 0,56 g 21-acetoksy-9 a-fluoro-11 /Miydro- ksy-17 a-metoksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 211—214°C i 0,79 g 21-ace- toksy - 9 a-fluoro - 17 a-hydroksy -11 /?-metoksymeto- ksy-pregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnie¬ nia 196—199°C.Przyklad III. Z 5,0 g 21-acetoksy-9a-chloro- -11 /?-hydroksy-17 a- metoksymetoksy - pregneno - 4- -dionu-3,20 sporzadza sie zawiesine w 10 ml chlor¬ ku metylenu i 20 ml metanolu, chlodzac do +3°C.W ciagu 5 minut wkrapla sie roztwór 0,31 g wodo¬ rotlenku potasowego w 11 ml metanolu i miesza nadal w ciagu 80 minut. Mieszanine reakcyjna zo¬ bojetnia sie 0,34 ml kwasu octowego lodowatego i straca w 350 ml wody. Produkt krystaliczny od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy.Otrzymuje sie 2,32 g 9 a-chloro-11 ^-21-dwuhydro- ksy-17 a-metaksymetoksy- pregneno - 4 - dianu - 3,20, który po przekrystalizowaniu z ukladu meta¬ nol/chlorek metylenu wykazuje temperature top¬ nienia 188—189°C.Przyklad IV. a) Do mieszaniny 100 ml piry¬ dyny i 12 ml bezwodnika trójfluorooctowego do-121467 13 14 daje sie w temperaturze —10°C 20,0 g 9 a-fluoro- 11 /?,17 a-dwuhydroksy- 21 - propionyloksypregnadie- no-l,4-dionu-3,20 i nadal miesza w temperaturze —10°C w ciagu 10 minut. Po straceniu za pomoca wody z lodem osad odsacza sie a pozostalosc te roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu. Po przemyciu i suszeniu roztwór organiczny zateza sie pod próz¬ nia, przy czym wyodrebnia sie 22,0 g 9 a-fluoro- -17 a-hydroksy - 21 - propionyloksy - 11 /?- trójfluoro- acetoksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. b) 22,0 g powyzszego produktu surowego rozpusz¬ czonego w chlorku metylenu poddaje sie reakcji z 90 ml dwumetylowegó acetalu formaldehydu w obecnosci ziemi okrzemkowej i pieciotlenku fosforu w temperaturze pokojowej, przy czym wyodrebnia sie 9 a-fluoro*17 a-metoksymetoksy-21-propionylo¬ ksy-11 /?-trójfluoroacetoksypregnadieno-l,4-dion-3,20 w postaci surowego produktu. c) Surowy 9 a-fluoro-17 a-metoksymetoksy-21 - -propionyloksy- 11 ^-trójfluoroacetoksypregnadieno- -l,4-dion-3,20 rozpuszcza sie w 500 ml metanolu a po dodaniu 25 ml trójetyloaminy miesza sie nadal w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Roz¬ twór reakcyjny zateza sie pod próznia do sucha a pozostalosc chromatografuje sie na 2,25 kg zelu krzemionkowego za pomoca-stopniowanego (0—12% acetonu) ukladu chlorek metylenu-aceton. Otrzy¬ muje sie 12,3 g 9 a-fluoro-11 /?-hydroksy-17 a-meto- ksymetoksy-21-propionyloksypregnadieno-l,4-dionu- -3,20 o temperaturze topnienia 241°C.Przyklad V. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie IVa) poddaje sie reakcji 1,0 21-butyryloksy- -9 a-fluoro - 11 ^,17a-dwuhydroksy-pregnadieno - 1,4- -dionu-3,20 z bezwodnikiem trójfluorooctowym oraz obróbce. Wyodrebnia sie 0,9 g 21-butyryloksy-9 a- -fluoro -17 a-hydroksy - 11jff-trójfluoroacetoksypreg- nadieno-l,4-dion-3,20. b) 800 mg powyzszego produktu surowego zadaje sie 3,6 ml dwumetylowegó acetalu formaldehydu • analogicznie jak w przykladzie IVb). Po obróbce otrzymuje sie 1,1 g surowego 21-butyryloksy-9 a- -fluoro - 17 a-metoksymetoksy - 11 /?-trójfluoroaceto- ksypregnadieno-i,4-dionu-3,20. c) Analogicznie jak w przykladzie IVb) 1,1 g su¬ rowego 21-butyryloksy-9 a-fluoro-17 a-metoksyme- toksy-11 ^-tr6jfluoroacetoksypregnadieno-l,4- dionu- -3,20 wprowadza sie w reakcje z trójetyloamina.Surowy produkt, chromatografuje sie na 75 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego (0—15% acetonu) ukladu chlorek metylenu-aceton. Otrzy¬ muje sie 540 mg 21-butyryloksy-9 a-fluoro-11 /?- -hydroksy - 17 a-metoksymetoksy - pregnadienp - 1,4- -dionu-3,20 o temperaturze topnienia 247°C.Przyklad VI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie IVb) poddaje sie reakcji 2,0 g 21-butyrytoksy¬ na- fluoro - 17 a- hydroksypregnadieno - 1,4 - trionu- -3,11,20 z 9 ml dwumetylowegó acetalu formaldehy¬ du oraz obróbce. Produkt surowy oczyszcza sie na 300 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowa¬ nego (0—10% acetonu) ukladu chlorek metylenu- -aceton. Otrzymuje sie 2,07 g 21-butyryloksy-9 a- -fluoro - 17a-metoksymetoksy-pregnadieno-l,4 - trio- nu-3,11,20 o temperaturze topnienia 192°C.Przyklad VII. Zawiesine 700 mg 21-butyry- loksy-9 a-fluoro-17 a-hydroksypregnadieno -1,4 - dio- 25 30 nu-3,20 w bezwodnym acetonitrylu poddaje sie re¬ akcji z 1,54 ml chlorku metoksyetoksymetylu w obecnosci dwuizopropyloetyloaminy w temperatu¬ rze 30°C. Surowy produkt oczyszcza sie na 135 g § zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego (0—5% acetonu) ukladu chlorek metylenu-aceton.Otrzymuje sie 430 mg 21 -butyrylo-9 a-fluoro-17 a- -(1, 3, 6 - trójoksyheptylo) - pregnadieno - .1,4 - trionu- -3,11,20 o temperaturze topnienia 126°C. 10 Przyklad VIII.a) Na 15,2 g 9 a-fluoro-11 /?,- 17 a-dwuhydroksy-16 § - metylo - 21 - propionyloksy- pregnadieno-l,4-dionu-3,20, wytworzonego z 9 a- -fluoro-11 /?,17 a,21-trójhydroksy-16 /?- metylopregna- dieno-l,4-dionu-3,20 i bezwodnika propiónowego, dziala sie 9,1 ml bezwodnika trójfluorooctowego analogicznie jak w przykladzie IVa). Otrzymuje sie 15,4 g 9 a-fluoro-17 a-hydroksy-16 /?-metylo-21- propionyloksy - 11 /?- trójfluoroacetoksypregnadieno- -l,4-dionu-3,20. b) Analogicznie jak w przykladzie IV.b) 15,4 g powyzszego produktu surowego poddaje sie reakcji z dwumetylowym acetalem formaldehydu, otrzy¬ mujac 16,9 g surowego 9 a-fluoro-17 a-metoksyme¬ toksy-16 /?-metylo-21 - propionyloksy-11 /?-trójfIuoro- acetoksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. c) Analogicznie jak w przykladzie IVc) na roz¬ twór surowego 9 a-fluoro-17 a-metoksymetoksy- -16 ^-metylo-21-propionyloksy - 11 ^-trójfluoroaceto- ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 250 ml metanolu dziala sie 30 ml trójetyloaminy. Po obróbce oczysz¬ cza sie surowy produkt na 1,5 kg zelu krzemionko¬ wego za pomoca stopniowanego (0—10% acetonu) ukladu chlorek metylenu-aceton. Otrzymuje sie 9,6 g 9 a-fluoro-11 /?-hydroksy-17 a-metoksymeto- ksy-16 /?-metylo-21 - propionyloksypregnadieno - 1,4- -dionu-3,20 o temperaturze topnienia 169°C.Przyklad DC. Zawiesine 6,9 g 9 a-fluoro-11 /?- -hydroksy-17a-metoksymetoksy-16 jff-metylo- 21-pro- pionylOksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 80 ml 0,2n metanolowego roztworu wodorotlenku potasowego miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze 0°C.Calosc zobojetnia sie 10% kwasem octowym a.po straceniu woda z lodem i po obróbce otrzymuje sie produkt surowy, który oczyszcza sie na 450 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego (0—20% acetonu) ukladu chlorek metylenu-aceton.Otrzymuje sie 4,1 g 9a-fluoro-ll ^,21-dwuhydro- ksy - 17 a-metoksymetoksy- 16 jff-metylopregnadieno- -l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 220°C. w Przyklad X. a) Roztwór 1,7 g 9a-fluoro- -11 /?-21- dwuhydroksy - 17 a-metoksymetoksy - 16 /?- -metylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 17 ml piry¬ dyny miesza sie z 2,04 g chlorku p-toluenosulfonylu w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po straceniu woda z lodem osad rozpuszcza sie w chlorku metylenu i w znany sposób poddaje ob¬ róbce. Surowy produkt oczyszcza sie na 135 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego (0—10% acetonu) ukladu chlorek metylenu-aceton. Otrzy- 60 muje sie 876 mg 9 a-fluoro-11 ^-hydroksy-17 a-me- toksymetoksy-16 /?-metylo - 21 - p - toluenosulfonylo- ksy-pregnadienó-l,4-dionu-3,20. b) 876 mg powyzszego produktu miesza sie w 17 ml szesciometylotrÓjamidu kwasu fosforowego « z 880 mg chlorku litowego w ciagu 1 godziny w121 467 15 16 temperaturze 80aC. Calosc dodaje sie do wody z lodem, a osad odsacza sie. Po zwyklej obróbce przekrystalizowuje sie produkt surowy z ukladu heksan-aceton. Otrzymuje sie 485 mg 21-chloro- -9 a- fluoro - 11 fi - hydroksy - 17 a - metoksymetoksy- -16/?-metylopregnadieno-l,4-dionu-3,20, o tempera¬ turze topnienia 204°C.Przyklad XI. a) Zawiesine 11,2 g 9 a-fluoro- -11 jff-hydroksy-17 a-metoksymetoksy-21- propionylo- ksypregnadieno-l,4-dión-3,20 zadaje sie 129 ml me¬ tanolowego 0,2 n roztworu wodorotlenku potaso¬ wego. Miesza sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej i prowadzi obróbke analogicznie jak w przykladzie IX. Po chromatografowaniu na 1;5 kg zelu krzemionkowego za pomoca stopnio¬ wanego (0—35°/o acetonu) ukladu chlorek metyle- nu-aceton, wyodrebnia sie 7,5 g 9 a-fluoro-11 fi,21- -dwuhydroksy - 17 a-metoksymetoksy - pregnadieno- -l,4-dionu-3,20. b) Analogicznie jak w przykladzie Xa) 1,0 g po¬ wyzszego produktu surowego poddaje sie reakcji z 2,0 g chlorku p-toluenosulfonylu. Surowy produkt oczyszcza sie na 200 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego (0—10% acetonu) ukladu chlorek metylenu-acetonu. Otrzymuje sie 886 mg 9 a-fluoro-11 /?-hydroksy-17 a-metoksymetoksy-21-p- -toluenosulfonyloksy-pregnadieno-l,4-dion-3,20. c) Analogicznie jak w przykladzie Xb) na 886 mg . 9 a^fluoro-ll /?-hydroksy-17 a-metoksymetoksy-21 -p- -toluenosulfonyloksy - pregnadieno - 1,4 - dionu - 3,20 dziala sie chlorkiem litowym i poddaje obróbce.Oczyszczanie nastepuje na drodze przekrystalizo- wania z ukladu aceton-heksan. Otrzymuje sie 392 mg 21-chloro-9 a-fluoro-11 /?-hydroksy-17 a-me- toksymetotksy-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 225°C.Przyklad XII. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie IVa) 20,0 g 21-acetoksy-9 a-fluoro-11 fi,ll a- -dwuhydroksypregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie re¬ akcji z 12.ml bezwodnikatrójfluorooctowego,otrzy¬ mujac 21-acetoksy^9a-fluoro-17a-hydroksy-ll/?-trój- fluoroacetoksypregneno-4-dionu-3,20. b) 5,0 g powyzszego produktu surowego, analo¬ gicznie jak w przykladzie IVb), przeksztalca sie za pomoca dwumetylowego acetylu formaldehydu w 5,3 g 21-aqetoksy-9 a-fluoro-17 a-metoksymetoksy- -11 jff-trójfluoroacetoksy-pregneno-4-dionu-3,20. c) Analogicznie jak w przykladzie IVc) 5,3 g 21 - acetoksy-9 a-fluoro - 17 a-metoksymetoksy - 11/?- trójfluoroacetoksypregneno-4-dionu-3,20 zadaje sie trójetyloamina. Surowy produkt oczyszcza sie na 500 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowa¬ nego (0—Se/o acetonu) ukladu chlorek metylenu- -aceton. Otrzymuje sie 560 mg 21-acetoksy-9 a- -fluoro-11 fi-hydro&sy - 17 a- metoksymetoksy - preg- neno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 213°C.Przyklad XIII. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie IX 28,0 g 21-acetoksy-9 a-fluoro-11 ^-hyd¬ roksy-17 a-metoksymetoksy-pregneno - 4 - dionu-3,20 zmydla sie za pomoca 0,2 n metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego do 9 a-fluoro-ll,21-dwu- hydroksy - 17 a-metoksymetoksy - pregneno-4-dionu- 3,20. b) Roztwór 500 mg 9 a-fluoro-11 /?,21-dwuhydro- ksy-17 a-metoksymetoksy-pregneno-4'dionu-3,20 w 10 5 ml pirydyny miesza sie z 7,5 ml bezwodnika n-walerianowego w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej. Po straceniu woda z lodem odsacza sie i poddaje zwyklej obróbce. Surowy produkt s oczyszcza sie na 400 g zelu krzemionkowego za po¬ moca stopniowanego (0—30% octanu etylowego) ukladu heksan-octan etylowy. Otrzymuje sie 235 mg 9 a-fluoro-11 ^-hydroksy-17 a-metoksymeto¬ ksy-21-waleryloksypregneno-4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 181°C.Przyklad XIV. a) 10,0 g 21-octanu predniso- lonu rozpuszcza sie z 40 g 4-dwumetyloaminopiry- dyny w 500 ml chlorku metylenu, chlodzi do tem¬ peratury —15°C i zadaje 25 ml bezwodnika octo- 15 wego. W ciagu 10 minut wkrapla sie 10 ml kwasu mrówkowego i miesza nadal w ciagu 135 minut ' w temperaturze od —10 do —15°C. Roztwór ten ekstrahuje sie woda, 4% kwasem solnym i roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, warstwy orga- 20 niczne suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu wobec dodatku niewielkiej ilosci chlor¬ ku metylenu ,otrzymujac 9,34 g 21-acetoksy-ll fi- formyloksy - 17 a- hydroksypregnadieno - 1,4 - dionu- 25 -3,20 o temperaturze topnienia 221—223°C. b) 5,0 g 21-acetoksy-ll /?-formyloksy-17 a-hydro- ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu i 30 ml dwuetylowego acetalu formaldehydu i chlodzi do temperatury 30 0°C. Mieszajac wprowadza sie mieszanine 5 g pie¬ ciotlenkiem fosforu i 10 g ziemi okrzemkowej i miesza w ciagu 2,5 godziny na lazni z lodem.Mieszanine te saczy sie, przemywa chlorkiem metylenu i za pomoca trójetyloaminy doprowadza 35 do odczynu o wartosci pH=9. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 10,5 g surowego 21-acetoksy - 17 a-etoksymetoksy - 11 fi - formyloksy- pregnadieno-l,4-dionu-3,20 w postaci pólstalej masy. c) 0,34 g surowego 21-acetoksy-17 a-etoksymeto- 4§ ksy-11 /?-formyloksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 roz¬ puszcza sie w 13 ml metanolu i w atmosferze ar¬ gonu wprowadza do roztworu 0,126 g wodorowegla¬ nu sodowego i 1,32 ml wody w temperaturze 60°C.Mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 10 minut w 48 temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi, zadaje woda i ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym, zateza a pozostalosc chroma¬ tograf uje sie na zelu krzemionkowym za pomoca mieszaniny toluen-octan etylowy. Otrzymuje sie 0,1 g 17 a-etoksymetoksy-11 /?,21-dwuhydroksypreg- nadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 149,5—152°C.Przyklad XV. a) 6,0 g 21-octano-11-mrów¬ czanu hydroksykortyzonu rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu i 63 g dwuheksylowego acetalu formaldehydu i chlodzi do temperatury 10°C.W atmosferze argonu porcjami dodaje sie miesza¬ nine 6 g pieciotlenku fosforu i 12 g ziemi okrzem¬ kowej a mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 10°C i w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 15°C. Mieszanine te saczy sie,, przemywa chlorkiem metylenu a trójetyloami- w na doprowadza sie odczyn do wartosci pH=8, 6017 121 467 18 Chlorek metylenu odparowuje sie pod próznia, a pozostalosc chlodzi sie na lazni lodowej. Roztwór ten zlewajac oddziela sie od wydzielonego oleju i chromatografuje na zelu krzemionkowym za po¬ moca mieszaniny toluen-octan etylowy. Otrzymuje sie 4,2 g 21-acetoksy-ll /?-formyloksy-17 a-heksylo- ksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20, który po krys¬ talizacji z pentanu wykazuje temperature topnie¬ nia 110°C. b) 0,38 g 21-acetoksy-ll ^-formyloksy-17 a-heksy- loksymetoksy-pregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie re¬ akcji w warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie XIVc), otrzymujac 0,1 g 11 /?,21-dwuhydroksy- -17 a-heksyloksymetoksy-pregneno-4-dionu-3.20 Przyklad XVI. a) 6,0 g 21-octano-ll-mrów- czanu hydrokortyzonu rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu i 65 g dwubenzylowego acetalu formaldehydu i na lazni wodnej w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu mieszajac dodaje sie porcjami mieszanine 6 g pieciotlenku fosforu i 1?, g ziemi .okrzemkowej. Po uplywie 4 godzin mieszanine saczy sie, przemywa chlorkiem mety¬ lenu a za pomoca trójetyloaminy doprowadza sie odczyn do wartosci pH=8. Chlorek metylenu od¬ parowuje sie pod próznia a pozostalosc chromato-' grafuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca mieszanin toluen-octan etylowy. Otrzymuje sie 3,0 g 21-acetoksy-17 a-benzyloksymetoksy-ll /?-for- myloksypregneno-4-dionu-3,20. b) 0,38 g 21-acetoksy-17 a-benzyloksymetoksy- -11 /?-formyloksypregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji w warunkach analogicznych jak w przy¬ kladzie XIVc), otrzymujac 0,11 g 17 a-benzyloksy¬ metoksy-ll /?,21-dwuhydroksy - pregneno - 4 - dionu- -3,20.Przyklad XVII. 3,0 g 11 ^,21-dwuhydroksy- -17 a-metoksymetoksy-16-metylenopregneno - 4- dio- nu-3,20 rozpuszcza sie w 12 ml pirydyny w tempe¬ raturze + 20°C i zadaje bezwodnika octowego. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie nadal w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze +20°C a nastepnie straca w 144 ml wody z lodem, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny. Produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy.Po przekrystalizowaniu z octanu etylowego otrzy¬ muje sie 2,74 g 21-acetoksy-ll ^-hydroksy-17 a-me- toksymetoksy-16-metylenopregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 166—167°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o ogólnym wzorze 1, w którym wiazania ozna¬ czaja wiazania pojedyncze lub podwójne, X ozna¬ cza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru a Z oz¬ nacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru albo Y i Z razem tworza wiazanie wegiel-wegiel, V oznacza grupe /?-hydroksymetylenowa, grupe /^chlorometylenowa lub grupe karbonylowa, W oz¬ nacza grupe metylenowa, grupe etylidenowa lub grupe winylidenowa, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, ewentualnie przedzielona atomem tlenu, lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo Ri i R^ razem tworza grupe trójmetyle- nowa lub czterometylenowa, a R3 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, albo wolna lub zestryfikowana grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze -17 a-hydroksysteroid o ogólnym wzorze 2, w którym , X, Y, Z, V i W maja wyzej podane znaczenie, a Rz oznacza atom wodoru, atom flu¬ oru ,atom chloru lub zestryfikowana grupe hydro- < ksylowa ,ewentualnie po przejsciowym zabezpie¬ czeniu grupy 11 ^-hydroksylowej, poddaje sie re¬ akcji z acetalem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany w polozeniu-1,2 kortykoid odwodornia sie w polozeniu-1,2, i/lub ewentualnie w otrzyma¬ nym zwiazku o wzorze 1 grupy 21-estrowe zmydla sie i/lub grupy 21-hydroksylowe estryfikuje sie. 2. Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o ogólnym wzorze 1, w którym wiazania .... ozna¬ czaja wiazania pojedyncze lub podwójne, X ozna¬ cza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru a Z ozna¬ cza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru albo Y i Z razem tworza wiazanie wegiel-wegiel, V oznacza grupe /?-hydroksymetylenowa, grupe /?-chlorometylenowa lub grupe karbonylowa, W oz¬ nacza grupe metylenowa, grupe etylidenowa lub grupe winylidenowa, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, ewentualnie przedzielona atomem tlenu, lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo Ri i R2 razem tworza grupe trójmety- lenowa lub czterometylenowa, a R3 oznacza atom wodoru ,atom fluoru, atom chloru, albo wolna lub zestryfikowana grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze 17 a-hydroksysteroid o ogólnym wzorze 2, w którym ...... X, Y, Z, V i W maja wyzej podane znaczenie, a R3' oznacza atom wodoru, atom flu¬ oru ,atom chloru lub zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, ewentualnie po przejsciowym zabezpie¬ czeniu grupy 11 ^-hydroksylowej, poddaje sie re¬ akcji z a-chlorowcoeterem o ogólnym wzorze 4, w" którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu, i ewentualnie otrzymany, w polozeniu-1,2 na¬ sycony kortykoid odwodornia sie w polozeniu-1,2, iAub ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzo¬ rze 1 grupy 21 estrowe zmydla sie* iAub. grupy 21-hydroksylowe estryfikuje sie.121467 CH9R 2IV3 c=o R, V^4w OCHOR, wzor i CH5R 2^3 c=o ?• OCHOR, X1 wzor i a CH2R3 OCHOR, uzór i t? CH2R3 OCHOR, ^zor / c o ^iJjY fizj X 2HC(ORi)2 wz£r 3 CH2R C=0 3 -OH Hzor 2 Hdl-R2CH-OK, wzor 4 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 623 (95+15) 1.84 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL