Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania z owoców ostropestu plami¬ stego (Silybum marianum) L. (Gaertn.) preparaitu ziolowego zawierajacego antynepatotoiksyczne fla¬ wonolignany (silyibina, . silydianiina, silychry&tyna i inne), mogace miec zastosowanie do wytwarzania srodków leczniczych lagodzacych róznego pocho¬ dzenia toksyczne uszkodzenia watroby (srodki lecznicze stosowane przy ostrym i przewleklym za¬ paleniu watroby, w stluiszczeniu i marskosci waitro- by, w polekowych uszkodzeniach watroby).Stan techniki. Znany jest z polskiego opisu pa¬ tentowego nr 89.368 sposób otrzymywania koncen¬ tratu syliiimarynowego Gprepairaitiu zawierajacego airityhepatotoksyczne flawonolignany) polegajacy na tym, ze sproszkowane nasiona Silybum marianum (L.) Gaertn. odtluszczone lub nieodtluszczone ekstrahuje sie wyczerpujaco alkoholem stosujac alkohol niskoczasteczkowy ewentualnie rozcienczo¬ ny woda, po czym wypiag zageszcza sie i oditluisz- cza, korzystnie benzyna (t.w. ?(^-9(fC), a nastep¬ nie wytjraca sie sylimaryne przez rozcienczenie woda s/tokujac w razie potrzeby wysolenie najle¬ piej stezonym roztworem soli kuchennej, po czym wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy korzystnie w sutezarce prózniowej.Sposób odtluszczania nasion z Silybum maria¬ num (L.) Gaertn. znany jest z polskiego opisu pa¬ tentowego nr 97j28i5, wedlug którego albo nieroz- droibn/ione nassdoina zwilza sie woda, speczniale na- 20 25 3C siona po usunieciu nadmiaru wody rozgniata na walcach, po czym ogrzewa do temp. 30—lO0°C i wytlacza olej, a z makuchów ekstrahuje koncen¬ trat syllimarynowy (flawonolignany),, albo tez na¬ siona nierozdrobnione zwilzone lub niezwilzone, zgniecione lub niezgniecione poddaje sie lulszczeniu, po czym wydzielone luptoki stanowiace owocnie stosuje sie do wytworzenia koncentratu sylimary- nowego, a liiscienie zuzywa do uzyskania oleju.Ekstrakcja alkoholowa surowca bez uprzedniego odtluszczenia jest w branzy zdelar&kiej przemy¬ slowo nieekonomiczna; ekstrakcja jest bardizo cza¬ sochlonna, wydajnosc ekstrakcjii niska. Odtluszcza¬ nie zageiszczoinego wyciagu alkoholowego moze byc dokonane rozpuszczalnikiem organicznym nie mie¬ szajacym sie z alkoholem a zaistoisowaniie benzyny sprawia te operacje klopoitliwa z uwagi na tworze¬ nie sie triuidnych do rozdzielenia emulsjli, a ponad¬ to calkowite odtlulszcizende wymaga uzycia dziesie¬ ciokrotnie wiekszej ilosci rozpuiszczailndka niz wy¬ nika to z teoretycznego wyiiczeinJia wytraconego koncentratu w suJszairce prózniowej i jest czaso¬ chlonne, a w tralkcie suszenia moze miec imjiejsce rozwój grzybini i plesni na warstwie produikttu.Odtluszczenie przez rozgniatanie 'na walcach i wytlaczanie oleju na cieplo nie daje wystarcza¬ jacego odtluszczenia a od.dzielanjie. lulpek z filawo- nolignanami od liicdeni zawierajacych olej nie na¬ daje sie do stosowania na duza skale produkcyjna z uwagi na duza pracochlonnosc. m sn121811 Istota wynalazku i skutki techniczne. listo!a wy¬ nalazku polega na tym, ze w procesie wycenio¬ nego na wstepie rodzaju oditlulsfcczanie przcfprdwa- dza sie przez ejptrakcje niskopoilarnym rozpuisiz.- czaWkiem chJorowcoorganicznyni (najlepiej chlo- rofanmem lub tr^hloroetylenem albo dwucihtoro- eteunem) ros&obnionych owoców ostropestu plaimi- stego, calkcwdtyin oddzieleniu od odtluszczonego suarowca sladów rozpuszczalnika chlorowcocrga- nicznego przez podcisnieniowa destylacje z para wodna, a nastepnie przedmuchiwanie powietrzni, 'po czyjaw znany sposób ekstrahuje sie odtlusz¬ czony i wy)suszcny surowiec etanolem i koncentrat fiawonolignanów wytraca w fazie wodnej korzy- 19 ¦tmi« OjSt/tj wikijii roztworem benzoesanu soi;"u, is L .p i Sposobem wedlug prosty i Djzemytalo wynadazku mozna w spoisóib rkro mozliwy u^yisikac prepa-rat | flawcnoMgnanów który moze ik do produkcji leków chronia¬ cych komórki watrobowe przed dzialaniem szkod¬ liwych czyniidków.Jak sie nieoczekiwanie okazalo rozpuszczalniki chlorowlcoorganiczne, jak np. chloroform, usuwaja z nasion ostropestu plamllsitego (Sily/bum mariamum (L.) Gaenta.) w procesie ekstrakcji nie tylko tlusz¬ cze ale równiez lecytyny, sterydy i tym podoitne substancje balastowe, które nie sa z nasion eks¬ trahowane w przypadku zastosowania innego typu rozgniisizczalników stosowanych do odtluszczania, zwlaszcza rozpuszczaikiilków weglowodorowych jak np. benzyny. Usuniecie na wstepie procesu tych subsrtanejfi balastowych daje wielorakie korzysci.Po podgeszczeniu ekstraktu alkoholowego flawo- nolignahów w przypadku obecnosci sterydów, le¬ cytyn itp. wydziela sie warstwa zawierajaca te _ substancje balastowe, które trzeba oddzielic, co nic odbywa sie bez strat. Warstwa taka nie wy¬ dziela sie w przypadku zastosowania rozipu^cczai- nikow chlorowcoc^gantajnych do odtluszczania na- sion. Ponadito nieobecnosc lecytyn, sterydów itip. powoduje lepsza ekstrakcje fHawonolignanów pr,zy pomocy etanolu. Wzirojst wydajnosci wynosi okolo lj5%. Niezaleznie od tego uzyskuje sie znaczna po- ; prawe jakosci ekstraktu syliimarynowego (flawoho- lignahów).Stosujac rozpuszczalniki chlorowcoorganiczne (jak chloroform) do odtlujszczamlia nasion Silybuim ma¬ riamum (L.) Gaertn. uzyskuje sie w efekcie konco¬ wym ; koncentrat syiMmaryny (flawonolignanów), który przy produkcji postaci leku w formie zawie¬ sia?- daje stabilny uklad fizyko-chemiczny, czego • nie uzytefcuije sie w przypadku odtluszczanlia naision . jnnyo^ pow^ec^nie stosowanymi rozpuszczalnika¬ mi-(np. weglowodorowymi) przy których stosowa- :- alu? obserwuje ¦ sie n&etrwalosc chemiczna niektó¬ rych rwiazków czytjnych wchodzacych w sklad zespolu sytewrynowego, jak równiez niepozadane 4 predkie rozdzielanie faz zawiesiny.Prjzyfclad I. 900 kg surowca — owoców ostropestu plaimiiatego wysuszonych do wilgotnosci okolo-'¦flWt, rozdrabniano w plynie tarczowym do uzytekania rozdirobnienia rzedu 0,5 mm. Rozdrob¬ niony surowiec umieszczono w baterii etefrakcyij- Mj (jtk&ftjacti} sie x trzech efostraktorów dorio- n cip uzyskania osadu o wilgotnosci rzedu 40% Kw* 20 25 30 35 40 45 80 55 sowainyoh do prowadzenia ekstrakcji frakcjonowa¬ nej), zroszono chloroformem w ilosci 900 kg, po czym prowadzono wielostopniowa ekstrakcje od¬ tluszczajaca chloroformem. Zadane odtluszczenie uzyskano po 12 sbojpndach ekstrakcji. Do ekstrak¬ cji odtluszczagacej zuizylto 10 80*0 kg chloroformu.Ekstrakt chloroformowy poddano destylacji a uzys¬ kany rozpuszczalnik zawracano do ekstrakcji od¬ tluszczajacej. Z produktu uzyskanego po odtlusz¬ czeniu usunieto pozostalosc rozpuszczalnika przez podcisnieniowa destylacje z para wodna. W czasie destylacji temperatura ' nie przekraczala 50°C, a destylacje prowadzono przez 0,5 godziny. Wilgot¬ ny surowiec przedmuchano sprezonym powietrzem o temperaturze 4D°C w celu calkowitego osuszenia surowca. Oidftluiszczona sucha mase nawilzano G6!% etanolem • uzywajac do nawilzania 600 kg etanolu.Nastepnie prowadzono ekstrakcje wzmacniajaca eta¬ nolem uzywajac lacznie 5600 kg etanolu. Otrzymany ekstrakt etanolowy w ilosci okolo 5200 kg zageszczono na wyparce prózniowej. Zageszczony ekstrakt eta¬ nolowy schladzano do temperatury okolo 15°C, a po schlodzeniu wprowadzono do krystalizatora wypelnionego 0,-21% wodnym roztworem benzoesanu sodu. Wytracenie koncentratu prowadzono przy za¬ stosowaniu 3-ikiro.ftinego nadmiaru roztworu. Ope¬ racje prowadzono przy uruchomionym mieszadle krystalizatora. Wytracony koncentrat razem z lu¬ gami, w formie ziawielsliny poddano filtracji na wi¬ rówce filtracyjnej do uzyskania osadu o wilgotno¬ sci rzedu 401%. Koncentrat suszono na suszarce roz- pryskowej. Przed podaniem na suszarke irozprys- kowa sporzadzono zawiesine koncentratu w wo¬ dzie destylowanej (zawartosc suchej masy 10%).Przyklad II. 10 kg surowca — owoców oidtro- pestu plamistego wysuszonych do wilgotnosci okolo 8%, rozdrobniono w mlynie tarczowym do uzyska¬ nia rozdrobnienia rzedu 0*5 mm. Rozdrobniony su¬ rowiec umieszczono w baterii ekstrakcyjnej i pod¬ dano wielostopniowej ekstrakcji, trójcihloroetyllenem.Zadane odtluszczenie uzyskano po 14 stopniach eksitrakcji. Do ekstrakcji odtluszczajacej zuzyto 140 1 trójchloroetylenu. Ekstrakt trójchloroetyleno- wy poddano destylacji, a'uzyskany rozpuszczalnik zawiracano do ekstrakcji odtluszczajacej. Z produk¬ tu uzyskanego po odtluszczeniu usunieto pozosta¬ losc rozptusizczalnLka przez podcisnieniowa destyla¬ cje z para wodna. W czasie destylacji temperatura nie przekraczala 60°C. Wilgotny surowiec wysu¬ szono powietrzem o temperaturze 40°C. Odtlusz¬ czona sucha mase nawilzano 96%j etanolem uzywa¬ jac do nawilzania 7 kg etanolu. -Nastepnie prowa¬ dzono ekstrakcje wzmacniajaca etanolem uzywajac lacznie 73 kg etanolu. Otrzymany ekstrakt etano¬ lowy w ilosci okolo 60 kg zageszczono na wyparce prózniowej. Zageszczony ekstrakt etanolowy schla¬ dzano do temperatury okolo 15°C a po schlodzeniu wprowadzono "do krjrtstaliizatora wypelnioriego 0$%! wodnym to^tworem benzoesanu sodu. Wytracanie koncentratu prowadzono przy zaistosowaniu 3-krot- nego nadmiaru roztworu. Operacje prowadzono przy uruchomionym mdeszadle krystalizatora. Wy¬ tracony koncentrat raaem % lugami, w formie za¬ wiesiny poddano filtracji na wirówce filtracyjnej% centrat suszono na soLizar.ce rozfrryskowej. Przed podaniem na suiszanke; (rozpryskowa sporzadzono zawiesine konceimtratu w wodzie destylowanej (za¬ wartosc suchej masy 10f/t.Przyklad IH. H kg surowca — owoców ostropestu plamistego wysuszonych do wilgotnosci okolo 8*/*; rozdraibiano w mlynie tarczowym do uzyskania rozdrobnienia rzejdu 0*5 mm. Rozdrob¬ niony surowiec umieszczono w baterii ekstrakcyj¬ nej i, poddano wielostopniowej ekstrakcji dwuchilo- roetanem. Zadane odtluszczenie uzyskano po 13 stopniach ekstrakcji. Do ekstrakcji odtluszczajacej zuzyto 160 1 dwuchloroetanu. Ekstrakt dwuchloiro- etanowy poddano destylacji, a uzyskany rozpusz¬ czalnik zawracano do ekstrakcji odtluszczajacej.Z (produktu uzyskanego ipo odtluszczeniu usunieto pozostalosc rozpuszczalnika przez podcisnieniowa destylacje z para wodna. W czasie destylacji tem¬ peratura nile przekrojcizyla 50°C. Wilgotny surowiec wysuszono powietrzem o temperaturze 40°C.Odtluszczona suche mase nawijano 96^/oj etanolem uzywajac do nawilzania 7 kg etanolu. Nastepnie prowadzono ekstrakcje wzmacniajaca etanolem uzywajac lacznie 73 kg etanolu. Otrzymany eks¬ trakt etanolowy w ilosci okolo €0 kg zageszczono na wyparce prózniowej. Zageszczony ekstrakt eta- nolowy schladzano do temperatury okolo 15°C, a po schlodzeniu wprowadzono do krystalizatora wypelnionego 0,2f/* wodnym roztworem benzoesanu sodu. Wytracanie koncentratu prowadzono przy zastosowaniu 3-krotnego nadmiaru roztworu. Ope¬ racje prowadzono przy uruchomionym mieszadle kryistalizatora. Wytracony koncentrat razem z lu¬ gami, w formie zawiesiny poddano filtracji na wi¬ rówce filtracyjnej do uzyskania osadu o wilgotno¬ sci rzedu 4C*/oi. Koncentrat suszono na suszarce rozpryskowej. Pnzed podaniem na suszarke roz- pryskowa sporzadzono zawiesine koncentratu w wodzie destylowanej (zawartosc suchej masy lflP/cfl.Doswiadczalnie stwierdzono prowadzac dla po¬ równania odtluszczanie rozpuszczalnikami z grupy weglowodorów (benzyna), ze rozpuszcza-lniki chio- rowcoorganiczne w przeciwienstwie do rozpusz- 1811 ft czalników z grupy weglowodorów usuwaja z na¬ sion ostropestu plamistego oprócz tluszczu takze sterydy, lecytyny i tym podobne substancje ba¬ lastowe. Z tego powodu pnzy odtluszczaniu nasion 5 chloroformem ekstrakcja etanolowa flawomoligna- nów jest o okolo 15*/o| wydaijniejisza, a takze nie wydziela sie z podgejszozonego wyciagu etanoiowe- go warstwa balastów, co utrudnia proces i powo¬ duje dodatkowe straty. io Stwierdzono takze, ze uzyskany koncentratt fla- wonolignainów w przypadku zastosowania do od¬ tluszczania nasion rozpuszczalnika chlorowcoorga- niczoiego nadaje sie do wytwarzania .stalych postaci leku oraz zawiesiny, która cechuje sie stabilnoscia, » w przeciwienstwie do koncentratu flawcnolignamów otrzymanego w analogiczny sposób lecz z zastoso¬ waniem do odtluszczania rozpuszczalnika nie be¬ dacego zwiazkiem chlorowcoorganicznym, z które¬ go nie mozina uzyskac stabilnej zawiesiny, ale na- 20 daje sie do produkcji stalych postaci leku.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania koncentratu flaiwonolig- nanów z owoców ostropestu plamistego (Ssilyibum 23 marianum (L.) Gaertn.), w których stosuje sie roz¬ drabnianie i odtluszczanie tych owocófw, ekstrak¬ cje alkoholem, zageszczanie wyciagu i wytracanie koncentratu flawonolignanów w fazie wodnej, zna¬ mienny tym, ze odtluszczanie przeprowadza sie jo przez ekstrakcje niskopolarnym rozpuszczalnifkiem chlorowcoorganicznym, korzystnie chloroformem, po ekstrakcyjnym odtluszczeniu usuwa pozostaly w surowcu rozpuszczalnik przez podcisnieniowa destylacje z para wodna prowadzona w tempera- U turze 35—65°C i przedmuchiwanie powietrzem, a nastepnie w znany sposób ekstrahuje odtluszczo¬ ny i wysuszony calkowicie surowiec etanolem i koncentrat flawonolignanów wytraca w faizie wodnej. ** 2. iSposób wedlug zasftrz. 1, znamienny tym, ze z zageszczonego ekstralldtu etanolowego wytraca sie koncentrat za pomoca 3-fcrotjnego nadmiaru O^/j wodnego roztworu benzoesanu sodu. PL