PL122568B1 - Process for preparing novel p-chlorophenylamide of 5-benzoylamino-3-methyl-4-isothiazolocarboxylic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego p-chlorofenyloamidu kwasu 5-foenzoilo- armno-3-metylo-4-izotiazolokarboksylowego o wzo-. rze przedstawionym na rysunku.Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuje silne dzialanie przeciwwirusowe i zarazem aktywnosc bakteriostatyczna i bakterio¬ bójcza oraz dzialanie przeciwzapalne.Z polskiego opisu patentowego nr 70 257 znany jest sposób wytwarzania o-chiorofenyloamidu kwa¬ su 5-benzoiloamino-3nmetyio-4-izotiazolokariboksy- lowego, polegajacy na tym, ze najpierw wyitiwa- rza sie kwas 5-benzoiloamino-3-imetylo-4-izoltiazo- lokarfooksylowy przez dzialanie chlorkiem benzoilu na kwas 5-amino-3-metylo-4rizotiazolokarfooksylo- wy, który nastepnie ogrzewa sie z chlorkiem tio- nylu, chlorkiem sulfonylu lub trójchlorkiem fos¬ foru i otrzymuje sie laktam kwasu 5-ibenzoiloami¬ no-3Hmetylo-4-izottiazolokar:boksylowego, Laktam ten ogrzewa sie z o-chloroanilina i otrzymuje sie o- -chlorofenyloamid kwasu 5-foenzoiloamino-3-me- tylo-4-izotiazolokanboksylowego, który odznacza sie dzialaniem przeciwzapalnym.Zgodnie z wynalazkiem nowy p-chlorofenyloa- mid kwasu 5-benzoiloamino-3-metylo-4-izotiazolo- karboksylowego, o wzorze przedstawionym na ry¬ sunku otrzymuje sie przez poddawanie reakcji kwasu 5-benzoiloamino-3-meitylo-4-izoitiazolokarbo- ksylowego z p-chloroanilima w dimetyloformami¬ dzie w obecnosci dicykloheksylokaribodiimidu. 15 Nieoczekiwanie okazalo sie, ze znacznie prostsza metoda, bez potrzeby przechodzenia przez klopot¬ liwy etap otrzymywania laktamu, mozna od razu wytworzyc podstawiony fenyloamid, w tym przy- 5 padku p-chlorofenyloamid, który odznacza sie znacznie szerszym zakresem dzialania biologiczne¬ go niz znany o-chlorofenyloamid. Takiego skutku nie .mozna bylo z góry przewidziec. Nowy p- -chlorofenyloamid odznacza sie bowiem silniej- 10 szym od znanego o-chlorofenyloamidu dzialaniem przeciwzapalnym z równoczesnym dzialaniem prze- ciwwirusowyim i przeciwbakteryjnym.Te cechy biologiczne bardzo korzystnie wplywa¬ ja na wlasciwosci terapeutyczne nowego zwiazku i znacznie poszerzaja zakres stosowania w lecznic¬ twie.Wlasciwosci przeciwzapalne zostaly potwierdzo¬ ne w testach ksylenowym i proliferacyjnym tescie ziarninowania. Potwierdzono takze aktywnosc no- 20 wego zwiazku na modelu odczynu tuberkulinowe¬ go, nadwrazliwosci kontaktowej na dinitrofoenzen oraz wykazano hamowanie transformacji blastycz- nej w sasiadujacych z ogniskiem zapalnym wezlach chlonnych. Sila dzialania przeciwzapalnego nowe- 29 go zwiazku w wiekszosci wymienionych testów przewyzsza aktywnosc preparatu wzorcowego — indometacyny w analogicznych dawkach l/is i Vio LD50. Wlasciwosci przeciwzapalne zbadano meto¬ da hamowania replikacji wirusów Heipes Simplex M typu 1 i2, w hodowlach tkanek kurczych, mysich 122 568122 568 i ludzkich, Zwiazek ten wykazal dzialanie wiru- sobójcze w stezeniu okolo 100 //M i dzialanie wi- rusoistatyczne w stezeniu od 10—25 ^M.Ponadto p-ehlorofenyloamid stosowany miejsco¬ wo w postaci 2% roztworu w dimetylosulfotlenku wykazal aktywnosc przeciwwirusowa w doswiad¬ czalnych zakazeniach wirusami opryszezki u swi¬ nek morskich i u myszy. Wlasciwosci przeciwibak- teryjne oceniano na podstawie hamowania rozro¬ stu licznych s-zczepów drobnoustrojów w warun¬ kach in vitro.Wykazano jego aktywnosc przeciwbakteryjna w stosunku do gronkowców, w tym zlocistego, pa¬ ciorkowców, maczugowców i innych szczepów cho¬ robotwórczych. Sila dzialania przeciwbakteryjnego przewyzszala aktywnosc sulfatiazolu, furazolidonu, nitrofurantoiny, trimetaprimu, w analogicznych ste¬ zeniach wynoszacych od 1—10 ^g/ml.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przy¬ kladzie realizacji.Przyklad. Do roztworu 13 g kwasu 5-benzo- iloamino -3-imetylo -4-izotiazolokarboksylowego w 10 15 20 100 ml dimetyloformamidu wprowadza sie roztwór 11,5 g dicykloheksylokarbodiimidu i mieszanine zo¬ stawia sie na 6 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie odsacza sie wydzielony dicyklohek- symocznik, a do filtratu dodaje sie 18 g p-chloro- fenyloaniliny w 60 ml dimetyloformamidu. Calosc ogrzewa sie przez 15 minut, po czym zostawia na 10 godzin. Pozostaly amid wytraca sie woda i o- trzymuje 14 g p-chlorofenyloamidu kwasu 5-foen- zoiloamino-3-metylo-4-izotiazolokarboksylowego o temperaturze topnienia 179—(18ll0C, z wydaljnoscia równa 76% wydajnosci teoretycznej.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego p-chlorofenyloami¬ du kwasu 5Hbenzoiloamino-3-metylo-4-izotiazolo- karboksylowego, o wzorze przedstawionym na ry¬ sunku, znamienny tym, ze kwas 5-ibenzoiloamino- -3-metylo-4-izotiazolokarboksylowy poddaje sie re¬ akcji z p-chloroanilina w dimetyloformamidzie w obecnosci dicykloheksylokarbodiimidu.Xl <óa NHCO-@ DN-3, zam. 490/83 Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego p-chlorofenyloami¬ du kwasu 5Hbenzoiloamino-3-metylo-4-izotiazolo- karboksylowego, o wzorze przedstawionym na ry¬ sunku, znamienny tym, ze kwas 5-ibenzoiloamino- -3-metylo-4-izotiazolokarboksylowy poddaje sie re¬ akcji z p-chloroanilina w dimetyloformamidzie w obecnosci dicykloheksylokarbodiimidu. Xl <óa NHCO-@ DN-3, zam. 490/83 Cena 100 zl PL