Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 5-chlorowcopirymidyn.Pirymidyny byly przedmiotem badan wielu che¬ mików organików i w literaturze znajduje sie duzo informacji na temat 5-chlorowcopirymidyn.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 824 292 ujawniono sposób wytwarzania 5-bromo- pirymidyny droga kondensacji 2-bromo-3-metoksy- akroleiny z formamidem, cytujac artykul Brede- reck'a z Chern. Ber. 95, 803 —09 (1962). W arty¬ kule Bredereck'a omówiono wytwarzanie 5-chlo¬ rowcopirymidyn w reakcji formamidu i 2-chlo- rowcoczteroalkoksypropanów.Inna interesujaca synteze opisal Budesinsky w Coli. Czech. Chem. Comm., 14, 223 — 35 (1949), CA. 44, 1516e (1950), polegajaca na tym, ze 4-kar- boksy-5-chlorowco-2-podstawione pirymidyny otrzy¬ muje sie w reakcji podstawionych amidyn z 2,3- -dwuchlorowco-3-karboksyakroleinami.Yanagita i Fukushima opisali w J. Pharm. Soc.Japan 71, 39 — 40 (1951), wytwarzanie 5-chloro-2- -aminopirymidyny droga reakcji guanidyny i 2- -chloro-3-hydroksyakroleiny.Opisywany tu wynalazek ma pewne powiazanie ze znanymi sposobami lecz rózni sie od nich wy¬ raznie dzieki latwosci i wygodzie prowadzenia pro¬ cesu, a takze dzieki oczywistym róznicom che¬ micznym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 5- -chlorowcopirymidyny o ogólnym wzorze l,wktó- 10 15 20 25 30 rym X1 oznacza atom bromu lub chloru, a ce¬ cha tego sposobu jest to, ze pochodna 5H-furano- nu-2 o ogólnym wzorze 2, w którym X1 oznacza atom chloru"" lub bromu, a X2 oznacza atom chlo¬ ru, atom bromu lut grupe fenoksylowa ewentual¬ nie podstawiona jednym lub dwoma podstawni¬ kami, takimi jak atom chloru, atom bromu, atom fluoru, grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, gru¬ pa alkoksylowa, grupa karboksylowa lub grupa aminowa ewentualnie podstawiona jedna lub dwo¬ ma grupami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji z co najmniej okolo 5 molami formamidu w przeliczeniu na 1 mol pochodnej 5H-furanonu-2.Przed szczególowym opisaniem sposobu wyna¬ lazku nalezy wyjasnic pewne kwestie zwiazane z nomenklatura i terminologia.Okreslenia „grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla" oraz „grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla" obejmuja takie grupy jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, metoksylowa, etoksylowa i izopropoksylowa. 5H-furanony-2 o wzorze 2 stanowiace w spo-^ sobie wedlug wynalazku zwiazki wyjsciowe, nazy¬ wano w przeszlosci bardzo róznie, co powoduje wiele niejasnosci przy studiowaniu literatury.Omawiane furanony nazywano w pewnym okresie pochodnymi kwasu sluzowego, nadajac im nazwy kwas mukochlorowy, kwas mukobromowy, kwas mukofenoksychlorowy, kwas mukobromochlorowy, 122 774122 774 ,3 r'-" 4 itd. Zwiazki te nazywano równiez kwasami 3-for- myloakrylowymi, kwasami /?-formyloakrylowymi, kwasami 4-ketopropenokarboksylowymi-l i kwasa¬ mi maleinoaldehydowymi.Wyjsciowe 5H-furanony-2 moga istniec w posta¬ ci zwiazków o otwartym lancuchu, co przedstawia wzór HOaC — C (X2) = C (Xi) — CHO.Zwiazki wyjsciowe o otwartym lancuchu mozna nazwac 2-chlorowco-3-karboksyakroleinami. W ni¬ niejszym opisie zwiazki te beda jednak rozwazane jako zwiazki cykliczne, jakkolwiek nalezy wziac pod uwage, ze w rzeczywistosci istnieje "równo¬ waga miedzy cykliczna i lancuchowa postacia zwiazków wyjsciowych.Ze wzorów produktów i zwiazków' wyjsciowych wynika, ze atom chlorowca stanowiacy w produk¬ cie podstawnik w pozycji 5 jest podstawnikiem X1 w zwiazku wyjsciowym. Tak wiec, aby otrzy¬ mac 5-bromopirymidyne nalezy uzyc jako zwiazku wyjsciowego takiego zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym X1 oznacza atom bromu.Mozna równiez stwierdzic, ze kazdy mol pro¬ duktu powstaje z jednego mola furanonu i 2 moli formamidu. Jednak ze wzgledu na warunki fizycz¬ ne procesu na kazdy mol furanonu musi przypa¬ dac co najmniej okolo 5 moli formamidu. Mozna /takze stosowac wieksze ilosci formamidu, okolo 5—15 moli formamidu na 1 mol furanonu, przy czym korzystny stosunek molowy reagentów od¬ powiada okolo 8—12 molom formamidu na 1 mol furanonu.Reakcje prowadzi sie w raczej wysokiej tempe¬ raturze, wynoszacej okolo 150—200°C, korzystnie okolo 175—185°C. Dzieki wysokiej temperaturze reakcji przemiana do zadanego produktu zachodzi bardzo szybko, a ponadto wyodrebnienie produktu jest bardzo latwe, jako ze oddestylowywuje on z mieszaniny reakcyjnej w miare powstawania.Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu borowego lub bezwodnika borowego (B2O3).Obecnosc zwiazku boru w procesie wytwarzania 5-chlorowcopirymidyn^ sposobem wedlug wynalazku nie jest niezbedna, jednak uzycie tego zwiazku po¬ prawia wydajnosc procesu. Korzystnie stosuje sie okolo 0,5 mola zwiazku boru na 1 mol furanonu stanowiacego zwiazek wysciowy. Równie skutecznie zwiazki boru dzialaja w ilosci okolo 0,05—1 mola na 1 mol furanonu i takie ilosci mozna w razie potrzeby stosowac.Szybkosc reakcji w stosowanych temperaturach jest bardzo duza. Tak wiec najkorzystniej reagen¬ ty laczy sie powoli, dzieki czemu reakcja zachodzi bardzo szybko i produkt oddestylowywuje z na¬ czynia reakcyjnego z taka predkoscia, z jaka pow¬ staje. Najkorzystniej, pewna porcje formamidu * i zwiazku boru, jesli sie go stosuje, umieszcza sie w naczyniu reakcyjnym w zadanej temperatu¬ rze, po czym do naczynia reakcyjnego dodaje sie furanon rozpuszczony w dodatkowej ilosci forma¬ midu.Jakkolwiek stwierdzono, ze stosowanie rozpu¬ szczalników b wysokiej temperaturze wrzenia nie jest korzystne, to jednak uzycie w mieszaninie reakcyjnej cieczy o niskiej temperaturze wrzenia moze ulatwic destylacje. W tym celu mozna np. stosowac wode i metanol, a takze inne alkohole o niskiej temperaturze wrzenia, zwlaszcza alka- nole o 1—3 atomach wegla.W przypadku £*C3Qwania niskowrzacej cieczy w 5 mieszaninie reakcyjnej, korzystnie miesza sie ja z roztworem furanono-formamidowym, który ma byc powoli dodawany do naczynia reakcyjnego. W ten sposób niskowrzaca ciecz dostarczana jest w sposób ciagly, pomagajac unoszacym sie oparom produktu wydostac sie z naczynia reakcyjnego.Oczywiscie mozliwe jest po prostu polaczenie reagentów, korzystnie w obecnosci zwiazku boru,, jak to podano powyzej, a nastepnie zwiekszenie temperatury do zadanego zakresu i odbieranie pro¬ duktu w miare jego.oddestylowywania z naczynia reakcyjnego. Gdy proces prowadzi sie ta metoda,, reakcja dobiega konca w ciagu dosc krótkiego 0- kresu czasu, to jest w ciagu okolo 1—60 minut od chwili osiagniecia zadanego zakresu tempera¬ tury. Korzystniejsze jest jednak dodawanie jedne¬ go z reagentów z kontrolowana niewielka predkos¬ cia do goracego naczynia reakcyjnego tak, by re¬ akcja zachodzila mozliwie najszybciej.Stanowiaca produkt 5-chlorowcopirymidyne od¬ zyskuje sie latwo z cieczy zawartej w odbieralni¬ ku, najprosciej stosujac ekstrakcje alkanem, a zwlaszcza heptanem. Nastepnie produkt poddaje sie krystalizacji z heptanu, otrzymujac go z dobra wydajnoscia i czysty, a dodatkowa ilosc produktu uzyskuje sie ekstrahujac warstwe wodna otrzyma¬ na w procesie ekstrakcji heptanem za pomoca ta¬ kiego rozpuszczalnika jak chloroform. Sposób wyodrebniania ilustruja blizej podane ponizej przyklady.Zarówno zwiazki wyjsciowe jak i produkty- reakcji sa znane w chemii organicznej. 5-bromo- pirymidyna stanowila zwiazek wyjsciowy w pro¬ cesie ujawnionym w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 3 868 244, zgodnie z którym w reakcji tego zwiazku 7. odpowiednio podstawionymi keto¬ nami otrzymuje sie 5-pirymidynometanole.Drugi produkt procesu, 5-chloropirymidyna, nie znalazla dotychczas ekonomicznego zastosowania.Wytwarzanie tego zwiazku opisali Chan i Miller w Aust. J. Chem. 20, 1595—1600 (1967). Stosowali oni piecioetapowy proces zaczynajacy sie od reakcji czterometoksypropanu i guanidyny prowadzacej do powstania 2-aniinopirymidyny. Jak wykazano w dalszej czesci tego opisu, 5-chloropirymidyna ulega latwo reakcji ze srodkami alkilujacymi, takimi jak alkilolit, tworzac 4-alkilo-5-chlorodihydropirymidy- ny wykazujace cenna czynnosc biologiczna.Wyjsciowe furanony sa zwiazkami znanymi. Za¬ równo 3,4-dwuchloro-5-hydroksy-5H-furanon-2, jak i 3,4-dwubromo-5-hydroksy-5H-furanon-2 jest do¬ stepny w handlu jako produkt przemyslowy. Wy¬ twarza sie te zwiazki przez chlorowcowanie fur- furalu, jak to opisano w opisie patentowym St....Zjedn. Ameryki nr 2 821553 i w Organie Syn- theses, Vol, IV, str. 688, John Wiley and Sons, New York (1063). S-bromo^-chloro^pochodna wy¬ twarza sie metoda opisana w J. Am. Chem. Soc^ 75, 4597—99 (1953) przez Kufra i Shepard'a. Auto¬ rzy dodawali w sposób ciagly mieszanine furfura- lu i chloru do mieszaniny wodnego roztworu bxb~ 20 25 30 35 40 45 50 55 605 122 774 6 mu i kwasu bromowodorowego w temperaturze 75°C, otrzymujac zadany zwiazek z wydajnoscia 30%. Nalezy wziac pod uwage, ze powstaje w tych warunkach równiez pewna ilosc dwuchloropo~hod- nej, która nalezy wyodrebnic przed dalszym sto¬ sowaniem zwiazku posredniego. 3-fenoksy-4-chlorowcofuranony otrzymuje sie sposobem ujawnionym w opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 3 954 853, zgodnie z którym zwiazki (zwane w tym opisie kwasami maleino- aldehydowymi) otrzymuje sie w reakcji odpowied¬ niego fenolu z 3,4-dwuchlorowco-5-hydroksy-5H- -furanonem-2, w obecnosci mocnej zasady.Ponizej podano przyklady reprezentatywnych zwiazków wyjsciowych typu furanonów: 3,4-dwubromo-5-hydroksy-5H-furanon-2 3,4-dwuchloro-5-hydroksy-5H-furanon-2 4-bromo-3-chloro-5-hydroksy-£H-furanon-2 4-chloro-5-hydroksy-3-fenoksj -5H-furanon-2 4-bromo-3-/2,4-dwuchlorofenoksy/-5-hydroksy- -5H-furanon-2 3-/3-bromofenoksy/-4-chloro-5-hydroksy-5H- -furanon-2 4-chloro-3/3,5-dwufluorofenoksy/-5-hydroksy- -5H-furarion-2 4-chloroA5-hydroksy-3-/4-metylofenoksy/-5H- -furanon-2 4-bromo-3-/2,6-dwuetylofenoksy/-5-hydroksy- -5H-furanon-2 4-chloro-5-hydroksy-3-/3-izopropylo-2-nietylo- fenoksy/-5H-furanon-2 4-bromo-3-/4-chloro-2-metylofenoksy/-5-hydroksy- -5H-furarion-2 4-chloro-3-/3-etylo-5-me"toksyfenoksy/-5-hydroksy- -5H-furanon-2 4-bromo-3-/4-karboksyfenoksy/-5-hydroksy- -5H-furanon-2 4-chloro-5-hydroksy-3-/3-izopropoksyfenoksy/- -5H-furanon-2 3-/3-aminofenoksy/-4-chloro-5-hydroksy-5H- -furanon-2 4-bromo-5-hydroksy-3-/4-dwumetyloaminofe- noksy/-5H-furanon-2 4-bromo-3-/5-etylOr2-metyloaminofenoksy/^ -5-hydroksy-5H-furanon-2 4-bromo-3-/3-bromo-5-dwupropyloaminofenoksy/- -5-hydroksy-5H-furanon-2 Sposób wedlug wynalazku lustruja blizej naste¬ pujace przyklady. Wszystkie produkty opisane w tych przykladach identyfikowano metoda spek¬ troskopii magnetycznego rezonansu jadrowego, sto¬ sujac aparat o czestotliwosci 60 MHz i CDCI3 ja¬ ko rozpuszczalnik badanego zwiazku.Przyklad I. Trójszyjna okraglodenna kolbe o pojemnosci 1 litra wyposazona we wkraplacz o pojemnosci 500 ml, mieszadlo mechaniczne i na¬ sadke destylacyjna laczy sie poprzez te nasadke z trójszyjna kolba wyposazona w chlodnice wod¬ na. Druga kolba ma pojemnosc 1 litra i jest chlo¬ dzona mieszanina lodu i alkoholu. W naczyniu umieszcza sie 35 g bezwodnika borowego i 160 ml formamidu i mieszanine ogrzewa sie do tempera¬ tury 180—185°C, po czym w ciagu 70 minut wkrapla sie roztwór 258 g 3,4-dwubromo-5-hydroksy-5H-fu- ranonu-2,w 240 ml formamidu i 120 ml metanolu.Podczas dodawania utrzymuje sie temperature 180—185°C stale mieszajac mieszanine reakcyjna.Natychmiast po rozpoczeciu dodawania zaczyna oddestylowywac ^0 odbieralnika 5-bromopirymidy- 5 na, która oddestylowywuje w ciagu calego proce¬ su. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w stalej temperaturze w cia¬ gu 15 minut po czym w ciagu 15 minut dodaje sie 200 ml wody. W trakcie destylacji z para wod- 10 na oddestylowuje niewielka dodatkowa ilosc pro¬ duktu.Odbieralnik odlacza sie od aparatu i do jego za¬ wartosci dodaje 140 ml heptanu. Mieszanine ogrze¬ wa sie do temperatury 50°C pod chlodnica zwrot- 15 na, a gdy substancja stala rozpusci sie, warstwe organiczna oddziela sie, podgrzewa do temperatu¬ ry 50°C i chlodzi, a nastepnie utrzymuje w tern-, peraturze 25°C w. ciagu kilku godzin i na noc wstawia do lodówki. Mieszanine przesacza sie 20 i substancje stala suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 43,5 jasnoibrazowawego produktu o temperaturze topnienia 70—72°C. Przesacz od- parowywuje sie do sucha otrzymujac jeszcze 10,1 g produktu. 25 Warstwe wodna z odbieralnika ekstrahuje sie 110 ml, a potem 70 ml chloroformu i warstwy or¬ ganiczne przemywa 20 ml wody, a nastepnie su¬ szy sie je i odparowywuje otrzymujac odpowied¬ nio 23,5 g i 1,8 g zanieczyszczonego produktu 30 o temperaturze topnienia 65—68°C. : Wszystkie porcje produktu analizuje sie meto¬ da NMR, stwierdzajac, ze produktem jest 5-bro- mopirymidyna dajaca w widmie NMR charaktery¬ styczne sygnaly przy d 9,15 (s, 1H) i 8,80 (s, 2H). 35 Przyklad II. Zestawia sie aparat jak w przykladzie I, po czym w kolbie umieszcza sie 17,5 g bezwodnika borowego i 80 ml formamidu: Temperature mieszaniny reakcyjnej podnosi sie do 180—185°C, po czym w ciagu 65 minut wkrapla 40 sie mieszanine 106 g 4-bromo-3-chloro-5-hydroksy- -5H-furanonu-2, 120 ml formamidu i 60 ml meta¬ nolu. Mieszanine miesza sie jeszcze po zakoncze¬ niu dodawania w ciagu 15 minut w temperaturze 180—185°C, po czym chlodzi sie ja do tempera- 45 tury 150° i w ciagu 15 minut dodaje 100 ml wody.Odbieralnik przechowuje sie w ciagu 16 godzin w lodówce, po czym doaaje sie don 90 ml hepta¬ nu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze okolo 40°C dó rozpuszczenia sie 50 wiekszosci stalej substancji. Górna warstwe dekan- tuje sie i przechowywuje w temperaturze 0°C w ciagu kilku godzin, a nastepnie przesacza i sta¬ la substancje suszy, otrzymujac 8,4 g 5^bromopi- rymidyny. Przesacz odparowywuje sie^ otrzymu- 55 jac jeszcze 16,3 g produktu.Warstwe wodna z odbieralnika rozciencza sie 80 ml wody i ekstrahuje dwoma 80 ml porcjami chloroformu. Po polaczeniu warstw organicznych i odparowaniu ich do sucha otrzymuje sie jeszcze 60 13,S g produktu. Wydajnosc surowego produktu ogólem odpowiada 48,5% wydajnosci teoretycznej.Surowa 5-bromopdrymidyne rozpuszcza sie w 250 ' ml goracej wody i destyluje z para wodna otrzy¬ mujac ogólem 200 ml destylatu. Warstwe wodna 65 w odbieralniku ekstrahuje sie dwoma 200 ml por-7 122 774 8 cjami dwuchlorometanu i warstwy organiczne od¬ parowywuje sie otrzymujac 35,3 g czystej 5-bro- mopirymidyny, co odpowiada 44% wydajnosci teore¬ tycznej. Analiza NMR wykazuje, ze produkt jest identyczny z produktem z przykladu I.Przyklad III. Do naczynia reakcyjnego apa¬ ratu opisamego w przykladzie I dodaje sie 7,5 g bezwodnika borowego i 30 ml formamidu. Mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 180—185°C, po czym w ciagu 40 minut wkrapla sie roztwór 64,5 g 3,4-dwubromo-5-hydroksy-5H-furanonu-2 w 40 ml formamidu. Oddestylowywanie 5-bromo-pi- rymidyny z naczynia reakcyjnego zaczyna sie po dodaniu kilku pierwszych mililitrów roztworu fu- ranonu. Po zakonczeniu dodawania temperature w naczyniu reakcyjnym obniza sie do 150°C i w celu oddestylowania ostatnich sladów produktu z para wodna dodaje sie 50 ml wody., Do zawartosci odbieralnika dodaje sie 6 g chlor¬ ku sodowego i 60 ml heptanu, po czym miesza¬ nine ogrzewa sie do temperatury 80°,C. Dolna faze .wodna oddziela sie, a faze organiczna chlodzi sie powoli, na koncu w lazni lodowej o temperatu¬ rze 5°C. Zawiesine przesacza sie i stala substan¬ cje suszy, otrzymujac 9 g produktu w postaci bia¬ lych plytek. Przesacz odparowywuje sie do sucha, otrzymujac 0,8 g produktu dodatkowo.Faze wodna ekstrahuje sie 100 ml chloroformu.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparo;wywuje do sucha, otrzymu¬ jac dodatkowo 2,2 g produktu w postaci bialawe¬ go proszku. Ogólna wydajnosc odpowiada 30% wy¬ dajnosci teoretycznej. Analiza NMR wykazuje, ze produkt jest identyczny z otrzymanym w przy¬ kladzie I.Przyklad IV. Powtarza sie tok postepowa¬ nia z przekladu III, z tym wyjatkiem, ze nie stosuje sie zwiazku boru. Po krystalizacji z hepta¬ nu otrzymuje sie 3,3 g produktu, po odparowaniu heptanu 1,1 g produktu, a po ekstrakcji warstwy wodnej 2,5 g produktu, otrzymujac ogólem 6,9 g produktu, co odpowiada 17% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad V. Zestawia sie aparat jak w przy¬ kladzie I i w naczyniu reakcyjnym umieszcza 17,3 g bezwodnika borowego i 40 ml formamidu.Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 180—183°C i utrzymuje w tej temperaturze. Goraca miesza¬ nine reakcyjna miesza sie stale, wkraplajac w cia¬ gu 35 minut roztwór 64,5 g 3,4-dwubromo-5-hy- droksy-5H-furanonu-2 w 60 ml formamidu. Po za¬ konczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 minut w stalej temperaturze, a na¬ stepnie w ciagu 10 minut dodaje 75 ml wody.Podczas dodawania wody temperatura mieszani¬ ny spada do 125°C.Do zawartosci odbieralnika dodaje sie 60 ml goracego heptanu i ekstrakt heptanowy chlodzi do temperatury pokojowej, a nastepnie pozostawia w lodówce w ciagu 1 godziny. Zawiesine w hepta- nie przesacza ^sie i suszy stala substancje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 8,3 g platko¬ watego produktu. Przesacz Odparowywuje sie; do sucha otrzymujac 1,3 g produktu dodatkowo.Warstwe wodna zobojetnia sie roztworem wo¬ dorotlenku sodowego doprowadzajac odczyn do wartosci pH 7, a nastepnie ekstrahuje dwoma 35 ml porcjami chloroformu. Polaczone warstwy or¬ ganiczne przemywa sie 20 ml wody i suszy nad 5 siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik odpa¬ rowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac jeszcze 5,3 g produktu. Ilosc 5-bromopirydy- ny otrzymana po polaczeniu wszystkich porcji pro¬ duktu odpowiada 38% wydajnosci teoretycznej. io Analiza NMR wykazuje, ze* produkt jest identycz¬ ny z otrzymanym w przykladzie I.Przyklad VI. Mieszanine 0,83 g bezwod¬ nika borowego, 6,45 g 3,4-dwubromo-5-hydroksy- -5H-furanonu-2 oraz 10 ml formamidu umieszcza 15 sie w kolbie wyposazonej w chlodnice i termo¬ metr. Mieszajac mieszanine obserwuje sie uwaz¬ nie temperature, stwierdzajac, ze zachodzi reak¬ cja egzotermiczna, w wyniku której po uplywie 45 minut temperatura osiaga wartosc 160°C. Na- 20 stepnie temperatura zaczyna spadac i wówczas do¬ prowadza sie cieplo dla osiagniecia powolnego wzrostu temperatury do 170°C po uplywie 70 mi¬ nut od sporzadzenia mieszaniny. Stala wartosc temperatury utrzymuje sie jeszcze w ciagu 50 mi- 25 nut, po czym naczynie chlodzi sie do temperatury pokojowej. Stwierdza sie, ze chlodnica zawiera ¦ niewielka ilosc bezbarwnej substancji stalej, któ¬ ra przemywa sie chloroformem i poddaje anali¬ zie NMR, stwierdzajac, ze jest to 0,3 g 5-bromopi- 30 rymidyny.Przyklald VII. Zestawia sie aparat reakcyj- no-destylacyjny jak w przykladzie I, po czym w naczyniu reakcyjnym umieszcza sie 6,5 g bez¬ wodnika borowego i 45 ml formamidu. Mieszanine 35 ogrzewa sie do temperatury 183°C po czym sto¬ sujac mieszanie wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 40 g 4-bromo-3-chloro-5-hydroksy-5H-fu-. ranonu-2 w 45 ml formamidu. Po dodaniu polowy roztworu zawór wkraplaczu zawiódl i okolo 10 ml 40 roztworu zostalo dodane raczej szybko, w wyni¬ ku czego nieco oparów wydostalo sie przez chlod¬ nice, co spowodowalo pewna strate. Po zakoncze¬ niu dodawania mieszanine miesza sie w stalej tem¬ peraturze jeszcze w ciagu 15 minut, po czym 45 w ciagu 5 minut dodaje sie 50 ml wody.Zawartosc odbieralnika ekstrahuje sie 60 ml go¬ racego heptanu, po czym warstwe organiczna chlo¬ dzi sie i utrzymuje w temperaturze 5°C w ciagu 90 minut. Zawiesine przesacza sie, a substancje 50 stala suszy, otrzymujac 6,0 g bezbarwnego produk¬ tu. Przesacz odparowywuje sie do sucha, otrzy¬ mujac dodatkowo 2,5 g produktu.Warstwe wodna zobojetnia sie 50% roztworem wodorotlenku sodowego doprowadzajac odczyn do 55 wartosci pH 8, a nastepnie ekstrahuje dwoma por¬ cjami, (50 i 25 ml) chloroformu. Polaczone ekstrak¬ ty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnesowym i odparowywuje do su¬ cha, otrzymujac 2,4 g produktu. Ogólem otrzymu- , 60 je sie ilosc 5-biomopirymidyny odpowiadajaca 36% wydajnosci teoretycznej. Analiza NMR wykazuje, ze produkt jest identyczny z otrzymanym w przy¬ kladzie I.Przyklad VIII. Zestawia sie aparat jak 65 w powyzszym przykladzie, w naczyniu reakcyjnym9 122 774 10 umieszcza sie 8,7 g bezwodnika borowego i 40 ml formamidu, po czym mieszanine ogrzewa sie do temperatury 160—165°C. Mieszajac mieszanine reakcyjna i utrzymujac stala temperature wkrapla sie w ciagu 40 minut roztwór 64,5 g 3,4-dwubro- mo-5-hydroksy-5H-furanonu-2 w 60 ml formamidu.Mieszanine miesza sie nastepnie w stalej tempe¬ raturze w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie powoli 6^ ml wody.Do zawartosci odbieralnika dodaje sie 60 ml goracego heptanu i produkt przerabia sie jak w przykladzie VII, otrzymujac 5,5 g 5-bromopirymi- dyny z wydajnoscia 14%. Analiza NMR wykazuje, ze produkt jest identyczny z otrzymanym w przy¬ kladzie I.Przyklad IX. Zestawia sie aparat jak w powyzszych przykladach i w naczyniu reakcyj¬ nym umieszcza sie 8,7 g bezwodnika borowego i 40 ml formamidu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 180—185°C, po czym w trakcie mie¬ szania wkrapla sie w ciagu 47 minut mieszanine 64,5 g 3,4-dwubromo-5-hydroksy-5H-furanonu-2, 60 ml formamidu i 13,5 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie w stalej temperaturze jeszcze w ciagu 15 minut, po czym w ciagu 10 minut dodaje sie 50 ml wody.Do zawartosci odbieralnika dodaje sie 85 ml go¬ racego heptanu i warstwe organiczna chlodzi sie i odparowywuje, a przesacz zateza do sucha otrzy¬ mujac ogólem 10,5 g produktu. Warstwe wodna z odbieralnika ekstrahuje sie 50 ml chloroformu i po. przemyciu warstwy organicznej woda suszy sie ja i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 5,4 g produktu. Calkowita ilosc produktu odpowiada 40% wydajnosci teoretycznej, przy czym zgodnie z analiza NMR produkt ten jest identyczny z otrzymanym w przykladzie I.- Przyklad X. Powtarza sie tok postepowa¬ nia z •przykladu IX, z tym wyjatkiem, ze zamiast wody uzytej w przykladzie IX do roztworu fu- ranonu dodaje sie 30 ml metanolu. Zawartosc od¬ bieralnika przerabia sie jak w przykladzie IX, o- trzymujac ogólem 18,6 g produktu, ,co odpowia¬ da 47% wydajnosci teoretycznej. Otrzymana 5-bro- mopirymidyna jest wedlug wyników analizy NMR identyczna z produktem z przykladu I.Przyklad XI. Zestawia sie aparat jak po¬ wyzej i po umieszczeniu w naczyniu reakcyjnym 8,7 g bezwodnika borowego i 40 ml formamidu podnosi sie temperature do 180—185°C. W stalej temperaturze i w trakcie mieszania dodaje sie w ciagu 30 minut 64,5 g 3,4-dwubromo-5-hydroksy- -5H-furanonu-2 rozpuszczonego w 60 ml formami¬ du.* Mieszanine miesza sie w stalej temperaturze jeszcze w ciagu 15 minut i zmienia sie odbieral¬ nik. Do naczynia reakcyjnego dodaje sie w ciagu • 15 minut w trakcie mieszania 75 ml heptanu, aby ulatwic oddestylowanie resztek 5-bromopirymidy- ny. Destylat heptonowy odparowywuje sie do su¬ cha otrzymujac 2,1 g oleistej stalej substancji Ana¬ liza NMR wykazuje, ze produkt sklada sie glów¬ nie z 5-bromopirymidyny.Mieszanine w pierwszym odbieralniku rozdziela sie pomiedzy 50 ml wody i 60 ml dwuchlorome- tanu. Odczyn warstwy wodnej doprowadza sie do wartosci pH 9 za pomoca roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna ekstrahuje sie ponow¬ nie 60 ml dwuchlorometanu, a polaczone warstwy 5 organiczne zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 16,7 g suchej 5-bromopiry- 1 midyny, identycznej wedlug analizy NMR z pro¬ duktem z przykladu I. 10 Przyklad XII. Zestawia sie aparat jak po¬ wyzej i po umieszczeniu w naczyniu reakcyjnym 1,2 g bezwodnika borowego i 40 ml formamidu podnosi sie temperature do 180—185°C. W trakcie mieszania w stalej temperaturze wkrapla sie 15 w ciagu 25 minut roztwór 9,52 g 4-bromo^5-hy- droksy-3-fenoksy-5H-furamonu-2 w 50 ml forma¬ midu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w stalej temperaturze jeszcze w ciagu 15 minut. Zawartosc odbieralnika rozcien- 20 cza sie woda i odczyn mieszaniny doprowadza do wartosci pH 11 za pomoca 5n wodorotlenku so¬ dowego. Zasadowa wodna mieszanine ekstrahuje sie dwoma 40 ml porcjami dwuchlorometanu i po¬ laczone warstwy organiczne odparowywuje sie pod 25 zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,51 g 5-bro- mopiryiiiidyny, identycznej wedlug analizy NMR z produktem z przykladu I.Przyklad XIII. Zestawia sie aparat opisany w powyzszych przykladach i po umieszczeniu w naczyniu reakcyjnym 8,7 g bezwodnika borowego i 40 ml formamidu podnosi sie temperature do 180—183°C. W trakcie mieszania w stalej tempe¬ raturze wkrapla sie w ciagu 35 minut roztwór 3,4-dwuchloro-5-hydroksy-5H-furanonu-2 w 60 ml formamidu. Mieszanine miesza sie w stalej tem¬ peraturze jeszcze w ciagu 15 minut, po czym w ciagu 10 minut dodaje sie 50 ml wody.Mieszanine w odbieralniku zadaje sie 70 ml pen- 40 tanu i ogrzewa. Po rozdzieleniu warstw odczyn warstwy wodnej doprowadza sie do wartosci pH 10 za pomoca 50% roztworu wodorotlenku sodo¬ wego dodawanego w trakcie chlodzenia. Warstwe wodna dodaje sie znowu do warstwy pentanowej 45 i po dodaniu jeszcze 15 ml pentanu rozdziela sie warstwy ponownie. Warstwe organiczna utrzymu¬ je sie w ciagu 16 godzin w temperaturze —20°C, a nastepnie przesacza, po czym substancje stala suszy sie, otrzymujac 14,2 g produktu. Przesacz od- 50 parowywuje sie do sucha otrzymujac dodatkowo 2,5 g produktu.Warstwe wodna ekstrahuje sie 50 ml pentanu, po czym rozpuszczalnik odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,1 g pro- 55 duktu. Calkowita ilosc otrzymanej 5-chloropiry- midyny odpowiada 63% wydajnosci teoretycznej.- Prbdtifct ;topnieje w temperaturze 36,5—37,5°C, a w jego widmie NMR charakterystyczne sygnaly wystepuja przy 8 9,08 ,(&,' 1H) i 8,71 (s, 2H). 60 Ponizszy przyklad ilustruje zastosowanie 5-chlo- ropirymidyny jako zwiazku posredniego w syntezie 4-alkilo-5-chlorodihydropirymidyn.Przyklad XIV. 28,5 g 5-chloropdrymidyny laczy sie z 370 ml tetrahydrofuranonu i miesza-\ 11 122 774 12 nine chlodzi sie do —95°C. Utrzymujac stala tem¬ perature dodaje sie w ciagu 55 minut 150 ml 15,2% roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszani¬ ne miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut, a na¬ stepnie pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Po dodaniu 150 ml rozdziela sie war¬ stwy. Warstwe organiczna zateza sie do konsy¬ stencji syropu pod zmniejszonym cisnieniem i sy¬ rop rozpuszcza sie w 175 ml toluenu. Roztwór toluenowy przemywa sie 200 ml wody i odczyn doprowadza sie do wartosci pH 1 zakwaszajac roz¬ twór za pomoca kwasu solnego. Wodna faze zo¬ bojetnia sie 50% wodorotlenkiem sodowym i dwu¬ fazowa obojetna mieszanine ekstrahuje trzema 100 ml porcjami chloroformu.Warstwy chloroformowe laczy sie, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 41 j9 g ole¬ ju bladobursztynowej barwy. Analiza NMR oleju wykazuje, ze jest to 6-butylo-5-chloro-l,6-dihydro- pirymidyna. Widmo NMR zawiera charakterystycz¬ ne piki przy d 8,72 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 10,63 (sze¬ roki s, 2H), 4,56 (t,< 1H) i 1,0—2,0 (szeroki m, 9H).Surowy produkt rozciera sie w eterze etylowym otrzymujac chlorowodorek powyzszego zwiazku w postaci krystalicznej substancji stalej, która re- krystalizuje sie z wrzacego toluenu, uzyskujac cienkie biale igly o temperaturze topnienia 139—141°C.Produkt otrzymany wedlug powyzszego przepi¬ su wykazuje dzialanie algobójcze w testach, w któ¬ rych zwiazek ten w postaci chlorowodorku wpro¬ wadza sie w stezeniu 10 czesci na milion (wago¬ wo) do wody, w której rosna algi z rodzaju Chlo¬ rella, Scenedesrnus i Anacystis. Test prowadzi sie w pomieszczeniu zamknietym stosujac intensywne sztuczne oswietlenie. Zwiazek zabija wszystkie al¬ gi Anacystis i powaznie uszkadza algi Chlorella i Scenedesmus.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 5-chlorowcopirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym X1 oznacza atom chloru lub bromu, znamienny tym, ze pochodna 5 5H-furanonu-2 o ogólnym wzorze 2, w którym X1 oznacza atom chloru lub bromu, a X2 oznacza atom chloru, atom bromu lub grupe fenoksylo- wa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom chloru, atom 10 bromui, atoni fluoru, grupa alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, grupa alkoksylowa, grupa karboksy¬ lowa lub grupa aminowa ewentualnie podstawio¬ na jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji z co najmniej 15 5 molami formamidu w przeliczeniu na 1 mol pochodnej 5H-furanonu-2. 2. Sposób wedlug zastrz 1,. znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu borowe¬ go lub bezwodnika borowego. 20 3. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci wody lub al- kanolu o 1—3 atomach wegla. 4. Sposób wedlug zastrz 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci metanolu. 25 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 150—200°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 30 175—185°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kazdy mol zwiazku o wzorze 2 poddaje sie reak¬ cji z okolo 8—12 molami formamidu. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 5-bromopirymidyne wytwarza sie w reakcji zwiaz¬ ku o wzorze 2, w którym X1 oznacza atom bro¬ mu, z formamidem. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie 3,4-dwubro- 40 mo-5-hydroksy-5H-furanon-2. v Wzór 1 \ i / H OH \/ 10 o Wzór 2 Druk: Opolskie Zaklady Graficzne im. J. Langowskiego w Opolu.Zam. 2522-1400-83. Naklad B5+16 egL Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL