PL126639B1 - Method for producing 1-acyl-2-cyanoaziridines - Google Patents

Method for producing 1-acyl-2-cyanoaziridines

Info

Publication number
PL126639B1
PL126639B1 PL1978208195A PL20819578A PL126639B1 PL 126639 B1 PL126639 B1 PL 126639B1 PL 1978208195 A PL1978208195 A PL 1978208195A PL 20819578 A PL20819578 A PL 20819578A PL 126639 B1 PL126639 B1 PL 126639B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyanoaziridine
ether
preparation
solution
acid
Prior art date
Application number
PL1978208195A
Other languages
English (en)
Other versions
PL208195A1 (pl
Inventor
Herbert Berger
Rudz Gall
Wolfgang Kampe
Uwe Bicker
Rudolf Kuhn
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of PL208195A1 publication Critical patent/PL208195A1/xx
Publication of PL126639B1 publication Critical patent/PL126639B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/18—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carboxylic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/24—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F42—AMMUNITION; BLASTING
    • F42B—EXPLOSIVE CHARGES, e.g. FOR BLASTING, FIREWORKS, AMMUNITION
    • F42B3/00—Blasting cartridges, i.e. case and explosive
    • F42B3/087—Flexible or deformable blasting cartridges, e.g. bags or hoses for slurries

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia l-acylo-2-cyjanoazyrydyn.Wiadomo z opisu patentowego NRD nr 110 492, ze l-acylo-2-cyjanoazyrydyny wykazuja dzialanie cytostatyczne. Opis patentowy RFN DOS nr 25 284 600 podaje, ze po podamriju dozylnym szczu¬ rom przykladowo wymienionej l-karbamylo-2-cy- janoazyrydyny obserwuje sie silny wzrost liczby leukocytów i limfocytów przy prawie niezmienio¬ nej liczbie erytrocytów oraz zwiekszeniu liczby komórek sledziony tworzacych przeciwciala. Dlate¬ go produkt ten nadaje sie takze do stosowania jako czynnik leczniczy zwiekszajacy odpornosc w infekcjach wywolanych zarazkami chorobotwórczy¬ mi i wirusami.Przy jego stosowaniu wystepuje jednak ta nie¬ dogodnosc, ze przy podaniu doustnym jest calko¬ wicie nieczynny.W zwiazku z tym powstalo zagadnienie znalezie¬ nia zwiazków o dzialaniu wstrzymujacym rozwój komórek rakowych i wzmagajacym odpornosc, któ¬ re przy jednakowym albo zwiekszonym dzialaniu i zmniejszonej toksycznosci moznaby podawac do¬ ustnie.Stwierdzono, ze grupa nowych i-acylo-2-cyjano- azyrydyn, takze przy doustnym stosowaniu wyka¬ zuje leukocytoze z dzialaniem zwiekszajacym od¬ pornosc i ze dlatego moga byc stosowane w srod¬ kach leczniczych zwiekszajacych odpornosc. 10 15 20 2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-acylo-2-cyjanoazyrydyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, przy czym Rj oznacza nasycona albo nienasycona grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, która ewen¬ tualnie jest podstawiona jedno albo wielokrotnie grupa fenylowa, p-chlorofenylowa, acetamidomety- lowa albo grupa o wzorze 3, R2 oznacza dalej gru¬ pe norbornenowa oraz kamforowa, dalej R* oznacza prosta nasycona albo nienasycona grupe alkilowa o 2—18 atomach wegla, prosty albo rozgaleziony, nasycony albo nienasycony lancuch weglowodoro¬ wy o 1—6 atomach wegla, który ewentualnie po¬ siada nastepujace podstawniki: atom chlorowca, jedna albo dwie grupy fenylowe, fenyloksylowa, fenylomerkapto, chloropirydazynomerkapto, cyklo- heksylowa, grupe karbamylowa, która ewentualnie jest podstawiona przy atomie przez dwie grupy etylowe albo przez grupe fenylowa, dalej grupe metoksykarbonylowa i etoksy^arbonylowa, grupe acetylowa, aeetoksylowa, n-butylosulfkiylowa, gru¬ pe alkflornerkapto o 1—4 atomach wegla, która ewentualnie podstawiona jest grupa fenylowa albo grupa o wzorze 3, grupe alkoksylowa o 1^-2 ato¬ mach wegla, która ewentualnie podstawiona jest grupa fenylowa albo grupa o wzorze 3, dalej grupe furanowa, r^-sukcyimiddwa, N-ftalimddowa, N-piry- donowa, N-pirolidynowa, N-pfrydazynowa, N-roda- minowa, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, 126 639126 639 o wzorze 7, przy czym A oznacza kreske wartoscio¬ wosci, grupe karbonylowa albo grupe —CO—CH^—, Re oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenyIowa albo benzylowa, 5 a R5 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, p-chlorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 4-metylo- fenylowa, 4-metoksyfenylowa, naftylowa i grupe cfaloroetylowa, trójfluorometylowa, nasycona albo nienasycona grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, 10 grupe benzylowa, alkoksylowa o 1^2 atomach wegla, metylosulfonylowa, aminowa, anilinowa, acetyloaminowa, grupe fenylomerkapto, fenylosulfo- nylowa, tolueno-4-sulfonylowa, fenoksylowa, benzy- loksylowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach ^ wegla, gnipe -pirydynowa, furanowa, tiofenowa, benzofuranowa i l-metyIo-3-nitropirazolowa, Ri oznacza poza tym grupe pirydynowa, furanowa, tip^nowja, benzofuranowa, l-metylo-3-nitropirazolo- wa, S-metylo-merka^toph^ydazynowa, 2^metylopiry- 2® dymowa, 2-metylotiazolowa, 6-chloropkydazynowa, albo N-acetylopirolidynowa, Rj oznacza dalej grupe fenylowa, która jest podstawiona jedno do trzy¬ krotnie atomem chlorowca, grupa metoksy, mety- lenodioksy, w pozycji para grupa o wzorze 3, gru- 25 pa cyjanowa, sulfamylowa, fenylowa, metylowa, dwumetyloaminowa, acetyloaminowa, etoksykarbo- nyloaminowa, w pozycji meta grupa trójfluorome- tylowa, w pozycji orto grupa acetoksylowa, mety- lomerkapto, metylosulfinylowa, metylosulfonylowa 30 i p-chlorobenzoilowa, R oznacza dalej grupe —S/o/n—:Rj—, przy czym n oznacza liczbe; 0 albo 1, i R2 oznacza grupe fenylowa albo p-metylofeny- lowa, R oznacza nastepnie grupe metylosulfonylo¬ wa albo grupe o wzorze 5, przy czym Z oznacza 35 atom tlenu albo siarki, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe hydroksylowa, anilinowa, fenylowa, fenyloksylowa, etylowa, metoksylowa, etoksylowa, albo grupe o wzorze 6, oraz ich far¬ makologicznie dopuszczalnych soli. 40 Przedmiotem wynalazku sa nastepnie wszystkie stereoizomery zwiazków o wzorze ogólnym 1, uzys¬ kane np. na podstawie asymetrycznego atomu we¬ gla albo na podstawie izomerów cis-trans. Rozdzial tych produktów wystepujacych w mieszaninie pro- 45 wadzi sie wedlug znanych sposobów.Pod pojeciem zwiazków l-acylo-2-cyjamoazyry- dyn o wzorze ogólnym 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, rozumie sie nowe zwiazki acy- lowe, których grupa acylowa pochodzi od kwasów 30 karfooksylowych, sulfonowych, sulfinowych, sulfe- iiowych, fosforowych albo fosforowych.O ile nie podano inaczej, grupa alkilowa pod¬ stawników oznacza sama albo w polaczeniu takim jak np. grupa alkoksylowa, alkoksykarbonylowa- K -acylowa-acyloksylowa, N-alkiloaminowa, N,N-dwu- alklikjajndnowa, alkfflosuMonylowa, altoilosulfinylowa, alkalomerkapto, dwualkoksylosforyioksy albo dwu- adkoksyfosfonylowa, nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, korzystnie 1—4 atomach wegla, w- prosta, rozgaleziona albo cykliczna, nasycona albo nienasycona zwlaszcza grupe metylowa albo ety-.Iowa.Nizsza grupa acylowa podstawników oznacza sa¬ ma albo w polaczeniu takim jak np. grupa acylo- gj ksylowa albo acyloaminowa, reszte kwasu organicz¬ nego, przy czym w ogólnosci reszte kwasów alkilo- kariboksylowych, zwlaszcza kwasów o l^S atomach wegla, kwasów arylo- oraz heteroarylokarboksylo- wych i odpowiednio kwasów sulfonowych, ko¬ rzystnie oznacza grupe acetylowa i benzoilowa.Grupy cykloalkilowe podstawników oznaczaja korzystnie nasycone albo nienasycone grupy kar- bocykliczne o 3—8 atomach wegla w pierscieniu, ¦przy czym jako nasycone pierscienie wymienia sie zwlaszcza grupy: cylklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa, jako nienasycone pierscienie gru¬ pe: cyklopentenylowa, cykioheksenylowa, cyklohek- sadienylowa albo cykloheptenylowa.Podstawiony prosty albo rozgaleziony, nasycony albo nienasycony lancuch weglowodorowy podstaw- nika Ri zawiera ewentualnie 1—18 atomów wegla, korzystnie 1—6, zwlaszcza 1^2 atomy wegla. Jako nienasycone lancuchy z podwójnym wiazaniem wymienia sie grupy —CH=CH— i —CH=CH— —CH—CH—, jako lancuch nienasycony z potrój¬ nym wiazaniem grupe —C=C—.Jako utleniona aromatyczna grupe heterocyklicz¬ na zawierajaca azot wymienia sie zwlaszcza N-tle- nek pirydyny. Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku polega na reakcji 2-cyjanoazyrydyny ze zwiaizkiem o wzorze ogól¬ nym R—X, w którym R ma wyzej wymienione znaczenie, a X oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru albo bromu, grupe /C1-4/ alkoksykarbonylo¬ wa, C!-4 alkoksykarbonyloksylowa albo fenoksykar- bonyloksylowa w obojetnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego wiazacego wode albo kwas i ewentualnie otrzyma¬ ne zwiazki o wzorze 1 z grupami tioeterowymi przeprowadza sie nastepnie w sulfotlenki i ewen¬ tualnie zwiazki o wzorze 1 przeprowadza w farma¬ kologicznie dopuszczalne sole.Reakcje prowadzi sie albo w samym obojetnym organicznym rozpuszczalniku jak dioksan, eter, tetrahydrofuran, dimetyloformamid w temperaturze 0—40eC, w obecnosci dwucykloheksylokarbodwu- imidu, albo w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym w obecnosci organicznej zasady takiej jak trójetyloamina, N-metylomorfolina, albo w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci fazy wodnej, przy czym stosuje sie wtedy takze zasady nieorganiczne takie jak: wodorotlenki me¬ tali alkalicznych albo weglany metali alkalicznych wzglednie wodoroweglany metali alkalicznych jako srodki wiazace kwas.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace grupy tioeterowe mozna nastepnie takze przeprowadzac w odpowied¬ nie sulfotlenki dzialaniem srodków utleniajacych takich jak Hj02 albo organiczne nadkwasy np. kwas m-chloronadbenzoesowy w chloroformie, w temperaturze pokojowej.Nastepnie mozna zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace odpowiednia grupe kwasowa albo zasadowa przeprowadzac z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami albo kwasami w farmako¬ logicznie dopuszczalne sole. v Sposobem wedlug wynalazku wytwarzane nowe126 5 zwiazki o wzorze 1 powoduja przy podaniu do¬ ustnym i dozylnym silny wzrost liczby leukocytów i limfocytów przy prawie niezmienionej liczbie erytrocytów i dlatego wykazuja silne wlasciwosci zwiekszajace odpornosc i kancerostatyczne. Poza 6 tym pobudzaja one szpik kostny do wzmozonego tworzenia komórek krwinek czerwonych i wyplu¬ kiwania tych komórek do obwodowego krwioobie¬ gu. Nowe zwiazki dlate@o nadaja sie do stosowania jako substancje czynne w srodkach leczniczych io przeciw infekcjom bakteryjnym i wirusowym oraz wstrzymujacym rozwój komórek rakowych.W celu wytworzenia srodków farmaceutycznych o dzialaniu zwiekszajacym odpornosc i wstrzymu¬ jacym rozwój komórek rakowych miesza sie w zna- 15 ny sposób zwiazki o wzorze 1 z odpowiednimi nos¬ nikami farmaceutycznymi i formuje na przyklad na tabletki albo drazetki, albo przy dodaniu odpo¬ wiednich substancji pomocniczych zawiesza sie. je albo rozpuszcza w wodzie albo oleju, jak na przy- 20 klad oleju oliwkowym i napelnia kapsulki.Preparaty do doustnego stosowania korzystnie zaopatruje sie w powloke rozpuszczalna dopiero w alkalicznym srodowisku jelita cienkiego albo dodaje don odpowiedni nosnik, jak na przyklad 25 wyzszy kwas tluszczowy albo taarboksymetylocelu- loze. Jako stale nosniki stosuje sie na przyklad skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloza, talk, wy- sokodyspersyjne kwasy krzemowe, wysokoczastecz- kowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, 30 zelatyne, agar, fosforan wapnia, stearynian mag¬ nezu, tluszcze zwierzece i roslinne oraz stale poli¬ mery wysokoczastecakowe, jak poliglikol etylenowy.Jako medium injekcyjne stosuje sie korzystnie wode zawierajaca uzywane zwykle do roztworów 35 injekcyjnych dodatki, jak srodki stabilizujace, ulatwiajace rozpuszczanie, bufory i substancje regu¬ lujace cisnienie osmotyczne. Tego rodzaju dodat¬ kami sa np. bufor fosforanowy albo weglanowy, etanol, substancje tworzace zwiazki kompleksowe, 40 jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy i jego nie¬ toksyczne sole, wysokoczasteczkowe polimery, jak ciekly politlenek etylenu celem regulowania lep¬ kosci i chlorek sodowy, mannit itd. do regulowania cisnienia osmotycznego. 45 Ponizsze przyklady objasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie 1-p-metoksybenzo- ilo-2-cyjanoazyrydyny.Roztwór 1,52 g kwasu p-metoksybenzoesowego w 20 ml dioksanu zadaje sie w temperaturze 10°C 50 roztiworem 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 3 ml diok¬ sanu. Nastepnie dodaje sie roztwór 2,06 g dwu- cykloheksylokarbodwuimidu w 4 ml dioksanu i miesza dalej przez 2 godziny w temperaturze 8—10°C, po czym odsacza pod zmniejszonym cis- 55 nieniem wydzielony w stanie krystalicznym w ilos¬ ci 2 g 1,3-dwucykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 225—230°C, a przesacz zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Pozostala pozostalosc w ilosci 3,88 g rozciera sie 60 z 3 ml absolutnego eteru, odsacza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem 0,6 g otrzymanych krysztalów, przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc w ilosci 2,45 g ponownie rozciera z 3—4 ml eteru, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem' §5 639 6 i tak otrzymuje sie 0,59 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 81—83°C. Przez ponowne zageszczenie lugu macierzystego i roztarcie pozo¬ stalosci z eterem otrzymuje sie dalsze 0,18 g poza¬ danej substancji.Przyklad II. Wytwarzanie l-/2-metylomerkap- tobenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny.Roztwór 1,86 g chlorku 2-metylomerkaptobenzo- ilu w 14 ml absolutnego eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze pokojowej do roztworu 0,68 g 2-cyjano¬ azyrydyny w 8,6 ml wodnego 2N roztworu'weglanu sodowego i 20 ml wody. Calosc miesza sie dalej przez 2 godziny, oddziela faze eterowa i zate¬ za ja.Pozostalosc w ilosci 1,72 g rozciera sie z 4 ml izopropanolu, przy czym otrzymuje sie 1,35 g po¬ zadanej substancji o temperaturze topnienia 67— ^69°C.Przyklad III. Wytwarzanie 1-/pirydyno-2- -karbonylo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,96 g kwasu pirydynokarboksylowego-2 ogrzewa sie z 54 ml chlorku tionylu przez 10 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar chlor¬ ku tionylu. Pozostalosc przenosi sie do absolutnego eteru, oddziela 1,2 g czesci nierozpuszczonych i klarowny przesacz eterowy, zawierajacy surowy chlorek kwasu pirydynokarboksylowego-2 wprowa¬ dza sie do roztworu 0,84 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,45 g trójetyloaminy w 60 ml absolutnego eteru.Calosc miesza sie dalej przez 1 godzine w tempe¬ raturze pokojowej, po czym odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem powstaly chlorowodorek w ilosci 1,9 g i zateza przesacz eterowy.Pozostalosc w ilosci 2,1 g rozciera sie 2 razy z eterem, stosujac kazdorazowo 3 ml, otrzymane krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymuje sie 0,76 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 124—127°C, która jest zanieczyszczona mala iloscia substancji monochlo- rowanej w pierscieniu pirydynowym.Przyklad IV. Wytwarzanie l-/2-furodIo/-2-cy- janoazyrydyny.Do roztworu 0,7 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,22 g trójetyloaminy w 10 ml absolutnego eteru dodaje sie przy chlodzeniu lodem roztwór 1,3 g chlorku 2-furoilu w 5 ml absolutnego eteru i miesza dalej w ciagu 1 godziny.Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem wydzielony chlorowodorek, zateza eterowy lug macierzysty i pozostalosc rozciera z 2 ml eteru.Tak otrzymuje sie 0,99 g substancji o temperaturze topnienia 73—76°C, która po ponownym roztarciu z 2 ml eteru daje 0,75 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 77—78°C.Przyklad V. Wytwarzanie l-akryloilo-2-cyja- noazyrydyny.Do roztworu 1,4 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,42 g trójetyloaminy w 30 ml absolutnego eteru wkrapla sie roztwór 1,6 g chlorku kwasu akrylowego w 10 ml eteru i miesza dalej w ciagu 1 godziny.Wydzielony chlorowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i zateza eterowy lug ma¬ cierzysty, przy czym pozostale 2,26 g zóltego oleju.Olej ten oczyszcza sie na kolumnie o dlugosci oko-126 639 8 lo 25 cm z 50 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent chloroform. Laczy sie wyplywajace na po¬ czatku jednolite wedlug chromatografii cienko¬ warstwowej (plytki z zelu krzemionkowego, chlo¬ roform jako eluent) frakcje, az do momentu uka- j zania sie. na plytce plamki nastepnej substancji i po zatezeniu otrzymuje sie 1,07 g pozadanej sub¬ stancji w postaci bezbarwnego oleju.C6H6N20 ciezar czasteczkowy 122 obliczono: C 59,02% H 4,92% N 22,95% io znaleziono: C 58,32% H 4,98% N 22,54% Widmo masowe i NMR sa zgodne z budowa.Przyklad VI. Wytwarzanie l-/3-karboetoksy- akryloilo/-2-cyjanoazyrydyny., Do roztworu 1,2 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,2 g trój- 15 etyloaminy w 60 ml absolutnego eteru wkrapla sie powoli w temperaturze 0°C roztwór 2,87 g chlorku kwasu trans-3-etoksykarbonyloakrylowego o tempe¬ raturze wrzenia 85°C/13 mm Hg w 20 ml eteru, po czym miesza dalej przez 1 godzine w tempera- 20 turze 0°C i przez dalsze 2 godziny w temperaturze pokojowej.Wydzielony chlorowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i odparowuje eter, przy czym otrzymuje sie 2,28 g stalej pozostalosci, która 25 rozciera sie z 2—3 ml eteru. Tak otrzymuje sie 1 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 54^6°C.Przyklad VII. Wytwarzanie 1-n-butylomer- kaptoacetylo-2-cyjanoazyrydyny. 30 Do roztworu 0,74 g kwasu n-butylomerkaptoocto- wego i 0,34 g 2-cyjanoazyrydyn3r w 15 ml eteru dodaje sie w temperaturze 0°C 1^03 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu w 5 ml eteru, po czym miesza dalej przez i godzine w temperaturze 0°C 35 i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem • 1,08 g wydzielonego dwucykloheksylomocznika, a przesacz wytrzasa 2 razy z woda, stosujac kaz¬ dorazowo 5 ml. Faze eterowa suszy sie oraz zate- 4Q za i tak otrzymuje 0,8 g pozadanego zwiazku w postaci gestego oleju.Taka sama substancje otrzymuje sie, jezeli do roztworu 0,73 g trójetyloaminy i 0,42 g 2-cyjano¬ azyrydyny w 20 ml eteru wkrapla sie roztwór ^ 0,99 g chlorku kwasu n-butylomerkaptooctowego w 10 ml absolutnego eteru i miesza dalej w ciagu 1 godziny. Wydzielony chlorowodorek odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, roztwór eterowy za¬ teza i wytrzasa 2 razy z woda. Po wysuszeniu oddestylowuje sie eter i tak otrzymuje 0,87 g po¬ zadanej substancji w postaci gestego oleju.CgH14N2OS: ciezar czasteczkowy 198 obliczono: C 54,55% H 7,07% N 14,14% znaleziono: C 54,31% H 7,07% N 14,00% Przyklad VIII. Wytwarzanie l-/N-p-chlor6- benizoiloaminoacetylo/-2-cyjanoazyrydyny. 4,27 g N-p-chlorobenzoiloglicyiny o temperaturze topnienia 147/148°C rozpuszcza sie w 36 ml czy¬ stego czterowodorofuranu, dodaje 1,36 g 2-cyjano- |0 azyrydyny i po ochlodzeniu do temperatury 0°C 4,3 g dwucykloheksylokaarbodwuimidai. Miesza sie dalej przez 2 godziny w temperaturze 0°C, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony dwucy^loheksylomocznik. Przesacz zateza pod 65 65 zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i zadaje taka iloscia eteru nafto¬ wego, az wydzieli sie substancja w postaci smaru.Oddziela sie mieszanine rozpuszczalników, a smar rozciera kilkakrotnie ze swiezym eterem naftowym i pozostawia z eterem naftowym przez noc. Tak otrzymuje sie 2,1 g pozadanej substancji o tempe¬ raturze topnienia 65—68°C, która jest zanieczy¬ szczona mala iloscia dwucykloheksylomocznika.Przyklad IX. Wytwarzanie l-/4-bemzamidobu- tyrylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 2,07 g kwasu 4-benzoiloaminomaslo- wego o temperaturze topnienia 85/86°C w 13 ml dioksanu dodaje sie roztwór 0,68 g 2-cyjanoazyry¬ dyny w 2 ml dioksanu, wkrapla w temperaturze 10—15°C roztwór 2,06 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu w 10 ml dioksanu, po czym miesza roztwór dalej jeszcze przez 30 minut w temperaturze 10—15°C i nastepnie przez 3 godziny w tempera¬ turze pokojowej.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc, po¬ tem odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzie¬ lony dwucykloheksylomoaznik w ilosci 2,48 g, prze¬ mywa dioksanem i przesacz zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozciera sie z eterem i tak otrzymuje 1,8 g pozadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 114—116°C z zaadsor- biowana mala iloscia dwucykloheksylomocznika.Przyklad X. Wytwarzanie l-//|3-naftoiloamido- acetylo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,29 g P-naftoaloglicyny w 18 ml czterowodoro- furanu i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w postaci za¬ wiesiny zadaje sie porcjami w temperaturze 0°C 2,15 g dwucykloheksylokarbodwuirnidu, po czym miesza dalej przez 2 godziny w temperaturze 0°C.Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony w ilosci 2,18 g dwucykloheksylomocz- nik o temperaturze topnienia 228°C, przemywa czterowodorofuranem i eterem do przesaczu.Przesacz z przemywkami zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przy czym uzyskuje sie oleista pozostalosc, która rozciera sie 3 razy z eterem i tak otrzymuje 1,3 g pozadanej substancji o tempera¬ turze topnienia 116—118°C.Przyklad XI. Wytwarzanie 1-fenyloacetami- doacetylo-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykla¬ dzie X za pomoca 2,15 g dwucykloheksylokaorbo- dwuimidu z 1,93 g fenyloacetyloglicyny o tempera¬ turze topnienia 144—146°C i 0,68 g 2-cyjanoazyry¬ dyny otrzymuje sie 1,7 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 114—116°C.Przyklad XII. Wytwarzanie l-/cykloheksylo- karbonamidoacetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie X z 1,85 g cykloheksylokarbonyloglicyny o tempe¬ raturze topnienia 150—152°C i 0,68 g 2-cyjanoazy¬ rydyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbo- dwuimidu, ale po 3-godzinnym dalszym mieszaniu w temperaturze 0°C otrzymuje sie 0,95 g pozada¬ nej substancji o temperaturze topnienia 101— ^102°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie 1-cykloheksylo- acetamidoacetyló-2-cyjajnoazyrydyny.126 9 W sposób analogiczny do podanego w przykla¬ dzie X z 1,98 g surowego kwasu cykloheksyloace- tamidooctowego o temperaturze topnienia 52°C i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny otrzymuje sie za po¬ moca 2,15 g dwucykloheksylakarbodwuimidu po 5 dalszym mieszaniu przez 3 godziny w temperatu¬ rze 0°C, 1 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 133/135°C. W celu dalszego oczyszczenia rozpuszcza sie ja w 100 ml octanu etylu o tempe¬ raturze 50°C, oddziela nieco nierozpuszczonych 1(J czesci i klarowny w temperaturze pokojowej prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc rozciera sie nastepnie z eterem i tak otrzymuje 0,8 g pozadanej substancji o tempera¬ turze topnienia 135—136°C. 15 Wytwarzanie stosowanego jako substancji wyj¬ sciowej kwasu cykloheksyloacetamidooctowego.Do mieszaniny zlozonej z 2,5 g glicyny w 20 ml wody i 0,8 g wodorotlenku sodowego oraz 2 g bez¬ wodnego weglanu sodowego" dodaje sie w ciagu 20 okolo 10 minut w temperaturze 10°C 3,21 g chlorku kwasu cyrkloheksylooctowego o temperaturze wrze¬ nia 83—85°C12. Miesza sie dalej przez 2,5 godziny w temperaturze 15°C, ekstrahuje dwukrotnie ete¬ rem, faze wodna zakwasza przy chlodzeniu lodem 25 przy uzyciu okolo 8 ml stezonego kwasu solnego i otrzymuje sie oleista substancje, która stopniowo zestala sie. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa woda z lodem oraz zimnym ete¬ rem! Tak otrzymuje sie 1,98 g cykloheksyloacety- 3§ loglicyny.Przyklad XIV. Wytwarzanie 1-fenoksyaceta- midoacetylo-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykla¬ dzie X z 2,09 g fenoksyacetyloglicyny o tempera- 55 turze topnienia 121—123°C i 0,68 g 2-cyjanoazyry¬ dyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbo¬ dwuimidu po 3-godzinnym dalszym mieszaniu w temperaturze 0°C otrzymuje sie 1,3 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 72—74°C. 40 Stosowana jako substancje wyjsciowa fenoksy- acetyloglicyne otrzymuje sie analogicznie do opisa¬ nego w przykladzie XIII sposobu wytwarzania ma¬ terialu wyjsciowego. Z 2,5 g glicyny i 3,41 g chlor¬ ku fenoksyacetylu otrzymuje sie 3,4 g fenoksy- 45 acetyloglicyny.Przyklad XV. Wytwarzanie l-/2,4-dwuchloro- benzamidoacetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu podanego w przykla¬ dzie X z 2,48 g 2,4-dwuchlorofoenzoJloglicyny &o o temperaturze topnienia 168—174°C i 0,68 g 2-cy¬ janoazyrydyny za pomoca 2,15 g dwucykloheksy¬ lokarbodwuimidu otrzymuje sie pozadana substan¬ cje w ilosci 1,4 g w postaci gestego oleju.C^HaCl^NgOaJ ciezar czasteczkowy 298 55 obliczono: C 48,3% H 3,02% N 14,10% znaleziono: C 48,82% H 3,37% N 13,6% Widmo masowe i NMR zgadizaja sie z podana struktura pozadanego zwiazku.Przyklad XVI. Wytwarzanie l-/2-berozofuro- 60 iloamiidoaoetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie X z 2,19 g 2-benzofuroiloglicyny o temperaturze topnienia 189—190°C i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbodwuimidu 65 639 10 po 3-godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C otrzymuje sie pozadana substancje w ilosci 2.07 g w stalej postaci o temperaturze topnienia 133— —134°C. '¦' - •V:-' ""*¦ ¦'- '¦'"'¦' c'"" Stosowana jako material wyjsciowy 2-benzofuro¬ iloglicyne otrzymuje sie z 2,5 g glicyny i 3,61 g chlorku kwasu kumarylowego w ilosci 4 g, analo¬ gicznie do opisanego w przykladzie XIII sposobu wytwarzania materialu wyjsciowego.Przyklad XVII. Wytwarzanie l-/tiofeno-2-kar- bonylioamidoacetyio/-2-cyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X z 1,85 g tiofeno-2-karbonyloglicyny o temperatu¬ rze topnienia 170—171°C i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbodwuimidu po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze 0°C, otrzymuje sie pozadana substancje w ilosci 2 g w postaci gestego oleju z zaadsorbowana jeszcze nie¬ znaczna iloscia dwucykloheksylomociznika.Analiza spalania, widmo masowe oraz widmo NMR zgadzaja sie ze struktura pozadanej sub¬ stancji.Przyklad XVIII. Wytwarzanie• l-/N-sukeyn- imidoacetylo/-2-cyjaraoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X z 1,57 g kwasu N-sukcyntaidooctówego o tempe¬ raturze topnienia 111—113°C i 0,68 g 2-cyjanoazy¬ rydyny przy uzyciu 2,15 g dwucykloheksylokarbo¬ dwuimidu otrzymuje sie 1,4 g pozadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 146—150°C.W celu oczyszczenia substancje oddzielona od dwucykloheksyl£"*tonika traktuje sie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego.Przyklad XIX. Wytwarzanie 1-p-metylo-fe- nylosiulfinylo-2-cyjamoazyrydyny.Do roztworu 2,1 g 2-cyjanoazyrydyny i 3,66 g trójetyloaminy w 50 ml eteru dodaje sie przy chlo¬ dzeniu roztwór 5,23 g surowego chlorku kwasu p- -toluenosulfinowego w 10 ml absolutnego etenu i miesza dalej w ciagu 1 godziny. Potem odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony chlorowo¬ dorek trójetyloaminy a roztwór eterowy zateza, przy czym otrzymuje sie 5,66 g pozostalosci.Pozostalosc te rozpuszcza sie w malej ilosci eitenu, wytrzasa 2 razy z okolo 5 ml wody, suszy faze ete¬ rowa i zateza. Tak otrzymana pozostalosc w ilosci 4,58 g rozciera sie przy chlodzeniu lodem z mala iloscia eteru, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem nierozpuszczone krysztaly i tak otrzymuje 1,05 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 102— —104°C. Z lugu macierzystego po rozcieraniu otrzy¬ muje sie jeszcze dalsze ilosci pozadanej substancji Przyklad XX. Wytwarzanie 1-metylosulfony- lo-2-cyjanoazyrydyny. ^ Do roztworu 1,4 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,42 g trójetyloaminy w 30 ml eteru dodaje sie powoli przy chlodzeniu roztwór 1,6 ml chlorku kwasu me- tanosulfonoiwego w 10 ml absolutnego eteru, miesza dalej w ciagu 1 godziny, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzielony chlorowodo¬ rek trójetyloaminy, a przesacz eterowy zateza.Otrzymana pozostalosc w ilosci 2,7 g oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej przy uzy¬ ciu 150 g zelu krzemionkowego o wysokosci war¬ stwy 35 cm i chloroformu jako eluentu. Na chro-126 11 matogramie cienkowarstwowym przy zastosowaniu plytki z zelem krzemionkowym i chloroformu jako eluentu, obserwuje sie dwie planiki. Jedna tuz przy ircie, a druga blisko frontu* Zbiera sie wszystkie frakcje z substancja dajaca plamke blisko startu 5 i -zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Tak trzymuje sie 1 g pozadanej substancji w postaci "»leju.C4HeN202S; ciezar czasteczkowy 146 obliczono: C 32,88% H 4,11% S 21,92% io znaleziono: C 32,82% H 4,07% S 21,70% Widmo masowe i NMR sa zgodne ze struktura zadanej substancji.Przyklad XXI. Wytwarzanie l-[3-/3-chloro- piopionamido/^propiionylo]-2-cyja 15 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X z 0,9 g kwasu 3-/i0-chloropropk)nyloamino/-pro- pionowego i 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny przy uzyciu 1,1 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, po dalszym mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze 10—15°C, 20 otrzymuje sie 0,93 g pozadanej substancji o tempe¬ raturze topnienia 60—72°C, która posiada jeszcze mala ilosc zaadsorbowanego dwucykloheksylomocz- nika.Stosowany jako substancja wyjsciowa kwas 3-/0- 25 -cMoropropknyloamino/-propionowy otrzymuje sie 2,94 g kwasu 3-aminopropionowego i 2,54 g chlorku kwasu 3-chloropropionowego analogicznie do spo¬ sobu wytwarzania substancji wyjsciowej opisanego w przykladzieXIII. 30 Wydajnosc 1,2 g; temperatura topnienia: 110— _112°c- *o Poniewaz po zakwaszeniu stezfcafm kwasem sol¬ nym nie wytraca sie pozadany produkt, faze wod¬ na ekstrahuje sie tu dwukrotnie octanem etylu. 35 Polaczone ekstrakty zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 200 ml, nastepnie zobojetnia przez wytrzasanie ze stalym wodoro¬ weglanem sodowym, a potem klarowny roztwór w octanie etylu zateza sie pod zmniejszonym cis- 40 nieniem.Przyklad - XXII. Wytwarzanie 1-dwufenylo- acetylo-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,06 g kwasu dwufenylooctowego w 10 ml eteru dodaje sie w temperaturze 0°C roz- 45 twór 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny w 1 ml eteru, po¬ tem zadaje roztworem 1,03 g dwucykloheksylokar¬ bodwuimidu w 4 ml eteru i miesza dalej przez 1 godzine w temperaturze 0°C i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. 50 Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem 1,06 g wydzielonego dw^ucykloheksylomoczni- ka o temperaturze topnienia 226°C, zateza przesacz eterowy i wytrzasa go 2 razy z woda, stosujac kazdorazowo 4 ml. Oddziela sie faze eterowa 55 i otrzymuje 0,97 g pozadanej substancji w postaci zóltawego, gestego oleju.Analiza elementarna, jak równiez widmo maso¬ we i NMR zgadzaja sie ze struktura pozadanej substancji. 60 Taka sama substancje otrzymuje sie równiez w ten sposób, ze roztwór 1,15 g chlorku dwufeny- loacetylu w 5 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C do roztworu 0,35 g 2-cyjano¬ azyrydyny i 0,6 g trójetyloaminy w 15 ml eteru, 65 639 12 po czym miesza dalej przez 1 godzine w tempera¬ turze 0°C i przez 2 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem 0,7 g wydzielonego chlorowodorku trójetyloaminy, przesacz eterowy zateza do objetosci okolo 10 ml i wytrzasa 2 razy z woda stosujac kazdorazowo 5 ml. Po zatezeniu fazy eterowej otrzymuje sie 1,13 g pozadanej substancji.Przyklad XXIII. Wytwarzanie 1-nietoksyma- lonylo-2-cyjanoazyrydyny. 5,9 g estru monometylowego kwasu malomowego, 3,4 g 2-cyjanoazyrydyny i 10,8 g dwucykloheksylo¬ karbodwuimidu rozpuszcza sie przy chlodzeniu w 60 ml czterowodorofuranu. Po dalszym miesza¬ niu w ciagu 45 minut oddziela sie wykrystalizo¬ wany dwucykloheksylomocznik, a przesacz zateza^ Tak otrzymuje sie 2,8 g surowego produktu, który po przekrystalizowaniu z wrzacego eteru wykazu¬ je temperature topnienia 48—50°C.Przyklad XXIV. Wytwarzanie l-/DL-l-eco- ksy-2-etylomakxnylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do 3,2 g estru monoetylowego kwasu DL-etyiu- malonowego i 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny w 32 ml eteru dodaje sie przy chlodzeniu lodem 4,3 g dwu¬ cykloheksylokarbodwuimidu. Mieszanine reakcyjna, pozostawia* sie na 2 dni w temperaturze pokojo¬ wej, po czym oddziela dwucykloheksylomocznik, a oleista pozostalosc po zatezeniu przesaczu oczy¬ szcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego sto¬ sujac jako eluenit heptan-metyloetyloketon: Tak otrzymuje sie 2,2 g bezbarwnego, jednolitego we¬ dlug chromatografii cienkowarstwowej oleju.Przyklad XXV. Wytwarzanie J.-metoksysuk- cynilo-2-cyjamoazyrydyny. 2,64 g estru jednometylowego kwasu bursztyno¬ wego, 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i ,4,3 g dwucyklo¬ heksylokarbodwuimidu w 25 ml eteru poddaje sie reakcji i przerabia w sposób opisany w przykla¬ dzie XXIV. Otrzymuje sie 1,75 g bezbarwnego oleju.Do oczyszczania na kolumnie jako eluent stosuje sie chloroform-aceton-cykloheksan 5:5:1.Przyklad XXVI. Wytwarzanie l-/DL-0-acety- lolaktoilo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 2,64 g kwasu DL-O-acetylomleko- wego w 26 ml eteru dodaje sie przy chlodzeniu lodem 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny oraz 4,3 g dwu- cykloheksylokanbodwiuimidu i miesza dalej przez, 2 godziny. Po przerobieniu i oczyszczeniu w sposób opisany w przykladzie XXV otrzymuje sie 2,2 g zóltawego oleju.Przyklad XXVII. Wytwarzanie 1-sukcynamo- ilo-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,85 g monoamidu kwasu burszty¬ nowego w 35 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy chlodzeniu lodem 3,4 g dwucykloheksylokar¬ bodwuimidu ii g 2-cyjanoazyrydyny. Pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej do odsta¬ nia, po czym oddziela dwucykloheksylomocznik^ a przesacz zateza. Tak otrzymuje sie 0,35 g poza¬ danej substancji o temperaturze topnienia 68—72°C.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie l-/2-acetoksy- -4-acetaminobenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny.Poddaje sie reakcji 4,5 g kwasu N,0-dwuacetylo- -p-aminosalicylowego, 1,3 g 2-cyjanoazyrydyn3T126 639 13 14 i 4,1 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 45 ml czterowodorofuranu.Po oddzieleniu dwucykloheksylomocznika i zate- zeniu przesaczu pozostalosc doprowadza sie do krystalizacji za pomoca eteru. Tak otrzymuje sie 5 1,4 g pozadanej substancji o temperaturze topnie¬ nia 118—120°C.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 1-/6-chloropi- rydazyno-3-karbonylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,1 g kwasu 6-chloropirydazyno- 10 karboksylowego-3 w 11 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy chlodzeniu lodem 0,47 g 2-cyjano- azyrydyny i 1,5 g dwucykloheksylokarbodwuimidu.Miesza sie dalej przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym oddziela dwucykloheksylo- 15 mocznik i otrzymuje pozadany produkt w postaci krystalicznej za pomoca eteru.Wydajnosc: 0,7 g; temperatura topnienia 109— —115°C.Przyklad XXX. Wytwarzanie l-/N-acetylo- 20 glicylo/-2-cyjanoazyrydyny. 5,85 g N-acetyioglicyny, 3,4 g 2-^cyj anoazyrydyny i 10,8 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 60 ml czterowodorofuranu miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie oddziela sie 25 wytracony dwucykloheksylomocznik, przesacz za¬ teza, a pozostalosc miesza sie z eterem. Tak otrzy¬ muje sie 5,28 surowego produktu.Rozpuszczalny w wodzie produkt ewentualnie przetorystalizowuje sie z metanolowego eteru 30 i wówczas topnieje on w temperaturze 102—104°C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie l-hipuroilo-2- -cyjanoazyrydyny.Roztwór 3,6 g kwasu hipurowego i 1,36 g 2-cyja- noazyrydyny w 36 ml czterowodorofuranu zadaje 35 sie przy chlodzeniu lodem 4,3 g dwucykloheksylo¬ karbodwuimidu. Po 2 godzinach oddziela sie dwu- cykloheksylomocznik i przesacz zateza. Pozostalosc pnzekrystalizowuje sie z ukladu chlorek metylenu- -ligroina i tak otrzymuje 1,35 g pozadanej sub- 40 stancji o temperaturze topnienia 78—81°C.Przyklad XXXII. Wytwarzanie l-/ftalimido- acetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Pozadana substancje wytwarza sie w analogicz¬ ny sposób z 4,1 g ftaloiloglicyny. 45 Wydajnosc: 3,3 g; temperatura topnienia: 126— —128°C.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie l-/DL-a- -aoetyloamdnopa:opioin3^oi/-2^cyjanoazyrydyny.Pozadana substancje wytwarza sie w analogiez- 50 ny sposób z 3,9 g acetyloalaniny. Otrzymuje sie produkt w postaci rozpuszczalnego w wodzie oleju.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie l-/DL-«- -aeetytoaaiiiriofenyloaicetylo/^ 55 4,2 g N reakcji w analogiczny sposób. Po mieszaniu w cia¬ gu 7 godzin w temperaturze pokojowej przerabia sie mieszanine reakcyjna jak zwykle. Tak otrzy¬ muje siie 1,3 g pozadanej substancji o temperatu- eo rze topnienia 96—102°C.Przyklad XXXV. Wydarzanie l-/DL-a-ace- tyloaminoHP-fenylopropionylo/-2-cyjanoazyrydyny..W analogiczny sposób poddaje sie reakcji 2,1 g N-aeetylo-DL-fenyloalaniny. Pozostalosc po zateze- 65 niu krystalizuje przy uzyciu eteru. Wydajnosc: 1,25 g; temperatura topnienia: 97—109°C.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie 1-benzylo- ksykarbonyloglicylo-2-cyjanoazyrydyny. 4 g karbobenzoksyglicyny poddaje sie reakcji w analogiczny sposób. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej w zwykly sposób otrzymuje sie 3,7 g pozadanej substancji w postaci oleju.Przyklad XXXVII. Wytwarzanie l-/N-p-tosy- loglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W analogiczny sposób poddaje sie reakcji 4,6 g N-p-tosyloglicyny i przerabia. Pozostalosc po zate- zeniiu miesza sie z eterem i tak otrzymuje 4,1 c pozadanej substancji o temperaturze topnienia 124—12$°C.Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie WN-trój- fluoroacetyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W analogiczny sposób poddaje sie reakcji 3 g N-trójfluoroacetyloglicyny i otrzymuje 3,7 g poza¬ danej substancji w postaci oleju.Przyklad XXXIX. Wytwarzanie l-/N-acety- lo-DL-leucylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 3,4 g N-acetylo-DL-leucyny w 34 ml czterowodorofuranu dodaje sie 1,36 g 2-cyja- noazyrydyny, oziebia i zadaje przy mieszaniu 4,4 g dwwykloheksylokarbodwuimidu. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie przez 2 godziny w lazni lodo¬ wej, a potem pozostawia przez noc w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie oddziela sie dwucyklo¬ heksylomocznik, a przesacz zateza.Po wymieszaniu pozostalosci z eterem otrzymuje sie 2,89 g pozadanej substancji w postaci bialych krysztalków o temperaturze topnienia 112—116°C.Przyklad XL. Wytwarzanie l-/DL-a-acetami- doetoksymalonylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 3,8 g estru monoetylowego kwasu aoetamidomalonowego w 40 ml eteru dodaje sie 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny oraz 4,3 g dwucyklohek¬ sylokarbodwuimidu i miesza przez 2 godziny w lazni lodowej.Nastepnie oddziela sie dwucykloheksylomocznik i po zatezeniu przesaczu otrzymuje 0,5 g pozada¬ nej substancji w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 124—127°C.Przyklad XLI. Wytwarzanie l-/2-pdrolidono- -l-metylakarbonylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 2,2 g kwasu 2^pirolidyno-l-octo- wego w 44 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy mieszaniu i chlodzeniu lodem 1,05 g 2-cyjanoazy¬ rydyny i 3,3 g dwucykloheksylokarfeodwiiimidiL Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 2 godzi¬ ny w lazni lodowej i przez 5 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, a potem oddziela dwucykloheksylo¬ mocznik.Po roztarciu pozostalosca po zatezeniu z eterem otrzymuje sie 2,5 g pozadanego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 86—90°C, przy tworzeniu pecherzy.Przyklad XLII. Wytwarzanie 1V4-metylobenz- amjidoacetylo/-2-cyjianoazyrydyniy.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie X do 0,96 g p-toluiloglicyny o temperaturze top¬ nienia 161—1620C i 0,34 g 2^yjamoazyrydyny w 10 ml czterowcdorafiuRanu dodaje sie w tempe¬ raturze 10—15°C 1,08 g dwucykloheksylokarbodwu-126 15 imidu. Dalej miesza sie przez 30 minut w tempe¬ raturze 10—15°C i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem 1,1 g dwucykloheksylomocznika o tem¬ peraturze topnienia 228°C. Po zatezeniu przesaczu 5 pod zmniejezonym cisnieniem otrzymuje sie suro¬ wy produkL Rozpuszcza sie go w octanie etylu, roztwór wytrzasa z nasyconym, wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego, faze organiczna suszy izateza. io Pozostalosc rozciera sie dwukrotnie z eterem, przy czym otrzymuje 0,95 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 92—94°C.Przyklad XLIII. Wytwarzanie l-/3,4-metyle- nodwuoksybenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny. 15 Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 100 ml absolutnego eteru dodaje sie w temperaturze 0°C roztwór 1,85 g chlorku 3,4-metylenodwuoksybenzoilu w 80 ml absolutnego eteru. Calosc miesza sie dalej przez 1 godzine 20 w temperaturze 0°C i przez 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej, po czym odsacza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem wydzielony chlorowodorek trójety¬ loaminy, odparowuje eter, a pozostalosc rozciera z 45 mleteru. 25 Powstale krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymuje 1,75 g pozadanej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 95—97°C.Przyklad XLIV. Wytwarzanie l-/N-formylo- glicylo/-2-cyjainoazyrydyny. 30 Do zawiesiny 2,06 g N-formyloglicyny w 20 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy chlodzeniu lodem 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 4,3 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu, po czym miesza dalej przez 2godziny. 35 Mieszanine reakcyjna przerabia sie w zwykly sposób i otrzymuje 0,85 g pozadanej substancji w postaci rozpuszczalnych w wodzie krysztalów ó temperaturze topnienia 51—56°C.Przyklad XLV. Wytwarzanie l-/N-acetylo-N- 40 -metyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.. W analogiczny sposób poddaje sie reakcji 2,6 g N-aioetylosarkozyny i przerabia mieszanine reak¬ cyjna. Otrzymuje sie 1,7 g produktu w postaci zóltawegooleju. 45 Przyklad XLVI. Wytwarzanie l-/N-acetylogli- cyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 5,05 g N-acetylogliicyloglicyny w 60 ml N,N-dwumetyloforTnamidu dodaje sie przy chlodzeniu lodem 2 g 2-cyjanoazyrydyny i 6,3 g dfwaicykloheksylokarbodwuimidu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 2 go¬ dziny w lazni lodowej i przez nastepne 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym oddziela dwu- cyikloheksylomocznik, przesacz zateza pod zmniej¬ szonym cisnienieoi.Pozostalosc rozpuszcza sie i wytraca w octanie etylu i tak otrzymuje 1,4 g produktu w postaci bialych rozpuszczalnych w wodzie krysztalów 60 o temperaturze topnienia 70—76°C.Przyklad XLVII. Wytwarzanie l-/N-etoksy- kaarbonyloglicyIo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XLV z 2,94 g N-etoksykarbonyloglicyny otrzy- 65 639 16 muje sie 2,6 g produktu w postaci rozpuszczalnych w wodzie krysztalów o temperaiturze 55—58°C.Przyklad XLVIII. Wytwarzanie l-/5-acetylo- hydantoilo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 3 g kwasu 5-acetylohydantoinowe- go w 30 ml czterowodorofuranu dodaje sie 1,28 g. 2-cyjanoazyrydyny oraz przy chlodzeniu lodem i mieszaniu 4 g dwucykloheksylokarbodwuimidu.Calosc miesza sie dalej przy chlodzeniu przez 4 go¬ dziny, po czym pozostawia przez noc w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie oddziela sie dwucyklo- heksylomoczmik, a przesacz zateza.Pozostalosc miesza sie z eterem i w ten sposób krystalizuje. Otrzymuje sie 2 g pozadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 118—122°C.Przyklad XLIX. Wytwarzanie l-/DL-2-N-ace- tyloglutaminylo/-2-cyjanoazyrydyny.W analogiczny sposób z 3,8 g N-acetyloglutami- ny, 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 4,4 g dwucyklohek¬ sylokarbodwuimidu w 38 ml czterowodorofuranu otrzymuje sie pozadany produkt w postaci oleju.Przyklad L. Wytwarzanie l-hydantoilo-2-cyja- noazyrydyny. 2,36 g kwasu hydanitoinowego poddaje sie reak¬ cji w sposób analogiczny, otrzymujac 2 g produktu o temperaturze topnienia 110—114°C.Przyklad LI. Wytwarzanie l-/N- fonylo-N-n-propyloglicylo/-2-cyja!nioazyrydyny. 2,6 g N-benzenosulfoinylo-N-n-propyloglicyny roz¬ puszcza sie w 26 ml eteru dodaje 0,68 g 2-cyjano¬ azyrydyny, oraz przy chlodzeniu lodem dodaje do tego 2,16 g dwucykloheksylokartbodwuimidu. Po zwyklej obróbce otrzymuje sie 2,3 g oleistego pro¬ duktu.Przyklad LII. Wytwarzanie l-ZN-ip-chloropro- pionyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 3,3 g N-0- -cMoETopropionyloglicyny w 33 ml czterowodorofu¬ ranu 1,4 g produktu o temperaturze topnienia 67—72°C.Przyklad LIII. Wytwarzanie l-/DL-2-N-ace- tyloaminosukcynamoilo/-2-cyja,noazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 4,5 g N-acetyloasparaginy 1,2 g rozpuszczalnego w wo¬ dzie bezpostaciowego produktu.Przyklad LIV. Wytwarzanie l-/N-acetylo-D- -alanylo/-2-cyjano-/Dwzgl.L/-azyTydyny.Otrzymana /wedlug przykladu XXXIII racemicz- na N-acetyloalanine wymienia sie na N-acetylo- -D-alanine, laljf =+64°, otrzymujac po oddziele¬ niu dwucykloheksylomocznika, diastereoizomerycz- na mieszanine, która przez powtarzana krystaliza¬ cje z eteru mozna rozdzielic na dwie mozliwe formy: forma A temperatura topnienia 109—111°C po krystalizacji z eteru jednorodna wedlug chromatografii cienko¬ warstwowej Md = +213,6° (c = 1, CH3OH) ' forma B ' temperatura topnienia 87—89aC po krystalizacji z ukladu aceton-ligroina 1:1 jednorodna wedlug chromatografii cienkowarstwo¬ wej M5 = -166,0° (c = l,CH3OH)126 17 Przyklad LV. Wytwarzanie l-/N-fenoksykar- boinyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W. sposób analogiczny otrzymuje sie z 3,9 g N-fe- noksykarbonyloglicyny w 40 ml eteru, 2 g pro¬ duktu w postacioleju. 5 Przyklad LVI. Wytwarzanie l-/a-acetyloami- noxzobutyrylo/-2-cyjanoazyrydyny, W sposób analogiczny otrzymuje sie z 5,4 g kwa¬ su a-acetyloiaminoizomaslowego w 50 ml czterowo- dorofuranu produkt w postaci oleju, który oczy- 10 szcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego sto¬ sujac jako rozpuszczalnik mieszanine heptan-me- tyloetyloketon. Wydajnosc: 2,8 g.Przyklad LVII. Wytwarzanie l- propianylo/-2-cyjanoazyrydyny. 15 W sposób analogiczny otrzymuje sie z 2,5 g kwa¬ su a-ftalimidopropionowego w 25 ml czterowodo- rofuranu produkt, który oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego mieszanina rozpuszczalni¬ ków heptan-metyloetyloiketcin 2 :1 uzyskujac 1,4 g 20 oleju.Przyklad LVIII. Wytwarzanie l-/N-acetylo- -N-fenyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny, W sposób analogiczny otrzymuje sie z 3,86 g N-acetylo-N-fenyloglicyny w 40 ml czterowodoro- 25 furanu, 3 g bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 69—75°C.Przyklad LIX. Wytwarzanie l-/N-acetylo- -N-benzyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 4,14» g 30 N-acetylo-N-benzyloglicyny w 40 ml czterowodoro- furanu 3,9 g produktu w postaci oleju.Przyklad LX. Wytwarzanie l-/N-metoksyaoe- tyloglicylo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,94 g N-metoksya.cetyloglicyny rozpuszcza sie w 35 29 ml czterowodorofiuranu i dodaje przy mieszaniu i chlodzeniu lodem 1,36 g 2-cyjainoazyrydyny i 4,3 g dwucykloheksyloikarbodwuimidu i miesza jeszcze 2 godziny.Po oddzieleniu dwucykloheksylomocznika otrzy- 40 muje sie z przesaczu 2,8 g krysztalów, które oczy¬ szcza sie przez rozpuszczenie w octanie etylu i wy¬ tracenie ligroina. Temperatura topnienia wynosi 70—72°C.Przyklad LXI. Wytwarzanie l-/ip-acetyloami- 45 nopropionylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 2,6 g J3-acetyloalaniny 1,7 g rozpuszczalnego w wodzie oleju.Przyklad LXII. Wytwarzanie l-/4-acetamino- 50 butyrylo/-2-cyjanoiazyrydyny. ? W sposób analogiczny.otrzymuje sie z 4,4 g kwa¬ su acetaminomaslowego 3,8 g krystalicznego suro¬ wego produktu, który po przekrystalizowaniu z ukladu eter-chlorek metylenu posiada tempera- 55 ture topnienia 72—75°C.Przyklad LXIII. Wytwarzanie l-/6-acetylo- aminoheksanoilo/-2-cyjanoazyrydyny. 3,46 g kwasu 6-acetyloam wego poddaje sie reakcji z 1,36 g 2-cyjanoazyrydy- 6o ny i 4,3 g dwoicykloheksylokarbodwuimidu w zwy¬ klych warunkach i przerabia. Otrzymuje sie w ten sposób 1,1 g produktu, który po przekrystalizowa¬ niu.z ukladu octan etylu-ligroina posiada tempera¬ ture topnienia74—77°C. 65 639 18 Przyklad LXIV. Wytwarzanie 1-cykloheksy- loacetylo-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 30 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 1,6 g chlorku cyikloheksyloacetylu w 10 ml absolutnego eteru.Calosc miesza w czasie I godz. w temperaturze 0°C i nastepnie 1 godzine w temperaturze pokojowej, odsacza wytracony chlorowodorek w ilosci 1,38 g, przesacz zageszcza.Pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci eteru i za¬ daje ja trzykrotnie 5 ml wody, suszy faze eterowa i zageszcza, przy czym zostaje 1,62 g zadanego produktu w postaci oleju. Analiza elementarna, widmo NMR oraz widmo masowe sa zgodne ze struktura zadanej substancji.Przyklad LXV. Wytwarzanie l-/2,4-dwuchlo- robenzodio/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie LXIV otrzymuje sie z 2,09 g chlorku 2,4-dwu- chlorobenzoilu w 10 ml eteru i 0,68 g 2-cyjano¬ azyrydyny oraz 1,2 g trójetyloaminy w 50 ml abso¬ lutnego eteru, bez traktowania woda, 2,2 g pól¬ stalego produktu reakcji, który po roztarciu z oko¬ lo 4 ml eteru daje 1,14 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 95—97°C.Przyklad LXVI. Wytwarzanie 1-cykloheksylo- karbonylo-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie LXIV, otrzymuje sie z 1,46 g chlorku kwasu cykloheksanokarboksylowego oraz 0,68 g 2-cyjano¬ azyrydyny oraz 1,2. g trójetyloaminy, 1,45 g zadanej substancji w postaci oleju, przy czym widmo ma¬ sowe oraz widmo NMR sa zgodne z jego struk¬ tura.Przyklad LXVII. Wytwarzanie l-/N-p-meto- ksybenzamidoacetyW-2-cyjanoazyrydyny. 1,04 g N-p-metoksybenzoiloglicyny o temperatu¬ rze topnienia 173—175°C zawiesza sie w 10 ml bez¬ wodnego czterawodorofuranu do tego dodaje 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny a nastepnie w temperaturze 10—15°C 1,08 g dwucykloheksyloikarbodwuimidu.Calosc miesza w tej temperaturze przez dalsze 4 godziny, odsacza i przemywa do przesaczu czte- rowodorofuranem i eterem. Tak otrzymana w ilosci 1,1 g stala substancja o temperaturze topnienia 224—227°C jest 1,3-dwueykloheksylomocznikiem.Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc przenosi do octanu etylu. Roz¬ twór ten wytrzasa sie z nasyconym wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, oddzseia faze organiczna, suszy i zageszcza, pod. zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po oddestylowaniu przenosi sie znów do 15 ml octanu etylu, dodaje taka ilosc eteru naftowego, ze wypada olej, oddziela ciecz od oleju, rozciera go dwukrotnie z eterem naftowym i otrzy¬ muje 0,85 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 117—120°C.Przyklad LXVIII. Wytwarzanie 1-karbomoilo- acetylo-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny otrzymanej z 1,03 g kwasu karibo- moilooctowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 18 ml czterowodorofuranu dodaje sie porcjami w tempe¬ raturze 0—5°C 2,15 g dwucykloheksylokarbódwu-126 19 imidu. Miesza calosc 1 godzine w temperaturze 0*C i dalej przez 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie odsacza osad pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa do przesaczu czterowodoro- furanem i eterem. Tak otrzymuje sie 2,2 g dwu- 5 cykloheksylomocznika o temperaturze topnienia 226—228°C. Przesacz zageszcza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozciera z eterem.Otrzymuje sie w ten sposób 1,3 g zadanego pro¬ duktu, o temperaturze topnienia 115—119°C. 10 Przyklad LXIX. Wytwarzanie l-/2-tiofeno- karbonylo/-2-cyjanoazyry dyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie IV otrzymuje sie z 1,47 g chlorku tiofeno-2- -karbonylu i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny po jedno- 15 godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C i 30 mi¬ nutowym w temperaturze pokojowej, odsaczeniu 1,3 g soli amoniowej, zageszczeniu eterowego lugu macierzystego, 1,45 g oleju. Olej ten oczyszcza sie na kolumnie ze 150 g zelu krzemionkowego. Sto- 20 sujac chloroform jako eluent otrzymuje sie 1,1 g zadanego produktu w postaci oleju. Olej ten po dluzszym staniu zestala sie.Przyklad LXX. Wytwarzanie l-[3-/2-furylo- akryloilo/-2-cyjanoazyrydyny. 25 D© roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny, 1,2 g trój¬ etyloaminy i 30 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 1,56 g chlorku kwasu P-furylo-2-akrylowego w 10 ml absolutnego eteru.Calosc miesza przez 1 godzine w temperaturze 0°C 30 i 1 godzine w temperaturze pokojowej, odsacza wytracona w ilosci 1,28 g sól trójetyloamoniowa, zageszcza eterowy przesacz do objetosci okolo 10 ml, wytrzasa trzykrotnie stosujac kazdorazowo 4' mlwody. 35 Faze eterowa suszy sie i oddestylowuje przy czym otrzymuje sie 1,56 g ciemnobrazowego oleju.Olej ten oozyszoza sie na kolumnie ze 150 g zelu krzemionkowego, stosujac chloroform, jako eluent.W ten sposób otrzymuje sie 0,83 g zadanego pro- -*o duktu w postaci oleju, który zestala sie po dluz¬ szym staniu.Ta sama substancje otrzymuje sie takze przez dodanie roztworu 2,1 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu w 10 ml eteru w temperaturze 0°C do roz- 45 tworu 1,38 g kwasu P-/2-furylo/-akrylowego, 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 30 ml eteru, dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C, pozostawieniu przez noc w temperaturze pokojowej, odsaczeniu 2,2 g dwucykloheksylomocznika, wytrzasnieciu przesaczu 50 eterowego trzylcrotnie z woda stosujac kazdorazo¬ wo 4 ml, wysuszeniu i zageszczeniu. Po analogicz¬ nym oczyszczeniu jak podano wyzej na kolumnie z zelu krzemionkowego otrzymuje sie 0,9 g oleju, który zestala sie po kilkugodzinnym staniu. Po 55 roztarciu z eterem naftowym otrzymany produkt posiada temperature topnienia 59—61°C.Przyklad LXXI. Wytwarzanie l-/3-cnloropro- pionylo/-2-cyjanoazyrydyiny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla- 60 dzie LXX, otrzymuje sie 0,94 g powyzszego pro¬ duktu z 1,27 g chlorku kwasu P-chloropropionowe- go i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny albo z kwasu fl-chloropropionowego i 2-cyja moca dwucykloheksylokaribodwuimidu, bez oczy-' es 639 20 szczania na kolumnie z zelu krzemowego, w postaci zóltawego oleju. Analiza elementarna? widmo NMR i masowe sa zgodne ze struktura.P r z y k l a-d LXXII. Sposób wytwarzania 1-ste- aroilo-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i 0,6 g trójetyloaminy w 30 ml absolutnego eteru dodaje sie w temperaturze 0°C roztwór 1,51 g chlorku kwasu stearynowego w 10 ml absolutnego eteru, miesza w czasie 1 godz. w temperaturze 0°C i 1 godzine w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie miesza go ze 100 ml octanu et^lu, odsacza 0,65 g soli trójetyloamoniowej i zi^esz za polaczone razem przesacze eterowy i octanu etylu, przy czym po roztarciu z eterem otrzymuje sie 1,2 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 85—88°C.Przyklad LXXIII. Wytwarzanie 1-propionylo- -2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 1,2 g trójetyloaminy w 40 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0—5°C, w czasie okolo 15 mi¬ nut, roztwór 0,92 g chlorku kwasu propiionowego w 40 ml absolutnego eteru* calosc miesza w czasie 1 godziny w temperaturze 0°C i w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej, odsacza wytracona sól, przemywa eterem do przesaczu. Przesacz zage¬ szcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym zostaje 1,44 g oleju. Rozpuszcza sie go w octanie etylu, wytrzasa z nasyconym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i roztwór octanu etylu po wy¬ suszeniu oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Otrzymuje sie w ten sposób 1,14 g zadanej sub¬ stancji w postaci jasnego oleju, którego dane ana¬ lityczne takie jak analiza elementarna, widmo NMR i masowe sa zgodne ze struktura. Substancja jest nieco zanieczyszczona woda.Przyklad LXXIV. Wytwarzanie 1-fenoksyace- tylo-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do przykladu LXXIII otrzymuje sie z 1,7 g chlorku kwasu fenoksyocto- wego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny po mieszaniu i odsaczeniu wytraconego osadu w ilosci 2,4 g, roztarciu go z 70 ml octanu etylu, odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem 1,2 g soli trójetyloaminy, zageszczeniu przesaczu octanu etylu pod zmniej¬ szonym cisnieniem i roztarciu z eterem pozosta¬ losci, 0,85 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 92—94°C; dalsze 0,6 g tej samej substan¬ cji o temperaturze topnienia 93—94°C otrzymuje sie przez zageszczenie pierwszego przesaczu etero¬ wego i roztarcie pozostalosci z eterem.Przyklad LXXV. Wytwarzanie. 1-fenyloacety-: lo- 2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie LXXIII otrzymuje sie 2 1,54 g chlorku kwasu fenylooctowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny, po od¬ saczeniu chlorowodorku trójetyloaminy i zageszcze¬ niu eterowego przesaczu, roztarciu pozostalosci z eterem, 1,28 g pozadanego produktu w formie krystalicznej, o temperaturze topnienia 76—78°C.Przyklad LXXVI. Wytwarzanie l-/4-metylo- benzoiio/-2-cyjanoazyrydymy.W sposób analogiczny do opisanego .w przykla-126 639 21 22 dzie LXXIII otrzymuje sie z 1,54 g chlorku kwasu p-metylobenzoesowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny, 1,8 g pozadanej substancji w postaci oleju, która zawiera jeszcze troche octanu etylu i wody. Ana¬ liza elementarna, widmo NMR i masowe sa zgod- 5 ne ze struktura.Przyklad -LXXVII. Wytwarzanie l-/2-benzo- fuTOilo/-2-cyjanoazyTydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dnie LXXV otrzymuje sie z 1,8 g chlorku benzo- 10 furano-2-karbonylowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydy¬ ny, 1,3 g zadanej substancji, o temperaturze top¬ nienia 92—94°C.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie l-/l-metylo- -3-nitropiirazolo-4-karbcnylo/-2-cyjanoazyrydyny. 15 Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloamiiny w 15 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0—5°C roztwór 1,89 g chlorku kwasu l-metylo-3-nitropirazolokarjboksylowego-4 w 20 ml absolutnego eteru i 10 ml absolutnego czte- 20 rowodorofuranu. Calosc miesza sie nastepnie jeszcze 2,5 godziny w temperaturze 0°C, zlewa roz¬ twór od powstalego smaru i zageszcza go pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana w ten sposób oleista pozostalosc prze- 25 nosi sie do octanu etylu i rozciera ten roztwór ra oddzielonym uprzednio smarem i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem nierozpuszczalny chloro¬ wodorek trójetyloaminy. Roztwór octanu etylu wytrzasa sie z wodnym roztworem wodoroweglanu 30 sodowego, suszy i zageszcza faze organiczna pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,1 g olejo¬ wej pozostalosci. Rozciera sie ja dwukrotnie z ete¬ rem i nastepnie z izopropanolem, przy czym po¬ wstaje gesty smar, który pozostawia sie przez noc 35 z izopropanolem. W ten sposób otrzymuje sie 1,1 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 6&—72°C, nieco zanieczyszczonej izomeryczna sub¬ stancja o otwartym pierscieniu azyrydynowym.Przyklad LXXIX. Wytwarzanie l-/N-etoksy- 40 -karbonylo-N-metylo-iP-aminopropionylo/^2-cyjano- azyrydyny. 3,5 g kwasu N-etoksykarbonylo-N-metylo-i|3-ami- noprofpionowego rozpuszcza sie w 35 ml czterowo- dorofuranu, dodaje do tego przy mieszaniu i chlo- 45 dzeniu lodem 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 4,3 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza dalej w czasie 2 godzin. Potem oddziela sie wytracony dwucykloheksylomocznik i otrzymuje sie po zwy¬ klej obróbce 3,7 g zadanego zwiazku w postaci 50 oleju.Przyklad LXXX. Wytwarzanie 1-/0-ftalimido- propionylo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,5 g kwasu ftalimidopropionowego rozpuszcza sie w 25 ml dwumetyloformanridu i dodaje przy 55 mieszaniu i chlodzeniu lodem 2,46 g dwucyklohek¬ sylokarbodwuimidu oraz 0,78 g 2-cyjanoazyrydyny.Calosc miesza sie dalej przez 2 godziny w lazni lodowej i 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po oddzieleniu dwucykloheksylomocznika, otrzymuje 60 sie surowy produkt, który przekrystalJzowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 1 g substancji o tem¬ peraturze topnienia 168^—170°C.Przyklad LXXXI. Wytwarzanie sukcynylo- -bis-/-2-cyjanoazyrydyny. 65 1,18 g kwasu bursztynowego i 4,3 g dwucyklo- heksylokarbodwuiinidu rozpuszcza sie w 50 ml czterowodorofuraniu przy czym po krótkim czasie nastepuje wytracanie. Potem dodaje sie 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i .miesza dalsze 2 godziny na lazni lodowej. Po oddzieleniu dwucykloheksylo¬ mocznika i zageszczeniu przesaczu, pozostalosc krystalizuje sie z eteru i otrzymuje 0,65 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 139—144°C.Przyklad LXXXII. Wytwarzanie dekanodio- ilo-bis-/2^cyjanoazyrydyny. 4 g kwasu sebacynowego poddaje sie reakcji w sposób analogiczny z 2,7 g 2-cyjanoazyrydyny.Otrzymuje sie 1 g produktu o temperaturze top¬ nienia 77—82°C, po przekrystalizowaniu z ukladu octan etylu-ligroima.Przyklad LXXXIII. Wytwarzanie etanofosfo- noibis -11-cyjanoazyrydyny. 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,78 ml trójetylo¬ aminy rozpuszcza sie w 15 ml absolutnego eteru.Do tego wkrapla sie przy mieszaniu i chlodzeniu lodem roztwór 1,47 g chlorku kwasu etanofosfo- nowego w 15 ml absolutnego eteru i calosc pozo¬ stawia przez noc w temperaturze pokojowej. Po¬ tem saczy, przemywa pozostalosc octanem etylu i otrzymuje po zageszczeniu tego ekstraktu i prze¬ mieszaniu z eterem, 0,85 g rozpuszczalnych w wodzie krysztalów o temperaturze topnienia 95°C.Przyklad LXXXIV. Wytwarzanie DL-/2-N- -acetyloaminosukcynylo/l,4-biSi/12-cyjanoazyrydyny.Zawiesine 4,5 g kwasu N-acetyloasparginowego w roztworze 3,5 g 2-cyjanoazyrydyny i 11,1 g dwu- -cykloheksylokarbodwuimidu w 45 ml czterowodo- rofuranu miesiza sie w czasie 2 godzin na lazni lodowej i przerabia w zwykly sposób. Oleista pozostalosc po zageszczeniu oczyszcza sie na ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym w sposób opisany w przykladzie XXV otrzymujac 0,6 g bezpo- stadowego, rozpuszczalnego w wodzie produktu.Przyklad LXXXV. Wytwarzanie l-/dwueto- ksyfosforylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,45 g 2-cyjanoazyrydyny i 3 ml trójetyloaminy w 14 ml absolutnego eteru wkrapla sie przy chlodzeniu lodem roztwór 2,5 g chlorku fosforanu dwuetylu w 12 ml eteru. Po 2 godzinach oddziela sie wytracona sól, przemywa eterem, za* geszcza i oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionko¬ wego w sposób opisany w przykladzie XXV. Otrzy¬ muje sie 1,5 g bezbarwnego oleju.Przyklad LXXXVI. Wytwarzanie l-/3-chloro- piiirydazyno-6-merkaptoacetylo/-2K;yjanoazyrydyny.Roztwór 2,28 g kwasu 3-ohloropirydazyno-6-mer- kaptoootowego i 0,76 g 2-cyjanoazyrydyny w 25 ml czterowodoroCuranu laczy sie przy chlodzeniu lodem z 2,4 g dwucyklohefcsylokarbodwuimidem.Calosc miesza dalej 2 godziny i pozostawia przez: noc w temperaturze pokojowej. Nastepnego dnia odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem wytraco¬ ny dwucykloheksylomocznik, przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc prze¬ nosi do octanu etylu. Saczy sie z dodatkiem wegla,, przesacz znów zageszcza i pozostalosc miesza z ete¬ rem. W ten sposób otrzymuje sie 0,65 g produktu o temperaturze topnienia 104—107°C.23 126 639 24 , Przyklad LXXXVII. Wytwarzanie l-/4-eto- ksykarbonylobenzoik)/-2-cyjaooazyrydyny. ' Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 trój¬ etyloaminy w 80 ml eteru wkrapla sie w tempera¬ turze 0°C roztwór 2,18 g chlorku p-etoksykarbony- lobenzoilu w 20 ml eteru. Calosc miesza dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem wytracona sól trójetyloaminy, oddestylowuje przesacz a pozostalosc po destylacji rozciera z ete¬ rem. Otrzymuje sie w ten sposób 1,45 g surowego produktu, o temperaturze topnienia 82—86°C, z któ¬ rego po oczyszczeniu na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego w ilosci 110 g, przy zastosowaniu octanu etylu jako eluenitu, 1,3 g zadanej substancji o tem¬ peraturze topnienia 89—91°C.Ta sama substancje otrzymuje sie, jesli do mie¬ szaniny 0,97 g kwasu p-etoksykarbonylobenzoeso- wego i 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny w 15 ml eteru do¬ daje sie w temjperaturze 0°C roztwór 1,1 g dwu- cykloheksylokaroodwuimidu w 5 ml eteru, miesza dalej w czasie 2 godzin w tej temperaturze i 1 go¬ dzine w temperaturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wytracony w ilosci 1,13 g dwucykloheksylomocznik, przesacz oddestylowuje sie a pozostalosc po destylacji rozciera sie z 3 ml eteru.Otrzymuje sie 0,66 g zadanej substancji o tempe¬ raturze topnienia 92—94°C.Przyklad LXXXVIII. Wytwarzanie 1-/N,N- -dwuetylosukc)inamioilo/-2-cyjanoazyryidyny. 3,46 g monamidu kwasu N,N^dwuetylobursztyno- wego i 4,3 g dwucykloheksylomocznika rozpuszcza sie w 35 ml czterowodorofuranu i dodaje sie do po¬ wstajacej zawiesiny 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny. Po dwugodzinnym mieszaniu na lazni lodowej i pozo¬ stawieniu przez moc w temperaturze pokojowej od¬ dziela sie dwucykloheksylomocznik, a przesacz za¬ geszcza.Otrzymuje sie w ten sposób 2,9 g zadanego zwiazku w postaci oleju.Przyklad LXXXIX. Wytwarzanie l-[N-/fura- no-2Hkaribonylo/HglicyIo] - 2-cyjanoazyrydyny.Do mieszaniny 1,69 g N-/2-furoiio/-giicyny i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 18 ml czterowodorofuranu do¬ daje sie powoli w temperaturze 0—5°C 2,15 g dwu- cykloheksylokarbodwuimidu. Calosc miesza w czasie 1 godziny w temperaturze 0°C i 3 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wytracony w ilosci 2,2 g dwucyklohek¬ sylomocznik o temperaturze topnienia 229°C odde¬ stylowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, rozciera oleista pozostalosc po destylacji kilkakrot¬ nie z eterem i otrzymuje wtedy 1,3 g zadanej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 98—100°C. Stoso- na jako substancje wyjsciowa N-/2-furoilo/-gHcyne wytwarza sie nastepujaco: Do 2,5 g kwasu amino- octowego, 0,8 g stalego wodorotlenku sodowego, 2 g bezwodnej sody i 20 ml wody wkrapla sie w temperaturze 10—15°C 2,6 g chlorku kwasu fura- nokanboksylowego-2.Calosc miesza sie dalej w czasie 2 1/2 godziny w temperaturze 15°C, dodaje nastepnie przy chlo¬ dzeniu lodem 8 ml stezonego HC1, pozostawia przez 30 minut w lazni lodowej, odsacza pod zminiejszo-* nym cisnieniem wytracona substancje, przemywa ja woda. Otrzymuje sie w ten sposób 2,5 g kwasu N-Za-furoiloZ-aminooctowego o temperaturze topnie¬ nia 166—168°C. 5 Przyklad XC. Wytwarzanie 1-n-butylosulfi- nyloaicetylo-2-cyjainoazy/rydyny.Do roztworu 2,8 g, otrzymanej w sposób opisany w przykladzie VII, l-n-butylomerkaptoacetylo-2- -cyjanoazyrydyny w 60 ml chloroformu wkrapla sie io w temperaturze pokojowej roztwór 2,93 g kwasu m-chlorobenzoesowego w 20 ml chloroformu. Ca¬ losc miesza dalej w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 40 ml, wytrzasa ja trzykrotnie 15 z woda, stosujac kazdorazowo 8 ml wodnego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego, suszy organiczna faze i oddestylowuje chloroform. W ten sposób otrzymuje sie 2,64 g zadanej substancji w postaci oleju. 20 Po oczyszczeniu go na kolumnie z zelem krze¬ mionkowym, stosujac octan etylu jako eluent, otrzymuje sie 1,07 g jednorodnego, wedlug chroma¬ tografii cienkowarstwowej, produktu w postaci gestego, zóltawego oleju. Dane analityczne, takie 25 jak analiza elementarna, widmo NMR i masowe sa zgodne ze struktura.Przyklad XCI. Wytwarzanie 1-cyklopropy- lokarbonylo-2-cyjanoazyrydyny. 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,2 g trójetyloaminy 30 w 30 ml eteru poddaje sie reakcji, w sposób opi¬ sany w przykladzie LXXXVII, z 2,09 g chlorku kwa¬ su cyklopropanokarboksylowego, nastepnie po od¬ dzieleniu chlorowodorku trójetyloaminy przesacz eterowy wytrzasa sie trzykrotnie z woda, stosujac 35 kazdorazowo po 4 ml. Faze eterowa suszy sie i za¬ geszcza otrzymujac 1,34 g zadanej substancji w po¬ staci oleju. Po oczyszczeniu z tego 1 g na kolumnie ze 100 g zelu krzemionkowego, przy zastosowaniu chloroformu jako eluentu, zostaje 0,5 g zadanej 40 substancji w postaci oleju.Dane analityczne, takie jak analiza elementarna, widmo NMR ii masowe sa zgodne ze struktura.Przyklad XCII. Wytwarzanie 1-cyklopropano- kairbonamidoacetylo-2-cyjanoazyrydyny. 45 0,71 g cyklopropylokarbonyloglicyny o tempera¬ turze topnienia 128—130°C i 0,34 g 2-cyjanoazyrydy¬ ny w 9 ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji, w sposób opisany w przykladzie LXXXIX, z 1,08 g dwucykloheksyiokarbodwuiimidu, otrzymujac 0,75 g so zadanej substancji o temperaturze topnienia 116— —118°C.Stosowana jako surowiec wyjsciowy cyklopropa- nokarbonyloglicyne wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie LXXXIX z chlorku kwasu cyklopro- 55 panokarbpksylowego i kwasu aminooctowego. . -,- Przyklad XCIII. Wytwarzanie l-/2-metylotia- zolo-5-karbonylo/-2-cyjanoazyrydyny. 1,6 g kwasu 2-metylotiazolokarboksylawego-5 a temperaturze topnienia 209°C i 0,76 g 2-cyjanoazy- 60 rydyny w 20 ml czterowodorofuranu laczy sie w temperaturze 0—5°C z 2,4 g dwucykloheksylokaribo- dwuimidu, calosc miesza sie dalej w czasie 1 go¬ dziny w temperaturze 0°C i 3 godziny w tempera¬ turze pokojowej. 65 Wytracony dwucykloheksylomocznik odsacza sie126 639 25 26 pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go wymie¬ nionym rozpuszczalnikiem i eterem, przesacz zagesz¬ cza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po destylacji przenosi sie do octanu etylu, wytrzasa z nasyconym, wodnym roztworem wodoroweglanu suszy organiczna faze i zageszcza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przy czym zostaje 2,38 g oleju.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 90 ml eteru i % pozostawia przez noc, odsacza wytracony dwu¬ cykloheksylomocznik, zageszcza roztwór eterowy, a pozostalosc rozciera z mala iloscia eteru. W ten sposób otrzymuje sie 1,4 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 90—92°C.Przyklad XCIV. Wytwarzanie l-[l-/6-piryda- zonylo/-acetylo]-2-cyjanoazyrydyny. 3,5 g kwasu l-/6-pirydazonylo/-0"ctowego zawiesza sie w 35 ml cziterowodorofuranu, dodaje do tego 1,55 g 2-cyjainoazyrydyny oraz przy chlodzeniu lodem 4,91 g dwucyjkloheksylokarbodwuimidu. Ca¬ losc miesza sie na lazni lodowej w czasie 2 godzin i nastepnie pozostawia do uzyskania temperatury pokojowej i oddziela dwucykloheksylomocznik a przesacz zageszcza.Krystaliczna pozostalosc rozciera sH z eterem i odsacza pod zimniejiszonym cisnieniem. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 3,85 g bialych krysztalów, o tem¬ peraturze topnienia 87—91°C.Przyklad XCV. Wytwarzanie l-/3,4,5-trójme- toksybenzoilio/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XCIV otrzymuje sie z kwasem 3,4,5-trójmeto- ksybenzoesowym l-/3,4,5-trójmetoksybenzoilo/-2-cy- janoazyrydyne, o temperaturze topnienia 86—89°C.Przyklad XCVI. Wytwarzanie 1-akryloilo- aimiidoacetylo-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,29 g N-akryloiloglicyny o tempe¬ raturze topnienia 128—131°C, 0,68 g 2-cyjanoazyry- dyny w 25 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 2,06 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 5 ml eteru. Calosc miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze 0°C, pozostawia przez noc w tem¬ peraturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wytracone krysztaly, w ilosci 3,25 g, miesza je z 30 ml octanu etylu, odsacza nierozpusz- czony dwucykloheksylomocEnik.Przesacz octanu etylu zageszcza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozciera z eterem, otrzymujac przy tym €,63 g zadanej sub¬ stancji, o temperaturze topnienia 125—126°C.Przyklad XCVII. Wytwarzanie N,N'-cztero- ftaloiilo-bis-1-/2-cyjanoazyrydyny.Do mieszaniny 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny 2,4 g trójetyloaminy i 60 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze 0—5°C roztwór 2,03 g chlorku kwasu tereftalowego w 20 ml. absolutnego eteru, ¦ miesza w czasie 1 godziny w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej. Staly .produkt W ilosci 5,3 g odsacza sie i po dokladnym sprosz¬ kowaniu wytrzasa sie go ze 100 ml dioksanu w temperaturze 60°C, odsacza nierozpuszczona czesc i zageszcza przesacz dioksanu pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po destylacji rozciera z eterem, otrzy¬ mujac przy tym 2,1 g wykrystalizowanej soli.Krysztaly te rozciera sie z nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymane krysztaly, przemywa je woda.W ten sposób otrzymuje sie 1,8 g zadanego zwiaz- 5 ku o temperaturze topnienia 168—170°C.Przyklad XCVIII. Wytwarzanie l-propionylo- - 2-cyjanoazyrydyny.Do mieszaniny 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 5 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze po¬ lo kojowej 1,95 g bezwodnika kwasu propionowego i calosc miesza dalej w tej temperaturze w czasie 4 godzin. Nastepnie roztwór ten wkrapla sie do dobrze mieszanej mieszaniny 5 g wodoroweglanu sodowego w 50 ml wody, ekstrahuje dwukrotnie 15 octanem etylu, zageszcza polaczone ekstrakty pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,6 g pozosta¬ losci. Traktuje sie ja zawiesina 5 g wodoroweglanu sodowego w 30 ml wody, calosc dobrze miesza i od¬ sacza nierozpuszczony wodoroweglan a pirzesacz 20 ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, który odde- stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.W ten sposób otrzymuje sie 0,85 g zadanej sub¬ stancji, która iest identyczna z substancja otrzy¬ mana wedlug przykladu LXXIII (badania chroma- 25 tografii cienkowarstwowej i widma: NMR i maso¬ wego).Przyklad XCIX. Wytwarzanie l-/N-pirydon-2- - acetylo/-2-cyjianoazyrydyny. 3,06 g kwasu N-pirydono-2-ootowego, 1,36 g 2- 30 -cyjanoazyrydyny i 4,3 g dwucykloheksylokarbo¬ dwuimidu w 31 ml czterowodorofuranu miesza sie przy chlodzeniu lodem w czasie 2 godzin po czym pozostawia do uzyskania przez mieszanine tempe¬ ratury pokojowej i oddziela dwucykloheksylomocz- 35 nik. Pozostalosc po zageszczeniu przenosi sie do octanu butylu, saczy, dodaje ligroiny i wypadajacy olej doprowadza eterem do krystalizacji.W ten sposób otrzymuje sie 2,9 g zadanej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 97—102°C (tworze- 40 nie pecherzy).Przyklad C. Wytwarzanie l-/l-metylo-3-ni- tropirazoio-4Hka(tfta 1,14 g N-/1-metylo-3-n)itropirazolo-4-karbonylo/- -glicyny o temperaturze topnienia 159—161°C roz- 45 puszcza sie w 70 ml goracego czterowodorofuranu i do tego dodaje 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i wtedy dodaje w temperaturze 25—30°C porcjami 1,5 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Calosc miesza sie- w czasie 5 godzin w temperaturze pokojowej i po- 50 zostawia przez noc. Nastepnego dnia odsacza sie dwucykloheksylomocznik, a lugi macierzyste za¬ geszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista po¬ zostalosc w ilosci 2,65 g po 30 minutach stania roz¬ ciera sie 10 ml czterowodorofuranu. 55 W ten sposób otrzymuje sie 0,45 g zadanej sub¬ stancji w postaci krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 158—160°C. Z lugów macierzystych otrzymu¬ je sie pa ponownym zageszczeniu i roztarciu jesz¬ cze 0,3 g zadanej substancji zawierajacej nieco 60 dwucykloheksylomocznika. Oczyszcza sie ja przez: rozpuszczenie w cieplym octanie etylu, pozostawie¬ nie przez noc w temperaturze pokojowej, odsacze¬ niu pod zmniejszonym cisnieniiem dwucykloheksylo¬ mocznika, zageszczeniu lugu macierzystego i ponow-r 65 ne roztarcie.126 639 27 28 Stosowana, jako surowiec wyjsciowy N-/l-mety- lo-3-nitropirazolo-4-karbonylo/-glicyne wytwarza sie w sposób analogiczny do przykladu LXXXIX z 3,8 g chlorku kwasu l-metylo-3-nitropirazolokarboksylo- wego-4 i 2,5 kwasu aminooctowego z wydajnoscia 3,8 g. .Przyklad CI. Wytwarzanie l-/m-trójfluorome- tylobenzono/2-cyjainoazyrydyny.Do mieszaniny 1,9 g kwasu m-trójfluorometylo- benzoesowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 18 ml czterowodorofuranu dodaje sie porcjami w tempe¬ raturze 0—5°C 2,15 g dwucykloheksylokairbodwu- imidu, potem miesza dalej w czasie 1 godziny, w temperaturze 0°C i 3 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Wytracony dwucykloheksylomocznik od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i lugi macie¬ rzyste zageszcza równiez pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc po zageszczeniu przenosi sie do 50 ml absolutnego eteru i pozostawia przez 3 do¬ by w temperaturze pokojowej i odsacza dalszy dwucykloheksylomoczinik. Przesacz przemywa sie dwukrotnie woda, stosujac kazdorazowo po 15 ml i zageszcza wysuszona eterowa faze, otrzymujac 2,7 g pozostalosci.Pozostalosc te rozciera sie z mala iloscia eteru, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem nieco kry¬ stalicznego ubocznego produktu, a lugi macierzyste zageszcza, otrzymujac 2,2 g zadanego produktu w postaci oleju. Po oczyszczeniu na kolumnie z zelu krzemionkowego przy zastosowaniu 120—krotnej ilosci zelu krzemionkowego i chloroformu jako elu- entu, otrzymuje sie 0,65 g jednorodnego wedlug chromatografii cienkowarstwowej produktu. Te sa¬ ma substancje otrzymuje sie takze z fluorku m- trójfluorometylobenzoiloweigo i 2-cyjanoazyrydyny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XLIII.Przyklad CII. Wytwarzanie 1-fenylosulfeny- lo-2-cyjanoazyrydyny.Do mieszaniny 0,68 g 2^cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 40 ml absolutnego eteru wkrapla sie w czasie okolo 15 minut w temperaturze 0—5°C roztwór 1,44 g chlorku kwasu benzenosulfenowego o temperaturze wrzenia 38—40°C°2 w 40 ml abso¬ lutnego eteru. Calosc miesza sie w czasie 1 godziny w temperaiturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej, odsacza wytracony chlorowodorek i za¬ geszcza lug macierzysty pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc po destylacji przenosi do octa¬ nu etylu i wytrzasa z wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i woda.Faze organiczna oddestylowuje i pozostaje 1,4 g olej rem naftowym stosujac kazdorazowo po 20 ml, przy czym zostaje 0,9 g zadanej substancji w po¬ staci oleju. Olej ten zawiera jeszcze troche dwu¬ siarczku dwufenylu. Amalia elementairna i widmo NMR, masowe i w podczerwieni sa zgodne ze struktura.Przyklad CIII. Wytwarzanie l-/2-metylosul- fmylobenzodlo/-2-cyjanoazyrydyny.Substancje tytulowa w ilosci 0,15 g o temperatu¬ rze topnienia 143—145° wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do przykladu XC z 0,44 g l-/2-metylomer- kaptobenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny równiez po oczy¬ szczeniu na kolumnie.Przyklad CIV. Wytwarzanie 1-n-butylomer- kaptoacetyloglicylo-2^cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,025 g n-butylomerkaptoglicyny, o temperaturze topnienia 80—82°C i 1,03 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu w 25 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 0,34 g 2-cyjanoazyry¬ dyny w 5 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 1 godzi- w temperaturze 0°C i 1 godzine w temperaturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wytracony w ilosci 1,1 g dwucykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 226—230°C. ne Roztwór eterowy zageszcza sie do objetosci okolo 10 ml, wytrzasa dwukrotnie z woda stosujac kazdorazowo, 2 ml, suszy, zageszcza i otrzymuje sie 0,98 g zadanej substancji w postaci zóltawego oleju. Analiza elementarna, widmo masowe i NMR sa zgodne ze struktura. Produkt zawiera nieco n- -butylomerkaptoacetyloglicyny. n-Butylomerkaptoaoetyloglicyne stosowana jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie w ilosci 2,4 g z 3,4 g chlorku n-butylomerkaptoacetylu i 2,5 g kwasu aminooctowego w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXXXIX.Przyklad CV. Wytwarzanie l-/p-fenylobenzo- ilo/-2-cyjanoazyirydyny.Do mieszaniny 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i 0,6 g trójetyloaminy w 20 ml absolutnego eteru wkrapla sie w czasie okolo 15 minut, w temperaturze 0—5°C roztwór 1,08 g chlorku p-fenylobenzoilu w 30 ml absolutnego eteru. Calosc miesza sie dalej 1 go¬ dzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w tempe¬ raturze pokojowej,odsacza wytracony osad, prze¬ mywa go do przesaczu eterem, zageszcza klarowny przesacz eterowy, a pozostalosc rozciera z mala iloscia eteru. W ten sposób otrzymuje sie 0,7 g zadanej substancji, o temperaturze topnienia 104^106°C.Przyklad CVI. Wytwarzanie l-/2-metylosulfo- nylobenzDilo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,2 g trójetyloaminy i 0,68 g 2-cyja¬ noazyrydyny w 20 ml dioksanu wkrapla sie w tem¬ peraturze 10—15°C roztwór 2,18 g surowego chlorku 2-metylosulfonylobenzoilu (otrzymanego przez 3-go- dzinne ogrzewanie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna 6 g kwasu 2-metylosulfonylobenzoesowego w 12 ml chlorku tionylu i nastepne oddestylowanie nadmiaru chlorku tionylu) w 20 ml dioksanu. Ca¬ losc miesza sie dalej w tej temperaturze w czasie 1 godziny i w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem po¬ wstaly w ilosci 1,29 g chlorek trójetyloamoniowy.Przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera z izopropanolem, otrzymujac w ten sposób 1,1 g zadanej substancji o tempera¬ turze topnienia 1B6—130°C. Oczyszcza sie ja przez rozpuszczenie w octanie etylu, przemyciu tego roz*- tworu wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego i oddestylowaniu octanu etylu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Otrzymuje sie 0,4 g zadanej substancji, o tempe¬ raturze topnienia 135^137°C.P r z y kl a d CVII. Wytwarzanie l-/fenylomer- kaptoacetylo/2-cyjanoazyrydyny. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60126 639 29 30 Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,1 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml eteru . wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 1,68 g kwa¬ su tenylomerkaptooctowego w 20 ml eteru. Calosc miesza dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 go- 5 dziny w temperaturze pokojowej, odsacza 2,1 g wy¬ traconego dwucykloheksylomocznika. Eterowy lug macierzysty zageszcza sie do okolo 10 ml, wytrzasa dwukrotnie z wodnym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego a potem woda i oddestylowuje eterowa faze. io W ten sposób otrzymuje sie 0,8 g zadanej sub¬ stancji w postaci zóltawego oleju. Analiza elemen¬ tarna, widmo NMR i masowe sa zgodne ze struktura l-/fenylomerkaptpacetylo/-2-cyjanoazyrydyny.Przyklad CVIII. Wytwarzanie l-/N-acetylome- 15 tkwiylo/- 2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 0,38 g N-acetylo-DL-metioniny, 0,136 g 2-cyjanoazyrydyny w 10 ml eteru wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze 0°C roztwór 0,412 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 5 ml ete- 20 ru. Calosc miesza sie dalej 1 godzine w tempera¬ turze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej.Potem odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem powstaly dwaicykloheksylomoczni^, a przesacz od- 25 destylowuje, pozostalosc po destylacji rozciera sie 2 okolo 3 ml eteru.W ten sposób otrzymuje sie 0,35 g zadanej sub¬ stancji, o temperaturze topnienia 86—88°C.Przyklad CIX. Wytwarzanie 1-p-etoksykar- 30 bonyloamidobenizoiilo^2-cy}anoazyirydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 50 ml eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze 0°C roztwór 2,27 g chlorku etoksykarbo- nyloamidobenzoilu w 50 ml eteru. Calosc miesza 35 sie dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej ,odsacza powstala w ilo¬ sci 2,9 g krystaliczna sól i zageszcza lug macierzy¬ sty. Odsaczona sól (2,9 g) rozciera sie z 20 ml octa¬ mi etylu, przy czym zostaje nierozpuszcsone 1,27 g 40 chlorku trójetyloamoniowego. Lug macierzysty oc¬ tanu etylu rozciencza sie 30 ml octanu etylu i wy¬ trzasa go dwukrotnie z wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodowego, stosujac kazdorazowo 5 ml.Organiczna faze oddestylowuje sie pod zmniej- 45 szonym cisnieniem i otrzymuje sie w ten sposób 0,6 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 137—139°C. Z lugów macierzystych zageszczonej po¬ zostalosci (1,1 g) otrzymuje sie dalsze 0,49 g zada¬ nej substancji o tej samej temperaturze topnienia, 50 jesli sie rozpusci ja w okolo 20 ml octanu etylu, roztwór ten wytrzasnie trzykrotnie z wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, stosujac kazdo¬ razowo 5 ml i faze organiczna zagesci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. 55 Przyklad CX. Wytwarzanie l-/3-cyklohekseno- karbonylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie CVII otrzymuje sie z 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny, 4,2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 40 ml ete- 60 ru i 2,52 g kwasu 3-cykloheksenokarboksylowego-l w 20 ml eteru 2,07 g zadanej substancji w postaci zóltego oleju, z którego mozna jeszcze wydzielic przez rozpuszczenie w 5 ml eteru i pozostawienie w czasie 12 godzin w temperaturze pokojowej tro- 65 che dwucykloheksylomocznika. Z zageszczonego ete¬ rowego lugu macierzystego otrzymuje sie 1,8 g zól¬ tego oleju, który ciagle jeszcze zawiera troche dwu¬ cykloheksylomocznika. Analiza elementarna, wid¬ mo NMR i masowe potwierdzaja struiktuire zadanej substancji.P r z y kl a d CXI. Wytwarzanie l-/4-cyjanobenzo- ilo/-2- Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 65 ml eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze 0°C roztwór 1,65 g chlorku 4-cyjanoben- zoilu w 25 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 1 go¬ dzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w tempera¬ turze pokojowej.Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, zageszcza etero¬ wy lug macierzysty, a pozostalosc po destylacji rozciera z eterem. W ten sposób otrzymuje sie po oczyszczeniu na kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac chloroform jako eluent 0,6 g zadanej sub¬ stancji w postaci bialego proszku, o temperaiturze topnienia 107—110°C.Przyklad CXII. Wytwarzanie l-/fenylomer- kaptoaceitamidoacetylo^2-cyjajnoazyrydyny.Do mieszaniny 2,25 g N-fenylomerkaptoacetylo- glicyny o temperaturze topnienia 118—120°C, 18 ml czterowodorofuranu i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny do¬ daje sie porcjami w temperaturze 0—<5°C 2,2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Calosc miesza da¬ lej 1 godzine w temperaturze 0°C i 3 godziny w temperaturze pokojowej, odsacza 2,18 g wytracone¬ go dwucykloheksylomocznika o temperaturze top¬ nienia 226—228°C, przemywa czterowodorofuranem,, a potem eterem do przesaczu.Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem a pozostalosc po destylacji rozciera dwukrot¬ nie z eterem, pozostaly nierozpuszczony w eterze olej przenosi sie do 30 ml octanu etylu i pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Potem odsa¬ cza wytracone w malej ilosci krysztaly, a przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym zostaje zóltawy olej zawierajacy jeszcze mala czesc octanu etylu. Analiza elementarna, widma masowe i NMR potwierdzaja strukture zadanego zwiazku.N-fenylamerkaptoacetyloglicyne, stosowana jako surowiec wyjsciowy, wytwarza sie nastepujaco: Do 2,5 g glicyny w 20 ml wody zawierajacej 0,8 g.NaOH i 2 g bezwodnej sody wkrapla sie w tempe¬ raturze 10—15°C 3,73 g chlorku kwasu fenylomer- kaptooctowego. Calosc miesza dalej 2,5 godziny w tej temperaturze a potem przy chlodzeniu dodaje 8 ml stezonego kwasu solnego, odsacza po 30 mi¬ nutach wytracona substancje, przemywa woda.W ten sposób otrzymuje sie 4,3 g zadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 118—120°C.Przyklad CXIII. Wytwarzanie l-/2-fenylocy- klopropano^ 1-karbonylo/- 2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,2 g trójetyloaminy i 0,68 g 2-cyja¬ noazyrydyny w 20 ml eteru wkrapla sie w tempe¬ raturze 0°C roztwór 1,8 g chlorku 2-fenylocyklopro- pano-1-karbonylu w 10 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w tempearaturze pokojowej, odsacza wytracony w ilosci 1,36. g chlorowodorek trójetyloaminy, a przesacz za- cji, w postaci bezbarwnego, gestego oleju, zawiera-31 geszcza do objetosci okolo 20 ml. i wytrzasa dwu¬ krotnie z woda stosujac kazdorazowo 3 ml.Faze eterowa oddestylowuje sie, pnzy czym zo¬ staje 1,43 g zóltego oleju, który oczyszcza sie na kolumnie z 300 g zelu krzemionkowego stosujac chloroform jako eluent. Otrzymuje sie 0,83 g zada¬ nej substancji w postaci zóltego oleju. Analiza ele¬ mentarna, widmio NMR i masowe potwierdzaja strukture zadanego zwiazku.Przyklad GXIV. Wytwarzanie l-/5-norborne- no-2-kaiibonylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie CXIII wytwarza sie z 0,68 g 2-cyjanoazyrydy- ny i 1,2 g trójetyloaminy w 30 ml eteru i 1,56 g chlorku ikwasoi 5nnorbonnenokarboksylowego-2 w 10 ml eteru, po odsaczeniu soli ifrójetyloamoniowej w ilosci ly25 g, wytrzasnieciu trzykrotnym etero¬ wego przesaczu z wodnym roztworem wodoroweg¬ lanu sodowego, stosujac kazdorazowo 5 ml, zage¬ szczeniu eterowego roztworu 1,82 g zadanej sub¬ stancji w postaci zóltego oleju.Analiza elementarna widma w podczerwieni i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXV. Wytwarzanie l-/2-aceto- ksybenzoilio/^HCjrjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXIII wytwarza sie z 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,4 g trójetyloatminy w 60 ml eteru i 3,96 g chlor¬ ku 2-acetoksybenzoilu w 20 ml eteru po odsaczeniu 2,62 g wytraconej soli trójetyloaminy, wytrzasnie¬ ciu trzykrotnym eterowego przesaczu z wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, stosujac kaz¬ dorazowo po 10 ml, zageszczeniu eterowej fazy i oczyszczeniu otrzymanego oleju na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym przy zastosowaniu chlorofor¬ mu jako eluenitu, 1,28 g zadanej substancji w po¬ staci gestego, rozpuszczalnego w wodzie oleju, za¬ wierajacego jeszcze mala ilosc wody.Analiza elementarna, widma w podczerwieni, NMR i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXVI. Wytwarzanie l-/N-acetylo- propionylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,57 g L-N-acetylóproliny, o tem¬ peraturze topnienia 116—118°C i 0,68 g 2-cyjanoazy¬ rydyny w 40 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 2,06 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 10 ml eteru. Calosc miesza sie 1 godzine w tem¬ peraturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, odsacza wytracony dwucykloheksylomocznik w ilosci 1,96 g, przesacz wytrzasa trzykrotnie z woda, stosujac kazdorazowo po 5 ml. Polaczone wodne ekstrakty ekstrahuje sie trzykrotnie octanem etylu, stosujac kazdorazowo po 10 ml.W ten sposób otrzymuje sie 1,2 g zadanej sub¬ stancji w .postaci zóltawego, gestego oleju. Analiza ; elementarna, widmo NMR i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXVII. Wytwarzanie 1-benzylomer- kaptoacetylo-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie CXVI otrzymuje sie z roztworu 1,82 g kwasu benzylomerkaptooctowego i 0,68 g 2-cyjanoazyTydy- ny w 40 mi eteru i 2 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu w 30 ml eteru ale po 3-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej i odsaczeniu dwucyklo- 639 32 hefcsylomocznika, przemyciu eterowego lugu macie- • rzystego wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego i woda, zageszczeniu fazy eterowej do objeto¬ sci okolo 40 ml, pozostawieniu jej przez noc, odsa- 5 ozeniu dalszego dwucykloheksylomocznika i zage¬ szczeniu przesaczu, 2,12 g zadanego zwiazku w po¬ staci bezbarwnego gestego oleju, zawierajacego je¬ szcze troche dwucykloheksylomocznika.Analiza elementarna, widmo w podczerwieni, 10 NMR i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXVIII. Wytwarzanie l-/3-etoksy- propionylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie CXIII otrzymuje sie w 0,68 g 2-cyjanoazyry- is dyny i 1,2 g trójetyloaminy w 40 ml eteru i 1,36 g chlorku kwasu etoksypropionowego w 40 ml eteru, po odsaczeniu 1,36 g chlorowodorku trójetyloaminy, zageszczeniu przesaczu do polowy objetosci i prze¬ myciu wodnym roztworem wodoroweglanu i woda, 20 1 g zadanej substancji w postaci zóltawego oleju.Analiza elementarna, widmo JR. NMR i masowe potwierdzaja strukture zwiazku.Przyklad CXIX. Wytwarzanie l-/N,N-p-dwu- metyloamUnobenzoilo/-2-cyjanoazyrydyny. 25 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie CXIII otrzymuje sie z 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i 0,6 g trójetyloaminy w 20 ml eteru i roztworu 0,92 g surowego chlorku p-dwumetyloaminobenzoilu w 20 w 20 ml eteru, ale po 3- 30 w temperaturze pokojowej, 0,3 g zadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 104^106°C.Przyklad CXX. Wytwarzanie l-/6-metylopiry- dyno-2^fearbanylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,4 g 35 trójetyloaminy w 20 ml eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze Ó°C 30 ml eterowego roztworu chlorku 6-metylopirydyno-2-karbonylu (wytworzonego przez dodanie 1,37 g kwasu 6-metylopirydynokariboksylo- wego-2 do 27 ml chlorku tionylu, ogrzewaniu w 40 temperaturze 80°C az do klarownego roztworu co wynosi okolo 1 godziny, oddestylowaniu nadmiaru chlorku tionylu pod zmniejszonym cisnieniem, przy temperaturze lazni 30—40°C i przeniesieniu pozosta¬ losci do 30 ml eteru). 45 Calosc miesza sie dalej w czasie 1 godziny w tem¬ peraturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, odsacza wytracony chlorowodorek trójetylo¬ aminy, zageszcza eterowy przesacz, a pozostalosc w ilosci 0,9 g rozciera z okolo 4 ml eteru. W ten 50 sposób otrzymuje sie 0,4 g zadanego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 120—122°C.Przyklad CXXI. Wytwarzanie l-{2-/4-chloro- benzoiloy^benzodlo/-2-cyjanoazyrydyny. 2,6 g kwasu 2-/p-chlorobenzoilo/-benzoesowego 55 rozpuszcza sie w 30 ml eteru dodaje do tego 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny, wkrapla w czasie okolo 10 mi¬ nut w temperaturze 0i-^5°C roztwór 2 g dwoicyklo-. heksylokarbodwuimidu w 20 ml eteru. Calosc mie¬ sza dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 4 godziny 60 w temperaturze pokojowej, odsacza 2,2 g wytraco¬ nego dwucykloheksylomocznika, przesacz eterowy wytrzasa sie z wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie z woda i oddestylowuje fa¬ ze eterowa. 65 W ten sposób otrzymuje sie 3 g zadanej substan-126 33 jacego jeszcze niewielka ilosc dwucykloheksylo- mocznika. Analiza elementarna, widmo IR, NMR i masowe potwierdzaja strukture substancji.Przyklad CXXII. Wytwarzanie l-/4-sulfamy- tobenzoilo/-2-cyjainoazyrydyny. ! Do zawiesiny 2,01 g kwasu 4-sulfamylobenzoeso- wego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny w 30 ml cztero¬ wodorofuranu dodaje sie porcjami w temperaturze pokojowej 2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Ca¬ losc miesza sie dalej 3 godziny w temperaturze po- 10 kojowej, odsacza 1,4 g wytraconego dwucyklohek- sylomocznika, a przesacz zageszcza pod zmniejszo- tym cisnieniem. Pozostalosc po destylacji roz¬ puszcza sie w 70 ml ootamu etylu, odsacza wytraco¬ na substancje, a przesacz eterowy wytrzasa z wod- ll nym roztworem wodoroweglanu sodowego i dwu¬ krotnie z woda.Faze organiczna suszy sie i zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc w ilosci 2,1 g po roztarciu z eterem posiada temperature topnienia 162—165°C. 1,7 g tej substancji wygotowuje sie ze 170 ml chloroformu* przy czym zostaje 0,55 g miie- roepuszczonej substancji, o temperaturze topnienia 148—150°C. Po schlodzeniu chloroformowego roz¬ tworu otrzymuje sie dalsze 0,2 g tej samej substan¬ cji. Tak otrzymane 0,75 g krysztalów, o temperatu¬ rze topnienia 148—150°C wygotowuje sie jeszcze raz z 70 ml chloroformu z czego po schlodzeniu do tem¬ peratury pokojowej otrzymuje sie 0,65 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 145—146°C.Przyklad CXXIII. Wytwarzanie l-soriboilo-2- -cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,38 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,4 g trójetyloaminy w 30 ml eteru wkrapla sie w tern- 35 peraturze 0°C roztwór 2,6 g chlorku kwasu sorbo- wego o temperaturze wrzenia 73°C 12 {otrzymanego z kwasu sorbowego z chlorkiem tionylu w benze¬ nie) w 10 ml eteru. Calosc miesza dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze 40 pokojowej, odsacza wytracony chlorowodorek trój¬ etyloaminy w ilosci 2,68 g.Przesacz eterowy wytrzasa sie dwukrotnie z wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego, za¬ geszcza faze eterowa i otrzymuje w ten sposób 45 2,72 g pozostalosci. Z tego 1 g oczyszcza sie na ko¬ lumnie z 200 g zelu krzemionkowego, przy zastoso¬ waniu jako eluentu mieszaniny toluenndioksan 9:1 W ten sposób otrzymuje sie 0,75 g zadanej sub¬ stancji, o temperaturze topnienia 56—58°C. g0 Przyklad CXXIV. Wytwarzanie Wrodanino- -N-metyloikarbonylo/-2-cyjianoazyrydyny.Do roztworu 0,34 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,06 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 ml eteru wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 55 0,95 g kwasu rodanino-N-octowego w 30 ml eteru.Calosc miesza sie dalej 3 godziny w temperatu¬ rze -pokojowej, odsacza 1,8 g wytraconej krystali¬ cznej soli, miesza ja z 10 ml octanu etylu i po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzy- eo muje sie 0,6 g zadanego zwiazku, w postaci poma¬ ranczowego gestego oleju, zawierajacego mala ilosc octanu etyki. Substancja ta nie jest trwala przez dluzszy czas w temperaturze pokojowej. Analiza elementarna, widmo IR, NMR i masowe potwier- as 639 34 dzaja strukture substancji.Przyklad CXXV. Wytwarzanie l-/5-fenylohy- hanotodlo/~2-cyjanoazyrydyny.Do zawiesiny 1,94 g N-fenylo-N^karboksymetylo- mocznika o temperaturze topnienia 195—197°C i 0,63 g 2-cyjanoazyrydyny w 40 ml eteru wkrapla sie przy mieszaniu roztwór 2 g dwucykloheksylokarbo- dwuimddu w 20 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 4 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawia na noc. Potem odsacza sie, przemywa 3,6 g stalego produktu eterem, rozciera ze 100 ml octanu etylu; odsacza merozpuszczony dwucykloheksylomocznik o temperaturze topnienia 225—227°C. Przesacz prze¬ mywa sie nasyconym, wodnym roztworem wodoro^ weglanu, a potem raz jeszcze woda, suszy faze or¬ ganiczna i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem roztwór octanu etylu a pozostalosc rozciera z ete¬ rem.W ten sposób otrzymuje sie 1,1 g zadanej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 114—116°C, zawie¬ rajacej mala ilosc 3-fenylohydantoiny i dwucyklo- heksylomocznika.Przyklad CXXVI. Wytwarzanie l-/4-acetami- dometylo-1-cykloheksamokarbonylo/-2-cyjanoazyry- dyny.Do 3,94 g kwasu trans-4-acetamidometylocyklo- heksanokarboksylowego-1, o temperaturze topnie¬ nia 148—150°C, 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 80 ml czterowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 4 g dwucykloheksylokarbodwu¬ imidu w 20 ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie dalej 4 godziny w temperaturze pokojowej i po¬ zostawia przez noc. Potem odsacza 5,6 g stalej sub¬ stancji, myje do przesaczu czterowodorofuranem i eterem, przesacz oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem przy czym pozostaje 4,18 g oleju. Olej ten rozpuszcza sie w octanie etylu, wytrzasa roz¬ twór z nasyconym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i nastepnie raz woda. Faze organiczna od¬ destylowuje sie, oleista pozostalosc w ilosci 3,3 g rozciera sie dwukrotnie z eterem.W ten sposób otrzymuje sie 1,8 g zadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 97^100CC, która go roztarciu z octanem etylu w ilosci okolo 50 ml i odsaczeniu 0,5 g nierozpuszczonej pozostalosci o temperaturze topnienia 190—193°C, zageszczeniu* przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem i roztar¬ ciu pozostalosci z eterem daje 1 g zadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 92—94°C.Przyklad CXXVII. Wytwarzanie l-/l-p-chlo- rofenylocyklopentano-l-karboinylo/-2-cyjanoazyry- dyny.Do mieszaniny 0,68 g ,2-cyjanoazyrydyny i 1,2 g trójetyloaminy w 40 ml eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze 0—5°C roztwór 2,43 g chlorku kwasu 1- -/4-chlorofenylo/- 1-cyklopentanokarboksylowego a temperaturze wrzenia 176—178°C 12 w 40 ml eteru.Calosc miesza sie dalej 1 godzine w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej, odsacza 1,35 g wytraconego chlorowodorku trójetyloaminy..Przesacz wytrzasa z wodnym roztworem wodoro¬ weglanu i dwukrotnie z woda, suszy faze eterowa i zageszcza. Pozostaly w ilosci 2,5 g olej po pewnym, czasie zestala sie. W ten sposób otrzymuje sie 2,5 g.35 126 639 36 zadanej substancji o temperaturze topnienia 80— —82°C.Przyklad CXXVIII. Wytwarzanie cykloheksa- no-l,2^wukar;bo(nylOHbis-in/2-€yjanioaizyrydyny/.Do suspensji 1,72 g kwasu cis-cykloheksanodwu- karboksylowego-1,2 i 1,38 g 2-cyjanoazyrydyny w 30 ml eteru wkrapla sia roztwór 4,1 g dwucykloheksylo- karbodrwuimidu w 20 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 2 godziny w temperaturze pokojowej, pozo¬ stawia przez noc i odsacza wytracony dwucyklo- heksyloimocznik, o temperaturze topnienia 227— ^230°C. Przesacz eterowy wytrzasa sie dwukrotnie z woda, zageszcza faze eterowa i otrzymuje 3,02 g zóltego oleju. Olej ten oczyszcza sie na kolumnie z 600 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent uklad toluen-dioksan 8 : 2.W ten sposób otrzymuje sie 1,02 g zadanej sub¬ stancji w postaci rozpuszczalnego w wodzie, gestego oleju, zawierajacej troche wody i dioksanu. Analiza elementarna, widmo IR, NMR i masowe potwier¬ dzaja strukture zadanego zwiazku.Przyklad CXXIX. Wytwarzanie l-/3-kamforo- karbonylo/-2-cyjanoazyirydy?ny.Do roztworu 1,96 kwasu DL-3-kamforokarboksy- lowego i 0,68 g 2-cyjanoazyrydyiny w 60 ml eteru wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 ml eteru, miesza sie dalej przez 3 godziny i pozostawia przez noc. Odsacza sie 2,18 g powstalego dwucyklo- heksylomocznika, przesacz zageszcza do objetosci okolo 50 ml i pozostawia przez noc w lodówce i od¬ sacza potem dalsze 0,03 g dwucykloheksylomocz- nika.Przesacz oddestylowuje sie, pod koniec w wyso¬ kiej prózni i w ten sposób otrzymuje sie 2,44 g za¬ danej substancji jako bezbarwny gesty olej, zawie¬ rajacy mala ilosc kwasu 3-kamforokarboksylowago.Analiza elementarna, widmo IR, NMR i masowe potwierdzaja strukture zadanej substancji.Przyklad CXXX. Wytwarzanie l-/3-acetylo- propionylo/-2-cyjanoazyrydyny Do roztworu 3,48 g kwasu lewulinowego i 2,04 g 2-cyjanoazyrydyny w 90 ml eteru wkrapla sie tem¬ peraturze pokojowej roztwór 6 g dwucykloheksylo¬ karbodwuimidu w 45 ml eteru. Calosc miesza sie dalej 5 godzin w temperaturze pokojowej, a nastep¬ nie zostawia przez noc. Nastepnego dnia odsacza sie powstaly w ilosci 5,7 g dwucykloheksylomocziniik, o temperaturze topnienia 226—(228°C. Przesacz za¬ geszcza sie do okolo 1/3 objetosci, wytrzasa z wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego, dwu¬ krotnie z woda i nastepnie zageszcza faze eterowa, przy czym zostaje 4,3 g oleju.Wodna faze natychmiast ekstrahuje sie dwukrot¬ nie octanem etylu a polaczone ekstrakty octanu etylu zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem przy czym zostaje 1,2 g oleju, który zasadniczo sklada sie z zadanej substancji i 2-cyjanoazyrydyny, 4,3 g oleju otrzymanego po oddestylowaniu eteru pozo¬ stawia sie 1 dzien w lodówce, przy czym powstaje krystaliczna sól ze smarem, która rozciera sie dwu¬ krotnie z 10 ml wody.W ten sposób otrzymuje sie 1,05 g krystalicznego N-3-acetylopropianylodwucyklohelksylomoicznika o temperaturze topnienia 93—94°C. Polaczone wodne przesacze ekstrahuje sie natychmiast dwukrotnie octanem etylu, suszy polaczony ekstrakt octanu etylu i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. W ten sposób otrzymuje sie 2,8 g zadanej i substancji w postaci bezbarwnego oleju. Analiza elementarna widmo IR, NMR i masowe potwierdza¬ ja strukture zadanej substancji.Przyklad CXXXI. Wytwarzanie tiodwugliko- lilo-ibis-l-/2-cyjanoazyrydyny. io Roztwór 3 g kwasu tiodwuglikolowego i 8,6 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 2,7 g 2-cyjano¬ azyrydyny w 60 ml czterowodorofuranu miesza sie w czasie 2 godzin na lazni lodowej; Po oddzieleniu wytraconego dwucykloheksylomoczinika oczyszcza !5 sie pozostalosc na kolumnie z zelem krzemionko¬ wym stosujac jako eluent octan etylu i otrzymuje 2,5 g bezbarwnego oleju.Przyklad CXXXII. Wytwarzajnie dwuglikoli- lo-ibis-1 -/2^cyjanoazyirydyiny/, 20 Produkt wytworzony z 1,34 g kwasu dwuglikolo- wego, w sposób opisany w poprzednim przykladzie, przekrystalizowauje sie z ukladu octan etylu-eter, otrzymujac 0,75 g o temperaturze topnienia 112CC.Przyklad CXXXIII. Wytwarzanie l-/ll-acety- 25 hydroksyfosforylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny jak opisano poprzednia otrzymuje sie z 2,43 g kwasu 11-acetaminoundeka- nowego 0,85 g oleju, który krystalizuje z eterem i wtedy topnieje w temperaturze 62-^65°C. 30 Przyklad CXXXIV. Wytwarzanie benzenofos- fono-bis-1-/2-cyjanoazyrydynyA 3 g 2-cyjanoazyrydyny i 6,1 ml trójetyloaminy rozpuszcza sie w 120 ml dioksanu. Potem Wkrapla do tego 3,9 g chlorku kwasu benzenofosfonowego, 35 pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej i oddziela wytracona sól. Pozostalosc po zageszcze¬ niu oczyszcza sie na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym stosujac dioksan jako eluent. W ten sposób otrzymuje sie po traktowaniu ligroina 0,85 g krysta- 40 licznego produktu o temperaturze topnienia 116^121°C.Przyklad CXXXV. Wytwarzanie etoksyfosfo- nylo-bis-l-/2-cyjanoazyrydyny/. 2,7 g 2-cyjanoazyrydyny i 5,6 g trójetyloaminy 45 rozpuszcza sie w 26 ml absolutnego eteru. Przy ohlodzeruiu lodem wkrapla sie 3,2 g dwuchlorku dwuetyloestru kwasu forsforowego rozpuszczonego w 32 ml absolutnego eteru i pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnego dnia od- 50 dziiela powstala sól i otrzymuje sie 2,3 g zóltawego oleju.Przyklad CXXXVI. Wytwarzanie Wfenoksy- hydroksyfosforyilo/-2-cyjanoazyrydyny. 1,74 g monofenyloestru kwasu fosforowego i 1,39 g 55 trójetyloaminy zawiesza sie w 17,4 ml czterowodo¬ rofuranu. Po oddaniu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny po¬ wstaje klarowny roztwór który na lazni lodowej laczy sie z 2,16 g dwucykloheksylokarbodwuimidiL Po 2 godzinach oddziela sie wytracony dwucyklo- 60 heksylomocznik i otrzymuje sie po zageszczeniu 2,4 g soli trójetyloamoniowej w postaci zóltawego oleju.Przyklad CXXXVII. Wytwarzanie dwutiodwu- acetylo-bis-l-/2-cyjanoazyrydyny/. e 3,6 g kwasu dwutiodwuoctowego rozpuszcza sie126 57 w 72 ml eteru, schladza i dodaje 2,7 g 2-cyjanoazy¬ rydyny oraz 8,6 g dwucykloheksylokarbodwuimidu.Po 2 godzinach oddziela sie wytracony dwucyklo- heksyloimocznik, a pozostalosc po .zageszczeniu prze¬ saczu oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemion- 5 kowego stosujac jako eluent uklad rozpuszczalni¬ ków ksylen-nietyloetyloketon. W ten sposób otrzy¬ muje sie 2,2 g zóltawego oleju.Przyklad CXXXVIII. Wytwarzanie (R7-/-l-)a- -metoksyfenyloacety'loi/-2-cyjanoazyrydyny. 10 1 g kwasu (R/ /-)-2-metoksy-2-fenylooctowego roz¬ puszcza sie w 10 ml eteru i dodaje przy chlodzeniu 1,3 g dwucykloheksylokaribod/wuimidu a po 15 mi¬ nutach 0,4 g 2-cyjanoazyrydyny w 2 ml eteru. Po 2 godzinach trzymania w lazni lodowej oddziela sie 15 wytracony dwucykloheksylomocznik, przesacz za¬ geszcza i otrzymuje 1,2 g oleju [w]^ = — 99,0u(c = = 0,5, etanol).Wytwarzanie (S/ /+/-l-)a-metoksyfeoyloacetylo/- -2-cyjanoazyrydyny.Wychodzac z kwasu (S//+/-2-metoksy-2-fenylo- octowego otrzymuje sie w sposób analogiczny op¬ tyczna antypode równiez w postaci oleju [**¦]& = — +89,9°{c = 0,5,etanol). 25 Przyklad CXXXIX. Wytwarzanie 1-N-metylo- sulfcnyloglicylo-2-cyjanoazyrydyny.Zawiesine 3 g N-metylosulfonyloglieyny w 30 ml *teru miesza sie na lazni lodowej w czasie 2 godzin z 1,36 g 2-cyjenoazyrydyny i 4,32 g dwucyklohek- ^ sylokarbodwuimidu. Potem oddziela sie wytracony dwucykloheksylomocznik i zageszcza. Z ukladu oc¬ tan etylu-ligroima otrzymuje sie nastepnie 1,17 g Malych krysztalów, o temperaturze topnienia 83— —88°C. 35 Przyklad CXL. Wytwarzanie benzenotiofosfo- no-bis-l-/2-cyjainoazyrydyny/. 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,78 g trójetyloaminy rozpuszcza isie w 27 ml absolutnego eberoi i do tego w temperaturze 0—5°C wkrapla sie roztwór 2,11 g 40 dwuchlarku*kwasu'benzenotiofosfonowego w 21 ml absolutnego eteru. Po 2 godzinach oddziela sie wy¬ tracona sól, przesacz zageszcza a pozostalosc oczysz¬ cza sie na kolumnie z zelem krzemionkowym przy zastosowaniu octanu etylu jako eluentu. W ten spo- 45 eób otrzymuje sie 1,75 g zóltawego oleju.Przyklad CXLI. Wytwarzanie fenoksyfosfory- li- 5,4 g 2-cyjanoazyrydyny i 11,1 g trójetyloaminy daje sie do 108 ml absolutnego eteru i do tego w 50 temperaturze 5—10°C wkrapla sie 8,4 g dwuchlorku fenoksyfosforylu w 84 ml absolutnego eteru. Po 1,5 godzinie oddziela sie wytracona sól a pozosta¬ losc oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac octan etylu jakoeluent. 55 Wydajnosc: 0,7 g o temperaturze topnienia 81^88°C.Przyklad CXLII. Wytwarzanie l-/dwufenylo- fosforylo/-2-cyjanoa3yirydyny.Do roztworu 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 1,38 g 60 trójetyloaminy w 13,6 ml czterowodorofuranu wkrapla sie przy chlodzeniu lodem roztwór 2,67 g chlorku dwuanilidu kwasu fosforowego w dziesie¬ ciokrotnej ilosci absolutnego czterowodorofuranu.Po 2 godzinach oddziela sie sól i zageszcza. Po wy- r ^ 639 38 mieszaniu z octanem etylu otrzymuje sie 1,26 g za¬ danej substancji o temperaturze topnienia 169— —179°C.Przyklad CXLIII. Wytwarzanie l-/benzeno- metoksyfosfonylo/-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 5 g chlor¬ ku kwasu benzenometaksyfosfonowego 1,9 g jasmo- zóltego oleju.Przyklad CXLIV. Wytwarzanie 1-dwumeto- ksyfosforylo-2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny otrzymuje sie z chlorkiem dwumetylostru kwasu fosforowego zadany zwia¬ zek w postaci oleju. Widma potwierdzaja budowe zadanego zwiazku.Przyklad CXLV. Wytwarzanie l-/3-metylo- merkaptopirydazyno-6-kar)bonylo/-2-cyjanoazyrydy- ny. 2,2 g 3-karboksy-6-metylomerkaptopirydazyny za¬ wiesza sie w 22 ml eteru i dodaje 0,88 g 2-cyjano¬ azyrydyny i 2,8 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza potem w czasie 2 godzin na lazni lodowej.Nastepnie pozostawia przez noc w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnego dnia odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem gesta zawiesine, zageszcza i oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent octan etylu.Otrzymuje sie 0,4 g zadanego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 97—100°C.Przyklad CXLVI. Wytwarzanie l-(N-/pirydy- no-2^arbonylo/-glicylo]-2-cyJanoaizyrydyny. 3,6 g N-/pirydyno-2-kafrbonylo/-glicyny zawiesza sie w 36 ml ozterowodorofuranu, do tego dodaje 1,36 g 2-cyjanoazyrydyny i 4,3 g dwucykloheksylo¬ karbodwuimidu i miesza 2 godziny na lazni lodo¬ wej. Po oddzieleniu dwucykloheksylomocznika otrzymuje sie 2,85 g zóltawego oleju.Przyklad CXLVII. Wytwarzanie l-Zetanobuto- ksyfosfonylo/-2-cyjanoazyirydyny. 1,29 g 2-cyjanoazyrydyny rozpuszcza sie w 13 ml absolutnego eteru, do tego Wkrapla, przy ohlodze- miu lodem 2,7 g chlorku Ikwasu etanometoksyfosfo- nowego. Po 3 dniach oddziela sie wytracony chloro¬ wodorek trójetyloaminy i otrzymuje 2,95 g rozpu¬ szczalnego w wodzie zóltawego oleju.Przyklad CXLViIII. Wyitwapanie l-|[iN-a- JU-ienetylosukcymamoilo]-2-cyjanoazyrydyny. 2,21 g N-a-/L/-monoamidu kwasu fenetyloburszty- nowego, 0,68 g 2-cyjanoazyrydyny i 2,16 g dwucy- kloheksylokanbodwuimidu w 22 ml czterowodorofu¬ ranu miesza sie w czasie 2 godzin na lazni wodnej.Po staniu przez noc oddziela sie wytracony dwu- cykloheksylomocznik i otrzymuje zóltawy olej- [a]JJ = -94,2^(c = 0,5, etanol).Przyklad CXLIX. Wytwarzanie l-i[N-a-/D/-fe- netylosukcynamoilo/-2Hcyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny z D-kwasem wytwarza sie zóltawy olej o skrecaJjnosci i[a]^ od +92,0°(c = 0,5, etanol).Przyklad CL. Wytwarzanie l-/N-acetyloglicy- lo/-2^cyjanoazyrydyny. 11,7 g N-aoetyloglicyny wprowadza sie do 400 ml absolutnego chlorku metylenu i dodaje 11,5 ml N- metylomorfoliny. Po schlodzeniu na lazni lodowej do tego wkrapla sie roztwór 13,8 ml estru izobuty-126 639 39 40 lowego kwasu chloromrówkowego w 100 ml abso¬ lutnego chlorku metylenu i po 15 minutach roztwór 6,8 g 2-cyjanoazyrydyny w 100 ml absolutnego chlorku metylenu. Calosc miesza 2 godziny w nis¬ kiej temperaturze, a potem zostawia przez noc w temperaturze pokojowej, zageszcza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przenosi do acetonu. Zostaje przy tym chlorowodorek metylomorfoliny. Pozostalosc po oddestylowaniu acetonu przefcrystalizowuje sie sie z mieszaniny eter-metanol 1:1.W ten sposób otrzymuje sie 8,4 g bialej, rozpusz¬ czalnej w wodzie krystalicznej soli, która jest iden¬ tyczna z produktem opisanym w przykladzie XXX, jak równiez z produktem reakcji 2-cyjanoazyrydy¬ ny z chlorkiem acetyloglicylu w octanie etylu w obecnosci trójetyloaminy.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania l-acylo-2-cyjanoazyrydyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, przy czym Ri oznacza nasycona albo nie¬ nasycona grupe cykloalikilowa o 3—6 atomach we¬ gla, Mora ewentualnie jest podstawiona jedno albo wielokrotnie girupa fenylowa, p-chlorofenylowa, acetamidometylowa albo grupa o wzorze 3, Rx oznacza dalej grupe norbornenowa oraz kamfo¬ rowa, dalej Ri oznacza prosta nasycona albo nie¬ nasycona grupe alkilowa o 2-18 atomach wegla, prosty albo rozgaleziony, nasycony albo nienasy¬ cony lancuch weglowodorowy o 1—6 atomach we¬ gla, który ewentualnie posiada nastepujace pod¬ stawniki: atom chlorowca, jedna albo dwie grupy ifenylawe, fenyloksyjowa, fenyliomerkap- to, chlKMropdrydazynomeilkapitio, cykloheksylowa, grupe karibamylowa, która ewentualnie jest pod- s1 awiona przy atomie azotu przez dwie gru¬ py etylowe albo przez, grupe,. fenylowa, da¬ lej grupe metoksykarbonylowa i etoksykarbo- nylowa, gnupe acetylowa, acetoksylowa, n-buty- losulfinylowa, grupe alkilomerkapto o 1—4 atomach wegla, która ewentualnie podstawiona jest grupa fenylowa albo grupa o wzorze 3/grupe alkoksylo- wa o 1—2 atomach wegla, która ewentualnie pod¬ stawiona jest grupa fenylowa albo grupa o wzorze 3, dalej grupe furanowa, N-sukcyimidowa, N-ftali- midawa, N^pirydonowa, N-piiroliidynowa, N-ptiiryda- zynowa, N-rodaminowa, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, o wzorze 7, przy czym A oznacza kreske wartosciowosci, grupe karbonylowa albo grupe —GO—CH2—, Re oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1^3 atomach wegla, grupe fenylowa al¬ bo benzylowa, a R5 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, p-chlorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenyIo- wa, 4-metylofenylowa, 4-metoksyfenylowa, naftylo- 5 wa i grupe chloroetylowa, trójfiuorometylowa, ma^ sycona albo nienasycona grupe alkilowa d 1—2 atomach wegla, grupe benzylowa, alko- ksylowa o 1—2 atomach wegla, metylosulfony- lowa, aminowa, anilinowa, acetyloaminowa, grupe: 10 fenylomerkapto, fenylosulfonylowa, tokieno-4-sulfo- nylowa, fenoksylowa, benzyloksylowa, grupe cyklo- alkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe pirydynowa, furanowa, tiofenowa, benzofuranowa i l-metylo-3- -nitropirazolowa, R2 oznacza poza tym grupe piry- 15 dynowa, furanowa, tiofenowa, benzofuranowa, 1- -metylo-3-nitropirazolowa, 3-metylo-merfkaptopiry- dazynowa, 2-metylopirydynowa, 2-metylotiozolowa, 6-chloropirydazynowa, albo NHacetylopiroliidynowa, Rx oznacza dalej grupe fenylowa, która jest podsta¬ wiona jedno do trzykrotnie atomem chlorowca, grupa metoksy, metylenodioksy, w pozycji para grupa o wzorze 3, grupa cyjanowa, sulfamylowa, fenylowa, metylowa, dwumetyloamiinowa, acetyloa¬ minowa, etoksykarbonyloaminowa, w pozycji meta grupa trójfiuorometylowa, w pozycji orto grupa acetoksylowa, metylomerkapto, metylosulfinylowa, metylosulfonylowa i p-chlorobenzoilowa, R oznacza dalej grupe —S/0/n—R2—, przy czym n oznacza liczbe 0 albo 1, i Rj oznacza grupe fenylowa albo p-metylofenylowa, R oznacza nastepnie grupe mety¬ losulfonylowa albo grupe o wzorze 5, przy czym Z oznacza atom tlenu albo siarki, R3 i R4 sa jednako¬ we lub rózne i oznaczaja grupe hydroksylowa, ani¬ linowa, fenylowa, fenyloksylowa, etylowa, metoksy- lowa, etoksylowa, albo grupe o wzorze 6, oraz ich 35 farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 2-cyjanoaizyrydyny poddaje sie reakcji ;ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R-X, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe hydro¬ ksylowa, atom, chloru, bromu, grupe C4-4 alkoksy- 40 karbonylowa, Ci_4 alkoksykarbonyloksylowa albo fenoksykarbonyloksylowa, w obojetnym rozpusz¬ czalniku, ewentualnie w obecnosci srodka konden- sujacego wiazacego wode albo kwas, i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze 1 z grupami tioetero-, 45 wymi przeprowadza sie nastepnie w sulfotleinki i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza w farmakologicznie dopuszczalne sole. 20 25 30126 639 CN k N-R V WZÓR 1 — C —R, II O WZÓR 2 Z II -P-R* I * R4 WZÓR 5 — C—N II O A -CN -N A ¦CN WZÓR 3 •S-S-CH?CN II O WZÓR U A ¦CN WZÓR 6 A-Rc -N / XR6 WZÓR 7 ZGK 5, Btm. zam. 9124 — 80 egz. cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1978208195A 1977-07-11 1978-07-05 Method for producing 1-acyl-2-cyanoaziridines PL126639B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772731264 DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1977-07-11 Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL208195A1 PL208195A1 (pl) 1980-03-24
PL126639B1 true PL126639B1 (en) 1983-08-31

Family

ID=6013651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978208195A PL126639B1 (en) 1977-07-11 1978-07-05 Method for producing 1-acyl-2-cyanoaziridines

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4267174A (pl)
JP (1) JPS5436254A (pl)
AT (1) AT356663B (pl)
AU (2) AU3782678A (pl)
BE (1) BE868796A (pl)
CA (1) CA1086309A (pl)
CS (1) CS208656B2 (pl)
DD (1) DD137710A5 (pl)
DE (1) DE2731264A1 (pl)
DK (1) DK306978A (pl)
ES (1) ES471512A1 (pl)
FI (1) FI782157A7 (pl)
FR (1) FR2397403A1 (pl)
GB (1) GB1594079A (pl)
HU (1) HU179428B (pl)
IL (1) IL55109A (pl)
IT (1) IT1096910B (pl)
LU (1) LU79937A1 (pl)
NL (1) NL7807276A (pl)
NO (1) NO782399L (pl)
NZ (1) NZ187794A (pl)
PL (1) PL126639B1 (pl)
PT (1) PT68263A (pl)
SE (1) SE7807642L (pl)
SU (1) SU1077565A3 (pl)
ZA (1) ZA783829B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2906603A1 (de) * 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4393000A (en) * 1979-12-12 1983-07-12 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Cyclization process for producing aziridine-2-carboxylic acid or its salts
US4925835A (en) * 1986-05-01 1990-05-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Aziridinyl putrescine containing compositions and their uses in treating prostate cancer
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
WO2004076413A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
PL1756084T3 (pl) * 2004-06-04 2009-06-30 Arena Pharm Inc Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń z metabolizmem związanych
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US20100160359A1 (en) * 2005-09-16 2010-06-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Metabolism and the Treatment of Disorders Related Thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
LV15518A (lv) * 2019-02-18 2020-08-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Aziridīn-2-karboksamīda atvasinājumi kā tioredoksīnreduktāzes inhibitori ar pretvēža un pretmetastatisku iedarbību un to sintēze
EP4087651A1 (en) * 2020-01-10 2022-11-16 Uniwersytet Jagiellonski Aromatic sulphonamides derivatives that inhibits pdi a1, their synthesis and use
WO2021141507A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Uniwersytet Jagielloński Aromatic sulphonamides derivatives that inhibits pdi a3, their synthesis and use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD110492A1 (pl) * 1974-03-21 1974-12-20
JPS5932772B2 (ja) * 1974-09-21 1984-08-10 旭光学工業 （株） 照射光走査装置
DE2528460A1 (de) * 1975-06-26 1977-01-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von l-carboxamido-2- cyan-aziridin als immunstimulans

Also Published As

Publication number Publication date
AU519219B2 (en) 1981-11-19
BE868796A (fr) 1979-01-08
AT356663B (de) 1980-05-12
LU79937A1 (de) 1980-02-14
IT7825474A0 (it) 1978-07-07
DD137710A5 (de) 1979-09-19
NL7807276A (nl) 1979-01-15
IL55109A0 (en) 1978-09-29
JPS5436254A (en) 1979-03-16
CA1086309A (en) 1980-09-23
FR2397403A1 (fr) 1979-02-09
NO782399L (no) 1979-01-12
ZA783829B (en) 1980-03-26
IT1096910B (it) 1985-08-26
GB1594079A (en) 1981-07-30
IL55109A (en) 1982-07-30
NZ187794A (en) 1980-05-08
FI782157A7 (fi) 1979-01-12
DK306978A (da) 1979-01-12
ES471512A1 (es) 1979-10-01
AU3782578A (en) 1980-01-10
AU3782678A (en) 1980-01-10
CS208656B2 (en) 1981-09-15
HU179428B (en) 1982-10-28
SE7807642L (sv) 1979-03-14
US4267174A (en) 1981-05-12
PL208195A1 (pl) 1980-03-24
PT68263A (de) 1978-08-01
DE2731264A1 (de) 1979-02-01
ATA496478A (de) 1979-10-15
SU1077565A3 (ru) 1984-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL126639B1 (en) Method for producing 1-acyl-2-cyanoaziridines
DE69021755T2 (de) Benzopyranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0028834B1 (en) Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
CA1202637A (en) Antifibrinolytically active compounds
DE69418243T2 (de) N-Heteroaryl-N&#39;-Phenylharnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0130795A2 (en) Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage
IE58005B1 (en) New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
US5200412A (en) Heterobicyclic containing benzene sulfonamides which are platelet activating factor antagonists
DE2720085C2 (pl)
US5274094A (en) Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
DE69003465T2 (de) Chinazolinderivate.
US3936439A (en) 2,6-Diaminonebularine derivatives
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
US4091100A (en) Sulfide compounds
JPH0254343B2 (pl)
US4914104A (en) Imidazo [1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation
US4056632A (en) 2-Hydroxymethyl-2&#39;-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use
EP0124893A2 (de) Neue Pyrimidonderivate
US4544655A (en) Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates
DE69226703T2 (de) Imidazo (4,5-c)pyridinderivate als paf antagonisten
EP0085275B1 (de) Substituierte Thiazolidinylester von Mineralsäuren
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
DE69003466T2 (de) Substituierte Thienopyrimidin-Derivate, deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und medizinische Verwendung.
US4968708A (en) Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same