Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l,3-dwuarylo*2-imidazoladyin O ogólnym wzorze 1, w 'którym R1 i R6 kazdy oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa Ci-s*al- koksylowa, albo trójfluorometylowa albo jedno do trzykrotnie atomami chlorowca* i/albo grupami Ci_4 alkilowymi, R* oznacza atom wodoru, lub grupe Ci~$alkjuowa ewentualnie podstawione grupa hyd¬ roksylowa, R8 i R4 kazdy oznacza atom wodoru lub grupe Ci-3alkilowa, R6 atom wodoru pod warun¬ kiem, ze gdy R1 i Rs kazdy oznacza grupe fenyIo¬ wa, wówczas jeden z podstawnókOw R2 i R1 nie moze oznaczac atomu wodoru.Zwiazki o ogólnym Wzorze 1 moga Wystepowac w postaci róznorodnych izomerów i mieszanin izo¬ merów. Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie wszystkich mozliwych izomerów i ich mieszanin.W zakres wynalazku wchodzi takze sposób wy¬ twarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych zwiazków o ogólnym wzorze 1 z kwa¬ sami oraz ich kompleksów tworzonych z solami nieorganicznymi.Okreslenie oiztoa grupa alkilowa oraz nizsza gru¬ pa alkoksylowa oznaczaja grupy zawierajace l*—5 atomów wegla, natomiast nizsza grupa acyloksylowa oznacza grupe zawiieirajaca 2—5 atomów wegla. Gru¬ py te moga zawierac lancuch weglowy prosty lub rozgaleziony. Okreslenie „chlorowiec" obejmuje atom bromu i chloru. Zgodnie z podanym okresleniem li ogólnym w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 podstaw¬ niki moga mlec nastepujace znaczenia: Rl i K*kazdy oznacza np. grupe fenyiowa, 2,6-dwaiimetylofenylowa, 2,3-dwuimetylofenylowa, 2,4,6-trójm*tylofei%ylo?wa, 2- chloro-6-metylofenylowa, 3*trójfiuoro(metyloleny- Iowa, 4-chlorofenylowa, 4jmetoksyfenylowa 2,6- -dwuetylofenylowa, lub 2,6-dwuchiórofenylowa, R* oznacza np. grupe hydroksymetylowa, H* 1 R4 kazdy moze oznaczac np. atom wodoru lub grupe metylowa.Znane sa dotychczas tylko trzy zwiazki o budo¬ wie zblizonej do nowych zwiazków o ogólnym Wzo¬ rze 1. Jednym z nich jeat l,3* imidazolidyna, która otrzymuje sie w wyniku re¬ akcji fenylocyjanamidu z 1,2-dwubromoetanem, naistepnie czesciowej hydrolizy powstalego etylatio- -dwu-fenylo-cyjanamidu i samorzutnej cyklizacji (Traube 1 Wedekind, Ber. 33, 1385 (1900), albo przez alkaliczne rozszczepienie halogenków Z^-dwtiifl^S"- -dwufenylo)-imidazolidyniowych (Wanzlick et al., Ber. M, 3170 (1965). Pozostale dwa zwiazki naleza do 4^ke.toimidazolidyn, Zwiazki te, np. 1,3-dwufe- nylo-2-imino-4-keto-imidazolidyne 1 l-fenylo-2^ -iaiino^^p-nitrofenylo)-4-keto-imldazolidyn^ otrzy¬ muje sie poddajac sól arylocyjanamidiu z metalem reakcji z odpowiednio podstawionym chloroaceta- niMdem (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2557911 Hoegberg i Adam*, J. Am.Chem. Soc. 73, 2942 (1051)). 126 9333 -1 12G 933 4 Ostatnie dwa wymienione zwiazki wykazuja dzia¬ lanie bakteriobójcze, natomiast pierwszemu zwiaz- , kowi me przypisuje sie zadnej aktywnosci biDlo-» gicznej.Obecnie stwierdzono, ze nowe zwiazki o ogólnym wzorze1' 1 'oraz . ich farmaceutycznie dopuszczalne Sole* adTdycyJne z kwasami i kompleksy tworzone z nieorganicznymi solami wykazuja wartosciowe dzialanie moczopedne i przeciwzapalne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek 0 ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, poddaje sie reakcji z bromocyjanem i otrzymany w ten sposób zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie uwalnia sie z, jego soli i/lub wolna zasade o ogólnym wzorze 1 przeksztal¬ ca sie jej sól addycyjna z kwasem i/lub ewentual¬ nie przeprowadza rozdzial produktu na poszczegól¬ ne izomery. _ W szczególnie korzystnym wykonaniu w sposo¬ bie wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzo-» rze 2, w którym R1, R2, Rs, R4 i R6 maja wyzej okreslone znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,0—3,0 moli bromocyjanu w przeliczeniu na mol zwiazku wyjsciowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, n-propanol, izopropanol, n-buta7 . nol-: benzen, toluen, ksylen lub chlorobenzen, w temperaturze w zakresie od pokojowej do tempera¬ tury wrzenia miesizaniiiniy reakcyjnej, korzystnie w temperaturze okolo 80^130°C.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa czescio¬ wo zwiazkami znanymir (L. Shapire et al. J. Am.Chem .Soc. 80, 3734 (1958); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2993831; I. K. Lewis et al. J. Org. Chem. 29, 1183 (1964); A. E. Schouten, Hec trav, Cim. 56, 541 (1937); R. Daniels i B. D.Martin; J. Org. Chem. 27, 178 (1962); A. F. Mc Kay 1 E. J. Tairltom J. Am Chem. Soc. 74, 2978 (1959) lub mozna je otrzymac ogólnie znanymi metodami.Niektóre z tych soli addycyjnych z kwasami wy¬ twarza sie takze dodajac wolna zasade do gora¬ cego (60—100°C) roztworu odpowiedniego kwasu w wodzie i/lub w nizszym alkoholu i wyodrebnia krystaliczna sól po schlodzeniu mieszaniny reakcyj¬ nej.Zwiazki o gólnym wzorze 1, w którym jeden z podstawników R2 i R8 oznacza atom wodoru, a drugi ma inne znaczenie, posiadaja centrum asy¬ metrii (atom wegla w polozeniu 4), a zatem wyste¬ puja w postaci dwóch optycznie czynnych izome¬ rów. W celu rozdzielenia tych izomerów optycznych zwiazek racemiczny traktuje sie 0,5—1,0 mola, w przeliczeniu na 1 mol racematu odpowiedniego optycznie czynnego kwasu, np. d-winowego lub 0,0-dwubenzoilo-d-winowego w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol lub octan etylu. Zaleznie od uzytego kwasu wyodrebniana sól stanowi albo zasadniczo czysty optycznie czynny izomer albo musi byc oczyszczana przez wielokrotna krystali¬ zacje az do uzyskania czystych izomerów. Drugi izomer wyodrebnia sie z lugów macierzystych albo w postaci wolnej zasady albo w postaci soli. Sole te mozna przeprowadzic w optycznie czynne zasa¬ dy wyzej omówionymi metodami.Jak juz wspomniano zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazuja wartosciowe dzialanie przeciwzapalne. Przykladowo, wartosc ED5o fumaranu l,3-diwiu(2,,6,-dwumetylofenylo)-2- $ -imino-4-metyloimidazolidyny, okreslona na szczu¬ rach dla dawki doustnej, wedlug testu na obrzek podeszwowej czesci lapy wywolywany karragenina (Lence i wsp. Aren. Inst. Pharmacodyn. 136, 237 (1962), C. A. Wiuter; Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 11, M 544 (1962)), wynosi 11 mg/kg, podczas gdy dla Indo¬ metacyny, uzytej jako zwiazek porównawczy w tym samym tescie, wartosc ED50 wynosi 20 mg/kg.Wyzej wymieniony nowy zwiazek wytwarzany spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuje znaczna ak- 1§ tywmosc w tescie opartym na wywolywaniu ziar- niniiaka wszczepieniem waty (C. A. Winter J. Pharm.Exp. Ther. 141, 369. (1963)) a takze w tescie adju- vant-zapalenie stawów (B. E. Newbould: Brit, J. Pharmacol, Chemother. 21, 137, (1963)).M Fumaran l,3^wu(2,,6,-dwumetylofenylo)-2-imano- -4-metyloimidazolidyiny jest znacznie korzystniej* szy od Indometacyny takze pod wzgledem toksycz* nosci. Dawka LD50 tego zwiazku podanego doustnie wynosi dla szczurów 150 mg/kg, natomiast dla 25 Indometacyny tylko 20 mg/kg. Ponadto nowy zwia¬ zek w porównaniu z Indometacyna wykazuje znacznie nizsze uboczne dzialanie wrzodotwórcze, oraz zmniejsza wydzielanie soków zoladkowych w srednim stopniu. Jak z tego wynika nowe zwiazki wytwarzane w sposobie wedlug wynalazku moga byc stosowane w leczeniu stanów zapalnych zq znacznie wyzszym stopniem bezpieczenstwa ndz Indometacyna. Interesujaca cecha nowych zwiaz¬ ków jest ich sposób dzialania rózny od dzialania 35 niesteroidowych srodków przeciwzapalnych typu kwasów karboksylowych. Zwiazki te na przyklad nie hamuja dzialania enzymu syntezy prostaglan- dynowej, a ich dzialanie przeciwzapalne nie jest zwiazane z blokowaniem receptorów serotoniny lub 40 histaminy.Znaczne dzialanie przeciwzapalne wykazuja nas¬ tepujace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy-» nalazku: l^-dwu^^-dwumetylofeny^^Himino - 4 - chloro- tó metyloimidazolidyna, kwas l,3-dwu(2^6,^wumetylofenylo)-2-imino-imi- dazolidynoHkarboksylowy-4, l,3-dwu(2,,6,-dwumetylofenylo)- 2 - imino - imidazoli- dyno-4-aoetaimidiu, ^ l,3^wu(4,-chlorofenylo)-2-imiino-4- metyloimidazoli¬ dyna, oraz l-(4,-chlorofenylo)-2 - imino-S-^e'- dwumetylofeny- lo)-4^metyloimidazolidyna.Niektóre zwiazki wytwarzane sposobem wedlug 55 wynalazku, jak l,3-dwu(2,,6,^dwumetylofenylo)-2- -imino-4-metyloimidazolidyna, w badaniach in vitro zwiekszaja samoistne reakcje wyizolowanego naroza niacicy szczura (Caddum Brit. J. Pharm. 1854, 240) i podluznego miesnia gladkiego jelita M kretego swinki morsMej (Paton i Vizi P. Pharm. (1969), 10).Zwiazki wytwarzane w sposobie wedlug wyna- lazlzu moga byc stosowane w medycynie do lecze¬ nia chorób zapalnych. W tym celu zwiazki te moga oi byc stosowane w postaci srodków farmaceutycz-126 »33 nych do podawania dojelitowego, pozajelitowego lub miejscowego. Ze srodków farmaceutycznych szczególnie korzystne sa srodki do podawania do¬ ustnego jak tabletki, powlekane tabletki, i kapsul¬ ki, oraz srodki do stosowania miejscowego, np. masci.Srodki farmaceutyczne moga zawierac zwiazki wytwiarzane wedlug wynalazku jako jedyna sub¬ stancje czynna lub w laczeniu z innymi substan¬ cjami o podobnym dzialaniu biologicznym. Srodki te wytwarza sie znanymi metodami przy uzyciu typowych farmaceutycznych nosników, dodatków i/lob srodków pomocniczych. Tabletki do podawaj nia doustnie moga zawierac oprócz substancji czyn¬ nej (jednej lub wiecej) na przyklad nosniki, jak glukoza, laktoza lub mannit, srodki wiazace, jak guma arabska, zelatyna, metyloceluloza, hydroksy- etylocelulóza, pektyna lub poliwinylopirolidyna, srodka rozsadzajace, jak skrobia, ultraamylopek- tyna, kwa* alginowy lub krzemionka koloidalna a ponadto srodki poslizgowe i srodki smarujace, jak talk, stearynian magnezu lub polioksyetylen.Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku waha sie ogólnie w zakre-r sie od okolo 0,1 mg/kg wagi dala do 20 mg/kg, wagi ciala, korzystnie w zakresie od okolo 1 mg/kg dc 10 mg/kg. Stosowana dawka zalezy równiez od, innych czynników, jak wiek, waga ciala i ogólny stan pacjenta.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, nie ograniczajac jego zafaresfu.Przyklad I. Wytwarzanie l,3-dwu(2,,S,-dwu- rnetylofenylo)-2-imi4oimidazolddyny.Metoda a). W czteroszyjmej kolbie 1 lftrowej za¬ opatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna, termo¬ metr i wtoraplacz o pojemnosci IW ml, umieszcza sie 500 ml ksylenu. W ksylenie rozpuszcza sie 72,5 g C0,27 mola) l,X^wu^6'^w^metylofeayloafn4no) • -etanu, po czym przy mieszaniu wfeapla sie roz¬ twór 33,9 g (&,32 mola bromocyjanu w 200 ml ksylenu, w ciagu 1,5 godziny, w temperaturze 110— —115°C. Po dodaniu bromocyjanu calosc miesza sie w ciagu godziny w temperaturze 110—115°C i po¬ zostawia do ostygniecia. Wytracony osad odsacza sie, przemywa ksylenem i eterem dwuetylowym, a nastepnie suszy. Otrzymuje sie 100,5 g (9ft,4ftfo) bromowodorku l,3-dwu(2',6,-dwumetylofenylo-2- -aminoimddazolMiyny w postaci bezbarwmych krysz¬ talów, o temperaturze topnienia 28&—290°a Wolna zasade otrzymuje sie z jej soli nastepujaco: otrzy¬ mana sól rozpuszcza sie w okolo 1 litrze wody, roztwór saczy, a przesacz silnie alkalizuje dodajac 10 N wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Wy¬ tracony bezbarwny osad odsacza sie, przemywa dokladnie woda i smszy w temperaturze 40—45°C.Otrzymuje sie T1,0 g (89,6^6) l,3-dwu-(2,6*-dwume- tyk)fenylo)-Zf-iminoimidazolidyny, o temperaturze topniseaura I»—196°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy l^-dwu^Z1^'- -dwtiimetylofenyIoa«nino)-etan mozna otrzymac me¬ toda opisana przez L. Shapiiro i wsp. J. Am. Chem.Soc. 30, 3.734 (1958).Metoda (b). Postepuje sie jak w metodzie (a) z ta róznica, ze jako rozpuszczalndk stosuje sie ehloipobo«izen zamiaat ksylenu. Otrzymuje sde bro- mowodorek l,3-dwu(2,,6*-dwumetylofenylo)-2-imi- noimidazolidyiny z wydajnoscia 85,7^/g.Metoda (c). W czteroszyjnej kolbie 500 ml, za¬ opatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna, termo- § metr i wkraplacz o pojemnosci 250 ml, umieszcza sie 300 ml ksylenu. W ksylenie rozpuszcza sie 31,8 g (0,3 mola) bromocyjanu, a nastepnie przy miesza¬ niu wkrapla sie roztwór 26,85 g (0,1 mola) 1,2- -dwu(2',6,-dwumetylofenyloamino)-etajnu w 150 ml 10 ksylenu, w ciagu 1 godziny, w temperaturze 50— —55°C. Calosc miesza sie w ciagu nastepnej go¬ dziny w temperaturze 50—55°C, po czym schladza.Wytracony osad odsacza sie, przemywa ksylenem i eterem dwuetylowym, a nastepnie suszy w tem- x| peraturze pokojowej. 32,5 g otrzymanego jasnobe- zowego bromowodorku l,3-dwu(2,,6'-dwumetylofe- nylo)-2Himinoimidazolidyny rozpuszcza sie w okolo 700 ml wrzacego etanolu, roztwór odbarwia weg¬ lem ,saczy i dodaje do przesacza okolo 700 ml bez- 20 wodnego eteru dwuetylowego w celu wytracenia produktu. Otrzymiuje sie 30,5 g (81,5%) oczyszczo¬ nej soli, o temperaturze topnienia 292—294°C.Zwiazek wyjsciowy 1^2\6^wuimetylofenjylo)-l- -[^^^'-dwumetylofenyloaminoj-etylol - tiomocznik 25 mozna otrzymac nastepujaco a) Roztwór 5,35 g (20 mmoli) l,2-dwii<2,,0'-dwumetylofenyloamino)- -etanu w 30 ml bezwodnego chloroformu wkrapla sie w ciagu 20 minut do roztworu 3,0 g (22 moli) izotiocyjaoiainu benzoilu (D. T. Elmore i J. R. Ogle, ^ J. Chem. Soc. (1958), 1141) w 40 ml bezwodnego acetonu, w ternperaturize pokojowej. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin, a nastepnego dimija utrzymuje we wrzeniu w ciagu 2 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie, a a otrzymana pólstala substancje d masie 10,7 'ucie¬ ra sie z 30" ml daopropanolu w temperaturze 50*C.Otrzymuje isie 7,2 g (83,4%) be^rwine^ krysta¬ licznego l-benzoi!o^-(2^6*HiIwam -[^-(2\6,Klwiimetylofeiiyloamino)- etylój - tio^hocziii- kay o temperaturze topnienia 135—I36^C. L b) 2,16 g (5 mmoli) l-benzoilo^^(T^wumetyfó- fenylo) - 3-f^(2,,6* - dwumetylofenyloamano) - eiyloj- -tiómocanika, otrzymanego wedlug a), dodaje $ie do roztworu 3,0 g (53,6 mmola) wodorotlenku pota- 4g sowego w 30 ml wody i 50 ml etanolu, po czym calosc utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 3 godzin.Nastepnie mieszanine schladza sie i wlewa do 300 ml lodowatej wody. Wytracona fcrystlfczna sub¬ stancje odsacza sie, przemywa wóda i suszyW temperaturze 40—90°C otrzymuje sfe l,3t g (80,3%) surowego l-(2^6?^WTametylofenylo)-l-l^-C2,,6,-dwti- metylofenyloammo)-etylo]-tiomocznika o tempera¬ turze topnienia 146—148°C. Fo rekryslalfzacja z cykloheksanu temperatura topnienia produktu wy¬ nosi 149—150°C.Przyklad II. Wytwarzanie I»3-^vu(2^6*-dwu- metylotfeiiyio)-2-ainmo-4^etyI^^ peratura topnienia 124—125^0, wydajnosc: ftftl^ I,2-dwu(2^6,-dw^^netylofellyIoa^1!inol-pTOpah^" sto- stasowany jako zwiazek wyjsciowy wytwareza sie nastepujaco: Metoda (a) 2,6-dWiumetyIoaniHne poddaje sie re¬ akcji z 1,2-dwubromopropanem wyzej cytowana metoda wedlug Shapiro, otrzymujac wymagany tt zwiazek z wydajmoscia 18tfVo. 50 6512€ 933 8 Metoda (b). a) Roztwór 123 ml (202 g, 1,7 mola), chlorku tionylu w 200 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie do roztworu 100 g (0,558 mola) N-(p- -hydrOksypropylo)-2,6-dwumetyloaniliny (otrzyma¬ nej z 2,6-dwumetyloaniliiny i 1,2-epoksypropanu, jak opisano w opublikowanym holenderskim zgloszeniu patentowym nr 6507 312, temperatura wrzenia 120— —125°C/1 mmHg, wydajnosc 51%) w 1000 ml bez¬ wodnego benzenu, w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Calosc miesza sie i utrzymuje we wrzeniu pod azotem w ciagu 5 godzin. Nas¬ tepnie mieszanine schladza sie lodowata-zimna woda, do schlodzonej mieszaniny wkrapla 100 ml Wódy, po czym doprowadza wartosc pH miesza¬ niny do 9, za pomoca 10 N wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego. Fazy rozdziela sde i faze wodna ekstrahuje sie benzenem 3 X 200 ml. Roz¬ twory organiczne laczy sie, przemywa woda 3 X 300 ml, osusza bezwodnym siarczanem sodo¬ wym iv odparowuje rozpuszczalnik- pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.~ Pozostaly ciemnobrazowy olej dzieli sde na dwie czesci w przyblizeniu o jednakowej masie, po czym, • destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 85 g (77%) N-(^-chloiropropylo)-2,6-dwumetylo- aniliny w postaci bezbarwnego oleju o temperatu¬ rze wrzenia 105—108°C/p,8 mmHg. li) Mieszanine 86 g (0,435 mola) N-(/?-chloropro- pylo)-2,6-dwumetyloaniliny, otrzymanej jak opi¬ sano w punkcie a), 110 ml (107,4 g, 0,88 mola) " 2,6-dwuetyloaniliny i 4,2 g (25 mimoli) jodku pota¬ sowego miesza sie w temperaturze 140—145°C w ciagu 3 godzin, w atmosferze azotu. Nastepnie mie¬ szanine /pozostawia sie do ostygniecia do tempera¬ tury okolo 80°C, dodaje 300 ml izopropanolu, calosc pozostawia przy mieszaniu do osiagniecia tempe¬ ratury pokojowej, po czym pozostawia na noc.Wytracony osad odsacza sie, przemywa zimnym (+5°C) izopropanolem i suszy.Otrzyimiuje sie 67,1 g (42,4%) surowego chloro¬ wodorku l,2-dwu(2,,6,-dwumetylofenyloamino)-pro- patiu (frakcja A). Przesacz miesza sie z 200 ml 20% wodnego roztworu kwasu solnego i pozostawia na 24 godziny. Wytracony osad odsacza sde, przemywa woda i suszy. W ten sposób otrzymuje sie dalsze, 48 g (34,6%) surowego chlorowodorku l,2-dwu(2',6'- -dwumetylofenyloamino)^propanu (frakcja B) tak, ze sumaryczna wydajnosc wynosi 83,0%. Frakcja A i B laczy sie, rozpuszcza w mieszaninie 500 ml dwumetyloformamidu, 250 ml wody, po czym otrzymany roztwór alkalizuje sie do pH = 10 do¬ dajac 10 N wodny roztwór wodorotlenku sodowego.Do roztworu dodaje sie z kolei 2 litiry wody, wytracony osad odsacza, przemywa woda i suszy.Otrzymuje sde 87,15 g (70,9%) l,2-dwu-(2',6'-dwu- metylofenyloamino)-propanu, o temperaturze top¬ nienia 52—55°C. Produkt ten nadaje sie do uzycia beziposrednio w nastepnym etapie.V Metoda (c).a) Mieszanine 250 ml (712 g, 2,63 mola) trójbromku fosforu i 250 ml bezwodnego chlorofor¬ mu wkrapla sie do roztworu 100 g (0,558 mola) N-(^-hydroksypropylo)-2,6-dwumetyloaniliny w 500 ml bezwodnego chloroformu. W trakcie wkrap- ' lania temperature mieszaniny utrzymuje sie po¬ nizej +25°C przez chlodzenie woda z lodem, Otrzy- 20 30 31 50 55 60 65 mana mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 6 godzin, po czym schladza sie ja lodem z sola i wkrapla 100 ml wody. Wartosc pH otrzy¬ manej mieszaniny doprowadza sie do 9 za po¬ moca 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Nastepnie fazy rozdziela sie i faze wodna ekstrahuje sie chloroformem 3 X 300 ml. Roztwory organiczne laczy sie, przemywa woda 4 X 500 ml, osusza bezwodnym siarczanem sodowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 118,2 g (87,5%) N-(/?-bromopropy- lo)2,6-dwumetyloaniliny w postaci bezbarwnego oleju. Produkt ten nadaje sie do uzycia bezposred¬ nio w nastepnym etapie. Olej ten destylowany pod cisnieniem 0,3 mm Hg posiada temperature wrzenia 102—106°C. b) Mieszanine 106,8 g (0,441 mola) N-(/?-bromoipro- pylo)-2,6-dwumetyloaniliny, otrzymanej jak opi¬ sano w punkcie a), 110 ml (107,4 g 0,88 mola) 2,6-dwumetyloaniliny i 1,6 g (10 mmoli) jodku po¬ tasowego miesza sie w temperaturze 100—105°C, w ciagu 3 godzin, w atmosferze azotu, Nastepnie mieszanine pozostawia sie do ostygniecia, dodaje 600 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego i ca¬ losc pozostawia w temperaturze pokojowej na noc.Wytracony osad stanowiacy mieszanine chlorowo¬ dorku i bromowojdorku oczekiwanego produktu, od¬ sacza sie, przemywa woda, osusza, a nastepnie traktuje jak opisano w punkcie b) metody (b), w celu uzyskania wolnej zasady. Otrzymuje sie 93,8 g (75,3%) l,2-dwu(2,,6'-dwumetylofenyloamino)- -propamu, z temperatura topnienia 34—56°C.Metoda (d). Roztwór 4,8 ml (7,1 g, 0,062 mola) chlorku metanosulfonylu w 10 ml 1,2-dwuchloro- etami przy mieszaniu wkrapla sie w temperaturze 5—10°C, do roztworu 10,0 g (0,0556 mola) N-{/?-hyd- roksypropylo)-2,6-dwumetyloaniliny i 8,5 ml (6,2 g 0,0612 mola) trójetyloamdny w 50 nil 1,2-dwuchlo- roetanu. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 30 mi¬ nut w temperaturze 5—10°C, po czym wydzielona sól trójetyloamdny odsacza sie, przemywa 1,2-dwu- chloroetanem i przesacz wkrapla przy mieszaniu, w atmosferze azotu, do roztworu 13,9 ml (13,6 g 0,112 mola) 2,6-dwumetyloaniliny w 20 ml 1,2-dwu- chloroetanu w temperaturze 80—85°C. Calosc utrzy¬ muje sie we wrzeniu, przy mieszaniu, w ciagu nastepnej godziny, po czym schladza, odsacza wy¬ tracona sól 2,6-dwumetyloaniliny, a przesacz odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do gestej oleistej pozostalosci dodaje sie 150 ml IN wodnego roztworu kwasu solnego i calosc miesza w ciagu godziny. Wytracony surowy osad, który stanowi chlorowodorek oczekiwanego produktu, odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 13,5 g su¬ rowego chlorowodorku. Sól te przerabia sie jak w punkcie b) metody (b) w celu uzyskania wolnej zasady. Otrzymuje sie 9,4 g (60%) l,2-dwu(2',6'-dwu- metylofenyloamino)-propanu, o temperaturze top¬ nienia 53—55°C.Przyklad III. Wytwarzanie l,3-dwu(2',6'-dwu- metylofenylo)-2-imino -4 - hydroksymetyloimidazoli- dyny. Temperatura topnienia 244—245°C, wydajnosc o:,s%. 2,3 - dwu(2\6'-dwumetylofenyloamino) - propanol-1 stosowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie128933 "^ 9 10 nastepujaco: mieszanine 109 g (0,5 mola) 2,3-dwu- bromopropanolu-1, 248 ml (242,4 g, 2,0 mola) 2,6- -dwumetyioaoiliiny i 1,0 g (6 iramoli) jodiku potaso¬ wego miesza sie w temperaturze 140—145°C, w ciagu 3 gadzin, w atmosferze azotu. Nastepnie mie¬ szanine pozostawia sie do ostygniecia do tempera¬ tury okolo 80°C i dodaje 100 rnl izopropaoolu, a po nim 500 ml 20% wodnego roztworu kwasu solnego Calosc pozostawia srie na noc, po czym wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzy¬ many osad, o masie 170 g, rozpuszcza sie w 1500 ml metanolu, po czym wartosc pH roztworu doprowa¬ dza sie do 10 za pomoca 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszanine te rozciencza 1500 ml wody. Wytracony osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy. Otrzymuje sie 99 g (86,4%) surowego 2r3-dwu(2,,6,-dwumetylofeiiyloamino)-pro- panolu-1. Po rekrystalizacji z metanolu temperatu-i ra topnienia wynosi 92—94°C.Przyklad IV. Wytwarzanie l,3-dwu-(2',6'- -dwumetylofenylo)-2-imino-4,4 - dwumetyloimidazo- lidyny. Temperatura topnienia 171—174°C, wydaj¬ nosc 38,9%. l,2-dwu-(2',6'-dwumetylofenyloamino) - 2 - metylo- propan, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzy¬ muje sie nastepujaco: a) mieszanine 7,0 g (0,037 mola) N-metakrylodlo- -2,6-dwumetyloaiminy, otrzymanej np. przez acylo- wanie 2,6-dwumetyloaniliny chlorkiem metakrylo- ilu w eterze dwuetylowym, o temperaturze topnie¬ nia 110—112°C, oraz 9,3 ml (9,1 g, 0,075 mola) 2,6- -dwumetyloaniliny utrzymuje sie w temperaturze 220°C w ciagu 2 godzin, w atmosferze azotu. Nas-, tepnie mieszanine pozostawia sie do ostygniecia, a nastepnie uciera z 80 ml IN wodnego roztworu kwasu solnego. Wydzielony krystaliczny surowy produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Su¬ rowy produkt rozpuszcza sie w 200 ml goracego izopropanolu, odsacza . material nie rozpuszczony, a przesacz pozostawia do ostygniecia. Krystaliczny osad odsacza sie, przemywa izopropanolem i suszy.Otrzymuje sie 4,0 g N-[a-(2,6^dwumetylofenylo- -amino)-izabutyrylo]-2,6-dwumetyloaniliny. Prze¬ sacz zateza sie do objetosci okolo 20 ml, otrzymujac dodatkowo 1,1 g tego samego produktu. Wydajnosc calkowita wynosi '5,1 g (44,3%) N-[a-(2,6-dwumety- lofenylo-amino)-izobutynylo]-2,6 - dwumetyloaniiliny, o temperaturze topnienia 141—143°C. b) Roztwór 4,0 g (0,0129 mola) N-la-(2,6-dwume- tylofenyloamino)-izoibutyTylOl-2,6-dwumetylOaniliny, otrzymanej w punkoie a), w 40 ml bezwodnego czte- rowódoroiuranu wkrapla sie przy mieszaniu, w temperaturze 5—10QC, do 24 ml 1,68 molowego roz¬ tworu w czterowodórofuranie. Calosc utrzymuje sie we wrzeniu, przy mieszaniu, w ciagu 4 godzin.Nastepnie mieszanine schladza sie, dodaje 8 ml wyzej przygotowanego roztworu borowodoru, po czym ponownie utrzymuje we wrzen&u w ciagu nastepnych 4 godzin. Mieszanine ponownie schla¬ dza sie na lazni z lodem, wkrapla 25 ml 20% wod¬ nego roztworu kwasu solnego, pó czym odparo¬ wuje czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostala wodna mieszanine rozciencza sie 200 ml wody ,alkalizuje 5N wodnym roztworem wódoro-, tlenku sodowego i ekstrahuje eterem dwuetylo¬ wym 3 X 70 ml. Ekstrakty eterowe laczy sie, prze¬ mywa woda 3 X 20 ml, osusza bezwodnym siarcza¬ nem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc uciera sie z eterem dwuizopropylowym otrzymujac 1,8 g krystalicznego, wyjsciowego amidu. Nieprzereago- wany amid odsacza sie a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sdc surowy 1,2-dwu(2\6'-dwumetylofenylo-amiM)- 2-metylopro- pan z wydajnoscia ilosciowa W przeliczehiii ha zu¬ zyty amid. Produkt ten oczyszcza sie 'przeprowa¬ dzajac go w chlorowodorek o temperaturze topnie¬ nia 150—152°C. Temperatura topnienia Czystej za¬ sady wynosi 30—31°C.Przyklad V. Wytwarzanie l,3-dwu<2',6'-dwu- metylofenyk)-2-imino -4,5-cis - dwumetyloimidazoli- dyny. Temperatura topnienia 220—221°C (fumaran), wydajnosc 49,1%.Mezo-2,3 - dwu-(2,,6,-dwumetylofenylo - amino)bu- tan ,stosowainy jako zwiajzek wyjsciowy do wytwa-. rzania wyzej wymienionego zwiazku, a takze race- miczny 2,3-dwu(2',6,-dwumetylofenylo-aimmo- bu¬ tan stanowiacy zwiazek wyjsciowy w przykladzie 11 wytwarza sie w nastepujacy sposób: a) mieszanine 37,2 ml <36,3 g, 0,3 mola) 2,8H*wume- tyloamiliny, 13,1 ml (12,9 g, 0,15 mola) 2i3-frutamo- dionu i 100 ml etanolu Utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 12 godiziiai. Nastepnie rozpuszczalnik odpa- " rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, do po¬ zostalosci dodaje sie 80 ml wody i 20 ml kwasu octowego i calosc miesza w ciAgu 6 godain wtei- peraturze od O do A-5°C. M&e&zariiine pttzasteNtna sie na noc, po czym wytracony Aaad o#sa 35 przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie M$ g (77,5%) surowego 2,3Hdwii^(2^'^w^netylofttiylc- -imino)-butanu o temperafcanze$opiisf&i$ *lfr*4tiPC\ Po rekrystalizacji z etaraolu otrzyfn^Jc i&ie 2S,1 g (57,2%) czystego zwiazfctt, o tem^tfaturae tojmie- * nia 88—90°€. b) 11,6 g (0,308 mola) stalego borowodorku sodo¬ wego diodaje sie miewiielkiimi porcjami, w ctagu 1/2 godainy, do energicznie mieszanej zawiesiny 30 g (0,103 mola) 2,3-ohvu-0^tr-dwtllrretyl^fe^o- 45 -imino)-butanol w 60tf ml metanolu, w ten^peTatuarze pokojowej. Calosc miesza sie i utrzymuje t^e wrze¬ niu w ciagu 1 godzmy, po czym schladza do tem¬ peratury pokojowej, dodaje dalsze 11,T g stalego borowodorku sodowego, tak jak wyzej opisano, 50 i ponownie utrzymuje we wrzeniu w ciaga 1 go- dziny, rlastepnie rozpuszczalniik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc Miesza, z 200 ml wody i otrzymana mieszanine ekstrahuje benzenem 3X200 ml. Ekstrakty benzenowe laczy 15 sie, suszmy nad bezwodnym weglarjem potasowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, o masie 51,3 g, rozp^stLCza sie w 5$0 ml izopropanolu, dodaje lfl6 ml roztworu kwasu solnego w izopropanolu, zawierajacego okolo 15 g kwasu w 100 ml alkoholu, i cafosc 'pozostawia w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzifri. Wytracony osad odsacza sie, przemywa aimnym ifoot^dpaftotem i suszy. Otrzymuje sie 26,4 g chlorowodorku 'Ocze- w kiwanego produktu. 10 1S 20 25 M 35 45 50 U 6011 126 933 U Otrzymany chlorowodorek rozpuszcza sie w 300 ml dwuanetyloformamidu, alkalizuje stezonym wodnym roztworem amoniaku, rozciencza 1 litrem wody i ekstrahuje eterem dwuetylowym 3X200 ml. Eks¬ trakty eterowe laczy sie, przemywa woda 3X100 ml, soiszy bezwodnym weglanem potasowym, saczy i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sde 18,8 g (61,8%) produktu stanowiacego mieszanine formy mezo i racematu 2,3-dwu-(2\6,-dwumetylofenylo- amino)-butanu.Mieszanine izomeryczna poddaje sde chromato- gmafii na kolumnie wypelnionej 500 g zelu krze- mionkowego, stosujac jako eluent mieszanine 8 : 1 ^ benzenu i octanu etylu. Otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 10 g (32,9%) mezo-2,3-dwu-(2,,6'-dwume- tylofeilylo-aimino)rbutanu, Rf = 0,9, temperatura "topnienia 100-^101°C (po rekrystalizacji z heksanu) oraiz 6,4 g (21,1%) racemicznego 2,3-dwu-(2,6-dwu- metylofenylo-amino)-butanu, Rf = 0,75, temperatu¬ ra topnienia 41—43°C (po rekrystalizacji z eteru • naftowego).Przyklad VI. Wytwarzanie l,3-dwu-(2',6'- -dwiumetylofenylo)-2 - imino-4,5 - trans - dwumetylo- -imidazolidyny. Temperatura topnienia 155—157°C (fumairon), wydajnosc 58,2%.Racemiczny 2,3-dwu-(2,,6,^dwumetylofenyloami- . no)4utan stanowiacy zwiazek wyjsciowy otrzymuje . jak opisano w przyikladzde X.Przyklad VII. Wytwarzanie l^-dwu-^'^'- . -dwumety^tenylb)-2^toino-imidaizoMdyny. Tempe- . ratura topnienia 123—125°C, wydajnosc 54,2%. l,2^wu-(2^3,^wumetylofenylo-amino)-etan sto- ,. sowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie wyi zej cytowana metoda. wedlug Shapiro, modyfiko¬ wana nastepujaco: 246 ml (242,4 g, 2,0 mola) 2,3- -dwumetyloaniliny przy mieszaniu wkrapla sie, w ciagu 1,5 godziny, do wrzacego roztworu 43 ml , i (94 g, 0,5 mola) l,2-dwrubaxmoetanu w 500 ml ksy- . leniu. Po wkropleniu calosc miesza sie w tempera- . zpirza IM°Q w ciagu godziny, po ozym pozostawia do ostygniecia. Nastepnego dnia wytracony osad „odsacza sie, przemywa benzenem i suszy. Otrzy- , muje. sie 259,3 g bromowodorku oczekiwanego zwiazku (frakcja A). Przesacz odparowuje sie pod \znaniejszonyina cisnieniem i uciera pozostalosc z izo- 4 propanolem, osad odsacza sie, przemywa zimnym jzopropanolem i suszy. Otrzymuje sie dalsze 30 g tego samego zwiazku (frakcja B). Frakcje A i E .laczy sie, rozpuszcza w 1000 ml dwumetyloformami- du, alkalizoije 10N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, przy mieszaniu i chlodzeniu lodem, po , czym rozciencza 2 litrami wody. Wytracony osad '. odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 84,3 g (62,8%) l,2-dwu-(2,,3,-dwumetylofenylo- -amdno)-etanu, temperatura topnienia 130—133°C.\^Przyklad VIII. Wytwarzanie l,3-dwu-(2',3'- ;,.. -dwumetyloferjyJo)-2-imino-4 - metyloimidazolidyny Temperatura topnienia 162—164°C, wydajnosc 59,2%. Temperatura topnienia odnosi sie do dwufu- . rnaraniu. 1,2 - dwu-(2',3'- dwumetylofenylo - amino) - propan stosowany jaiko zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie W nastepujacy sposób: a) 2,3-dwumetyloanilinie poddaje sie reakcji z 1,2-epoksypropanern, tak jak opisano w przykla¬ dzie II, metoda (b) punkt a), otrzymuje N-(^-hyd- roksyproipylo)-2,3-dwumetyloanaline o temperaturze wrzenia 153—155°C/1 mm Hg, z wydajnoscia 71,8%. b) N - (^-hydroksypropylo)-2,3 - dwumetyloaniline 5 otrzymana w punkcie a) przeksztalca sie w N-(/?- -bromopropylo)-2,3-dwumetyloaniline tak jak opi¬ sano w przykladzie II, metoda (c), punkt a). Otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze wrzenia 134— —136°C/1 mm Hg, z wydajnoscia 65,1%. 10 c) N - (fi - bromopropylo) - 2,3 - dwumetyloaniline, otrzymana jak opisano w punkcie b) poddaje sit* reakcji z 2,3-dwumetyloainilina, tak jak opisano w przykladzie II, metoda (c), punkt b), otrzymujac l,2^dwu-(2,,3,-dwumetylofenylo-amino)-propan z 15 wydajnoscia 84,2%. Temperatura topnienia bromo¬ wodorku 204—208CC.Przyklad IX. Wytwarzanie l-(2',6'-dwumety- lofenylo)-2-imino-3-(2,,3,-dwumetylofenylo)- 4^mety- loimidazolidyny. Temperatura topnienia 186—188°C 20 (dwufumaran), wydajnosc 95,4%. l-(2,,6-d!Wumetylofenylo-amino)- 2-(2,,3,-dwumety- lofenylo-amino)-propan, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaco: mieszanine 29,5 g (0,15 mola) N-(/?-chloropropylo)-2,6-dwume- 21 tyloaniliny, otrzymanej jak opisano w przykla¬ dzie II, metoda (b), punkt a), 37,2 ml (36,3 g, 0,3 mola) 2,3-dwumetyloaniliny i 0,5 g (3 mmola) jodku potasowego miesza sie w temperaturze 100— 105°C, w ciagu 3 godzin, w atmosferze azotu. Nas- 30 tepnie mieszanine pozostawia sie do ostygniecia, miesza z 30 ml izopropanolu, odsacza wytracony osad, osad tep przemywa zimnym izopropanolem i suszy. W ten sposób wydziela sie 14,25 g (30,2%) chlorowodorku 2,3-dwumetyloaniliny. Przesacz mie- 35 sza sie z 200 ml wody, zakwasza 20% wodnym roz^ tworem kwasu solnego odsacza wytracony osad, przemywa go woda i suszy. Otrzymuje sie 30,2 g (56,7%) dwuchlorowodorku l-(2,,6,-dwumetylofeny- lo-amino)-2-(2,,3,-dwumetylofenylo-amino)- propanu. 40 Sól te poddaje sie traktowaniu tak jak opisano w przykladzie II, metoda (b) punkt c), otrzymujac wolna zasade. Zasade te wyodrebnia sie z miesza¬ niny przez ekstrakcje chloroformem. W temperatu¬ rze pokojowej produkt jest w postaci oleju. 45 Przyklad X. Wytwarzanie l-<2,,3,-dwumetylo- fenylo)-2-imiino-3-(2\6,-diwumetylofenylo)-4 - metylo- imiiciazolidyny. Temperatura topnienia 165-^167° C (dwufumaran), wydajnosc 54,6%. l-(2,,3,-dwumetylofenylo - amino) - 2-(2',6'-dwume- 50 tylofenylo-amino)-propan, stosowany jako zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: N-(^-bromo- propylo)-2,3-dwumetyloaniiline, otrzymana jak opi¬ sano w przykladzie VIII, punkt b), poddaje sie re¬ akcji z 2,6-diwumetyloanilina, tak jak opasano w 55 przykladzie II, metoda (c), punkt b), otrzymujac wymagany zwiazek z wydajnoscia 29,0%. Tempera¬ tura topnienia chlorowodorku tej zasady wynosi 182—184°C.G3 Przyklad XL Wytwarzanie l^-dwu-^',^^- -tr6jmetylofenylo)-2-imino - 4 - metyloimidazolidyny.Temperatura topnienia 188—189°C wydajnosc 71,0%. 1,2-dwu -(^'^'-trójmetylofenylo - amino) -propan stosowany jako zwiazek wyjsciowy, wytwarza sie 65 nastepujaco:126 933 13 14 a) 2,4,6-tr6jmetyloanili]ne poddaje sie reakcji z l,2-epokS;ypropanem, tak jalk opisano w przykla¬ dzie II, metoda (b), punkt b), otrzymujac N-{/5- -hydroksyp,ropylo)-2,4,6-tr6jmetyloaniline z wy¬ dajnoscia 45,1%, o temperaturze wrzenia 130— —135°C/0,4 mim Hg. b) N- otrzymana w punkcie a), poddaje sie przeróbce jak w przykladzie II, metoda (b), punkt a), otrzymujac N-(^-chloropropylo)-2,4,6-trójmetyloaniline, z wy¬ dajnoscia 87,6%, o temperaturze wrzenia 110— —118°C/0,3 mmHg. c) 32,75 g (0,153 mola) N-(^-chloropropylo)-2,4,6- -tr6jmetyloaoiliny, otrzymanej w punkcie b), pod¬ daje sie reakcji z 41,8 g (0,31 mola) 2,4,6-trójme- v tyloaniliny w obecnosci 1,0 g (6 immoJi) jodku po¬ tasowego, tak jak opisano w przykladzie II me¬ toda (b), punkt b). Otrzymana mieszanine laczy sie z 50 ml eteru dwuetylowego odsacza, wytracony osad, przemywa eterem dwuetylowym i suszy Otrzymuje sie 24,8 g (46,6%) chlorowodorku 2,4,6- -trójmetyloaniliiny. Przesacz zakwasza sie izopro- panolowym roztworem kwasu solnego (zawartosc -okolo 15 g kwasu w 100 ml) i calosc utrzymuje w temperaturze od 0 do +5°C w ciagu 2 godzin.Wytracony osad odsacza sie, przemywa zimnym izopropanolem i suszy. Otrzymuje sie 50,3 g (84,8%) dwuchlorowodorku l,2-diwu-(2,,4',6,-trójmetylofeny- lo-aniino)-propanu, o temperaturze topnienia 172— 173°C. Wolna zasade otrzymuje sie z tej soli tak jak opisano w przykladzie II, metoda (b), punkt b) i wyodrebnia z mieszaniny reakcyjnej przez eks¬ trakcje chloroformem.Przyklad XII. Wytwarzanie l-(2,,6,-dwume- tylofenylo)-2 - imino - 3-(2,,4,,6'-trójmetylofenylo) - 4- -metyloimidazoiidyny. Temperatura topnienia 147,5—150°C, wydajnosc 63,7%. i l-(2^6,-dwumetylofenyloMamino)-2-(2,,4,,6,- trójme- tylofenylo-amino)^propan, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, wytwarza sie poddajac reakcji N-(/- ^M6ropropylo)-2,6-dwuimetylo-aindline otrzymana wedlug przykladu II, metoda (b), punkt a), z 2,4,6- -trójmetyloiainiline, w warunkach podanych w przy¬ kladach XI, punkt c). Wymagany produkt otrzy¬ muje sie z wydajnoscia 87,6%, i o temperaturze topnienia 128—130°C (dwuchlorowodorek).Przyklad XIII. Wytwarzanie M^^-trój- metylofenylo)-2 - imiino -3-(2,,6'-dwumetylofenylo)-4- -metyloiniidazolidyny. Temperatura topnienia * 191—193°C, wydajnosc 83,9%. l-(2',4,,6'-trójmetylofenyloamino) - 2-(2',6'- dwume- tylofanylo-amino)-propan, stosowany jako zwiaze!} wyjsciowy, wytwarza sie z wydajnoscia 65,6% pod-» dajac reakcji N-(/?-chloropropylo)-2,4,6-trójmetylo- aniline, otrzymana wedlug przykladu XI, punkt b), z 2,6-dwumetyloaniliine, w waruinkach podanych w przykladzie XI, punkt c). Temperatura topnienia chlorowodorku 174r-177°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie l,3-dwu-(2',6'- -dwuetylofenylo)-4Hmetyloimidazolidyny. Tempera¬ tura topnienia 143—145°C (chlorowodorek), wydaj¬ nosc 44,8%. l,2-dwu(2,,6'-dwuetylofenyloamino)-propan, stoso¬ wany jako zwiazek wyjsciowy wytwarza sie naste¬ pujaco: 15 20 25 30 50 55 v65 a) 2,6-dwiuetyloainiiliine poddaje sie reakcji z 1,2- -epoll^sypropanem, tak jak opisano w przykla¬ dzie II, metoda (b), punkt a), otrzymujac N-(/?- -hydraksypropylo)-2s6-dwuetyloaniline z wydajno¬ scia 44,7% o temperaturze wrzenia 137—145UC/ /l mmHg. b) N - (/?- hydroksypropylo) - 2,6 - dwuetyloaniline: otrzymana w punkcie a) poddaje sie traktowaniu jak w przykladzie II, metoda (b), punkt a), otrzy¬ mujac N-(^-chloropropylo)-2,6-dwuetylo-aniline i wydajnoscia 69,1%, o temperaturze wrzenia 114— 120°C/1 mmHg.^ c) Mieszanine 46,3 g (0,205 mola) N-(jff-chloropro- pylo)-2,6-diwuetyloaoiiliiniy, otrzymanej w punkcie b), 61,2 g (0,41 mola) 2,6-dwuetyloaniliny i 1,66 g (10 mmoli) jodlku potasowego miesza sie w tempe¬ raturze 140—145°C, w ciagu 4 godzin, w atmos¬ ferze azotu. Nastepnie mieszanine pozostawia sie do ostygniecia, dodaje 150 ml izopropanolu i calosc miesza w temperaturze od 0° do +5°C w ciagu 2 godzin. Wytracony chlorowodorek (19,2 g, 25,2%) odsacza sie, przemywa zimnym izopropanolem i suszy. Przesacz zakwasza sie dzoipropanolowyn^ roztworem kwasu solnego (o zawartosci kwasu okolo 15 mg w 100 mil), wytracony osad odsacza sie, przemywa zimnym izopropanolem i suszy.Otrzymana surowa substancje, o masie 72 g, re- krysitalizuje sie z metanolu, otrzymujac 29,4 g (34,8%) dlwoichloattiwodorku l,2-dwru-(2,,6,-dwuetylo- fenylo-amino)-proparLU w postaci jednorodnej sub¬ stancji, o temperaturze topnienia 161—167°C. Wolna zasade otrzymuje sie z jak opisano w punkcie c) przykladu XI i wyodrebnia z mieszaniny reakcyj¬ nej przez ekstrakcje chlorofoTmem.Przyklad XV. Wytwarzanie I^-dwu^^tne- toksyfenylo)-2-irniiiJCimidazo]iidyny. Temperatura topnienia 194—195°C, wydajnosc 91,0%. l,2-dwu-(4'-inetoksyfenylo-ami^ ' stoso¬ wany jako zwiazek wyjsciowy, (mozna otrzymac na przyklad wyzej cytowana metoda wedlug McKay'a i Tarltona z wydajnoscia 91,0% (wydajnosc litera¬ turowa 97,9%).Przyklad XVI. Wytwarzanie l,3-dwu-(4'-ime- toksyfenylo)-2-iimino-4-metylo-imidazolidyny. Tem¬ peratura topnienia 154—156°C, wydajnosc 85,5%. l,2-dwu-(4'-metaksyfenylo-amino)-propan, stoso¬ wany jako zwiazek wyjsciowy, wytwarza sie z wy¬ dajnoscia 32,7% poddajac reakcji 4-metoksyaniline z 1,2-dwubromopropajnem, tak jak opisali wyzej cytowani McKay i Tarlton. Temperatura topnienia 82—84°C.Przyklad XVII. Wytwarzanie 1-(2,,6'-dwu- metylofenylo)-2-imirLO-3-(4,-metoksyfenylo)-4-mety- lcimidazolidyny. Temperatura topnienia 150— —152°C (dwiufumaran), wydajnosc 61,2%. l-(2\6'^dwu!metylofenylo - amino)-2-(4'- metoksyie-, nyloamiino)Hpropan, stosowany jako zwiazek wyj¬ sciowy wytwarza sde poddajac N-(^-chloropropylo)- -2,6-dwumetylo-aniliine, otrzymana jak opisano w przykladzie II, metoda (b), punkt a), reakcjji z 4nmet toksyanilina. Reakcje prowadzi sie jak opisano w przykladzie 16, puokt c), z ta róznica, ze tempera¬ tura wynosi 100—1Q5°C, a krystaliczny chlorowo¬ dorek 4-metoksyaniliny wyodrebnia sie z miesza¬ niny przez ucieranie jej z octanem etylu. Otrzymuje126 833 15 1C sie produkt o temperaturze topnienia 1(?Q—170°C (dwuchlorowodorek), z wydajnoscia 64,0%.Przyklad XVIII. Wytwarzanie l,3-dwu-(3'- -trójfluorometylo-fenylo)-2-imino-4 -metyloimidazo- lidyny. Temperatura topnienia 67—69°C, wydajnosc 44,4%. 1,2-dwu-(3'-trójfluorometylofenylo-amino)-propan, stosowainy jako zwiazek wyjsciowy, wytwarza siej nastepujaco: a) 3-trójfluorometyloaniline poddaje sie reakcji z 1,2-epoksypropanem, tak jak opisano w przykla¬ dzie II, metoda (b), punkt c), otrzymujac N-(/?- -hydroksypropylo)-3-trójfluorometyloaniline z wy¬ dajnoscia 61,5%, o temperaturze wrzenia 112—* —118°C/0,5 mmHgr b) N-(/^*hyxionoksiypropylo)-3-trójflu<)rometylo-ani- line otrzymana w punkcie a) traktuje sie tak jak opisano w przykladzie II, metoda (b), punkt a) otrzymujac N-(^-chloropropylo)-3-trójfluorometylo- andline^ o temperaturze wrzenia 102—103UC/ /0,4 mmHg, z wydajnoscia 81,0%, c) N-(^-<±loroprop^lo)-3-trójfluorometylo-aniUinq poddaje sie reakcji, tak jak opisano w przykla¬ dzie XI, punkt c), otrzymujac l^-dwu^-trójfluoro- metylofejiylo-amirlo)-propan z wydajnoscia 76,6%.Dwuchlorowodorek tej zasady ma temperature topnienia 116—120aC.Przyklad XIX. Wytwarzanie l-(2',6'-dwume- tylofenylo)- 2-imino - 3-(3,-trójfluorometylofenylo)-4- metyHmidazolidyny. Temperatura topnienia 86— —90°C (fumarain), wydajnosc 80,6%. l-(2',6'- dwumetylofenyloamino)- 2 * (3*- trójfluoro- metylofenylo-amino)^propan, stosowany jako zwia¬ zek wyjsciowy, wytwarza sie poddajac N-(/?-chlo-j ropaxipylo)^2,6-d!wumetylo-ainiline, otrzymana tak jak opasana w przykladzie II, metoda (b), punkt a), reakcja z 3-tirójfluoroinetyloaaiiiliiina. Reakcje pro¬ wadzi sie tak jak w przykladzie XI, punkt c), z ta rózmdea, ze krystaliczny chlorowodorek 3-trdjfluoro- metyloaoiliny wyodrebnia sie z mieszaniny reak¬ cyjnej przez ucieranie z benzenem. Wymagany pro¬ dukt otrzymuje sie z wydajnoscia 42,4%. Tempe¬ ratura topnienia dwuchlorowodorku wynosi 160— —i66°a Przyklad XX. Wytwarzanie l-^-trojfluoro- metylofenylo)-2 - imino -3-(2,,6,-dwumetylofenylo)-4- -metyloimidazolidyny. Temperatura topnienia 146— 14&QC (tumaran), wydajnosc 28,4%. 1 -(3'-tr6jfluorometylofenyloamino)-2-(2,,6'-dwume- tylofenylo-amino)-propan, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, wytwarza sie poddajac N-(/?-ehloropro* pylo)-3-trójfluorometyloaniline, otrzymana tak jak opisano w przykladzie XVIII, punkt b), reakcji z 2,6-dwumetyloanaliine. Reakcje prowadzi sie tak jak w przykladzie XI, punkt c), z ta róznica, ze krystaliczny chlorowodorek 2,6-dwumetyloaniliny wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przea ucieranie z octanem etylu. Wymagany produkt otrzymuje sie z wydajnoscia 55,6%. Temperatura topnienia dwuchlorowodorku 95—98°C.Przyklad XXI. Wytwarzanie l-(2'-ch^oiro-6,- -metylofenylo)-2 - imino - 3-(2,,6,-dwumetylofenylo- -4-metyloimidazolidyny, Temperatura topnienia 173—175°C (Sumaran), wydajnosc 40,5% M^-chloro-e^metylotfenylo , amino) - 2-(2\6'-dwu- metylofenylo-amino)-propan, stosowany jako zwia¬ zek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: a) 2-chloro-6-metyloaniline poddaje sie reakcji , z 1,2-epoksypropanem, tak jak opisano w przykla-i dzie II, metoda (b), punkt a), otrzymujac N-(/?-hyd- roksypropylo)-2-cliloro-6-metyloaniline, o tempera¬ turze wrzenia 118—122°C/0,2 mmHg, z wydajnoscia 30,1%. 10 b) N-(^-hydroksypropylo)- 2-chloro-6-metyloanili- ne, otrzymana w punkcie a), poddaje sie traktowa¬ niu jak w przykladzie II, metoda (b) punkt a), otrzy¬ mujac N-(^-chloropropylo)-2-chloro-6-metyloanilinq O temperaturze wrzenia 106—108°C 0,7 mmHg, z wy- 18 dajnoscia 83,4%. c) N-(^-chloropropylo)- 2-chloro - 6 - metyloaniline otrzymana w punkcie a) poddaje sie reakcji z 2,6- -dwumetyloainilina, tak jak opisano w przykla¬ dzie XI, punkt c). Wolna zasade destyluje sie pod 20 zmniejszonym cisnieniem, l-(2'-chloro-6,-metylofe- nylo-amino) - 2- (2,y6,-dwumetylofenylo - amino)-pro- pan o temperaturze wrzenia 177—180°C/0,4 mmHg otrzymuje sie z wydajnoscia 24,2%.Przyklad XXII. ^Wytwarzanie l^^iwu-W- 25 -chlorofenylo)-2Himino-4-metyloimidazolidyny. Tem¬ peratura topnienia 117—119°C, wydajnosc 76,5%. 1,2-dwu(4,-chlorofenyloamino)-propan, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, wytwarza sie nastepujaco: a) 4-chloroaniline poddaje sie reakcji z 1,2-epo- m ksypropanem, tak jak opisano w przykladzie II, metoda (b), punkt a), otrzymujac N-(^-hydroksy- propylo)-4-chloroainiline o temperaturze wrzenia 158—164°C/0,3 mmHg, z wydajnoscia 61,0%. b) N-(^-hydroksypropylo)-4-chloroaniline, otrzy- 35 mana w punkcie a) traktuje sie, tak jak opisano w przykladzie II metoda (b), punkt a)» otrzymujac N-(^-cMoropropylo)-4H:Moroandline, o temperaturze wrzenia 120—423°C/0,4 mmHg, z wydajnoscia 50,0%i c) N-(^-chlorop.ropylo)-4^hloroiainUine, otrzymana 40 w punkcie b) poddaje sie reakcji z 4-chloroaniilina, tak jak opisano w przykladzie XI, punkt c), otrzy¬ mujac l,2-dwu-(4'-chlorofenylo-amino)-propan z wydajnoscia 84,9%. Temperatura topnienia 77— —80°C. 45 Przyklad XXIII. Wytwarzanie l-C^^-dwu- metylofenylo-2Himino-3-(4,-chlorofenylo)-4 - metylo- imiidazolidyny. Temperatura topnienia 168—171°C (fu/maran), wydajnosc 64,1%. l^(2,,6'-dwumetyloifenylo-amino)- 2-(4'- chlorofeny- |§ loamino)^propan, stosowany jako zwiazek wyjscioj wy, wytwarza sie nastepujaco: mieszanine 28,2 g (0,143 mola) N-(/?-chloropropylo)-2,6^wumetyloani- liny, otrzymanej tak jak opisano w przykladzie II, metoda (b)r punkt a), 36,4 g (0,285 mola) 4^chloro- aniliny i 1,6 g (10 msmoli) jodku potasowego miesza sie w temperaturze 140—145°C w ciagu 3 godzin, w atmosferze azotu. Nastepnie mieszanine pozosta¬ wia sie do ostygniecia do okolo 60°C i dodaje 30 ml octanu etylu. Po schlodzeniu calosci do temperatury m pokojowej wytracony osad odsacza sie, przemywa octanem etylu i suszy. Otrzymuje sie 14,0 g chlo¬ rowodorku l-(2',6,-dwumetylofenylo-amino)-2-(4,- -cl.lorofenylo-amino)-propanu (frakcja A). Przesacz zakwasiza sie izopropanolowym roztworem kwasu 65 solnego (o zawartosci kwasu 15 g/100 ml, po czym126 933 17, 18 wytracony osad odsacza sie, przemywa izopropano- lem i suszy. Otrzymuje sie 28,8 g tego samego zwiazku (frakcja B). Frakcja A i B laczy sie uciera ze 100 ml wody, saczy, przemywa woda, suszy i otrzymamy osad o wadze 25,7 g rekrjKtalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 21,4 g (46%) czystego chlorowodorku 1- (2,,6,-dwumetylofenylo-amiino)-2- -(4,-chlorofenylo-amino)-propa!n, o temperaturze topnienia 170—176°C. Z soli tej wolna zasade wy-, dziela sie tak jak w przykladzie II, metoda (b), punkt b) i wyodrebnia z mieszaniny reakcyjnej chloroforimem.Przyklad XXIV. Wytwarzanie l-(4'-chlorofe- nylo)- 2-imino - 3-(2,,6,-dwurnetylofenylo)-4 - metylo- -imidazolidyny. Temperatura topnienia 155—157°C (dwi&uimaran), wydajnosc 43,9%. l-(4,-chlorofenylo - amino)-2-(2,,6,-dwumetylofeny- loamino)-propan, stosowany jako zwiazek wyjscio¬ wy, wytwarza sie z wydajnoscia 50,9% poddajac re¬ akcji N-(^-chloropropylo)-4-chloroaniline, otrzyma¬ na jak opisano w przykladzie XXII, punkt b), z 2,6-dwumetyloanilina metoda opisana w przy¬ kladzie XX, punkt a). Temperatura topnienia chlo¬ rowodorku 170—178°C.Przyklad XXV. Wytwarzanie l-^^-dwume- tylofenylo)-2-imino-3-(4,-chlorofenylo) - 4-metyloimi- dazolidyny. Temperatura topnienia 82—84°C, wy¬ dajnosc 82,6%. l-(2,,3,-dwumetylofenyloamino)-2-(4,-chlorofenylo- amino)^propan, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, wytwarza sie nastepujaco: N-(^-bromopropylo)-2,3- -dwumetyloaniline, otrzymana tak jak opisano w przykladzie VIII, punkt b), poddaje sie reakcji z 4-chloroanilina. Reakcje prowadzi sie tak jak opi¬ sano w przykladzie II, metoda (c), punkt b), z ta róznica ze izopropanolowy roztwór kwasu solnego zastepuje sie roztworem wodnym tego kwasu.Otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 147—151°C, który traktuje sie tak jak opi¬ sano w przykladzie VI punkt a) otrzymujac wolna zasade o temperaturze topnienia 55—58°C, z wy¬ dajnoscia 35,9%.Przyklad XXVI. Wytwarzanie l-(2',6'-dwu- metylofenylo)- 2nimino-3-fenylo-4 - metyloimidazoli- dyny. Temperatura topnienia 190—195°C (bromo- wodorek), wydajnosc 52,3%. l-(2,,6,-dwumetylofenylo)- 2 - fenyloamino - amino- -propan, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, wy¬ twarza sie z wydajnoscia 41,0% poddajac reakcji N-(/?-bromopropylo)-2,6^dwumetyloaniline, otrzyma¬ na jak opisano w przykladzie II, metoda (c), punkt a), z anilina, postepujac jak w przykla¬ dzie II, metoda (c), punkt b). Temperatura wrzenia produktu wynosi 116—120°C/1,5 mmHg.Przyklad XXVII. Wytwarzanie (+)-l,3-dwu- - (2,,6,-dwumetylofenylo)- 2-imino-4^metylodmidazoli- dyny. Roztwór 3,0 g (20 mmoli) kwasu d-winowego w 20 ml etanolu dodaje sie o temperaturze 60°C, w jednej porcji, do roztworu 6,15 g (20 mmoli) racemicznej l,3^wu(2^6,^wumetylofenylo)-2-imi- no-4-metylo-imidazolidyny o temperaturze 60°C, przygotowanej jako opisano w przykladzie II, w 50 ml etanolu Mieszanine te pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni Nastepnie odiacza sie grubotoystaliczny osad, przemywa zimnym etanolem i suszy. Otrzymuje sie 5,8 g (63,4%) d-winianu, o temperaturze topnienia 186— —189°C, [a]£ = +3,50 (c= l, w metanolu). Sól te rekrystalizuje sie pieciokrotnie z etanolu otrzymu- 5 jac 0,7 g (7,7%) (+)-d-winianu l,3-dwu-(2',6'- -dwumetylofenylo)-2Himiino-4 - metyloimidazoMdyny, [«] jj = +6,70 (c = 1, metanol). Wieksza czesc pro¬ duktu ma temperature topnienia 181—182°C, przy czyni krystalizuje on ponownie po ciaglym ogrze¬ waniu i ma koniec temperatura topnienia wynosi 223—225°C.Otrzymana sól rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkaliziuje 10 N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, po czym odsacza wydzielona optycznie czysta prawoskretna zasade, przemywa ja starannie woda i suszy. Temperatura topnienia produktu 122—124°C, [a] ^ = +22,4°C (c = 1, w metanolu).Przyklad XXVIII. Wytwarzanie (+)- oraz 20 (—)-l,3Hdwu{2,,6,-dwumetylofenylo)-2-imino-4-mety- lo-imidazolidyny. Roztwór 6,1 g (16,22 mmola) kwa¬ su dfwuibenzoilo-d-wiinowego w 150 ml octanu etylu, o temperaturze 60°C, dodaje sie roztworu 10,0 g (32,53 mmola) racemicznego l,3^dwu-(2,,6,-dwuniety- 25 lofenylo)-2-imino-4Hmetylo-imidazoMdyny, otrzyma¬ nej jak opisano w przykladzie II, w 350 ml octanu etylu, o temperaturze 60°C. Mieszanine te pozosta¬ wia sie w temperaturze pokojowej na jeden tydzien po czym odsacza wydzielone krysztaly, przemywa 30 je octanem etylu i suszy. Otrzymuje sie 8,5 g (39,3% w przeliczeniu na racemdczna zasade) suro¬ wego d-winianu, temperatura topnienia 117—119°C la] § = +66,1° (c = 1, w metanolu).Te surowa suibstancje rozpuszcza sie w 100 ml 31 izopropanolu, dodaje 500 ml octanu etylu i pozosta¬ wia w temepraturze pokojowej na 2 dni. Wydzie¬ lone krysztaly odsacza sie, przemywa sie octanem etylu i suszy. Otrzymuje sie 5,9 g (27,2%) czystego dwubenzoiloHi-winianu (—)-1,3-dwu-(2,,6,-dwume- 40 tylofenylo)-2-imino-4-metyloiniidazolidyny, o tem¬ peraturze topnienia 123—125°C, [a]™ =+68,49 (c = 1, w metanolu).Wyzej otrzymana czysta sól rozpuszcza sie w 45 50 ml metanolu, roztwór alkalizuje 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, dodaje 300 ml wody i pozostawia w +5°C przez noc. Nastepnego dnia krysztaly odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy. Otrzymuje sie 2,2 g (22,0%) (+)-l,3-dwu(2,,6l- 50 -dwumetylofenylo)- 2-imdno-4-metylo-imidazolidynyl o temperaturze topnienia 11&—121°C, [a]^ =+22,2° (c = 1, w metanolu).Octanowe lugi macierzyste pozostale z tworzenia soli odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, po- w zostalosc uciera sie z eterem dwuetylowym i od¬ sacza substancje nierozpuszczalne. Przesacz etero¬ wy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje sie z cykloheksanu.Otrzymuje sie 0,7 g <7%) (—)-l,3-(2',6'-dwumetylo- 60 fenylo)-2Himino-4-metylodmidazolidyny o tempera¬ turze topnienia 119—122°C, stopien czystosci optycz¬ nej 81,8%, [a] g = —18,3° (c = 1, w metanolu).Przyklad XXIX. Wytwarzanie wodzianu fu- m maramu l,3-diwu-<2,,6,-dwumetylofenylo)-2-imino-4w19 126 £33* 20 -rnetyloimidazolidyny. 3,07 g (0,010 mola) stalej l^-dwu-^e^dwumetylofenyio)- 2-imino-4 - metylo- -imidazolidyny, otrzymanej jak opisano w przykla¬ dzie II, dodaje sde porcjami, przy mieszaniu, do roztworu 1,28 g (0,011 mola) kwasu fumarowego w 40 ml wody w temperaturze 80^85°C. Wytwo¬ rzony jttanozólty roztwór odbarwia sie1 weglem i saczy na goraco. Wodziam fumaranu 1,3-dwu- -(2,,6,-dwumetylofenylo)-2^imino-4-metylo - imidazo- lidyny, zawierajacy 2,5 mola wrody w przeliczeniu na sól, krystalizuje z przesaczu po schlodzeniu. Wy¬ dzielone krysztaly odsacza sde, przemywa lodowato zimna woda i suszy. Otrzymuje sie 3,7 g (79,1^/0) wymaganego zwiazku. Zwiazek ten topnieje naj¬ pierw w temperaturze 85—92°G, nastepnie krysta¬ lizuje od 130°C i calkowicie topi sie w 165—167°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l,3-dwuarylo-2- -iminóimidazolidyn o Ogólnym wzorze 1, w którym, RM R5 kazdy oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe Ci-3-alkoksylowa albo trójflu- Orometylowa albo jedno do trzykrotnie atomami chlorowca i/albo grupami Ci-4-alkilowymi, R2 ozna- 10 u 20 cza atom wodoru, lub grupe Ci~»-alkilowa ewentu¬ alnie podstawiona grupa hydroksylowa, R8 i R« kazdy oznacza atom wodoru lub grupe Ci-j-alki- lowa, R6 oznacza atom wodoru, pod warunkiem* ze gdy R1 i R5 kazdy oznacza grupe ienylowa, wówczas, jeden z podstawników R2 i R8 nde moze oznaczac atomu wodoru, Oraz ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli z kwasami, kompleksów z solami nie- orgainicznymi, czystych izomerów lub mieszanin tych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R4 i R* maja wyzej okreslone znaczenia, poddaje sie reakcji z bromocyjanem, i otrzymany w ten sposób zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie uwalnia z jego soli i/lub wolna zasade o ogólnym wzorze 1 prze¬ ksztalca sie w jej sól addycyjna z kwasem i/lub ewentualnie przeprowadza rozdzial produktu na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji l,2-dwu(2,,6'-dwUmetylofenylo- arninoj^propan z bromocyjanem wytwarzajac 1,3- -dwu-(2,,6,*(-dwumetylofenylo)- 2-dmin0 * 4 - metylo- imidazolidyne i jej farmaceutycznie doputfae&alnci sole.H r!- nJ-r* *6-/?\2 R3 \e& '¦& fe -*' WZ0R 1 R4 R3 R^-NH-CH-C-NH-R5 R' z W20R 2 OZGraf. 2.P. Dz-wo, i. 1014 (80+15) 1.63 Cen* lfl ii PL PL PL PL PL PL PL PL PL