Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 9-f3-/3fl5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo]kar- bazolu, jego soli i solwatów tych soli. Zwiazki te sa uzyteczne jako srodki stosowane w leczeniu agresji i/lub psychoz u ludzi oraz agresji u zwie¬ rzat, takich jak psy, swinie, konie i bydilo.Z australijskiego opisu patentowego nr 201300 i francuskiego opisu patentowego nr 1 liQ7 510 zna¬ ne sa pochodne karbazolu o ogólnym wzorze 8, w którym A oznacza dwuwartosciowy nasycony weglowodorowy alifatyczny rodnik o prostym lub rozgalezionym lancucha zawierajacym 2—6 ato¬ mów wegla, Ri oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowa, grupe arylowa luib grupe aryloalifa- tyczna, a Y i Yi sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub chlorowca albo nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe, arylowe luib aryilo- ksylowe, przy czym pierscien, z którym zwiazane sa podstawniki Y i Yi moze dodatkowo zawierac inne . podstawniki, a pierscien piperazynowy moze byc podstawiony przy jednymi lu'b wiecej niz jed¬ nym atomie wegla grupami metylowymi. Zwiazki o wzorze 8 maja dzialanie przeciwpadaczkowe.Obecnie odkryto,, ze cenny srodek w leczeniu agresji i psychoz stanowi nowy zwialzek 9-£3-/3,5- -cisHdwumetylopiperazyno/ipropylolkarbazol zwany tekzecis-9Hp,5Hdwiumetylopiperazyttiylo/propylo]ka'r- bazolem lub 943-/cis^5-diwiumetylo-lHpiperazyny- lo/propylo]lkarbazoleim i okreslany w dalszej czesci •mniejszego opisu jako „Rarbazol" o wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole i farma¬ kologicznie dopuszczalne solwaty jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli.Zwiazki te mozna stosowac w leczeniu agresji 5 i psychoz u ludzi, przy czym nieoczekiwanie nie sa one toksyczne i nie powoduja efektów ubocz¬ nych wlasciwych takim lekom przeciwpsychotycz- nym jak chloropromazyna, np. dyisleksji lu/b ote¬ pienie. iO Uzyte tu okreslenie „leczenie" obejmuje dziala¬ nie profilaktyczne, to jest podawanie „Karbazolu" pacjentowi (czlowiekowi), u którego stwierdzono juz kiedys objawy agresji lub psychozy, a takze dzialanie terapeutyczne, to jest podawanie „Kar- 15 bazoliu" pacjentowi (czlowiekowi) wykazujacemu takie objawy.Testy przeprowadzone w celu wykazania prze- ciwagresyjmego i przeciwpsychotycznego dzialania „Karbazolu" oplteal G. K. McKenzie w Train Re- 20 search, 34, 323 (19711).Zgodnie z wynikami tych testów „Karbazol" przeciwdziala agresji wywolanej u szczurów za pomoca apomorfinyj co dowodzi dzialania prze¬ ciwpsychotycznego i przeciwdepresyjnego tego 25 zwiazku, a ponadto znosi u szczurów instynkt za¬ bijania myszy (patrz Leaf i inni, Aggressive Be- haviour, wyd. S. Garattini i H. R. Sigg, str. 12D— 131, John Wiley amd Sons, Inc., Nowy Jork, !9i69).Stwierdzono, ze sila dzialania przeciwagresyjne- 30 go i przeciwpsychotycznego „Karbazolu" zwiazana 128 831128 831 3 4 jest z pozycja, w jakiej znajduja sie grupy me¬ tylowe. Stwierdzono, ze dzialanie to jest znacznie silniejsze niz w przypadku zwiazku nie-podsta- wionego grupami metylowymi lub zwiazku pod- stawiionego grupa metylowa w pozycji 4 albo trze¬ ma grupami metylowymi w pozycjach 3, 4, 5.„Karbazol" jest zwiazkiem szczególnie cennym, gdyz jego stosowanie jako srodka przeciw agresji i psychozom nie powoduje wystepowania takich objawów ubocznych jak otepienie, katalepisja i za¬ burzenia czynnosci pozapiramidalnej, które to ob- jalwy wystepuja w przypadku stosowanych obecnie leków przeciwpsychotycznych, np. fenotiazyn.Dowodem na to, ze „Karbazol" nie powoduje zaburzen czynnosci pozapiramidalnej jest fakt, ze nie zaklóca on stereotypowego zachowania szczu¬ rów wywolanego dzialaniem apomorfiny (patrz N. K. Amdien, J. Psychiat. Res., 11, 97, 1974). Po¬ nadto dzialanie przeoiwcholinergiczne i przeciw- histaminowe „Karbazolu" jest znacznie slabsze od dzialania fenotiazyn.Uzyteczne wlasciwosci biologiczne „Karbazolu" zwiazane sa z zasadowa czescia jego czasteczki.„Karbazol" moze takze tworzyc sole, to jest addy¬ cyjne sole z kwasami, które równiez objete sa zakresem wynalazku. Dla celów terapeutycznych sole takie powinny korzystnie byó farmakologicz¬ nie dopuszczalne z punktu widzenia przyjmujacego je pacjenta. Przykladem takich farmakologicznie dopuszczalnych soli sa sole z kwasami nieorga¬ nicznymi, takie jak ,siarczan i halogenowpdorki, np. chlorowodorek, sole kwasów organicznych, ta¬ kie jak octan, cytrynian, fumaran, mleczan, np.DL^mleczan, jablczan, np. L-jablczan, maleinian, bursztynian i winian, np; L-winian, a takze alka- nosulfoniany, ¦. takie jak metanosulfonian i arylo- sulfoniiany, takie jak p-toluenosulfonian. „Karba- zol" majacy postac zasady mozna przeprowadzac w sole, a sole w zasade lub sole innych kwasów, stosujac znane metody.Tak wiec sole nie bedace solami farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi stanowia cenne zwiazki wyj¬ sciowe do wytwarzania soli farmakologicznie do¬ puszczalnych. Oprócz soli „Karbazol" moze two¬ rzyc solwaty, takie jak wodziany i solwaty alko¬ holi (np. metanolu i etanolu), które r6wniez objete sa zakresem wynalazku.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 2, zwiazek o wzorze 3 lub zwia¬ zek o wzorze Z-/CH2/3-Z, w których to wzorach Z oznacza odszczepiajacy sie atom lub odszczepia- jaca sie grupe, poddaje sie reakcji odpowiednio z karbazolem lub jego reaktywna pochodna, 3,5-cis- -dwumetylopiperazyna luib karbazolem lulb jego re¬ aktywna pochodna i 3,6-cis-dwumetylopiperazyna, albo tez zwiazek o wzorze 4 lub zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji odjpowiednio z karbazolem lub 3,5-oiB-diwumetylopiperazyna, albo tez zwiazek o wzorze 6 lub zwiazek o wzorze 7 poddaje sie reakcji odpowiednio z karbazolem lub 3,5-cis-dwu- metylopiperazyna, po czym produkty tych reakcji poddaje sie selektywnej redukcji, a nastepnie po¬ wstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w zwiazek majacy postac wolnej zasady, sól tego zwiazku lub solwat soli tego zwiazku.Podstawnikiem Z moze byc dowolny atom lub grupa umozliwiajaca podstawienie odpowiedniej grupy aminowej, np. atom chlorowca, korzystnie chlor, grupa arylosulfonyloksylowa, korzystnie grupa p-toluenosulfonyloksylowa lub grupa alka- nosulfonyloksylowa, korzystnie grupa metanosulfe- nyloksylowa.Jakkolwiek zwiazek o wzorze 2 i zwiazek o wzorze Z-/CH2/3-Z reaguja bezposrednio z karba¬ zolem, w reakcji korzystnie stosuje siie pochodna karbazolu. Szczególnie korzystnymi pochodnymi sa zwiazki z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych, zwlaszcza z litem, sodem, potasem, cynkiem i wapnia, chociaz stosowac mozna takze halogenki karbazoila magnezowe, np. jodek.Zwiazki metali alkalicznych z karbazoleim wy¬ twarza sie latwo poddajac karbazol reakcji z od- pówiedniim wodorkiem lub amiidkiem metalu alka¬ licznego w obojetnym, korzystnie polarnym, apro- tonowym rozpuszczalniku, takim jak ciekly amo¬ niak, dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotle- nek. Jako rozpuszczalniki mozna stosowac weglo¬ wodory, np. alkany, cykloaflkany i zwiazki aro¬ matyczne. W tym samym srodowisku reakcji moz¬ na nastepnie prowadzic reakcje podstawienia pnzy atomie azotu, która korzystnie prowadzi sie sto¬ sujac ogrzewanie.Zalecane jest, by reakcja podstawienia prze¬ biegala w roztworze i w atmosferze gazu obojet¬ nego, np. azotu.Alternatywnie, zwiazek o wzorze 2 mozna pod^ dawac reakcji z karbazolem w obecnosci wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego lub alkoholanu metalu alkalicznego, w takim polarnym rozpuszczalniku jak dwumetyloformamid, dwumetyiloacetamid, wo¬ da lub odjpowiedlni alkohol, np. prowadzic reakcje z uzyciem Ill^rz.butanolenu potasu w srodowisku III^rz.butanoLu.Reakcje 3,5-cis-dwumetyIopiiperazyny ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3 mozna prowadzic w rozpuszczal¬ niku polarnym, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub acetonitryl albo w roz¬ puszczalniku protonowym, takim jak woda lub alkohol alifatyczny.Przejsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna wytwa¬ rzac znanymi sposobami z odpowiednich alkoholi.Przykladowo, alkohol mozna przeprowadzac w chlorek droga reakcji z chlorkiem tionylu.Sam alkohol mozna wytwarzac droga reakcji podstawionego alkoholu o wzorze Z-/CH2/3-OH, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, z 3,5-cis- -dwuimetylopilperazyna.Zwiazki o wzorze 3 mozna wytwarzac droga reakcji podstawienia przy atomie azotu, analo¬ gicznej do reakcji zwiazku o wzorze 2 z karbazo¬ lem prowadzacej do powstania „Karbazolu" o wzo¬ rze 1.Modyfikacja wyzej opisanej metody polega na uzyciu jako zwiazków posrednich zwiazku o wzo¬ rze 4 lub zwiazku o wzorze 5, przy czym reakcja syntezy „Karbazolu" ma wówczas charakter ra¬ czej reakcji addycji niz podstawienia. Reakcje mozna prowadzic w wysokiej temperaturze i pod wysokim cisnieniem, w obecnosci alkalii, np. w autoklawie, w temperaturze do l20°C, np. okolo 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6012ftfól * 1'15°C, w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego, np. wodorotlenku sodowego. Korzystnie sto¬ suje sie równomolowa ilosc aikalii.Zwiazki przejsciowe o wzorach 2 i 3 mozna wytwanziac droga reakcji addycji typu kondensacji Michaela, odpowiednio z kwasem akrylowym lub jego pochodna, taka jak halogenek kwasowy, ester, amid lub nitryl. Pochodna kwasu mozna zhydrolii- zowac do kwasu, który z kolei mozna zreduko¬ wac do odpowiedniego alkoholu. Alkohol mozna nastepnie przeprowadzic w zwiazki o wzorach 2 i 3 uprzednio podana metoda.„Karbazol" mozma takze wytwarzac poddajac zwiazek o wzorze 6 lub zwiazek o wzorze 7 re¬ akcji odpowiednio z karbazolem lub 3,5-cis-dwu- metylopiperazyna, a nastepnie prowadzac selek¬ tywna redukcje. Pierwszy etap procesu mozna prowadzic w obojetnym, korzystnie polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dwume- tyloformamid lub dwumetylosulfotilenek. Reakcje selektywnej redukcji mozna prowadzic w tym sa¬ mym srodowisku reakcji jako „reakcje w jednym naczyniu", stosujac wodorek, borowodorek lub bo- rowodór, np. borowodorek sodowy, glimowodorek litu lub inny odczynnik o takim samym dzialaniu.Wyjsciowe aldehydy mozna wytwarzac z odpo¬ wiednich acetali, np. z odfcjowiedniego zwiazku 3,5-dwuetoksypropylowego, dzialajac takim od¬ czynnikiem jak p-toluehosulforiian pirydyny i pro¬ wadzac reakcje w srodowisku acetonu i wody, w temperaturze wrzenia pod chlocinica zwrotna.Acetal mozna z kolei wytwarzac znana metoda, odpowiednio z 3i?5-cis-dwumetylopiperazyny lub karbazolu, np. w przypadku wytwarzania wyzej podanych zwiazków dtoga reakcja z acetalfem dwu- etylowym chloropropionaldehydu, w warunkach opisanych dla reakcji prowadzonych z udzialem zwiazków o wzorach 2, 3 i Z-/CH2/3-Z.Ja'k wspomniano .powyzej, „Kanbazol", jego far¬ makologicznie dopuszczalne sole i solwaty tych farmakologicznie dopuszczalnych soli sa uzyteczne jako srodki lecznicze w leczeniu stanów agresji i psychoz u ludzi. Przykladowo mozna je stoso¬ wac w profilaktyce i/lub leczeniu schizofrenii, na¬ trectw albo starczych psychoz inwolucyjnych lub organicznych, a takze psychoz depresyjnych.„Karbazol" mozna takze stosowac w profilakty¬ ce lulb leczeniu agresywnego zachowania. Zacho¬ wanie to moze byc zwiazane z innymi zaburze¬ niami, takimi jak zaburzenia psychotyczne i za¬ burzenia osobowosci, a takze, u dzieci, z autyz¬ mem i nadpobudliwoscia ruchowa.„Karbazol", jego farmakologiczniie dopuszczalne sole i ich solwaty wzmagaja czynnosc ruchowa d-amfetaminy, która to wlasciwosc wykazuje wiekszosc trójpierscieniiowych srodków przeciwde- presyjnych. To dzialanie wzmagajace czynnosc d- -armfetaminy sugeruje, iz „Karbazol" moze miec dzialanie przeciwdepresyjne wobec ludzi.„Karbazol", jego faTmakologiiczinfe dopuszczalne sole i solwaty tych soli mozna takze stosowac w leczeniu objawów agresji wlasciwych pacjentom zapomnianym w rozwoju i/lulb pacjentom o nie¬ normalnym zachowaniu luib tez agresji zwiazanej z zaburzeniami padaczkowymi, ostrymi Jub prze¬ wleklymi organicznymi zespolami mózgowymi i innymi formami agresji o znanej lub nieznanej etiologii.„Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczalne 5 sole i solwaty tych soli podaje sie ssakom, np. ludziom, korzystnie doustnie, w dawce 1—30 mg (w przeliczeniu na wolna zasade) na 1 kg wagi ciala ssaka leczonego w zwiazku z agresja lub psychoza, najkorzystniej doustnie w dawce 2—5 10 mg/kg. „Karbazol", jego farmakologicznie dopusz¬ czalne sole i ich solwaty podaje sie w leczeniu powyzszych stanów trzy razy dziennie w wyzej podanej dawce. W przypadku podawania domies¬ niowego, dawka jest zazwyczaj równa polowie 15 dawki doustnej. Na przyklad w przypadku schizo¬ frenii odpowiednia, dawka wynosi 1—15, mg, naj¬ korzystniej 2^5 mg/kg, np. w postaci dawek jed¬ nostkowych 60—»900 mg. Dawki jednostkowe wy¬ godnie podaje sie jeden raz wzglednie kilka razy 20 dziennie, np. trzy razy dziennie w postaci jednej luib wiecej tabletek zawierajacych po 1'0—-300, wy¬ godnie po 60 mg „Karbazolu", jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli lub solwatów tych soli. 25 Jakkolwiek „Karbazol" Iub; jego sole mozna po¬ dawac jako takie, korzystnie podaje sie je razem z dopuszczalnym nosnikiem, a w|ec w postaci srod¬ ka farmaceutycznego. Nosnik rnusi byc oczywiscie ,,dopuszczalny" w tym sensie, ze nie ma on ujem- 30 nego wplywu na inme skladniki srodka i nie jest szkodliwy dla zdrowia pacjenta przyjmujacego ten srodek. ; Nosnik moze byc substancja stala lub ciekla albo mieszanina tych substancji, przy czym ko- 35 rzystnie sporzadza sie z jego uzyciem preparat „Karbazolu" lub soli „Karbazolu" w postaci daw- (ki jednostkowejb np. tabletki, kapsulki lub kapsul¬ ki w oplatku do podawania doustnego lub czopka do podawamia doodbytniczego. 40 W srodkach farmaceutycznych tego typu moga znajdowac sie takze inne substancje czynne, przy czym srodki te mezna sporzadzac dowolnymi zna¬ nymi technikami, opartymi glównie na mieszaniu skladników. Przykladowo tabletki mozna wytwa- 45 rzac droga granulowania, mielenia, mieszania, po¬ wlekania, rozdrabniania, mielenia w mlynie beb¬ nowym, prasowania lub formowania.Srodki do podawania doodbytniczego lub poza¬ jelitowego, majace .postac dawki jednostkowej, za- 50 Wieraja korzystnie 5^-W5 mg „Karbazolu" lub jego soli lub jej solwatu w przeliczeniu na wolna za¬ sade.W przypadku .podawania doustnego drobnoziar¬ niste , proszki lub giranulaty moga zawierac roz- 53 cienczaikiiki, dyspergenty luib srodki powierzchnio¬ wo czynne i mozna im nadawac postac wodnego wyciagu lulb syropu, w stanie suchym umieszczac je w kapsulkach lub oplatkach lub po dodaniu srodka ulatwiajacego tworzenie zawiesiny sporza- 80 dzac z nich wodne lub niiewodne zawiesiny. Mozna takze z granulek substancji czynnej i rozcienczal¬ nika wytwarzac tabletki droga sprasowywania ze spoiwami i srodkami poslizgowymi. -Stosujac srocU ki smakowe, konserwujace, ulatwiajace tworzenie •5 zawiesin, .zageszczajace lub emulgujace mozna128 831 7 8 równiez sporzadzac zawiesiny w wodzie, syropy, olejki lub wodno-olejowe emulsje. Granulaty i tabletki moga byc powlekane, a tabletki mozna nacinac.W celu podawania pozajelitowego (wstrzykniecie domiesniowe, dozylne, dootrzewnowe lub podskór¬ ne) „Karbazol" stosuje sie korzystnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli lub jej wo- dzianu.Srodek mozna umieszczac w pojemnikach zawie¬ rajacych dawke jednostkowa lub dawke wielo¬ krotna w postaci wodnego lub niewodhego roz¬ tworu do wstrzykniec, który moze zawierac anty- utleniacze, bufory, srodki bakteriostatyczne i ciala rozpuszczone nadajace zwiazkom izotonicznosc z krwia, lub tez w postaci wodnej lub niewodnej zawiesiny, która moze takze zawierac srodkd ulat¬ wiajace tworzenie zawiesin^' i zageszczacze. Roz¬ twory i zawiesiny do wstrzykniec mozna przygo¬ towywac z jalowych proszków, granulek lub table¬ tek, które moga zawierac rozcienczalniki, dysper- genty, srodki powierzchniowo czynne, spoiwa i srodki poslizgowe.„Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczalne sole i ich solwaty moga miiec takze postac zna¬ nych w farmacji srodków o przedluzonym dziala¬ niu, z których substancja czynna uwalniana jest w ciagu przedluzonego okresu czasu, gdy srodek znajduje sie w ciele pacjenta.Srodki takie, w postaci np. wszczepionych pre¬ paratów o dlugini dzialaniu sa bardzo korzystne w leczeniu ludizi, np. przy opanowywaniu stanów psychotycznych typu schizofrenii, w których przy¬ padku liczba tabletek, itjp., których pacjent nie zazywa jest niedopuszczalnie wysoka.W dziedzinie weterynarii ,,Karbazol", jego far¬ makologicznie dopuszczalne sole i ich solwaty sta¬ nowia szczególnie cenne srodki w leczeniu agresji u ssaków, takich jak psy, swinie, konie i bydlo, u których stwierdzono objawy agresji Zwiazki te mozna podawac wyzej podanymi drogami.Szczególnie korzystnymi srodkami w leczeniu weterynaryjnym sa srodki o przedluzonym dzia¬ laniu, gdyz w takiej pos-taci mozna je stosowac w przypadkach, w których pozadane jest podawa¬ nie leku w ciagu przedluzonego okresu czasu.„Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczalne sole i ich solwaty wykazuja równiez dzialanie przeciwdepresyjne przy podawaniu ich W wyzej wymienionych dawkach.Ponizej podano wyniki prób biologicznych, swiadczace o aktywnosci farmakologicznej „Karba- zolu".A. Zwiazek otrzymany w przykladzie I podano dootrzewnowo szczurom w celu oceny jego dzia¬ lania hamujacego instynktowne zabijanie myszy i agresje wywolana apomorfina. Stwierdzono, ze Wartosc ED50 dla tego zwiaizku osiaga sie przy dawce 16 mg/kg (stlumienie instynktu" zabijania myszy) i 12,5 mg/kg (dzialanie antyagresyjne).B. Zwiazek otrzymany W przykladlzie I podano szczuiróm myszy doustnie i dozylnie. Stwierdzono, ze wartosc LD50 przy podawaniu doustnym wy¬ nosi 977 mg/kg, a przy dozylnym 31 mg/kg.C. W tablicy 1 podano dane porównawcze ilus¬ trujace dzialanie i toksycznosc „Karlbazolu" w postaci pólwodzianu dwuchlorowodorku (zwiazek A) i znanego zwiazku, dwuchlorowodorku 9-J3-/4- ^metylopiiperazyno/propylo]karbazolu (zwiazek B).Tablica 1 1 ! Zwiazek A (B Dzialanie pnzeciwagresyjne i LD50 (img/kg) {szczury, podawanie doustne) -957 S30 ED50 Omg/kg) (szczury, ipodawanie doustne) 48 75 Dawka terapeu¬ tyczna LD50/ED50 20 11 W tablicy 2 podano szereg innych danych ilus¬ trujacych przewage „Kartoazolu" nad zwiazkiem B.Minimalna dawka .,Kar,bazoilu", która podana my¬ szy powoduje utrate odruchu korzystnej postawy (EDmin) jest trzykrotnie wieksza od dawki zwiaz¬ ku B. Ponadto zmniejszenie napiecia miesniowego u szczurów obserwuje sie w przypadku zwiazku B przy znacznie nizszych dawkach niz w przy¬ padku ^Karbafeolu".W tablicy 2 podano równiez porównanie dzia¬ lania przeciwdrgawkowego zwiazków A i B oraz dostepnej w handlu przeciwdrgawkowej fenytoiny (Dilanitin). Dzialanie fenytóiny jest prawie 2,5 razna silniejsze od dzialania zwiazku B i 5 razy silniej¬ sze od dzialania „Karbazolu" (zwiazek A). Poziom dzialania przeciwdlrgawkowiego zwiazku B jest po¬ mijamy z punktu widzenia zastosowania go jako srodka przeciwdrgawkowego.Dzialanie przeciwdrgawkowe „Karbazolu" jest o polowe slaibsze od dzialania zwiazku B, w zwiaz¬ ku z czym przyda przeciwdrgawkowego nie byla dalej rozpatrywana.Tablica Q Zwiazek " A B | Fenytoina Utrata odruchu korzysitnej postawy Emin (img/ikg) (myszy, podawanie dootrzew¬ nowe) (160 60 ttOO Obnizenie napiecia Miesnio¬ wego EDmin (mg/kig) (szczury, podawanie dootrzew¬ nowe) 125 60 . r- Dzialanie prze ciw- drgawkowe ¦(MES) * ED50 (img/kg) (myszy, podawanie dootrzew¬ nowe) • . '413 | 20 8,5 60- * Próba maksymalnego elektrowstrzasu (Woodlbury and Daveniport, Arch. Int. Pharmacodyn. Their. 92, 911^-107 (1'952).Znana pochodna karibazolu, 9-i[i3-/4-m©tylopdpe- razyno/ipiropylo]karbazol (zwiazek B) opisana jest •*¦¦ w przykladzie 7 australijskiego opisu patentowego 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60128 831 9 10 nr 201530 i francuskiego opisu patentowego nr 1167 511(0.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. W procesach opisanych w tych przykladach destylacje pod zmniejszonym 5 cisnieniem prowadzi sie na lazni parowej pod cisnieniem okolo 20 mm Hg, o ile nie podatno ina¬ czej.Przyklad I. Wytwarzanie pólwodzianu dwu¬ chlorowodorku 9nD3-/3,5-cisHdwunietylOpiperazyino/- 10 jpropylo]kanbazolu. • A. Dwuchlorowodorek 3-/&,5Hcis-dwumetylopiipe- razyno/propanolu. 1114,2 g (1.0 mol) 2,6^is-dwumetyloriiperazyny, 94;i5 g (1,0 mol) $-chloropropanoilu, 105 g weglanu 15 sodowego i 400 ml eteru monometylowego glikolu etylenowego ogrzewa sie mieszajac w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna przesacza sie na cie¬ plo, a od przesaczu oddziela sie rozpuszczalnik 20 droga destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Powstala substancje stala- rozpuszcza sie w 500 ml etanolu i roztwór nasyca bezwodnym chloro¬ wodorem. Odsacza sie osad bialej barwy, suszy go pod zmniejszonym cisnieniem i bez dalszego ^ oczyszczania stosuje jako chlorowodorek o tem¬ peraturze topnienia 240i—E41°C w nastepnym eta¬ pie.B. Dwuichlorowodarek chlorku 3-/3,5-cis-dwume- tylopiperazyno/propylu. 30 300 g chlorku tionylu dodaje sie powoli do 200 g dwuchlorowodorku 3-/3,5-cis-dwumeftylopi- perazyno/propanolu. Mieszanine ogrzewa sie ostroz¬ nie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny, a nastepnie oddestylowuje 35 pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar chlorku tionylu.Powstala substancje stala przemywa sie kilka¬ krotnie benzenem, a nastepnie kilkakrotnie ete¬ rem, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 40 291—2Sf2J°C.C. Pólwodzian dwuchlorowodorku 9-i[3-/3,5-ciis- ^dwumetylopiperazyno/propy Do zawiesiny 1,6 mola wodorku sodu, otrzyma¬ nej z 70 g 57!tyo zawiesiny w oleju mineralnym 45 i 200 mil dwumetyloiformamidu (DMF), dodaje sie roztwór 83,5 g (0y5 mola) karbazolu w 150 md DMF. Po zakonczeniu wydzielania sie wodoru do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie powoli zawiesi¬ ne 131 g (0,5 mola) dwuchlorowodorku chlorku 50 3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propyiu w 200 ml DMF; Reakcje prowadzi sie w atmosferze azotu stosujac uklad pluczek z belkotkami zanurzonymi w oleju. Podczas dodawania zawiesiny wystepuje pienienie, totez predkosc dodawania dobiera sie 55 tak, a'by .zmniejszyc je do minimum.Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 90;—*l!20oC w ciagu 16i—18 go¬ dzin, chlodzi, odsacza i oddestylowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnik. Lepka pozosta- w losc ogrzewa sie z 2 litrami In kwasu solnego, chlodzi i przemywa 500 ml eteru. Warstwe etero- wa zawierajaca nieprzereagowalny karbazol odrzu¬ ca sie, a na warstwe wodna dziala sie weglem aktywowanym i przesacza przez celit. 65 Przesacz alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym stosujac jako wskaznik papierek Alkacid i ekstra-, huje czterokrotnie eterem. Pod goniec ekstrakcji zarówno warstwy eterowe, jak i wodne sa przej¬ rzyste. Warstwe eterowa suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym lub sitem moleku¬ larnym i przeprowadzajac przez roztwór bezwod¬ ny chlorowodór wytraca sie chlorowodorek 9- -/3,5-ci's^dwumetylopiperazyno/propylolkarbazolu.Wytracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z octanu, etylu lub mieszaniny etanolu i eteru otrzy¬ mujac 50 g pólwodzianu , dwuchlorowodorku 9-p*- -/3^5^cis^dwumetylopiperazyno/propylo]karbazolu o temperaturze topnienia 28&—290°C.P x z y k lad II*. Wytwarzanie pólwodzianu dwu¬ chlorowodorku 9H[3-/3.5-ciis-dwumetylopi!perazyno/- -propylo]karbaizolu.(A) C-ZS-chloropropylo/karbazol. |134 g ("0,8 mola) karbazolu w 1,5 litra dlwulrie- tyloformamidu dodaje sie powoli do zawiesiny 0^8 mola wodorku sodu, otrzymanej z 39 g 50P/o za¬ wiesiny w oleju mineralnym i 500 ml dwumetylo- formamidu, utrzymujac temperature ponizej 60°C.Gdy zakonczy sie wydzielanie wodoru temperature obniza sie do okolo 5°C stosujac laznie ladowa i dodaje sie z predkoscia nie wyzsiza niz 10 m/l/mi- nute 500 g (4,4 mola) 1,3-dwuchloropropanu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie po¬ woli w ciagu okolo 1,5 godziny, w wyniku czego temperatura zmniejsza sie do temperatury poko¬ jowej. Po odsaczeniu chlorku sodowego oddesty¬ lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpusz¬ czalnik. Lepka, syropówata pozostalosc poddaje, sie destylacji pod znacznie zmniejszonym .cisnieniem.Pierwsza frakcje odebrana w temperaturze 7l0pC (300' Jim) stanowi nadmiar 1.3-dwuchloropropanu,' który stosuje sie ponownie. Druga frakcje ode¬ brana w temperaturze 120°C (100 \im) stanowia nieprzereagowany kairbazol i 38 g produktu. Trze¬ cia frakcje (temperatura wfzenia 145° przy 60 firn) stanowi 107 g (55P/o wydajnosci teoretycznej) a-Za-chloroprapylo/karbaz-olu o temperaturze top¬ nienia 34«—!35°C. .-¦ Analiza elementarna dla C15H14NCI: obliczono: C 78^1, H 5;79, N 5,75 stwierdzono: C 73f'85? H 5,ai, N 5-,7i2 -dwumetylopipfi(razyno/rpropylo]ikarbae!Olu. ¦ 112,-2 g (0,05 mola) 9-/3-chloropropylo/karbazolu, 5,7 g (10,05 mola) 2,6-cis~diwumetylopi,perazyny, 10 g weglanu 'potasowego i 30 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna ¦ w ciagu 1 godziny, chlodzi i przesa¬ cza. ¦ Z przesaczu oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (pompka wodna) rozpuszczalnik, a na pozostalosc dziala sie 2150 mil In kwasu sol¬ nego 1 powstaly roztwór wytrzasa sie z eterem.Faze eterowa odrzuca sie, a na faze kwasowa dziala sie celitem, po czym przesacza sie. ja i od¬ destylowuje pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ cha. :: ¦"¦¦ ¦¦¦¦¦¦ Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny etano¬ lu i eteru, otrzymujac 118 g (WPfa wydajnosci teore¬ tycznej) pólwodzianu dwuchlorowodorku 9-[3-/3,5-128 831 11 -cis^wumietylopiperazynoy^propylolikartbazolu o tem¬ peraturze topnienia 28'8-H2l90oC.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku 9- -[3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo]kanbazo- lu.Toluenowa zawiesine dwuchloirowodorku chlorku S-ZS^-cis-dwumetylopiiperazyno/piropylu (etap B z przykladu I) chlodzi sie szyibko za pomoca mie¬ szaniny lodu i lCn wodorotlenku sodowego, po czym odczyn mieszaniny doprowadza sie do war¬ tosci pH 13,5. Warstwe toluenowa oddziela sie, po czym prowadzi sie czterokrotna ekstrakcje tolue¬ nem. Po wysuszeniu roztworu w toluenie usuwa sie rozpuszczalnik, otrzymujac s/urowy chlorek 3- -/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/lpropylu w postaci oleju.Równomolowe ilosci metanolanu sodu i karba- zolu poddaje sie reakcji w dwumetyloformamidzie, po czym iprowadzi sie destylacje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w celu usuniecia wydzielonego metanolu. Mieszanine laczy sie z odpowiednia ilo¬ scia surowego oleju z poprzedniego etapu i po¬ wstala mieszanine ogirzeWa sie w temperaturze 10iO°C w ciagu H5 godzin.Ochlodzona mieszanine rozciencza sie woda po¬ wodujac krystalizacje surowego 9-{3^/3<,5^cis-dwu- metylopiperazyno/karbazolu, który odsacza sie i ogrzewa z In kwasem solnym. Powstaly roztwór ekstrahuje sie po ochlodzeniu eterem. Warstwe eterowa odrzuca sie, a odczyn warstwy wodnej doprowadza do wartosci pH 7 za pomoca 5n wo¬ dorotlenku sodowego.Wytracony osad odsacza sie, przemywa i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otnzymujac chloro¬ wodorek 9^[3V3,5-.cis^dWiumetylopi)perazyno/propy- lojkartoazolu topniejacego z rozkladem w tempe¬ raturze 303^311°C, Przyklad IV. Wytwarzanie g-JS-tós-ajS-dwiu- metylOHlHpiiperazynylo^propylo]karbazolu.(A) 9-/3,3-dwuetoksypiropyllo/karbazol.Roztwór 50,1 g ('0*,3 mola) karbazoloi w 300 mi dwumetylofbrmamidu (DMF) dodaje sie powoli do zawiesiny 17,28 g (0$6 mola) 50% roztworu wo¬ dorku sodu w 212)5 ml DMF i powstala mieszanine miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny. Do mieszaniny tej dodaje sie 2 g iC0,,04 mo¬ la) jodku sodowego, a nastepnie wlkrapia w ciagu 15 minuit 60 ml (0,36 mola) acetalu dwuetylowego 3-chloropropanolu. Mieiszanine ogrzewa sie w tem¬ peraturze 70°CJ w ciagu 3 godzin, pozostawia do ostygniecia i wlewa do 1/8 1 wody. Wodna miesza¬ nine ekstrahuje sie heksanem <4X6O0 ml) i od¬ rzuca, a ekstrakty laczy sie i suszy nad NazSC4.Po oczarowaniu rozpuszczalnika wyltraca sie 9^A3- -dwuetoksypropylo/karbazol, który odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 54,1 g (61*/o wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 57—58°C.(B) 3-iflMkarbazolilo/propanal.Roztwór 30 g (0^1 mola) OH/C^-dwuetoksypropy- lo/karbazolu i '5 g (0,02 mola) p-foluenosuilfonianu pirydyny w 500 ml acetonu ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwroitna w ciajgu 4 godzin, a potem (pozostawia do ositygniecia i od- 12 parowuje pod zmniejszonym cisnieniem (2.000 Pa) w temperaturze ponizej 40i°C, w celu usuniecia substancji lotnych. Po dodaniu 500 ml swiezego acetonu roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrze- 5 nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym operacje odparowania i dodawania acetonu powtarza sie.Mieszanine ogrzewa' sie w temperatuirze wrzenia pod chlodnica zwrotna, usuwa substancje lotne i 10 dO pozostalosci dodaje 500 ml eteru. Odsacza sie wykrystalizowany* p-toluenosulfonian pirydyny, a przesacz odparowuje, otrzymujac lepki olej, który ulega zestaleniu po roztarciu w 150 ml heksanu.Szarawobiala substancje stal-} suszy sie pod 15 zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 17,4 g <77D/o wydajnosci teoretycznej) 3-/9-karbazoliloi/propanalu o temperaturze topnienia 76r5—79,5°C.(C) Chlorowodorek 9-i[3-/cis-3,5-dwumetylo-l-pi- perazynylo/ipropylo]karbazolu. 20 Odczyn roztworu 2,25 g (2(0 mimoli) 2,6-cis-dwu- metylopiperazyny w 75 ml metanolu doprowadza sie do wartosci pH i5jl za pomoca metanolowego roztworu chlorowodoru. Szybko dodaje sie kolejno 4,0 g (18 mmoli) stalego 3^/9-ka.rbazolilo/propanalu 25 i 1,15 ig (18 mmoli) cyjanoborowodorku sodu. Po uplywie 2 godzin wytracony osad odsacza sie, prze¬ mywa 10 ml zimnego metanolu i 25 ml eteru i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,5 g (39% wydajnosci teoretycznej) zwiazku ty- 30 tulowego.Analiza elementarna dla C21H28N3CI obliczono: C 70,47, H 7,89, N 11,74 stwierdzono: C 70,211, H 7,92, N 11,70 Przyklad V. Wytwarzanie 9-[3-i/3,5-cis-dWu- 35 metylopiperazyno/propylo]karbazolu.Mieszanine 150 g pólwodzianu dwu chlorowodor¬ ku 9-i[3-/.3:,5^is-dwumetylopiperazyno/p(ropylo]kar- bazolu, 680 ml bezwodnego etanolu zawierajacego okolo <5P/o metanolu, 276 ml wody i 76 ml 10 n wo- 40 dorotlenku sodowego ogrzewa sie do uzyskania roztworu.Do goracego roztworu dodaje sie 500 ml wody, po czym pozostawia sie go do powolnego ochlo¬ dzenia do temperatury -pokojowej. Nastepnie mie- 45 szanine utrzymuje sie w temperaturze 0°G w cia¬ gu 1 godziny. Po odsaczeniu produkt przemywa sie dokladnie woda i suszy, otrzymujac MO g (92% wydajnosci teoretycznej) 9-"[3-/3,5-ois-dwu- metylopiperazyno/propylO]ikarbazolu o temperatu- 50 rze topnienia 107—I100°C.Analiza elementarna dla C21H07N3 obliczono: € 78,46; H 8,47; N 13,07; stwierdzono: C 78,43; H 8,46; N 13,05; Przyklad VI. Chlorowodorek 943-/3,5-cis- 55 -dwumetylopip era zyno/propylo]k arbazolu. 15 g pólwodzianu dwucMorowodorku 9-{3-/3,5-cis- -dwumetylopiperazyno/propylolkairbazolu z przy¬ kladu I rozpuszcza sie w 250 ml wody i odczyn roztworu doprowadza do wartosci pH 7 za pomoca 60 5 n wodorotlenku sodowego. Wytracony osad od¬ sacza sie, przemywa woda 1 suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 3,7 g chlorowodorku 9-i[!3Hyi3,5- zolu topniejacego z rozkladem w temperaturze 65 $09^3111°C,128 831 13 14 Analiza elementarna dla CuH&HjCl obliczono: C 70,47, H 7$9, N /Ul/714, Ol 9,91 stwierdzono: C 70,33, H 7;9®, N 11,69, Cl 9,83 Przyklad VII. Maleinian 9-»[i3-/3,5-cis-dwu- metylopiperazyno/propylo]karbazolu. 10 g 9-13/3,'5-cis-dwumetylopiiperazyno/propylo]- karbazolu z przykladu V rozpuszcza sie w 71 ml goracego acetonu i dodaje powoli 3,7 g kwasu maleinowego powodujac wytracenie sie osadu.Powstala zawiesine miesza sie ogrzewajac w tem¬ peraturze warzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, a nastepnie chlodzi do temperatury po¬ kojowej i przesacza. Odsaczony osad przemywa sie acetonem i rekrystalizuje z wody; otrzymujac 10,5 g maleinianu 9H[3-/3,5^cis^dwume»tylOpiperazy- no/propylo]karbazolu topniejacego z rozkladem w temperaturze 162—d^PC.Analiza elementarna dla CasHaNjOi obliczono: C fl&,©3, H 7,14, N 9,60 stwierdzono: C 08^1 H 7,25, N 9,74 Przyklad VIII. Wytwarzanie 3/4 bunsztynia- nu g^I^-Z^S-cis^d^umetylopiipeTazyno/ipropylolkar- bazolu. 10 g 9^[3^/3,5^is-dwumetylopiperazyno/propylo]- karbazoliu z przykladu V rozpuszcza sie w 50 ml goracego etanolu zawierajacego okolo 5*/o metanolu i powoli dodaje sie 3,8 g kwasu bursztynowego.Mieszanine ogrzewa sie mieszajac w temperattu- rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, a nastepnie chlodzi' do temperatury 5°C.Produkt odsacza sie i rekrystalizuje z miesza¬ niny etanolu zawierajacego okolo 5f/§ metanolu (95:5 objetosciowo), otrzymujac 10,4 g 3lM burszty- nianu 9- [3V3^-cis^dwiulncietylopiperaEyno/piropylo]- karbazolu o temperaturze topnienia 1T5J5—176,5°C (stechiometria potwierdzona widmem NMR).Analiza elementarna dla C^Hzi^^Pz obliczono: C 70,310, H 7,74, N 10,24 stwierdzono: C 70,21, H 7,71 N 10,20 Przyklad IX. Wytwarzanie cwiercwodzianu octanu cis-9-[3-/3,5-dwumetylopiperazynylo/propy- lo]karbazolu.Do 10 g 9-[3n/Q','5-cis-dlwumetylopiperazyno(/ipropy- lo]karbazolu z przykladu V rozpuszczonego w 70 ml goracego toluenu dodaje sie 2,0 ml kwasu oc¬ towego. Mieszanine miesza sie i chlodzi do tem¬ peratury 2°C, po czym prodiufct odsacza sie, prze¬ mywa 35 ml cykloheksanu i suiszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac H0,4 g cwiercwodzianu octanu cis-9-[i3^/3,5-dwumetylopi|perazynyloyipropy- lojkarbazolu o temperaturze topnienia 144—146°C.Analiza elementarna dla CuHa.rfN^Osjs obliczono: C 71,56, H &,22, N 10,88 stwierdzono: C 711^57, H 8,08, N 10,84 Przyklad X. Wytwarzanie wodzianu siarcza¬ nu cis-9^[3^3,5^dw(umetylopiperazynylo/propylo]- karbazolu.Do 10 g cis-9-i[3V3;5-idwumetylopiperazynylo/pro- pylo]karbazolu z przykladu V rozpuszczonego w 100 mi cieplego acetonu mieszajac dodaje sie po¬ woli roztwór 3,05 g kwasu siarkowego w 5 ml wody, co powoduje natychmiastowe wytracenie sie osadu. Zawiesine miesza sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minuit, a nastepnie chlodzi do temperatury 2ÓPC. Produkt odsacza sie i przemywa 20 mi acetonu, dyspergu¬ je w 70 mi wody, przesacza, przemywa 40 ml ace¬ tonu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 1B,9 g wodzianu siarczanu cis^-iPH/^S^dwu- metylopiperazynylo/(propylo]kalrbazólu topniejacego z rozkladem jw temperaturze 243—046°C.Analiza elementarna dla CnHaNaOs obliczono: C 57,46, H 7,14, N 9,60 stwierdzono: C 97,75, H.7,10, N 9,47 Przyklad XI. Stosujac tok postepowania z przykladu VII 9H[3^^-cis-dwume*ylopiperazyno]- karbazol poddaje sie reakcji z równomolowymd ilosciami odpowiednich kwasów otrzymujac naste¬ pujace sole: • - .. fumaran 9-l[3-/3,5Hdwumetylopiperazyno/propylo]- karbazolu; cytrynian 9-<[3V3,l5Hdwuimetylopiperazyno/propylo]- karbazolu; L-jablczan 9^[3-/3,5-io^UmetylopiperazyTK)/pro|py- lo.]karbazolu; L-winian 9-i[i3-/3,5Hdwumetylopiperazyno^opylo]- karbazolu; metanosulfonian 9H[3^,oHdwumetylopdperazyno/- 25 ; /propylo]karbazolu; DlHmleczan 9-[i3V3,5Hdwumetylopiperazyno/propy- lo]karibazolu o temperaturze topnienia 194,5^-d9T7°C. 10 15 20 30 45 50 55 'Zastrzezenia patentowe 1. Siposób wytwarzania 9^[3-/3,5-tisKfovumetylo- piperazynoi/|propylo]karbazolu, o wzorze 1, jego so¬ li i solwatów jego soli, znamienny tym, ze zwia- ' zek o wzorze 2, zwiazek o wzotze1 3 lub zwiazek o wzorze Z^CHj/3-Z, w których to wzorach Z oznacza odszczepiajacy sie atom .lub odszczepiaja- ca sie grupe, poddaje sie reakcji odpowiednio z karbazolem luib jego reaktywna pochodna, 3,5^cis- -dwumetylopdperazyna kib karbazolem lub jego reaktywna pochodna i ^fi^is^dwumetyjgptperazy- na, albo tez zwiazek o wzorze 4 lub zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji odpowiednio z karba¬ zolem lub 3,5Hcis-dwumetylapiperasyna, po czym ewentualnie produkty powyzszych reakcji prze¬ prowadza sie w razie potrzeby w zwiazek majacy postac wolnej zasady, sód tego zwiazkaf* lub sol- wat soli tego zwiazku. 2. Sposób wedlug zastrz. i, zn^Bnenpy tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z karba¬ zolem lub jego reaktywna pochodna. ; i3. Sposób wedlug zai&trz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z 3,5-cis- ^dwumetylopiperazyna. 4. Sposób wedlug zastrz. i, albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze 2, 3 lub Z-/CH2/3-Z, w których ;Z oznacza atom chlo¬ rowca, grupe arylosulfonyloksylowa lub grupe al- kilosul/fonylokisylowa. 5. Stposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna- 60 mienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze 2, 3 lub ZnCHi/3-Z, w których Z oznacza atom chloru. 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem karbazolu i metalu alkalicznego albo zezwia- 65 zikiem karbazolu i metalu ziem alkalicznych.128 831 15 16 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje siie reakcji ze zwiaz¬ kiem karbazolu i sodu. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3H/3,5-cis^dwuanetylopiperazyno/propy'lu poddaje sie reakcja ze zwiazkiem karbazolu i so¬ du. <9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 9-/3-chloropropylo/karbazol poddaje sie reakcji z a^-cis-dwumetylop^perazyna.HO. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 4 lu)b zwiazku o wzorze 5 oidipowiedmio z karbazolem lub 3,5-cis-dwuniety- lopiperazyne prowadzi sie. w Obecnosci alkaliii. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt reakcji wyodrebnia sie w postaci farma¬ kologicznie (dopuszczalnej soli zwiazku o wzorze 1 lub farmakologicznie dopuszczalnego solwatu ta¬ kiej farmakologicznie dopuszczalnej soli. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt reakcji wyodrejbnia sie w postaci soli zwiazku o wzorze 1 z kwasem solnym lub farma¬ kologicznie dopuszczalnego solwarbu takiej soli. 13. Sposób wytwarzania 9H[3-/3,l5-cis-dwunrietylo- 10 15 20 piperazyno/propylo]karbazolu o wzorze 1, jego soli i solwatów jego soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 lub zwiazek o wzorze 7 poddaje sie reakcji odpowiednio z karbazolem luib 3,fr-cis-dwu- metylopiperazyna, po czym produkty tych reakcji poddaje sie selektywniej redukcji, a nastepnie po¬ wstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza1 sie w zwiazek majacy postac wolnej zasady, sól tego zwiazku lub solwat soli tego zwiazku. il4. Sposób weidlug zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcje selektywnej redukcji prowadzi sie w tym samyim srodowisku co reakcje zwiazku o wzorze 6 lub zwiazku o wzorze 7 odpowiednio z karbazo- lem lub 3,5^cis-dwumetylopiperazyna. 1*5. ,S|posób wedlug zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, ze produkt reakcji wyodrebnia sie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli zwiazku o wzo¬ rze 1 lub farmakologicznie dopuszczalnego solwatu takiej farmakologicznie dopuszczalnej soli. ii 6. Siposób wedlug zastrz. il)3 albo 14, znamienny tym, ze produkt reakcji wyodrebnia sie w postaci soli zwiazku o wzorze 1 z kwasem solnym lub farmakologicznie dopuszczalnego solwatu takiej so¬ li.II II N \s A CH3, ;(CHts ChT rt Wzór 2 Wzór 1 HN_JJ-CH2-CH=CH2 CH3 Wzór 4 N-(CH2)3-Z Wzór 3 CH^ UH-CrU HNJJ-CH^CH^CHO CH/ mór 6 N-CH2;CH2-CH0 Wzór 7 Wzór 5 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6, 274/85 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL