Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionego indolin-2-onu, a dokladniej nowych T-podstawionych spiro[imida- zolidyno-4,3,-indolino]-2J2'-5-trionów, które posia¬ daja wlasciwosc hamowania enzymatycznej reduk- tazy aldoz in vivo i sa uzyteczne w leczeniu lub profilaktyce niektórych powiklan przewleklej cu¬ krzycy i galaktozemii.Reduktaza aldoz powoduje katalityczna przemia¬ ne aldoz w odpowiednie aldytole (alkohole poliwo- dorotlenowe), np. glukoze zamienia w sorbit a ga- laktoze w dulcyt. Aldytole slabo przenikaja przez blony komórkowe i jesli dojdzie do ich wytworze¬ nia, ich usuniecie jest mozliwe tylko poprzez dalszy metabolizm.Aldytole wykazuja wiec sklonnosc do gromadze¬ nia sie w komórkach, w których powstaly, powo¬ dujac wzrost cisnienia osmatycznego, które z kolei moze zniszczyc te komórki lub oslabic ich dziala¬ nie. Poza tym podwyzszony poziom aldytoli moze spowodowac nienormalnie wysoki poziom metaboli¬ tów i te z kolei moga zniszczyc komórki lub osla¬ bic ich dzialanie. Reduktaza aldoz posiada stosun¬ kowo male powinowactwo do substratu, co ozna¬ cza, ze jest ona skuteczna jedynie w obecnosci stosunkowo duzego stezenia aldozy. Tak duze steze¬ nie aldozy wystepuje w warunkach klinicznych cukrzycy (nadmiar glukozy) i galaktozenii (nadmiar galaktozy). Inhibitory reduktazy aldoz sa zatem uzyteczne w lagodzeniu skutków lub zapobieganiu 15 20 25 30 powiklan, wynikajacych z przewleklej cukrzycy lub galaktozemii, spowodowanych czesciowo wlasnie przez nagromadzenie sie, odpowiednio, sorbitolu lub dulcytu. Tymi powiklaniami moga byc, na przyklad, obrzek plamisty, zacma, retinopatia lub oslabione .przewodnictwo nerwowe.Wiadomo, ze niektóre spiro-imddazolidyno-2,5- diony (pochodne bicyklodionów) sa inhibitorami reduktazy aldoz, np. zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza tlen, siarke sulfinyl, sulfonyl, rodnik metylenowy lub bezposrednie wiazanie, a Y ozna¬ cza rózne ewentualne podstawniki. Zwiazki te zostaly opisane przez Sargesa w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4117 230.Obecnie nieoczekiwanie odkryto nowe spiro- -hydantoiny o wzorze ogólnym 2, zdefiniowanym nizej,, pochodne l-podstawionych-indolino-2,3-dio- nów, posiadajace wlasnosci silnych inhibitorów reduktazy aldoz, co stanowi istote niniejszego wy¬ nalazku. Odkrycie to jest zadziwiajace ze wzgledu na wiele wystepujacych róznic w budowie che¬ micznej, na przyklad, obecnosc amidowej grupy karbonylowej w pozycji a wzgledem spiroatomu wegla, która to pozycja w znanych pochodnych hydantoiny, stanowiacych inhibitory reduktazy aldoz, jest zawsze zajete przez grupe metylenowa.Niektóre spiro-hydantoiny pochodne 1-podstawio¬ nych indolino^2,3-dionów sa znane.W szczególnosci l'-metylo-, l'-alIilo- i l'-benzylo- -spiro-[imadazolidynqr4,3/-indolino]-2J2'-5-triony zq* .128 961128961 rt ily opisane przez Otamasu et al. w Chem. Pharsm.Buli., 1975, 23, 1431—1435, lecz nie podano tam zad¬ nych wlasnosci farmakologicznych tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 2, w którym R1 oznacza rodnik (l-lBCJalkilowy, albo rodnik fenyIowy, naftylometylowy lub cynamylowy, kazdy ewentual¬ nie podstawiony w pierscieniu aromatycznym jed¬ nym lub dwoma atoimamti chlorowców, albo R1 oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiany jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik trój- fluorometylowy, (l-4C)alkilowy lub (l-4C)alkoksy, grupe ttitirowa, cyjanowa lub hydroksy i pierscien berlzenowy jA ewentualnie posiada jeden pod¬ stawnik, taki ¦ jak atom chlorowca, rodnik (l-4C)alkilowy lub (l-4C)alkoksy, grupe nitrowa lub hydroksy, albo posiada dwa podstawniki, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik (l-4C)alkilowy lub grupe nitrowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, lecz z wylaczeniem zwiazków o powyz¬ szym wzorze, w którym R1 oznacza rodnik metylo¬ wy, * etylowy, n-propylowy lub niepodstawiony rodnik benzylowy i pierscien benzylowy A jest niepodstawiony.Zwiazki o wzorze 2 sa pochodnymi spirolimada- zolidyno-4,3'-indoliny], w której numeracje poszcze¬ gólnych pozycji zaznaczono we wzorze 3. Ten spo¬ sób numeracji bedzie stosowany w calym niniej¬ szym opisie i przykladach.Zwiazki o wzorze 2 posiadaja co najmniej jeden niesymetryczny atom wegla, a mianowicie spiro- -atom wegla. Zatem zwiazki te istnieja i moga byc wyodrebniane w postaciach racemicznych i optycznie czynnych.Wynalazek obejmuje wytwarzanie racemicznych i optycznie czynnych zwiazków o wzorze 2, które ¦posiadaja wlasciwosci hamowania reduktazy aldoz.Znany jest sposób otrzymywania optycznie czyn¬ nych postaci zwiazków przez rozdzielenie odpowied¬ niego racematu lub na drodze syntezy wychodzac z optycznie czynnych substratów oraz jak sie okresla w typowych testach wspomniane wlasci¬ wosci hamowania reduktazy aldoz., Zostana one omówione dalej.Przykladami ¦ konkretnych znaczen dla R1, gdy oznacza {l-4C)alkil, sa rodniki: metylowy, etylo¬ wy, propylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy, nonylowy lub decylowy.Przykladami konkretnych podstawników w piers¬ cieniu benzenowym A lub w pierscieniu arylowym podstawnika oznaczonego symbolem R1 sa: jako chlorowiec — fluor, chlor, brom lub jod, jako rod¬ nik (l-4C)alkilowy — metyl lub etyl, a jako rodnik (l-4C)alkoksy — metoksy lub etoksy.Z konkretnych znaczen pierscienia benzenowego A wymienia sie pierscien niepodstawiony lub po¬ siadajacy podstawniki takie jak: 4'-chloro, 5'-fluoro, 5'-chloro, 5'-bromo, 5'-metylo, 5'-metoksy, 5'-hy- dcoksy, 5'-nitró, 6'-chloro, 7'-fluoro, 7'-chloro, 7'- -metylo, 7'-etylo, ^'^-difluoro, 5',6'-dichloro, 4',5'- -dichloro, 5',6'-dimetylo, 5'-bromo, 7'-nitro lub 5'- 1S 20 25 30 35 45 50 55 60 •5 Z konkretnych znaczen R1 wymienia sie nastepu¬ jace rodniki: metyl, n-propyl, n-heksyl, n-nonyl, n-decyl, fenyl, cynamyl, 3-4-ddchloroq|frmyl, naft- -1-ylometyl, naft-2-ylometyl, benzyl, 3,4-dichloro- benzyl, 2-flu6ro-4-broimobeinzyl, 4-metylobenzyl, 2- -fluoro-4-jodobenzyl, 3-chloro-4-bromobenzyl, 4- -chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3-(trifluorometylo)benzyl, 2-cyjanobenzyl, 4-cyjano- benzyl, 2-fluoro-4-bromo-5-nitrobenzyl, 4-nitroben- zyl, 3,5-dichloro-4-bromobenzyl, 2,3-dichlorobenzyl, 4-hydroksybenzyl lub 3,5-dichlorobenzyl.Korzystnie jest gdy piescien benzylowy A jest niepodstawiony lub posiada podstawnik chlorowco¬ wy, np. chlor, zwlaszcza gdy podstawnik taki zaj¬ muje pozycje 5',6'- lub 7'.Gdy R1 oznacza rodnik benzylowy podstawiony jednym lub dworna chlorowcami, korzystnie jest to np. rodnik 4-chlorowco-2,4-dichlorowco-, 3,4-dichlo- rowco-, lub 3,5-dichlorowco-benzylowy, taki jak 4- -bromo-, 2-fluoro-4-ibromo-, 2-fIuoro-4-ijodo-, 3,4- -dichloro-, 3-chkro-4-bromo- lub 3,5-dichloroben- zylowy.Szczególnie grupy zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia zwiazek o wzorze 2, w którym: a) R1 oznacza rodnik (l-d2C)alkilowy lub nie¬ podstawiony rodnik benzylowy oraz pierscien ben¬ zenowy A posiada co najmniej jeden podstawnik chlorowcowy, b) R1 oznacza rodnik fenylowy, cynamylowy lub naftylometylowy, przy czym pierscien aromatyczny tych rodników jest ewentualnie podstawiony jedy¬ nym lub dwoma chlorowcami oraz pierscien benze¬ nowy A jest niepodstawiony lub posiada co naj¬ mniej jeden podstawnik chlorowcowy, i c) R1 oznacza rodnik benzylowy posiadajacy je¬ den, dwa lub trzy podstawniki, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, grupe trójfluoromety- lowa, cyjanowa, hydroksy, nitrowa, metylowa lub metoksy oraz (pierscien benzenowy A jest niepod¬ stawiony lub posiada jeden lub dwa podstawniki okreslone wyzej, przy czym kazda z tych grup obejmuje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienionych zwiazków.Korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 2, w którym R1 i pierscien benzenowy A maja wyzej podane korzystne znaczenia, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Inna korzystna grupe stanowia zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza rodnik 3,4-dichloro- benzylowy, 2-fluoro-4-ibroimobenzylowy, 3^chloro-4- . -bromobenzylowy lub 2-fluoro-4-jodobenzylowy oraz pierscien benzenowy A jest niepodstawiony lub posiada podstawniki takie jak 5'-fluoro, 5'-chloro, 5'-bromo, 5',6'-dichloro- w tym farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Konkretne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku zostaly opisane w przytoczonych dalej przykladach, a sposród nich jako szczególnie korzy¬ stne wymienia sie nastepujace zwiazki: l'-(3,4-dichlorobenzylo)-spiro{imidazOlidyno-4,3'- -indolino]-2,2'-5-trion, l/-<2-fluoro-4-bromobenzylo)-tspiro[imida^olidyno- 4,3'-indOu'mo]-2,2'-5-trion,5 l'-(3,4-dichlorobenzyló)-5/-fluorospiro[iniidazolidy- no-4,3'-indolino]-2,2'-5-trion, l'-(3-chloro-4-bro!mobenzylo)-spiro{imidazolidyno- -4,3'-indolino]-2,2', 5-tnion, l'-(3,4-dichlor(Obenzylo-)-5'-chlorospiro[imidazoli- dyno-4,3'-indolino]-2,2', 5-trioin, l'-(2-fluoro-4-b1romobenzylo)-5'-chlorospiro[imida- zolidyno-4,3'-indolino]-2,2', 5-trion, ^-(S^-dichlorobenzyloJ-S^-bromospirofimidazoli- dyno-4,3'-indolino]-2,2', 5-trion, l'-(2-fluoro-4-broniob€nzylo)-5'-fluorospiro[imida- zolidyno-4,3'-indolino]-2,2', 5-trion, l'-(3,4-dichloroibenzylo)-5',6'-dichlorospiro[imida- zolidyno-4,3'-indolino]-2,2', 5-trion, l'-<3,4-dichloirobenzylo)-5',6/-difluorospiro[rmidazo- lidyno-4,3'-indolino]-2,2', 5-trion oraz l/-(2-fluoro-4-jodob€nzylo)Hspiro[imidazolidyno- -4,3-indolino]-2,2', 5-trion i ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole.Przykladami fanmaceutycznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 2 sa sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodo¬ we, potasowe, wapniowe lub magnezowe, sole gli¬ nowe lub amoniowe, albo sole z zasadami orga- niczymi, takimi jak np. trójetanolamina, które tworza farmaceutycznie dopuszczalny kation.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wyzej zdefiniowanym wzorze 2, polega na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 4, w którym R3 oznacza grupe acylowa lub tri-[(l-4C)- alkilo]sililowa, a R1 i A maja wyzej podane znacze¬ nia, z weglanem lub karbaminianem amonu.Gdy R3 we wzorze 4 oznacza grupe acylowa, korzystnie jest to np. grupa (l-6C)alkanolilowa, taka jak acetylowa lub propionylowa, a takze fenylosulfonylowa, tolueno-p-sulfonylowa lub ben- zoilowa. Gdy R3 oznacza grupe tri-[(l-4C)alkilo]- sililowa, korzystnie jest to np. grupa trimetylosili- lowa. / Sposób wedlug wynalazku jest modyfikacja syn¬ tezy imidazolidyno-2,4-dionów (hydantion) Buche- rera-Bergsa, która jest dobrze znana (p.np. E. Ware, ¦ Chemical Rewiews, 1950, 46, 422—425) i wobec tego mozna stosowac podobne warunki reakcji. Tak wiec sposób wedlug wynalazku mozna dogodnie prowadzic w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w (l-4C)alkanolu, takim jak metanol lub etanol, albo w glikolu etylenowym lub dietylenowym, ko¬ rzystnie w obecnosci wody, w temperaturze w za¬ kresie np. 20—100°C. Wymagany weglan lub kar- baminian amonu mozna w razie potrzeby wytwo¬ rzyc in situ w zwykly sposób.Zwiazki wyjsciowe o Wzorze 4 wytwarza sie w konwencjonalny sposób. Tak wiec mozna je otrzymac poddajac reakcji hydroksynitryl o wzo¬ rze 5 (dogodnie wytworzony in situ w 'reakcji in- dolino-2,3-dionu o wzorze 6 z cyjanowodorem lub . cyjankiem sodu lub potasu) z odpowiednim halo¬ genkiem acylu lub tri-[(l-4C)alkilo]sililu, np. z chlorkiem acetylu, propionylu, fenylosulfonylu, tolueno-p-sulfonylu, benzoilu, benzyloksykarbonylu lub trimetylosililu, w konwencjonalny sposób.Zwiazki o wzorze 4, w którym R3 oznacza grupe tri-[(l-4C)alkilo]sililowa, mozna takze otrzymac w reakcji odpowiedniego indolino-2,3-dionu o wzo- 28961 6 -'' rze 6 z cyjankiem trd-[Cl-4C)alkilo]sililu, np. z cy¬ jankiem tri-metylosililu, w temperaturze w zakre- kresie np. 15—40°C, w rozpuszczalniku niewodnym, np. w 1,2-dimetoksyetanie. 5 Zwiazki o wzorze 6 mozna otrzymac w typowy sposób dla indoli. Na przyklad zwiazki o wzorze 6, w którym R1 ma inne znaczenie niz fenyl, mozna otrzymac przez zastapienie atomu wodoru w indo- lino-2,3-dionie odpowiednim podstawnikiem alkilo- io wym lub aryloalkilowym, poddajac go reakcji z chlorkiem, bromkiem lub jodkiem alkilu lub aryloalkilu w obecnosci zasady takiej jak np. wodorotlenek sodu lub potasu w dimetylosulfotlen- ku, w temperaturze 20—40°C. 1! Zwiazki o wzorze 6, w którym R1 oznacza rodnik fenyIowy, mozna np. otrzymac poddajac reakcji odpowiednia difenyloamine z chórkiem oksalilu i chlorkiem glinu, jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych AP nr 3 509 149. 20 Nastepnie gdy zwiazek o wzorze 2 wymagany jest w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zwiazek ten poddaje sde reakcji w konwencjonalny sposób z odpowiednia zasada dajaca farmaceutycz¬ nie dopuszczalny kation. 25 Poza tym, gdy wymagany jest izomer optycznie czynny zwiazku o wzorze 2, recemiczna postac tego zwiazku poddaje sie reakcji z optycznie czyn¬ na zasada organiczna, np. z brucyna, koniina, lub 2-pipekolina, rozdziela tak otrzymana mieszanine 30 soli diastereoizomerycznych w zwykly sposób, np. metoda krystalizacji frakcjonowanej z odpowied¬ niego rozpuszczalnika, np. z (l-4C)alkanolu, i uwal¬ nia z tej soli zadany izomer przez potraktowanie kwasem w zwykly sposób, np. stosujac wodny roz- 35 twór kwasu mineralnego, np? rozcienczony kwas solny.Wlasciwosc hamowania enzymatycznej reduktazy aldoz mozna wykazac przeprowadzajac nastepujacy test laboratoryjny: 43 U szczurów wywoluje sie cukrzyce (co stwierdza sie na podstawie silnego cukromoczu) przez poda-, nie streptozotocyny. Nastepnie zwierzetom tym przez 5 dni podaje sie testowany zwiazek, po czym usmierca sie je i usuwa soczewki oczne oraz nerwy 45 kulszowe. Po typowej obróbce, w kazdej z- tych tkanek oznacza sie resztkowy poziom sorbitu, który uprzednio przeprowadza sie w pochodna politrój- metylosililowa, metoda chromatografii gazowej.Hamowanie reduktazy aldoz in vivo oznacza sie £0 przez porównanie resztkowych poziomów sorbitu w tkankach pochodzacych od grupy szczurów z cukrzyca dawkowanych testowanym zwiazkiem, od nie dawkowanej grupy z cukrzyca i od nie- dawkowanej normalnej grupy szczurów. 55 j Mozna takze przeprowadzic zmodyfikowany test, polegajacy na tym, ze szczurom, u których wywo¬ lano cukrzyce .streptozotocyna, podaje sie testowany zwiazek przez dwa dni, po 2—4 godzinach od ostatniej dawki zwierzeta sie usmierca, usuwa 60 nerwy kulszowe i oznacza resztkowy poziom sorbitu jak wyzej.Korzystne zwiazki o wzorze 2 w obu tych testach obnizaja resztkowy poziom sorbitu do poziomu stwierdzonego u niedawkowanych zwierzat normal- •5 nych.I 13BSW Na -ogól jednsik zwiazki o waorze 2 wyraznie hamuja reduktaze aldoz przy doustnej dawce 100 mg/kg lub mniejszej. I tak dla ilustracji mozna podac, ze 1^3,4-diphloroAjenzylo)-spirofimidazt)lidy- no^,3%krddlinor*2y2', 5-irion i l'-(2-fluoro-4-forotmo- 5 benzyk)-spii^dmidarolit^<^^3'-indalin6]^2,2', 5- -trion po 5 dniach doustnego dawkowania w ilosci 10 mg/kg dziennie wytwarza resztkowy poziom sorbitu w nerwie kulszowym wynoszacy okolo 20% poziomu stwierdzonego u grupy szczurów kontrol- i o nych z cukrzyca, którym nie podawano zwiazku.W powyzszych testach zwiazki o wzorze 2 przy dawce 100 mg/kg nie wykazywaly widocznego dzia¬ lania toksycznego i nie dawaly innych niepozada¬ nych objawów ubocznych. is Korzystne zwiazki o wzorze 2 na ogól obnizaja resztkowy poziom sorbitu w nerwie kulszowym do poziomu stwierdzonego u niedawkowanych szczu¬ rów normalnych, gdy zwiazki *te podawane sa w ilosci 5 do 20mg/kg. 20 Wlasciwosc hamowania enzymatycznej reduktazy aldoz mozna takze wykazac in vitro: z soczewek ocznych wotir wyodrebnia sie w znany sposób oczyszczona reduktaze aldoz i oznacza typowymi metodami spektrofotometrycznymi procentowe ha- 25 mowanie zdolnosci tego enzymu in vitro do redu¬ kowania aldoz do alkoholi poliwodorotlenowych, w szczególnosci do redukowania glukozy do sor¬ bitu, pod'wplywem testowanego zwiazku. W bada¬ niu tym zwiazki o wzorze 2 na ogól wykazuja wy- 30 razne hamowanie reduktazy aldoz w stezeniu 10—6M lub mniejszym.Gdy zwiazek o wzorze 2 stosuje sie do hamowa¬ nia reduktazy aldoz u zwierzat cieplokrwistych, zwiazek ten mozna stosowac doustnie w dawce ^~ dziennej 0,5 do 25 mg/kg, co w odniesieniu do ludzi jest równowazne calkowitej dawce dziennej wynoszacej lJO do 750 mg na^osobe i dawke te mozna w razie potrzeby dzielic na mniesjsro i podawac wielokrotnie. *° Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w 'postaci srodków farmaceutycz¬ nych, w których oprócz aktywnego skladnika w po¬ staci zwiazku o wzorze 2 lub farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli -wystepuje farmaceutycznie dopusz- 45 czlany rozcienczalnik lub nosnik.Szczególnie korzystne sa tafcie srodki farmaceu¬ tyczne w postaci nadajacej sie do podawania do¬ ustnego, np. -tabletki, kapsulki, zawiesiny lub roz¬ twory i wytwarzane konwencjonalnymi metodami 50 i ewentualnie zawierajace inne nosniki i zarobki.Korzystne sa równiez postacie do podawania pozajelitowego, np. wyjalowione wodne lub nie- wodne roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwan a takze srodki do podawania przez odbytnice, np. 35 czopki. Jednostkowe dawki na ogól moga zawierac od 10 mg do 250 mg zwiazku o . wzorze 2, lub równowazna ilosc farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego zwiazku.Srodki farmaceutyczne oprócz zwiazku o wzorze 2 *° moga zawierac jeden lub wiecej innych substancji wykazujacych korzystny w|lyw w leczeniu cukrzy¬ cy lub galaktozemii, np. srodek hipoglikemiczny, taki jak tolbutamid, chlorpropamid lub glibenkla- jnid, y w "Wynalazek ilustruja ponizsze ^przfcklady, w któ¬ rych, jesli nie podano inaczej, a) odparowywanie przeprowadzano w wirówce prózniowej, b) wszystkie czynnosci przeprowadzano w tempe¬ raturze pokojowej, czyli w zakresie 18^26°C, c) stosowany eter naftowy (t. wrz. 60—80°C) nazywano w uproszczeniu jako nafta 60—80, po¬ dobnie i inne frakcje eteru naftowego, d) wszystkie wytworzone zwiazki o wzorze 2 charakteryzowano w pelni na podstawie mikro- analizy i spektroskopii NMR i IR, oraz e) wydajnosci (jesli podano) maja wylacznie cha¬ rakter ilustracyjny i niekoniecznie sa to wydajnosci maksymalne jakie mozna uzyskac.Przyklady I—V.Do mieszanego roztworu 1,2^ l-{4--bromo-3,5-dichlorobenzylo)-2,3-indolrnodionu w 40 ml suchego 1,2-dimetoksyeitanu dodano 0,6 g cyjanku trimetylosililu i calosc mieszano przez 5 godzin, otrzymujac l-»(4-bromo-3,5-dichlorobenzy- lo)-3-cyjano-3-(trimetylosililoksy)-2-indolinon in situ. Nastepnie dodano roztwór 6,0 g weglanu amonu w 40 ml wody i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody i przesaczono. Pozostalosc przemyto ciepla woda (2X50 ml), przesacz i przemywki schlodzono do 0—5°C i zakwaszono do pH4 2 m kwasem sol¬ nym. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda, wysuszono na powietrzu i przetary&talizowano z wodnego (1:1 obj.) N,N-dimetyloformamidu (DMF).Otrzymano 0,^3 g l'-(4-broimo-3,5-dichloroben- zylo)-spirofimidazohdyno-4,3'-indolino]-2,2', 5-triónu o temperaturze topnienia 290—292PC (przyklad I).Postepujac podobnie, lecz wychodzac z odpowied¬ niego 1-benzylo indalino-2,3-dionu, otrzymano na¬ stepujace zwiazki: (Przyklad II). l'-(3,4-diichlorobenzylo)-6'-chloro- spiro[imidazolidyno-4,3'-indolino]-2,2', 5-trion, tem¬ peratura topnienia 286—287°C przekrystalizowany z EtOAc(naf 60^80), wydajnosc 57%.(Przyklad III). l'-(3,4-dichlorobenzylo)-5',6'-dime- tyiospiro{imidazolidyno-4,3'-indolino]n2,2', 5-trion, temperatura topnienia 262^263°C (przekrystalizo¬ wany z EtOAc(naf 60^80), wydajnosc 10%, oraz (Przyklad IV). l'-(3,4-dichloroberizylo)-7'-etylo- spiro[imidazolidyno-4,3'-indolino]-2,2', 5-trion, tem¬ peratura topnienia. 232—233°C (przekrystalizowany z EtOAc(naf 60—80), wydajnosc 7%. * (Przyklad V). l'-(3,4-dichloirobeinzylo)-spiro[imida- zolidyno-4,3'-indolino]-2,2', 5'-rtrion, temperatura topnienia 269-h271°C (dwukrotnie krystalizowany z EtOAcfnaf 60—80, 4:1 obj.), wydajnosc 58%.Potrzebne zwiazki wyjsciowe otrzymano naste¬ pujaco: do mieszanego roztworu 14,7 g indolino- -2,3 dionu (czyli izatyny) w 200 ml dimetylosiilfo- tlenku dodano 100 ml Im etanolowego roztworu wodorotlenku potasu, a nastepnie, po 10 nnaufech, dodano roztwór 2(1,5 g chloirku 3,4-dichlorolbenzylu w 10 ml dimetylosulfotlenku. Calosc mieszano przez 72 godziny, po czym wylano do 600 ml wody.Wytworzone cialo stale oddzielono, przemyto wsoda, wysuszono na powietrzu i przekryistalizowaiaojzmie¬ szaniny octan etylu(nafta 60—60 w stosunku 4:2128 961 9 10 Wymagany zwiazek wyjsciowy w przykladzie VIJ, to jest .l-(4-hydroksybenzylo)-indolino-2,3-dionl otrzymano nastepujaco: .Do mieszanego roztworu 43,6 g 2,3-indolinodiónu (izatyny) w 400 ml dimetylosulfotlenku dodano 400 ml etanolowego roztworu zawierajacego 1<6,6 g wodorotlenku potasu. Po 10 minutach dodano roz¬ twór 76,3 g bromku 4-acetoksybenzylu w 40 ml dimetylosulfotlenku. Calosc mieszano pfzez 72 go¬ dziny, po czym wylano do okolo 1000 ml wody z lodem. Zywica, która poczatkowo sie wytworzyla, powoli wykrystalizowala. Produkt ten przekrysta- lizowano z 500 ml metanolu otrzymujac l-(4-ace- toksybenzylo)-dndolino-2,3-dion o temperaturze topnienia 159—161°C. Zwiazek ten i odzyskane dalsze partie z macierzystego roztworu chromato- grafowano na 500 g krzemionki, stosujac do elucji mieszanine toluenu i octanu etylu o wzrastajacej Tablica 1 Zwiazek nr 1 1 2 3 4 X 2 Cl Cl Cl Cl Rl 3 4-Br-3,5-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl Podstawnik(i) w pierscieniu A 4 6-C1 5,6-Me2 7-Et Tempera¬ tura top¬ nienia °C 5 241—243 180^182 218—220 124r-126 Rozpuszczalnik(ii) do krystalizacji 6 MeOH • i-PrOH EtOAc nafta 60—80 Wydajnosc % 7 34 25 31 12 Tablica 2 Przyklad 1 1 VI VII VIII IX 1 x R1 2 3,4-Cl2- 4-HO-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,5-Cl2-benzyl Podstawnik(i) w pierscieniu A 3 5'-Cl 5',6'-F2 5',6'-F2 5',6'-ci2 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 4 295—297 285—286 244^245 255—256 237—238 Rozpuszczalnik(i) do krystalizacji 5 DMF/H20 MeOH EtOAc/nafta 80/100 EtOAc/nafta 60/80 toluen Wydaj- 1 nosc+) % 6 1 16 52 11 8 J 54 I +) Wydajnosci podano dla zwiazków przekrystalizowanych.Tablica 3 Zwiazek nr 1 1 2 3 4 X 2 Cl Cl Cl Cl Ri 3 3,4-Cl2-cynamyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2- 3,5-Cl2-benzyl Podstawnik(i) w pierscieniu A 4 5-Cl 5,6-F2 5,6-Cl2 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 5 194^-196 170^171 197—200 192^193 Rozpuszczalnik(i) do krystalizacji 6 EtAOc toluen EtAOc/naf*) EtOH Wydjnosc+) % _ 7 1 55 5 70 48 1 +) Wydajnosc zwiazków przekrystalizowanych *) „naf" oznacza eter naftowy 60—80. (obj). Otrzymano ,13,8 g l-(3,4-dichlorobenzylo)- -indolino-2,3-dionu o temperaturze topnienia 183—184°C.Pozostale zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, zesta¬ wione w tablicy 1, otrzymano podobnie, wychodzac z odpowiedniego indalino -2,3-dionu i halogenku R!X jako substratów.Przyklady VI—X. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I, lecz wychodzac z odpo¬ wiedniego l-benzylo-2,3-indolinodionu o wzorze 6 z wytworzeniem produktu posredniego l-benzylo-3- -trimetylosililoksy-3-cyjano-2-indolinonu o wzorze 4 (R3= trimetylosilil), otrzymano zwiazki o wzorze 2 zestawione w tablicy 2.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, zestawione w ta¬ blicy 3, na ogól otrzymano podobne jak zwiazek wyjsciowy w przykladzie I, to jest w reakcji od¬ powiedniego 2,3-indolinodionu z halogenkiem RXX.u 128 i«i ta zawartosci octanu etylu w tej mieszaninie do 25% obj. Otrzymane frakcje zawierajace 20^25% obj. octanu etylu polaczono razem i odparowano, otrzy¬ mujac nisko topliwy H4-hydroksybenzylo)-indo- lino-2,3-dion o temperaturze topnienia 28—35°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny toluenu i octanu etylu. Uwaga: Podczas chromatografowani a na krzemionce nastapila hydroliza grupy acetoksy do wymaganej grupy hydrotesy.Przyklad XI. Przesaczony roztwór 3,76 g 1'- -(3l4-dichlorobenzylo)spiro[imidazolino-4^'-iindolino]- -2^/,5Mxionu w 20 ml wody z dodatkiem 0,40 g wodorotlenku sodu odparowano i slady wody usu¬ nieto w destylacji azeotropowej z toluenem. Otrzy¬ mano z wydajnoscia ilosciowa sól monosodowa po¬ wyzszego trionu jako bezpostaciowego, higrosko- pijnego ciala stalego, którego mikroanaliza dala zadowalajace wyniki.Przyklad XII. Do 61,5 ml 0,19 m rpsteoru wodorotlenku (l)-N,N,N-trimetylo(l-fenyloetyloJ- amoniowego dodano 4,3 g (dl)-l'-<3,4-dichloroben- zylo)spiro(imidazolidyno-4,3/-indolino]-2r2'5-trionu i ogrzewano do rozpuszczenia, po czym odparowano.Pozostalosc rozpuszczono w 11 ml cieplego 2-pro- panolu i chlodzono w 0°C przez 48 godzin. Wy¬ tworzone krystaliczne ciala stale odsaczono, prze¬ myto 5 ml zimnego 2-propanolu, a nastepnie 20 ml nafty i dwukrotnie* krystalizowano z 2-propanolu.Otrzymano sól (d)-diastereoizomeryczna wodoro¬ tlenku (l)-N,N,N-trimetylo(l-fenyloetylo)amoniowe- go (d)-l'-(3,4-dichlorobenzylo-spiro{imidazolidyno- 25 -4,3Mnlino]-2,2' 5-trionu, w ilosci 1,6 g tempera¬ tura topnienia 148—150°C, [a]«+ 32,8° (c, 1,4, MeOH). 1,6 g otrzymanej soli rozpuszczono w 10 ml wody i 3 ml metanolu, po czym roztwór ten zakwaszono dodajac 1 ml stezonego kwasu solnego. Osad, który sie wytracil^ odsaczono, przemyto woda i przekry- stalizowano z etanolu.. Otrzymano (d)-l'^(3,4-dichlo- robenzylo)-spdro(imidazolidyno-4,3'-iindolino]-2,2', 5- -trion, temperatura topnienia 199—200°C, [a]23+ 41 (c. 1,6, MeOH).Wymagany wyjsciowy wodorotlenek amoniowy otrzymano przepuszczajac wodny roztwór 27,8 g jodku (l)-N,N,N-trimetylo (I. Angres i H. E. Zieger, J. Org. Cherh., 1975, 40, 1457—1460) przez kolumne wypelniona zywica aniondtowa (Amberlit, IRA 401, 200 g) swiezo prze¬ prowadzona w postac wodorotlenowa.Podobnie i inne pojedyncze enancjomery optycz¬ nie czynnych wodorotlenków amoniowych, np. wodorotlenku N,N,N-trimetylo-(1-metylo-2-hy- droksy-2-fenyloetylo)amoniowego, mozna stosowac do rozdzielania racematów zwiazków o wzorze 2.Przyklady XIII—LV. Postepujac -podobnie jak opisano w przykladzie I, lecz wychodzac z Od¬ powiedniego indolino-2,3-dionu o wzorze 6, z wy¬ tworzeniem in situ lnpodstawionego-3-cyjano-3- -trimetylosililoksyindolin-2-onu o wzorze 4 (R* =¦ =trimetylosilif) otrzymano z wydajnosciami 10—75% zwiazki o wozrze 2 zestawione w tablicy 4.Tablica 4 Przyklad 1 XIII XIV XV XVI XVII ' XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI i XXVII XXVIII XXIX xxx Ri 2 2-fluoro-4wbrornobenzyl naft-d-ylo-metyl n-propyl 3,4-dichlorobenzy 1 2,4-Cl2-benzyl n-nonyl 4-Me-benzyl cinamyl n-ipentyl n-heksyl n-decyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cla-benzyl 2F-4I-benzyl 3Cl-4Br-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Clf-benzyl 2F-4Br-benzyl Podstawnik w pierscieniu A __3 brak brak 6'chloro 5'-fluoro brak brak brak brak brak brak brak 5'-MeO 5%Me brak brak 5'-Cl 7'-Cl S'-C1 Tempera¬ tura topnienia (°C) 4 296—300 268—270 261—263 240—242 275^-277 134r^l36 260—262 250—252 1®1t^182 164^166 156—1&7 245-^47 270—272 288—280 272—273 270—272 239—240 202—264 Rozpuszczalniki do krystalizacji (obj.) 5 MeOH/EtOAc (1:3) i-PrOH/naf*) (1:3) i-PrOH/naf*) (1:3) EtOAc/naf*) (1:3). i-PrOH/naf*) i-PrOH/H20 MeOH i-PrOH/naf EtOAc/oaf EtOAc/naf EtOAc/naf EtOAc/naf uwaga (a) MeOH MeOH EtÓAc/naf EtOAc/naf | EtOAc/naf12*1*1 c.d. tablicy 4 1 1 XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII 1 XLVIII XLIX L 1 LI LII LIII LIV LV | 2 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 4-Br-beinzyl 2F-4Br^benzyl 3,4-Cl,-benzyl 3,4-(MeOJ,-i-baizyl 3-CF3-beirzyl 3,4-Cl2-benzyl 2-GN-Benzyl tiaft-2-ylornetyl benzyl .4-CN-foenzyl 3,4-Cl2-cinamyl fenyl 4-Me-benzyl metyl n-heksyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-(MeO)2-benzyl 3,4 2-F-4Br-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 2-F4-Br-5-N©2-benzyl 4-NOo-benzyl 2 1 1 ' . g 5'-Br 7'-F brak y-F 7'-Me brak brak 4'-Cl brak brak 5-Br brak brak brak 5'-Cl 5'-Cl 5'-Cl 4',5'-Cl (decomp)2 5'-Cl * 5'-Cl-7'-Me 5'-Cl-7'-Me ' j 5'-OH 5'-N02 5'-N02 5'-Br-7'-N02 4 208—210 243—244 270—272 262—264 237—238 270—271 276 264—266 248—250 : 250—252 250—252 282—283 232—233 257^259 257—259 306—308 158—160 155—156 285—287 273—275 247—249 296—298 249^251 . 180—181 245—246 5 1 EtOAc/naf rEtOAc/naf DMF/H^O EtOAc/naf | -EtOAc/naf DMF/i^O AcOH EtOAc EtOAc/naf i-PrOH/naf 'EtOAc/naf MeOH EtOAc/naf EtOAc/naf EtOAc/naf*) Acetane/naf*) EtOAc/naf*) EtOAc/naf*) EtOAc/naf*) EtOH/2-MeO-EtOH EtOAc/naf*) EtOAc/naf*) EtOAc/naf*) i-Pi-OH/naf*) EtOAc/naf*) *) nafta 60—80.Uwaga (a): oczyszczony chromatograficznie w kolumnie z krzemionka, stosujac jako eluent aceton/ toluen w stosunku obj. 1:3.Wymagane zwiazki wyjsciowe o wzorze 6 otrzy- -dionu i halogenku o wzorze R1^.-Reprezentatywne mano podobnie jak zwiazki wyjsciowe w przykla- zwiazki tak otrzymane zestawiono w tablicy 5: dzie V, wychodzac z odpowiedniego indolino-2,3- Tablica 5 Zwiazek nr 1 1 2 1 3 4 5 6 " 7 8 X 2 Br Cl Br Cl Cl Br Cl Br Ri 3 2- ma'ft-1-ylometyl n-propyl 3,4-dichloro-benzy 1 2,3-Cl2-benzyl n-nonyl 4-Me-benzyl cinamyl Podstawnik w pierscieniu A. 4 brak brak 6-chloro 5-fluoro brak brak brak brak Tempera¬ tura topnienia (°C) ' 5 • 151—153 172—174 118—120 190—192 189—190 43—45 141—143 137^139 Rozpuszczalnitoi do krystalizacji (obj.) a . i-PrOH/naf*) (1:3) EtOAc/naf*) (1:3) Petrol 80^100 EtOAc/naf*) (1:3) EtOAc naf*) EtOAc/naf i-ProOH128 961 15 16 c. d. tablicy 5 1 0 10 11 12 13 14 15 k 16 17 19 19 20 21 22 23 24 25 26 ' 27 28 ' 29 30 31 32 . 33 ¦' 34 35 . 36 37 38 2 Br Br Br Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl Br * -5L- Br Br Br Cl Br I Br Cl Cl Cl Cl 3 n-pentyl n-heksyl n-decyl 3,4-Clj-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 2F-41-benzyl 3Cl-4Br-benzyl 3,4-Cl2~benzyl 3,4-Cl2-benzyl • 2F-4Brnbenzyl S^-C^-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 4-Br-benzyl 2F-4Br-benzyl 3,4-Cl2-benzyl - 3,4-(MeO)2-benzyl 3-CF3-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 2-GN-benzyl naft-2-ylometyl benzyl 4-CN-foenzyl 3,4^Cl2-cinamyl 4-Me-benzyl metyl n-heksyl 3,4-Clg-benzyl 3,4-(MeO)2-benzyl 3,4-Cl^benzyl 2-F-4-Br-benzyl 4 brak brak brak 5-MeO 5-Me brak brak 5-C1 7-C1 5-C1 5nBr 7-F brak 5-F 7-Me Jaiak brak 4-C1 brak brak * 5-Br brak brak 5-C1 5-C1 5-C1 4,5-Cl2 5-Cl 5-Cl-7-Me 5-Cl-7-Me N « 47—49 41^42 54—^56 1*58—.159 199—200 159^160 188-^189 171^172 175^176 164—1165 164r^l66 uwaga (a) 184—186 167^168 184^186 125—ili27 160^162 221—222 ¦165—167 fc 174-^176 150^151 222^223 194—196 156—158 170—a 72 86^88 185-^187 162—164 191^194 179-^182 6 naf naf naf cykloheksan i-PrOH MeOH EtOH • CCI naf/toluen i-PrOH i-PrOH — EtOAc • i-PrOH i-PrOH i-PrOH i-PrOH i-PrOH MeOH/i-PrOH MeOH/DMF MeOH/H20 aceton EtOAc i-PrOH i-PrOH i-PrOH EtOAc/naf*) i-PrOH/DMF MeCN/2-MeO-EtOH MeCN/2-MeO-EtOH ; *) nafta! 60—-80.Uwaga: (a): wydzielony w postaci woskowego ciala stalego, czystego na podstawie chromatografii cien¬ kowarstwowej (Si02: EtOAc/toluen 1:1 obj. l-Fenyloindolin-2,3-dion dla przykladu XLIV otrzymano w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 138^139°C (po krystalizacji z 2-propa- nolu) z wydajnoscia 56%, postepujac wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych AP nr 3 509 149.Przyklad LVI. Mieszanine 1,0 g 3-benzylo- ksykarbonyloksy-l-(3,4-dichlorobenzylo)-3-cyjano- indolin-2-onu i 5,0 g karbaminianu amonu w 20 ml etanolu i 20 ml wody przez 3 godziny ogrzewano pod chlodnica zwrotna, nastepnie odbarwiono przez dodanie 0,5 g sproszkowanego wegla drzewnego, zatezono do malej objetosci i przesaczono. Przesacz ieblódJWOj' zakwsisaoiio, po czym ekstrahowano 50 55 100 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto woda, nastepnie roztworem nasyconym chlorku sodu, wy¬ suszono nad MgS04 i odparowano., Otrzymane cialo stale, przekrystalizowano dwukrotnie z mieszaniny octanu etylu i nafty 60—80, otrzymujac 0,15 g l'-C3,4-dichlorQbenzylo-spiro[imidazolidyno-4,3'- in- dolino]-2,2',5-trionu o temperaturze topnienia 267— 269°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: mie¬ szanine 24,5 g l-(3,4-dichlorobenzylo)indolino-2,3- -dionu, 5,2 g cyjanku potasu i 0,6 g chlorku ben- zylotrimetyloamoniowego energicznie mieszano w 40 ml wody i 400 ml chlorku metylenu. Do tej mieszaniny rekacyjnej, podczas mieszania, wkrop- lono w ciagu dwóch godzin najpierw roztwór 23,0 g chlorku benzyloksykarbonylu w 12*0 ml17 138 961 is chlorku metylenu, a nastepnie mieszanine sklada¬ jaca sie z 50 ml 2 m wodorotlenku sodu i 90 ml wody. Po zakonczeniu dodawania mieszano jeszcze przez 15 godzin, po czym przesaczono przez ziemie okrzemkowa i rozdzielono fazy. Faze wodna ekstra¬ howano 500 ml chlorku metylenu, ekstrakt pola¬ czono z faza oganiczna i przemyto woda (2X300 ml), nasyconym chlorkiem sodu (300 ml) i wysuszono (MgS04). Po odparowaniu otrzymano 16,0 g 3-benzylo-ksykarbonyloksy-l-(3,4-dichloro- benzylo)-3-cyjano-indolin-2-onu, o temperaturze topnienia 1J0—112°C po dwukrotnej krystalizacji z etanolu.Przyklad LVII. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie LVI, lecz wychodzac z 3- -benzoiloksy-l-(3,4-dichlorobeiizylo)-3-cyjanoindolin- -2-onu, otrzymano z wydajnoscia 40% l'-(3,4-ddchlo- robenzylo)-spiro[imidazolidyno-4,3-indolino]-2,2', 5- -trionu o temperaturze topnienia 266—268°C.Wyjsciowy 3-benzyloksy-pólprodukt otrzymano podobnie jak zwiazek wyjsciowy w przykladzie LVI, lecz jako srodek acylujacy stosowano chlorek benzoilu zamiast chlorku benzoiloksykarbonylu.Otrzymano z wydajnoscia 48% 3-benzoiloksy-l-(3,4- -dichló.robenzylo)-3-/cyjanoindolin-2-on o tempera¬ turze topnienia 145—-146°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pod¬ stawionego indolin-2-onu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza rodnik (l-12C)alkilowy albo rodnik fenylowy, naftylometylowy lub cynamylo- wy, kazdy ewentualnie podstawiony w pierscieniu aromatycznym jednym lub dwoma atomami chlo¬ rowców, albo R1 oznacza rodnik benzylowy ewen¬ tualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik trójfluorometylowy, (l-4C)alki- lowy, (l-4C)alkoksy, grupe nitrowa, cyjanowa lub hydroksy, a pierscien benzenowy A jest ewetualnie podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, rodnik (l-4C)alkilowy lub (1-4C)- alkoksy, grupa nitrowa lub hydroksy, albo dwoma podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik (l-4C)alkilowy lub grupe nitrowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli lecz z wylaczeniem -tych zwiazków 5 o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik mety¬ lowy, etylowy, n-propylowy lub niepodstawiony benzylowy i pierscien be izenowy A jest niepod¬ stawiony, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 4, w którym R3 oznacza grupe io acylowa lub tri-[(l-4C)alkilo]sililowa, a R1 i A maja wyzej podane znaczenia, z weglanem lub karbami- nianem amonu, po czym gdy wymagany jest zwia¬ zek o wzorze 2 w postaci optycznie czynnej, po¬ stac racemiczna tego zwiazku poddaje sie reakcji 13 z odpowiednia optycznie czynna zasada organiczna z wytworzeniem soli diastereoizomerycznej, która sie oddziela i uwalnia z niej zadana postac optycz¬ nie czynna zwiazku o wzorze 2 przez potraktowanie kwasem w zwykly sposób, i gdy wymagana jest 20 farmaceutycznie dopuszczalna sól, zwiazek o wzo¬ rze 2 poddaje sie reakcji z zasada dajaca farma¬ ceutycznie dopuszczalny kation w zwykly sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub roz- 29 cienczalniku takim jak (l-4C)alkanol, glikol etyle¬ nowy lub glikol dietylenowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze w za¬ kresie od 20°C do 100°C. 30 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym R3 oznacza grupe tri-{(l-4C)alkilo]sililowa, wytwo¬ rzony in situ w rekacji zwiazku o wzorze 6 z cy¬ jankiem tri-[(l-4C)-alkilo]sililowym, przy czym. we « wzorach tych R1 i A maja wyzej podane znaczenia. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik 3,4-dichlorobenzylpwy, 2-fluoro- -4-bromobenzylowy, 3-chloro-4-bromobenzylowy lub 40 2-fluoro-4-jodobenzylowy a pierscien benzenowy A jest niepodstawiony lub posiada podstawniki takie jak 5'-fluoro, 5'-chIoró, 5'-bromo, 5',6'-difluoro lub 5',6'-dichloro. \128 961 H .0 O^L. NU Y oC I z- ©c 3 OR ¦U CN i *° WZÓR WZÓR l* 0 H II H N^ N &1 i 4.R1 O WZÓR 2 OH Al , -CN O R' WZÓR 5 I ^ H 4' N52iN 4__sJ r H1 WZÓR 3 WZÓR 6 Zaki. Graf. Radom — 806/86 85 egz. A4 C«BA IN li PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new derivatives of substituted indolin-2-one, and more particularly new T-substituted spiro [imidazolidine-4,3, -indoline] -2J2'-5-triones, which have the property of inhibiting enzymatic redox. aldose enzymes in vivo and are useful in the treatment or prophylaxis of certain complications of chronic diabetes and galactosemia. Aldose reductase causes the catalytic conversion of aldoses into the corresponding alditols (polyhydric alcohols), e.g. glucose converts into sorbitol and lactose into dulcine . Alditols poorly penetrate cell membranes and, if they are formed, their removal is possible only through further metabolism. Alditols therefore show a tendency to accumulate in the cells in which they were formed, causing an increase in osmotic pressure, which in turn it can destroy these cells or impair their function. In addition, elevated levels of alditol can cause abnormally high levels of metabolites, which in turn can destroy cells or impair their function. Aldose reductase has a relatively low substrate affinity, which means that it is only effective in the presence of a relatively high concentration of aldose. Such a high concentration of aldose occurs in clinical conditions of diabetes (excess glucose) and galactosenia (galactose excess). Aldose reductase inhibitors are therefore useful in ameliorating the effects or preventing complications arising from chronic diabetes or galactosemia, caused in part by the build-up of sorbitol or dulcite, respectively. These complications may be, for example, macular edema, catarrh, retinopathy, or impaired nerve conduction. It is known that some spiro-imdazolidine-2,5-diones (bicyclodion derivatives) are aldose reductase inhibitors, e.g. compounds of Formula 1, in wherein Z is oxygen, sulfinyl sulfur, sulfonyl, methylene or a direct bond and Y is the various optional substituents. These compounds have been described by Sarges in U.S. Patent No. 4,117,230. Now, unexpectedly, new spiro-hydantoins of the general formula 2, defined below, l-substituted-indoline-2,3-diion derivatives, having the properties of potent aldose reductase inhibitors are the essence of the present invention. This finding is surprising because of the many differences in chemical structure, for example, the presence of an amide carbonyl group in the relative position of the carbon spiroatom, which position in the known hydantoin derivatives aldose reductase inhibitors is always occupied by the methylene group. Some spiro-hydantoin derivatives of 1-substituted indoline-2,3-diones are known. In particular, 1'-methyl, 1'-allyl- and 1'-benzyl-spiro- [imadazolidine 4,3 H -indoline] -2J2'-5-triones with q * .128 961128961 rtil are described by Otamasu et al. in Chem. Pharsm.Buli., 1975, 23, 1431-1435, but no pharmacological properties of these compounds are given. The compounds of the present invention are included in the general formula 2, in which R1 is a radical (1-BCJalkyl or phenylen radical, naphthylmethyl or cinnamyl, each optionally substituted in the aromatic ring with one or two halogen atoms, or R1 is a benzyl radical optionally substituted with one, two or three substituents which are independently halogen, trifluoromethyl, (1-4C) an alkyl or (1-4C) alkoxy, titiro, cyano or hydroxy group and a berlen ring optionally have one substituent, such as a halogen atom, a (1-4C) alkyl or (1-4C) alkoxy radical, a nitro group or hydroxy, or has two substituents which are independently halogen, (1-4C) alkyl or nitro, optionally in the form of pharmaceutically acceptable salts of these compounds but excluding in the above formula, in which R1 is methyl, ethyl, n-propyl or unsubstituted benzyl and the benzyl ring A is unsubstituted. Compounds of formula II are derivatives of spirolimadazolidine-4,3'-indoline], the numbering of the individual items is indicated in formula 3. This numbering method will be used throughout this description and the examples. The compounds of formula II have at least one unsymmetrical carbon atom, namely a carbon spiro atom. Thus, these compounds exist and can be isolated in racemic and optically active forms. The invention includes the preparation of racemic and optically active compounds of formula II which have aldose reductase inhibitory properties. There is a known method of obtaining optically active forms of compounds by separating the appropriate compounds. of the racemate or by synthesis starting from optically active substrates and, as determined in conventional tests, the abovementioned properties of aldose reductase inhibition. These will be discussed further. Examples of specific meanings for R1 when it is {1-4C) alkyl are the radicals: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, nonyl or decyl. Examples of specific substituents in the benzene A ring or in the aryl ring of the substituent R1 sa: as halogen - fluorine, chlorine, bromine or iodine as rhodium The (1-4C) alkyl group - methyl or ethyl, and as the (1-4C) radical - alkoxy-methoxy or ethoxy. in the benzene ring of A, the ring may be unsubstituted or bearing such substituents as: 4'-chloro, 5'-fluoro, 5'-chloro, 5'-bromo, 5'-methyl, 5'-methoxy, 5'-hy- dcoxy, 5'-nitro, 6'-chloro, 7'-fluoro, 7'-chloro, 7'-methyl, 7'-ethyl, 4'-difluoro, 5 ', 6'-dichloro, 4', 5'-dichloro, 5 ', 6'-dimethyl, 5'-bromo, 7'-nitro or 5'-1S 20 25 30 35 45 50 55 60 • 5 The following radicals are mentioned for the specific meaning of R1: methyl , n-propyl, n-hexyl, n-nonyl, n-decyl, phenyl, cinnamyl, 3-4-dchloroq | frmyl, naphth-1-ylmethyl, naphth-2-ylmethyl, benzyl, 3,4-dichloro benzyl, 2-flu6ro-4-broimobeinzyl, 4-methylbenzyl, 2-fluoro-4-iodobenzyl, 3-chloro-4-bromobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3- (trifluoromethyl ) benzyl, 2-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyl, 2-fluoro-4-bromo-5-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 3,5-dichloro-4-bromobenzyl, 2,3-dichlorobenzyl, 4-hydroxybenzyl or 3,5-dichlorobenzyl. It is preferred that the benzyl A pelt is unsubstituted or has a a halogen agent, for example chlorine, especially when the substituent is in the 5 ', 6' or 7 'position. When R1 is a benzyl radical substituted with one or two halogens, it is preferably, for example, a 4-halo-2 radical, 4-dihal-, 3,4-dihalo-, or 3,5-dihalobenzyl, such as 4-bromo-, 2-fluoro-4-ibromo-, 2-fluoro-4-iodo, 3 , 4-dichloro-, 3-chro-4-bromo- or 3,5-dichlorobenzyl. Particular groups of compounds prepared according to the invention are compounds of formula II, in which: a) R 1 is the radical (1- The d2C) alkyl or unsubstituted benzyl radical and the benzene ring A have at least one halogen substituent, b) R 1 is a phenyl, cinnamyl or naphthylmethyl radical, the aromatic ring of these radicals being optionally substituted with one or two halogens and the ring benzene A is unsubstituted or has at least one halo substituent, and c) R 1 is a benzyl radical having one, two or three substituents which are independently halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, nitro, methyl or methoxy and (benzene ring A is unsubstituted or has one or two substituents as defined above, each of these groups also including pharmaceutically acceptable salts of the compounds mentioned. A preferred group is the compounds of formula II, in which R 1 and the benzene ring A have the above-mentioned preferred meanings, and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds. Another preferred group are compounds of formula 2, wherein R 1 is the radical 3 , 4-dichlorobenzyl, 2-fluoro-4-i-brimobenzyl, 3-chloro-4-. -bromobenzyl or 2-fluoro-4-iodobenzyl and the benzene ring A is unsubstituted or has substituents such as 5'-fluoro, 5'-chloro, 5'-bromo, 5 ', 6'-dichloro, including pharmaceutically acceptable salts of these The specific compounds according to the invention are described in the following examples, of which the following compounds are mentioned as particularly preferred: l '- (3,4-dichlorobenzyl) -spiro {imidazolidine-4,3'-indoline ] -2,2'-5-trion, 1 / - <2-fluoro-4-bromobenzyl) -tspiro [imida-3-olidine-4,3'-indOu'mo] -2,2'-5-trione, 5 l '- (3,4-dichlorobenzyl) -5H-fluorospiro [iniidazolidine-4,3'-indolino] -2,2'-5-trione, l' - (3-chloro-4-bromobenzyl ) -spiro {imidazolidine -4,3'-indolino] -2,2 ', 5-tnion, 1' - (3,4-dichlor (Obenzyl -) - 5'-chlorospiro [imidazolidine-4,3 '-indolino] -2,2', 5-trioin, 1 '- (2-fluoro-4-b1romobenzyl) -5'-chlorospiro [imidazolidine-4,3'-indolino] -2,2', 5 -trione, 1 - (S 1 -Dichlorobenzyl-S 4 -bromospirophimidazolidine-4,3'-indolino] -2,2 ', 5-trione, l '- (2-fluoro-4-armsobenzyl) -5'-fluorospiro [imidazolidine-4,3'-indolino] -2,2', 5-trione, l '- (3,4-dichloroibenzyl ) -5 ', 6'-dichlorospiro [imidazolidine-4,3'-indolino] -2.2', 5-trione, 1 '- <3,4-dichloirobenzyl) -5', 6 H -difluorospiro [ rmidazolidin-4,3'-indolino] -2,2 ', 5-trione and 1 / - (2-fluoro-4-iodobenzyl) Hspiro [imidazolidine -4,3-indoline] -2.2 ', 5-trione and their pharmaceutically acceptable salts. Examples of the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula II are the alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, calcium or magnesium salts, aluminum or ammonium salts, or salts with organic bases, such as, for example, triethanolamine, which form a pharmaceutically acceptable cation. According to the invention, the preparation of the compounds of formula II as defined above consists in reacting a compound of formula IV wherein R3 is represents an acyl or tri - [(1-4C) alkyl] silyl group, and R1 and A are as defined above, with carbonate or carbamine An ammonium anem. When R3 in formula 4 is an acyl group, it is preferably, for example, a (1-6C) alkanolyl group such as acetyl or propionyl as well as phenylsulfonyl, toluene-p-sulfonyl or benzoyl. When R3 is a tri - [(1-4C) alkyl] silyl group, it is preferably, for example, trimethylsilyl. The method according to the invention is a modification of the Bucherr-Bergs imidazolidine (hydantion) synthesis, which is well known (e.g. E. Ware, ¦ Chemical Rewiews, 1950, 46, 422-425) and thus similar reaction conditions can be used. Thus, the process of the invention may conveniently be carried out in a solvent or diluent, for example a (1-4C) alkanol such as methanol or ethanol, or in ethylene or diethylene glycol, preferably in the presence of water, at a temperature in the range, for example, 20-100 ° C. The required ammonium carbonate or carbamate can be prepared in situ in a conventional manner if desired. The starting compounds of Formula 4 are prepared in a conventional manner. Thus, they can be obtained by reacting hydroxynitrile of formula 5 (suitably prepared in situ by reacting an indoline-2,3-dione of formula 6 with hydrogen cyanide or sodium or potassium cyanide) with the appropriate acyl or tri halide. - [(1-4C) alkyl] silyl, e.g. with acetyl, propionyl, phenylsulfonyl, toluene-p-sulfonyl, benzoyl, benzyloxycarbonyl or trimethylsilyl chloride in a conventional manner. Compounds of Formula 4 wherein R 3 is a tri [group] (1-4C) alkyl] silyl can also be obtained by reacting the corresponding indoline-2,3-dione of the formula 6 '' 6 with trd- [C1-4C) alkyl] silyl cyanide, e.g. with trimethylsilylate, at a temperature in the range, for example, 15-40 ° C, in a non-aqueous solvent, for example 1,2-dimethoxyethane. Compounds of formula 6 can be obtained in a conventional manner for indoles. For example, compounds of formula 6 where R1 is not phenyl can be obtained by replacing the hydrogen atom of the indoline-2,3-dione with a suitable alkyl or aralkyl substituent by reacting it with chloride, bromide or iodide alkyl or aralkyl in the presence of a base such as, for example, sodium or potassium hydroxide in dimethylsulfoxide at 20-40 ° C. 1! Compounds of formula 6, in which R 1 is a phenylic radical, can e.g. be prepared by reacting the corresponding diphenylamine with oxalyl chloride and aluminum chloride as described in US Patent No. 3,509,149. Then, when the compound of formula 2 is required in in the form of a pharmaceutically acceptable salt, this compound is reacted in a conventional manner with a suitable base yielding a pharmaceutically acceptable cation. In addition, when an optically active isomer of a compound of formula II is required, the recemic form of this compound is reacted with an optically active organic base, e.g., brucine, horseine, or 2-pipecoline, separating the thus obtained mixture of diastereomeric salts into the usual method, e.g. a method of fractional crystallization from a suitable solvent, e.g. (1-4C) alkanol, and liberating the desired isomer from this salt by treatment with acid in the usual manner, e.g. by using an aqueous solution of a mineral acid for example? Dilute hydrochloric acid. The inhibitory properties of the enzymatic aldose reductase can be demonstrated by the following laboratory test: 43 Rats develop diabetes mellitus (as evidenced by severe glucosuria), not streptozotocin. These animals are then administered the test compound for 5 days, after which they are sacrificed and the eye lenses and sciatic nerves are removed. After conventional treatment, the residual sorbitol level in each of these tissues is determined, which is previously converted to a polytrimethylsilyl derivative, by gas chromatography method. In vivo aldose reductase inhibition is determined by £ 0 by comparing the residual sorbitol levels in tissues from a group of rats diabetics dosed with the test compound, from the non-dosing diabetic group and from the non-dosing normal group of rats. It is also possible to perform a modified test where rats induced diabetes are administered the test compound for two days, 2-4 hours after the last dose of the animal are killed, 60 sciatic nerves are removed and marked residual sorbitol level as above. Beneficial compounds of formula 2 in both of these tests lower the residual sorbitol level to the level found in recent normal animals. • 5 BSW Generally single compounds weighing 2 markedly inhibit aldose reductase at 100 mg oral dose / kg or less. For the sake of illustration, it can be stated that 1 ^ 3,4-diphloroAjenzyl) -spyrofimidazt) lidinine ^, 3% krddlinor * 2y2 ', 5-irion and l' - (2-fluoro-4-phorotmo- 5 petrol) -spii ^ dmidarolite ^ <^^ 3'-indalin6] ^ 2,2 ', 5-trione after 5 days of oral dosing at 10 mg / kg per day produces a residual sorbitol level in the sciatic nerve of about 20% of that found in the group diabetic control rats that were not administered the compound. In the above tests, the compounds of formula II at a dose of 100 mg / kg showed no apparent toxic effect and no other undesirable side effects. The preferred compounds of formula II generally lower the residual sorbitol levels in the sciatic nerve to the levels found in recent normal rats when these compounds are administered at 5 to 20 mg / kg. 20 The inhibitory property of the enzymatic aldose reductase can also be demonstrated in vitro: purified aldose reductase is isolated in a known manner from the eye lenses and the percentage inhibition of the enzyme's ability to reduce aldos to polyhydric alcohols, in particular polyhydric alcohols, is determined by conventional spectrophotometric methods. to reduce glucose to sorbitol, under the influence of the test compound. In this test, the compounds of formula II generally show marked inhibition of aldose reductase at a concentration of 10-6M or less. When the compound of formula II is used to inhibit aldose reductase in warm-blooded animals, this compound can be used orally in a daily dose of 0.5 to 25 mg / kg, which in humans is equivalent to a total daily dose of 10 to 750 mg per person, and this dose can be divided as needed and repeatedly administered. The compounds according to the invention may be administered in the form of pharmaceutical compositions in which, in addition to the active ingredient in the form of a compound of formula II or a pharmaceutically acceptable salt, there is also a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. parenteral pharmaceuticals in a form suitable for oral administration, e.g. tablets, capsules, suspensions or solutions, and prepared by conventional methods and optionally containing other carriers and excipients. Parenteral administration forms are also preferred, e.g. annealed aqueous or non-aqueous injection solutions or suspensions as well as rectal preparations, for example suppositories. Unit doses in general may contain from 10 mg to 250 mg of a compound. Formula II, or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt of this compound. Pharmaceuticals in addition to the compound of Formula II may contain one or more other substances that are beneficial in the treatment of diabetes or galactosemia, for example, a hypoglycemic agent such as tolbutamide, chlorpropamide or glibenclamide, yin "The invention is illustrated by the following examples in which, unless otherwise stated, a) evaporation was carried out in a vacuum centrifuge, b) all operations were carried out at room temperature, i.e. in the range of 18 ° 26 ° C C, c) the used petroleum ether (bp 60-80 ° C) was simply called kerosene 60-80, likewise other petroleum ether fractions, d) all compounds of formula II produced were fully characterized on the basis of the micro - NMR and IR analyzes and spectroscopy, and e) the yields (if given) are illustrative only and not necessarily the maximum yields that can be obtained. Examples I -V. For a mixed solution of 1.2 ^ l- {4- -bromo-3,5-dichlorobenzyl) -2,3-indole-dione in 40 ml of dry 1,2-dimethoxyethane, 0.6 g trimethylsilyl cyanide was added and the whole was stirred for 5 hours, yielding 1- »(4-bromo-3,5 - dichlorobenzyl) -3-cyano-3- (trimethylsilyloxy) -2-indolinone in situ. A solution of 6.0 g ammonium carbonate in 40 ml water was then added and refluxed for 6 hours. After cooling, the mixture was evaporated and the residue was dissolved in 100 ml of water and filtered. The residue was washed with warm water (2 × 50 ml), the filtrate and washings were cooled to 0 ° -5 ° C and acidified to pH 4 with 2 M hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off, washed with water, air dried and rubbed off from aqueous (1: 1 v / v) N, N-dimethylformamide (DMF). 0.3 g of l '- (4-bromimino-3,5-dichlorobene) was obtained. zyl) pyrophimidazohidine-4,3'-indolino] -2,2 ', 5-trinium, mp 290-292PC (Example 1). Proceeding similarly but starting with the corresponding 1-benzyl indaline-2,3- of the dione, the following compounds were obtained: (Example 2). l '- (3,4-diichlorobenzyl) -6'-chlorospiro [imidazolidine-4,3'-indolino] -2.2', 5-trione, mp 286 ° -287 ° C, recrystallized from EtOAc ( naf 60 ^ 80), 57% yield (Example III). l '- (3,4-dichlorobenzyl) -5', 6'-dimethyiospiro {imidazolidine-4,3'-indolino] n2,2 ', 5-trione, m.p. 262 263 ° C (recrystallized with EtOAc (Naf 60 ^ 80), 10% yield, and (Example IV). 1 '- (3,4-dichloroberzyl) -7'-ethylspiro [imidazolidine-4,3'-indoline] -2.2 ', 5-trione, m.p. 232-233 ° C (recrystallized from EtOAc (Naf 60-80), 7% yield. * (Example 5). 1' - (3,4-dichloirobeinzyl) spiro [ imidazolidine-4,3'-indolino] -2,2 ', 5'-rtrione, mp 269-h271 ° C (twice crystallized from EtOAcfnaf 60-80, 4: 1 v / v), yield 58%. the starting materials were obtained as follows: to a mixed solution of 14.7 g of indoline-2.3 dione (i.e. isatin) in 200 ml of dimethylsiloxide, 100 ml of 1 m ethanolic potassium hydroxide solution was added, and then, after 10 ml, solution 2 was added. (1.5 g of 3,4-dichlorolbenzyl chloride in 10 ml of dimethylsulfoxide. The whole was stirred for 72 hours, then poured into 600 ml of water. The formed body was constantly separated, the mixture was washed with water, air-dried and the mixture crystallized with ethyl acetate (kerosene 60-60 in the ratio 4: 2,128,961,9 10. The starting material required for example VIJ, i.e., 1- (4-hydroxybenzyl) -indoline-2,3-dione. The following was obtained: To a stirred solution of 43.6 g of 2,3-indolidinediol (isatin) in 400 ml of dimethylsulfoxide was added 400 ml of an ethanolic solution containing 1 <6.6 g of potassium hydroxide. After 10 minutes, a solution of 76.3 g of 4-acetoxybenzyl bromide in 40 ml of dimethylsulfoxide was added. The mixture was stirred for 72 hours, then poured into about 1000 ml. Of ice water. The resin that was initially formed slowly crystallized out. This product was recrystallized from 500 ml of methanol to give 1- (4-acetoxybenzyl) -ndoline-2,3-dione, mp 159-161 ° C. This compound and the recovered further batches from the mother liquor were chromatographed on 500 g of silica, eluting with a growing mixture of toluene and ethyl acetate. Table 1 Compound No. 1 1 2 3 4 X 2 Cl Cl Cl Cl Rl 3 4-Br-3. 5-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl Substituent (s) in ring A 4 6-C1 5,6-Me2 7-Et Temperature mp temperature ° C 5 241-243 180 ^ 182 218-220 124r-126 Solvent (ii) for crystallization 6 MeOH • i-PrOH EtOAc kerosene 60-80 Efficiency% 7 34 25 31 12 Table 2 Example 1 1 VI VII VIII IX 1 x R1 2 3,4-Cl2- 4-HO-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,5-Cl2-benzyl Substituent (s) in ring A 3 5'-Cl 5 ', 6'-F2 5 ', 6'-F2 5', 6'-C12 Melting point ° C 4 295-297 285-286 244 245 255-256 237-238 Solvent (s) for crystallization 5 DMF / H20 MeOH EtOAc / kerosene 80/100 EtOAc / kerosene 60/80 toluene Yield- 1 Yield +)% 6 1 16 52 11 8 J 54 I +) Yields are given for recrystallized compounds. Table 3 Compound No. 1 1 2 3 4 X 2 Cl Cl Cl Cl Ri3 3,4-Cl2ths namyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-3,5-Cl2-benzyl Substituent (s) in ring A 4 5-Cl 5,6-F2 5,6-Cl2 Melting point ° C 5 194 ^ -196 170 ^ 171 197-200 192 ^ 193 Solvent (s) for crystallization 6 EtAOc toluene EtAOc / napht *) EtOH Efficiency +)% _ 7 1 55 5 70 48 1 +) Yield of recrystallized compounds *) "naf" represents petroleum ether 60-80. (vol). 13.8 g of 1- (3,4-dichlorobenzyl) -indoline-2,3-dione were obtained, mp 183-184 ° C. The remaining starting compounds of formula 6, summarized in Table 1, were similarly prepared. starting from the corresponding indalino -2,3-dione and the halide R 1 X as starting materials. Examples VI-X. Proceeding similarly to Example I, but starting from the corresponding 1-benzyl-2,3-indolyndione of formula 6 to give the l-benzyl-3-trimethylsilyloxy-3-cyano-2-indolinone intermediate of formula 4 ( R3 = trimethylsilyl), the compounds of formula 2 in Table 2 were obtained. Starting compounds of formula 4 in Table 3 were generally obtained similar to the starting material in Example 1, i.e. by the corresponding 2,3-reaction. of indolynedione with the halide RXX.u 128 and and the ethyl acetate content in this mixture up to 25 vol. Obtained fractions containing 20 ^ 25% vol. The ethyl acetate was combined together and evaporated to give H4-hydroxybenzyl) indoline-2,3-dione, low melting point, mp 28-35 ° C after recrystallization from a mixture of toluene and ethyl acetate. Note: During chromatography on silica, hydrolysis of the acetoxy group to the required hydrothesis group took place. Example XI. A filtered solution of 3.76 g of 1'- (314-dichlorobenzyl) spiro [imidazoline-4'-iindoline] -2.5Mxion in 20 ml of water with 0.40 g of sodium hydroxide was evaporated and the traces of water were removed. nieto in azeotropic distillation with toluene. Quantitative yield of the monosodium salt of the higher trion was obtained as an amorphous, hygroscopic solid, the microanalysis of which gave satisfactory results. Example XII. To 61.5 ml of 0.19 ml of (1) -N, N, N-trimethyl (1-phenylethylJ-ammonium hydroxide) 4.3 g of (dl) -1 '- <3,4-dichlorobenzyl) spiro (imidazolidine-4,3H-indoline] -2R2'5-trione and heated to dissolve then evaporated. The residue was dissolved in 11 ml of warm 2-propanol and cooled at 0 ° C for 48 hours. the body was continuously filtered off, washed with 5 ml of cold 2-propanol, then with 20 ml of kerosene and twice recrystallized from 2-propanol. The (d) -diastereomeric salt of (1) -N, N, N-trimethyl hydroxide was obtained ( 1-phenylethyl) ammonium (d) -1 '- (3,4-dichlorobenzylspiro {imidazolidine-25 -4.3Mnlino] -2.2' 5-trione, 1.6 g melting point 148-150 ° C, [α] + 32.8 ° (c, 1.4, MeOH). 1.6 g of the salt obtained was dissolved in 10 ml of water and 3 ml of methanol, then this solution was acidified by adding 1 ml of concentrated hydrochloric acid. The precipitate that formed was filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol. There was obtained (d) -1 '(3,4-dichlorobenzyl) -spdro. dazolidine-4,3'-iindolino] -2,2 ', 5-trione, mp 199-200 ° C, [a] 23+ 41 (c. 1.6, MeOH). The required starting ammonium hydroxide was obtained by bubbling an aqueous solution of 27.8 g of (1) -N, N, N-trimethyl iodide (I. Angres and HE Zieger, J. Org. Cherh., 1975, 40, 1457-1460) through a column filled with an anionic resin (Amberlite, IRA 401, 200 g) freshly converted to the hydroxide form. Likewise, other single enantiomers of optically active ammonium hydroxides, e.g. N, N, N-trimethyl ( 1-methyl-2-hydroxy-2-phenylethyl) ammonium, can be used to separate racemates of compounds of formula 2. Examples XIII-LV. Proceeding similarly to Example I, but starting from the corresponding indoline-2,3-dione of formula 6 to form in situ the n-substituted-3-cyano-3-trimethylsilyloxyindolin-2-one of formula 4 ( R * = ¦ = trimethylsilif) was obtained with yields of 10-75% of the compound of formula 2 presented in Table 4. Table 4 Example 1 XIII XIV XV XVI XVII 'XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI and XXVII XXVIII XXIX xxx Ri 2 2 -fluoro-4-brornobenzyl naphth-d-yl-methyl n-propyl 3,4-dichlorobenzy 1 2,4-Cl2-benzyl n-nonyl 4-Me-benzyl cinamyl n-ipentyl n-hexyl n-decyl 3,4-Cl2 -benzyl 3,4-Cla-benzyl 2F-4I-benzyl 3Cl-4Br-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Clf-benzyl 2F-4Br-benzyl Substituent in ring A __3 none none 6'chloro 5 ' -fluoro none none none none none none none none 5'-MeO 5% Me none none none 5'-Cl 7'-Cl S'-C1 Melting point (° C) 4 296-300 268-270 261-263 240- 242 275 ^ -277 134r ^ l36 260—262 250—252 1®1t ^ 182 164 ^ 166 156—1 & 7 245- ^ 47 270—272 288—280 272—273 270—272 239—240 202—264 Solvents for k Crystallization (v / v) MeOH / EtOAc (1: 3) i-PrOH / napht *) (1: 3) i-PrOH / napht *) (1: 3) EtOAc / napht *) (1: 3). i-PrOH / naphtha) i-PrOH / H20 MeOH i-PrOH / naphtha EtOAc / oaf EtOAc / naphtha EtOAc / naphtha EtOAc / naphtha MeOH MeOH EtOAc / naphtha EtOAc / nap | EtOAc / Naf12 * 1 * 1 c.d. Table 4 1 1 XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII 1 XLVIII XLIX L 1 LI LII LIII LIV LV | 2 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 4-Br-beinzyl 2F-4Br ^ benzyl 3,4-Cl, -benzyl 3,4- (MeOJ, -i-baizyl 3-CF3-beirzyl 3 , 4-Cl2-benzyl 2-GN-Benzyl thiaft-2-ylmethyl benzyl. 4-CN-foenzyl 3,4-Cl2-cinamyl phenyl 4-Me-benzyl methyl n-hexyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4 - (MeO) 2-benzyl 3,4 2-F-4Br-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 2-F4-Br-5-N © 2-benzyl 4-NOo-benzyl 2 1 1 '. G 5'-Br 7'-F none yF 7'-Me none none 4'-Cl none none 5-Br none none none 5'-Cl 5'-Cl 5'-Cl 4', 5 ' -Cl (decomp) 2 5'-Cl * 5'-Cl-7'-Me 5'-Cl-7'-Me 'j 5'-OH 5'-NO2 5'-N02 5'-Br-7' -NO 2 4 208—210 243—244 270—272 262—264 237—238 270—271 276 264—266 248—250: 250—252 250—252 282—283 232—233 257 ^ 259 257—259 306—308 158—160 155—156 285—287 273—275 247—249 296—298 249-251.180-181 245—246 5 L EtOAc / Naf rEtOAc / Naf DMF / H 2 O EtOAc / Naf | -EtOAc / Naf DMF / i ^ O AcOH EtOAc EtOAc / naphti-PrOH / naphtha EtOAc / napht MeOH EtOAc / naphtha EtOAc / naphtha EtOAc / napht *) Acetane / napht *) EtOAc / naphtha *) EtOAc / napht *) EtOAc / nap *) EtOH / 2-MeO-EtOH EtOAc / naphtha *) EtOAc / naphtha *) EtOAc / naphtha *) i-Pi-OH / naphtha *) EtOAc / naphtha *) *) kerosene 60-80. Note (a): Purified by chromatography on a silica column, using as eluent acetone / toluene in a ratio of v / v. 1: 3 The required starting compounds of formula 6 of the -dione and the halide of formula R 1 ^. - Representative mano, as well as the starting compounds of the compounds thus obtained, are listed in Table 5: day V, starting from the corresponding indoline-2,3 - Table 5 Compound No. 1 1 2 1 3 4 5 6 "7 8 X 2 Br Cl Br Cl Cl Br Cl Br Ri 3 2-ma'ft-1-ylmethyl n-propyl 3,4-dichloro-benzy 1 2, 3-Cl2-benzyl n-nonyl 4-Me-benzyl cinamyl Substituent in ring A. 4 none none 6-chloro 5-fluoro none none none none Melting point (° C) 5 • 151—153 172-174 118 —120 190—192 189—190 43—45 141—143 137 ^ 139 Soluble for crystallization (vol.) A. I-PrOH / napht *) (1: 3) EtOAc / naf *) (1: 3) Petrol 80 ^ 100 EtOAc / napht *) (1: 3) EtOAc napht *) EtOAc / naphti i-ProOH 128 961 15 16 cd table 5 1 0 10 11 12 13 14 15 k 16 17 19 19 20 21 22 23 24 25 26 '27 28 '29 30 31 32. 33 ¦' 34 35. 36 37 38 2 Br Br Br Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl Br * -5L- Br Br Br Cl Br I Br Cl Cl Cl C1 3 n-pentyl n-hexyl n-decyl 3,4-C1-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 2F-41-benzyl 3Cl-4Br-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl • 2F-4Brnbenzyl S1 -C12 -benzyl 3,4-Cl2-benzyl 4 -Br-benzyl 2F-4Br-benzyl 3,4-Cl2-benzyl - 3,4- (MeO) 2-benzyl 3-CF3-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 2-GN-benzyl naphtha-2-ylmethyl benzyl 4-CN-foenzyl 3,4-Cl 2 -cinamyl 4-Me-benzyl methyl n-hexyl 3,4-Cl 8 -benzyl 3,4- (MeO) 2-benzyl 3,4-Cl 4 benzyl 2-F-4 -Br-benzyl 4 none none none none 5-MeO 5-Me none none 5-C1 7-C1 5-C1 5nBr 7-F none 5-F 7-Me Jaiak none 4-C1 none none * 5-Br none none 5 -C1 5-C1 5-C1 4,5-Cl2 5-Cl 5-Cl-7-Me 5-Cl-7-Me N «47—49 41 ^ 42 54— ^ 56 1 * 58 — .159 199— 200 159 ^ 160 188- ^ 189 171 ^ 172 175 ^ 176 164—1165 164r ^ l66 Note (a) 184—186 167 ^ 168 184 ^ 186 125 — ili27 160 ^ 162 221—222 ¦165—167 fc 174- ^ 176 150 ^ 151 222 ^ 223 194—196 156—158 170 — a 72 86 ^ 88 185- ^ 187 162—164 191 ^ 194 179- ^ 182 6 naphtha naphtha cyclohexane i-PrOH MeOH EtOH • CCl naphtha toluene and -PrOH i-PrOH - EtOAc • i-PrOH i-PrOH i-PrOH i-PrOH i-PrOH MeOH / i-PrOH MeOH / DMF MeOH / H 2 O acetone EtOAc i-PrOH i-PrOH i-PrOH EtOAc / Naf *) i-PrOH / DMF MeCN / 2-MeO-E tOH MeCN / 2-MeO-EtOH; *) kerosene! 60-80. Note: (a) Isolated as a waxy solid, pure by thin layer chromatography (SiO 2: EtOAc / toluene 1: 1 v / v 1-Phenylindolin-2,3-dione for Example XLIV obtained from solids with a melting point of 138-139 ° C (after crystallization from 2-propanol) with a yield of 56%, following the procedure of US Patent No. 3,509,149. Example LVI. A mixture of 1.0 g of 3-benzyl- xycarbonyloxy-1- (3,4-dichlorobenzyl) -3-cyano-indolin-2-one and 5.0 g of ammonium carbamate in 20 ml of ethanol and 20 ml of water for 3 hours heated under reflux, then decolorized by adding 0, 5 g of powdered charcoal, concentrated to a low volume and filtered. The blue water is acidified, then extracted with 50 55 100 ml of ethyl acetate. The extract is washed with water, then with saturated sodium chloride solution, dried over MgSO 4 and evaporated. , recrystallized twice from a mixture of ethyl acetate and naphtha 60-80, o holding 0.15 g of l'-C3,4-dichlorQbenzyl-spiro [imidazolidine-4,3'-in-dolino] -2,2 ', 5-trione, mp 267-269 ° C. The starting compound was obtained as follows: a mixture of 24.5 g of 1- (3,4-dichlorobenzyl) indoline-2,3-dione, 5.2 g of potassium cyanide and 0.6 g of benzyltrimethylammonium chloride was vigorously stirred in 40 ml of water and 400 ml of chloride. methylene. To this reaction mixture, while stirring, a solution of 23.0 g of benzyloxycarbonyl chloride in 12.0 ml of methylene chloride was added dropwise over the course of two hours, and then a mixture consisting of 50 ml of 2 M sodium hydroxide and 90 ml. ml of water. After the addition was complete, it was stirred for an additional 15 hours, then filtered over diatomaceous earth and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with 500 ml of methylene chloride, the extract was combined with the organic phase and washed with water (2 x 300 ml), saturated sodium chloride (300 ml) and dried (MgSO 4). After evaporation, 16.0 g of 3-benzyl-xycarbonyloxy-1- (3,4-dichlorobenzyl) -3-cyano-indolin-2-one were obtained, mp 10-112 ° C after recrystallization twice from ethanol. LVII. By following a similar procedure as described in example LVI, but starting with 3-benzoyloxy-1- (3,4-dichlorobeiizyl) -3-cyanoindolin--2-one, a yield of 40% l '- (3,4-dchlo- robenzyl) -spiro [imidazolidine-4,3-indolino] -2,2 ', 5-trione melting at 266-268 ° C. The starting 3-benzyloxy intermediate was obtained similar to the starting compound in example LVI, but as a The acylating agent was benzoyl chloride instead of benzoyloxycarbonyl chloride. The yield was 3-benzoyloxy-1- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (cyanoindolin-2-one), mp 145-146 ° C. Claims 1. A process for the preparation of new substituted indolin-2-one derivatives of the general formula (II), wherein R 1 is a (1-12C) alkyl radical or a phenyl, naphthylmethyl or cinnamyl radical, each optionally substituted in the aromatic ring with one or more two halogen atoms, or R1 is a benzyl radical optionally substituted with one, two or three substituents which e independently represent a halogen atom, a trifluoromethyl radical, (1-4C) alkyl, (1-4C) alkoxy, nitro, cyano or hydroxy group, and the benzene ring A is optionally substituted with one substituent, such as a halogen atom, the radical (1 -4C) alkyl or (1-4C) -alkoxy, nitro or hydroxy, or two substituents which are independently halogen, (1-4C) alkyl or nitro, optionally in the form of pharmaceutically acceptable salts but excluding of the above compounds of formula II, in which R1 is a methyl, ethyl, n-propyl or unsubstituted benzyl radical and the benzene ring A is unsubstituted, characterized in that a compound of formula IV is reacted in which R3 is represents an acyl or tri - [(1-4C) alkyl] silyl group, and R 1 and A are as defined above, with ammonium carbonate or carbamate, whereupon the compound of formula II is required in optically active form, the racemic form of this compound is reacted 13 with a suitable optically active organic base to form a diastereomeric salt which separates and releases the desired optically active form of the compound of formula 2 therefrom by treatment with an acid in the usual manner, and when a pharmaceutically acceptable salt is required, the compound of formula 2 is reacted with a base giving a pharmaceutically acceptable cation in a conventional manner. 2. The method according to claim The process of claim 1, wherein the reactions are carried out in a solvent or diluent such as a (1-4C) alkanol, ethylene glycol or diethylene glycol. 3. The method according to p. A process as claimed in any one of the preceding claims, characterized in that the reactions are carried out at a temperature ranging from 20 ° C to 100 ° C. 4. The method according to claim 3. The method of claim 1, wherein the starting compound of formula IV is used, wherein R3 is a tri - {(1-4C) alkyl] silyl group, prepared in situ by reaction of the compound of formula VI with tri - [( 1-4C) -alkyl] silyl with. in these formulas R1 and A have the meanings given above. 5. The method according to p. 2. The process of claim 1, wherein the starting compound of formula 4 is used, wherein R 1 is 3,4-dichlorobenzylpwy, 2-fluoro-4-bromobenzyl, 3-chloro-4-bromobenzyl or 2-fluoro-4-iodobenzyl. and the benzene ring A is unsubstituted or has substituents such as 5'-fluoro, 5'-chloro, 5'-bromo, 5 ', 6'-difluoro or 5', 6'-dichloro. \ 128,961 H. O. ^ L. NU Y oC I z- © c 3 OR ¦U CN i * ° MODEL MODEL l * 0 H II HN ^ N & 1 i 4.R1 O MODEL 2 OH Al, -CN OR 'MODEL 5 I ^ H 4' N52iN 4__sJ r H1 PATTERN 3 PATTERN 6 Zaki. Graph. Radom - 806/86 85 copies A4 C «BA IN li PL