Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cefalosporyn, wzglednie ich mozliwych tautomerów, ich fizjologicznie dopuszczalnych so¬ li z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, o wartosciowych wlasciwosciach farmakologicz¬ nych przy duzej tolerancji.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym A oznacza grupe 4-hydroksyfenylowa lub 2-tienylowa, D oznacza grupe SHet, przy czym Het oznacza grupe 4H-5,6-diokso-l,2,4-triazyn-3- -ylowa, lub grupe 4Hmetylo-5,6^diokso-l,2,4-triazyn- -3-yIowa, grupe lawinylo-tetrazol-5-ylowa lub gru¬ pe o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza licz¬ be 1—3 i Ri oznacza grupe hydroksylowa, amino¬ wa, dimetyloaminowa, acetyloaminowa, aminokar- bonylowa, aminokarbonyloaminowa, aminosulfony- lowa, aminosulfonyloaminowa, metylosulfonyloa- minowa, cyjanowa, hydroksysulfónyloaminowa, me- tylosulfonylowa, metylosulfinylowa oraz grupe kwasu karboksylowego lub kwasu sulfonowego lub grupa (CHsJnRi oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, R oznacza grupe o wzorze ogól¬ nym NHR2, w którym R2 oznacza grupe 3-pirydy- lowa, 2-furylometylowa, 2-tienylometylowa, 2-imi- dazolilometylowa, 3-pirydylornetyIowa, przy czym grupy te moga byc podstawione grupa metylowa, lub aminosulfonylowa, E oznacza atom wodoru lub latwo odszczepialna in vitro lub in vivo ochron¬ na grupe estrowa, acyloksyalkilowa. Jako ochron¬ ne grupy karboksylowe w mysl wynalazku bie- 10 11 rze sie pod uwage takie, które juz dotad stoso¬ wano w dziedzinie penicylin i cefalosporyn, w szczególnosci tworzace estry grupy, które na dro¬ dze hydrogenolizy lub hydrolizy lub innego trak¬ towania w lagodnych warunkach mozna usunac lub grupy tworzace estry, które latwo moga zostac odszczepione w zywym organizmie.Przykladami latwo odszczepialnych grup ochron¬ nych in vitro sa grupa benzylowa, difenylomety- lowa, trytylowa, tert. butylowa, 2,2,2-trichloroety- lowa lub trimetylosilylowa. Przykladami latwo od¬ szczepialnych grup ochronnych in vivo sa grupy alkanoilooksyalkilowe, jak np. grupa acetoksyme- tylowa, propionylooksymetylowa, 2^acetoksy-etylo- wa lub piwaloiloksymetylowa lub grupa ftalidylo- wa. Jezeli E oznacza atom wodoru wówczas w za¬ kres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi zasadami, jak np. so¬ le metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz¬ nych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, amonowe lub sole organicznych amin, np. sole z trietyloamina lub dicykloheksyloamina.Gwiazdka nad atomem wegla w zwiazkach o wzorze ogólnym 1 oznacza centrum asymetrii.Zwiazki cefalosporynowe o wzorze ogólnym 1 i da¬ lej opisane produkty posrednie imoga wystepowac w 2 postaciach tautomerycznych w odniesieniu do pierscienia pirymidynowego. W szczególnosci za¬ lezy od stosowanego rozpuszczalnika i rodzaju 129 917129*17 3 4 podstawnika R, który ze zwiazków przewaza, czy o wzorze 1 czy o wzorze 1'.Naturalnie, rozumie sie samo przez sie, ze wy¬ zej podane zwiazki o wzorze ogólnym 1 obejmuja zawsze obydwa tautomery. Zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 moga w zwiazku z gwiazdka zaznaczonym centrum asymetrii C*, wystepowac w obu mozli¬ wych vkontfiiguracjacli R i S, jednak równiez jako mieszanina tych konfiguracji. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje pochodnych kwasu cefalosporanowego o wzorze ogólnym 3 lub ich soM z pochodna pirymidyny o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie i B oznacza grupe —NCO lub reaktywna pochodna grupy —iNHCOOH, np. grupa -^NHCOCl, —NHCORr lub grupa o wzorze 5, przy czym gru¬ pa NHCOC1 jest szczególnie korzystna.Mozna równiez stosowac mieszaniny takich po¬ chodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym B oznacza czesciowo jedno i czesciowo dru¬ gie z poprzednio wymienionych znaczen, np. gru¬ py —NCO i —NHCOC1 równoczesnie, jedna po drugiej. Reakcje mozna równiez prowadzic w bez¬ wodnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie wody i nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, w zakresie pH mieszczacym sie miedzy 3,5 i 8.Jako pochodne kwasu cefalosporanowego o wzo- Tze ogólnym 3 mozna stosowac równiez zwiazki, w których wodór grupy karboksylowej moze byc zastapiony grupa sililowa lub inna latwo odszcze- pialna grupa ochronna sposród znanych w chemii zwiazków cefalosporanowych latwo odszczepial- nych grup ochronnych. W tym przypadku zacho¬ dzi reakcja w bezwodnym i wolnym od grup hy¬ droksylowych rozpuszczalniku wzglednie w roz¬ puszczalniku aprotycznym, przy czym podczas re¬ akcji mozna ewentualnie dodac jeszcze zasade.Reakcje prowadzi sie korzystnie w dowolnych mieszaninach wody z takimi organicznymi rozpusz¬ czalnikami, które mieszaja sie z woda, jak keto¬ ny, np. aceton, cykliczne etery, np. tetrahydrofu- ran lub dioksan, nitryle, np. acetonitryl, formami- dy, np. dimetyloformamid, sulfotlenek ddmetylu lub alkohole, np. izoptopanól lub TieksametapoL Szczególnie korzystnie stosuje sie mieszanine tetra- hydrofuranu i wody. Utrzymuje sie przy tym wartosc pH mieszaniny reakcyjnej przez dodanie zasady lub stosowanie roztworu buforujacego w zakresie wartosci wynoszacym od okolo 2,0 do 9,0 zwlaszcza tf,5—8,0.Otrzymane opisanymi sposobami zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym E oznacza inna reszte niz atom wodoru, mozna w znany sposób trakto¬ wac w celu odszczepienda grupy ochronnej. Otrzy¬ muje sie przez to zwiazki, w których E oznacza atom wodoru, stanowiace w mysl wynalazku szczególnie korzystne zwiazki koncowe. Jezeli, na przyklad zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym E oznacza grupe difenylometylowa, traktuje sie w znany sposób anizolem i kwasem trifluoroocto- wym dla odszczepienia grupy ochronnej estrowej lub równiez w znany sposób usuwa grupe ochron¬ na silylowa przez wodna hydrolize.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym E sta¬ nowi kation sodowy lub potasowy, wytwarza sie przez reakcje odpowiedniego wolnego kwasu zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, w którym E oznacza atom wodoru, z odpowiednim tworzacym sól jo¬ dem. Do tego celu nadaje sie, na przyklad, zwy¬ kla w chemii penicylin i cefalosporyn reakcja z sola sodowa kwasu etylopentanokarboksylowego lub reakcja z wodoroweglanem sodowym i nastep¬ nie wymirazajace suszenie.Antybiotyki cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym E oznacza atom wodoru, mozna prze¬ prowadzic w znany sposób w ester acyloksyalkilo- wy, w którym E stanowi, np. reszte piwaloiloksy- metylowa o wzorze 6, podczas gdy sól metalu al¬ kalicznego kwasu cefalosporynokarboksylowego wprowadza sie w reakcje z halogenkiem piwalo- iloksymetylu o wzorze 7, w którym Hal oznacza chlor, brom, lub jod. Dalszym odpowiednim halo¬ genkiem acyioksyalkilu jest, np. octao chlorome- tylu, propionian bromometylu lub octan bromo- etylu.Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe mozli¬ we jest otrzymanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 w postaci Tacematu lub w postaci poszczególnych izomerów. Gdy produkt koncowy wystepuje w po¬ staci D, L udaje sie wytworzyc czyste D- i L-cHa- stereoizomery za pomoca preparatywnej chroma¬ tografii cieczy (HPLC). Wynalazek obejmuje spo¬ sób wytwarzania racematów i izomerów. Pirymi¬ dyny o wzorze ogólnym 4, sa znane z literatury.Sa one opisane w opisie wylozendowym RFN 29 24206. Stwi«d«tw, ze zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farma¬ kologiczne przy dobrej tolerancji.Substancje czynne wytworzone sposobem We¬ dlug wynalazku mozna wiec stosowac do profilak¬ tyki i chemoterapii miejscowych i systemicznych infekcji w medycynie ludzkiej i zwierzecej. Jako choroby, którym mozna zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku zapobiec wzglednie z nich uleczyc, mozna wymienic, na przyklad cho¬ roby dróg oddechowych, jamy gardla i dróg mo¬ czowych. Nowie zwiazki dzialaja w szczególnosci przeciw Pharyngitas, Pneumonie, Peritonitis, Pyelo- nephritis, Otitis, CysUtis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis i ogólnym anfekcjom systemicznym.Nastepnie, zwiazki te mozna stosowac jako pro¬ dukty do konserwowania nieorganicznych lub orga¬ nicznych materialów, w szczególnosci materialów organicznych, takich jak polimery, smary, farby, wlókna, skóra, papier i drewno, jak i srodki spo¬ zywcze. Umozliwia to, ze zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 zarówno in vitro jak równiez in vivo bar¬ dzo silnie dzialaja przeciw szkodliwym mikroorga¬ nizmom, w .szczególnosci przeciw gram-dodatnim i gramnijemnym bakteriom d mikroorganizmom bakteriopodobnym, przy czym wykazuja one szcze¬ gólnie szeroki zakres dzialania.Tymi pochodnymi cefalosporyny mozna trakto¬ wac lokalne i/lub systemlozne choroby i/lub za¬ pobiegac im. Choroby spowodowane przez nastepu¬ jace zarazki lub mieszaniny nastepujacych zaraz¬ ków: Micrococcaceae,Jak gronkowce, Lactobacteriaceae, jak paciorkowce, Neisseriaceae, jak dwoinki Neissera, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55129917 Corynebacteriaceae, jak maczugowce, Enterobacteriaceae, jak Escherichia, bakteria z grupy CoM, Bakterie Klebsiella, np. K. pneusmoniae, Bakterie odmienca, z grupy odmienców, np. od¬ mieniec zwykly, Bakterie Salmonella, np. paleczka tyfusa mysiego, Shigella, np. paleczka czerwonki, Bakterie Pseudomonas, np. paleczka ropy (Pseudo- monas aeruginosa) Bakterie Aeromonas, np. Aeromonas lique faciens, Spkillaceae, jak bakterie przecinkowiec, np. prze¬ cinkowiec cholery, Paryobacteriaceae lub Brucellaceae, jak bakterie Pasteurella, - Bakterie Brucella, np. Brucella abortus, Bakterie Haemophilus, np. paleczka hemofilna in- fluenzy, Bakterie Bordetella, np. Bordetella pertussis, Bakterie Moraxella, np. Moraxella lacunata, Bacteroidaceae, jak bakterie Bacteroides, Bakterie wrzecionowate, np. Fueobaoterium fusi- fomme, Bakterie Sphaerophorus, np. Sphaerophorus nec- rophorus, Bacillaceae, jak aerobowe bakterie tworzace spo¬ ry, np. badllus antracis, Beztlenowa laseczka zarodnikujaca oselkowata, np.CMosfcriddum perfringens, Spdirochaetaceae, jak bakterie Borrelia Bakterie Treponema, np. kretek blady, Bakterie Leptospira, jak Leptospira interrogans.¦Powyzsze wyliczenie zarazków, ma charakter wylacznie przykladowy, w zadnym razie nie moz¬ na go traktowac jako ograniczenie do zarazków 'wymienionych. Nizej wymienione sa typowe, szcze¬ gólnie dobrze dzialajace zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku: 7p-{D-ja-p-(4-hydroksy- -2-)3'-pirydylometyloaniino<-5-pirymidynylo)^urei- do]-p-hydroksyfenyloacetamido}-3-[ ksy-etylo<-tetrazol-5-ylo)-tiometylo]-cef-3-emo-4- -karboksylan sodu, (dane fizykochemiczne z przy¬ kladu VIII), 7p-{D-a-[3^-)5/-arndnc€ulfonylo-2'-tienylometylo- amino(-4-hydroksy-5^pirymidynylo)^ureido]-p-hy- droksyfenyloacetamido}-3J[(l-)2/-Hhydroksyetylo<-te- trazol-5-ylo)-tiometylo]-cef-3-emo-4-karboksylan so¬ du, (dane fizykochemiczne z przykladu I), 7p-{D-tt^-^-^-aminosuli^onylo-2/-tienylometylo- aniino<-4--hydroksy^5-piryniidynylo)-ureido]-p-hy- droksyfenyloacetamido}-3-((l-winylo-tetrazol-5- -yk)-tiometylo]-cef-3-emo-4-karboksylan sodu, (da¬ ne fizykochemiczne z przykladu II), Tp-fD^^^^-JS^aminosulfonylo^^tienylo-mety- roamdno(^-hydiroksy-5-pirymidynylo)-ureido]-2-tie- nyloacetyloamino}-3-[<2-hydroksyetylo)-tetrazol-5- -ylo-tiometylo]-cef-3-emo-4-karboksylan sodu, (da¬ ne fizykochemiczne z przykladu IV).Aktywnosc otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku antybiotyków fj-laktamu mozna zademon¬ strowac tytulem przykladu przez nastepujace ba¬ dania: LBadania ki vitro. Badania prowadzono meto¬ da testu szeregu rozcienczen w ukladzie mikro- rniareczkowania. Badanie substancji na dzialanie hamujace rozwój bakterii prowadzono w srodo¬ wisku wodnym. Dzialanie bakteriostazy badano przy nastepujacych stezeniach 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 042, 0,06 jig/ml. Uzywano pozywke 5 o nastepujacym skladzie: 10 g peptonu, 8 g eks¬ traktu miesnego Oxods, 3 g chlorku sodu, 2 g sek. fosforanu sodu, który uzupelniono woda destylo¬ wana do 100 ml {wartosc pH 7,2—7,4). Wiek pierwotnej kultury wynosil okolo 20 godzin. 10 Nastawienie zawiesiny zarazków przeprowadzo¬ no w fotometrze Eppendorfa (srednica probówki: 14 mm, filtr 546 nm) na podstawie zmetnienia za¬ wiesiny porównawczej z siarczanu baru, otrzyma¬ nej przez zawieszenie siarczanu baru, które pow- 15 stalo przez dodanie 3 ml 1% roztworu chloru ba¬ ru w 97 ml 1% kwasu siarkowego. Po nastawie¬ niu zawiesiny Streptococcus Aronson rozcienczono dalej roztworem soli kuchennej w stosunku 1:15 i pozostale zarazki testowe w stosunku 1:1500. 20 16 mg kazdej substancji zawazono w 10 ml kolb- kach miarowych i dopelniono rozpuszczalnikiem do miarki. Dalszy szereg rozcienczen sporzadzono woda destylowana lub rozpuszczalnikiem.Zglebienie plytek do mikromiareczko pokryto 23 0,2 ml pozywki, 0,01 mL substancji o odpowied¬ nim rozcienczeniu i kropla zawiesmy zarazków (0,01 ml) i dnkubowano przez 18—20 godzin w temperaturze 37°C. Kontrole rozpuszczalnika pro¬ wadzi sie stale. 30 Odczyt przeprowadzono makroskopowo, przy czym oznaczono stezenie graniczne <= najnizsze stezenie, jeszcze czynne bakteriostatycznie). Jako organizmy testowe stosowano: Staphylococcus aureus SG 511, Escherichia coli ATCC 11 775, Pseu- 35 domonas aeruginosa Hamburgensis i Pseudomo¬ nas aerugamosa BC 19, Serratia marcescens ATCCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 i BC 6, Proteus mirabilis BC 17, Proteus rettgeri, Ente- robacter cloaceae ATCC 13 047, E. coli R + TEM 40 (nosnik laktamasa).W tabeli 1 podane sa minimalne stezenia hamu¬ jace ków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku: 70-{D-a-[3^4-hydroksy-2-)3/-pirydylometyloamino- 45 (-"5-r«rymidynylo)-ureido]-p-hydroksyfenyloaceta- mido}-3-{(l-)2/-hydroksyetylo(-tetrazol-5-ylo)-tio- metylo]-cef^3-emo-4-karboksylan sodu, = zwiazek A, 70-{D^-([3H(2-)5'-ammosulfonylo-2'-tieri3rlometylo- 50 amino(-4-hydroksy-5-pirymidynylo)-ureido]-p-fty- droksyfenyloacetamido}-3-([{l-)2/-hydroksyetylo<-te- trazol-5-ylo)-1iometyio]-cef^-emo-4-kiarboksylan so¬ du = zwiazek B.Jako substancja porównawcza sluzyl Cefurosdm. 55 Ostra toksycznosc oznaczano przez podskórne lub doustne stosowanie szczurom zwiazków z ta¬ beli 2 w wzrastajacych dawkach. LD50 fest daw¬ ka, po której zastosowaniu 50% zwierzat w cia¬ gu 8 dni umiera. Wszystkie substancje wykazaly 60 przy doustnej dawce LDso powyzej 4 g/kg, przy dawce podskórnej LDW od powyzej 2 g/kg, to zna¬ czy sa one przeto praktycznie nietoksyczne.Szereg zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku badano in vivo stosujac ekspery- 05 mentalne infekcje u myszy. Jako patogenne bak-129 917 Tabela 1 Minimalne stezenie hamujace w jig/ml Zwiazek A 1 B Cefuro- | xim Staph. 1 aureus SG 511 | 1 1 1 E. Coli ATCC 117 75 0,12 0,06 , » Pseud. Hbg. 8 4 128 ^2 CU T\ 4 2 128 Serr. mar- ceac. ATCC 138 80 0,25 i 0,25 8 KI. pneum. ATCC 100 31 0,25 0,12 2 KI. pneum. BC 6 0,5 0,25 4 | Prot mi- rab. BC 17 0,12 0,12 0,5 Prot rettg. 0,5 0,25 2 Ent. cloa- cae ATCC 13047 0,5 0,25 32 E. coli R + TEM 8 4 | 4 terie stosowane E. coli ATCC 11 775. Spowodo¬ wano sródotrzewnowa infekcje stosujac 0,2 ml za¬ wiesiny bakterii (z 5% mucyny). To odpowiada okolo 1,4 X 10* zarazków. E. coli/mysz. Samice my¬ szy szczepu NMRI podzielono na grupy o 10 zwie¬ rzetach, dwie grupy pozostawiono bez traktowa¬ nia, pozostale grupy traktowano róznymi dawka¬ mi cefalosporyny podskórnie celem oznaczenia EDW (dawki, przy której 50% zwierzat przezywa).Leczono przez 1 godzine po podaniu infekcji.Czas obserwacji wynosil w obu przypadkach 7 dni. Wyniki tego testu przeprowadzono z przed¬ stawicielami z tabeli 1 sa podane w tabeli 2.Tabela 2 Aktywnosc badana in vivo na myszach Infekcja za pomoca E. coli (aplikowano podskórnie) | Zwiazek A B | cefuroxim | EDM (mg/kg) 0,9 0,4 ioo 1 Dalszym celem wynalazku bylo stworzenie srod¬ ków farmaceutycznych, które sa bardzo wartoscio¬ we przy traktowaniu chorób infekcyjnych zarów¬ no u ludzi jak równiez u zwierzat.Wyrózniajacymi sie preparatami sa tabletki, dra¬ zetki, kapsulki, granulaty, czopki, roztwory, za¬ wiesiny, emulsje, masci, zele, kremy, pudry i spray'e. Korzystnie aplikuje sie substancje czyn¬ na w ludzkiej lub zwierzecej medycynie lub mie¬ szaninie róznych substancji czynnych o wzorze ogólnym 1 w dawce wynoszacej 5—500 zwlaszcza 10—200 mg/kg wagi ciala na 24 godziny, ewentual¬ nie w postaci kilku dawek jednostkowych. Daw¬ ka jednostkowa zawiera substancje czynna lub substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku, zwlaszcza w ilosci wynoszacej od oko¬ lo 1 do okolo 250, w szczególnosci 10—60 mgykg wagi ciala. Moga jednak byc .pozadane odchylenia od wymienionych dawek, i to w zaleznosci od ro¬ dzaju i wagi ciala traktowanego obiektu, rodzaju i ciezkosci schorzenia, rodzaju preparatu i stoso¬ wania leku oraz od czasu i okresu, w ciagu któ- 20 35 40 50 55 rego zachodzi podawanie leku. Tak wiec moze byc w pewnych przypadkach wystarczajace stosowa¬ nie mniejszych od wymienionych wyzej ilosci sub¬ stancji czynnej, podczas gdy w innych przypad¬ kach wyzej podane ilosci czynnej substancji mu¬ sza byc przekroczone. Ustalenia kazdorazowo wy¬ maganej optymalnej dawki i sposobu aplikowania substancji czynnej kazdy fachowiec moze na pod¬ stawie posiadanej fachowej wiedzy latwo doko¬ nac. *; W przypadku stosowania nowych zwiazków ja¬ ko dodatków do pasz mozna je podawac w zwyk¬ le uzywanych stezeniach i preparatach razem z pasza wzglednie z preparatami paszowymi lub z woda do picia. Przez to mozna przeszkodzic in¬ fekcji gram-ujemnymi lub gram-dodatnimi bak¬ teriami, polepszyc stan i/lub uleczyc i równiez osiagnac wspieranie i polepszenie wartosci paszy.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek.Przyklad I. 7^-{D^a-[3-(2-)5'-aminosulfony- lo-2'-tienylometyloamino(-4-hydroksy-5-pirymidy- nylo)^ureido]-p-hydroksyfenyloacetamido}-3-[(l-)- 2'-hydroksyetylo(-tetrazol-'5-ylo)-tiometylol-cef-3- -emo-4-karboksylan sodu. 1,35 g <0,005 mola) 5-amino-2-(5/-amdnosulfonylo- -2'-tienylometyloammo)-4-hydroksypirymidyny w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ogrzewa sie do wrzenia z okolo 3 ml dietyloaminotrimetylosila- nu az do utworzenia roztworu. Nastepnie zateza sie w prózni do sucha, rozpuszcza w 50 ml bez¬ wodnego tetrahydrofuranu i roztwór ten chlodzac lodem wkrapla sie do 0,53 g fosgenu w 10 ml bez¬ wodnego tetrahydrofuranu. Po 30 minutach mie¬ szania w temperaturze 0°C odparowuje sie w prózni do sucha i pozostalosc rozpuszcza w okolo 34) ml bezwodnego tetrahydrofuranu (roztwór I). 2,53 g (0,005 mola) kwasu 7-(D-a-amino-p-hydro- ksy-fenyloaicetamido)-3^;lH(2/-hydroksyetylo-tetra- zol-5-ilo)-tiometylo]^cef-3-em-4-karboksylowego roz¬ puszcza sie w 80 ml 80% wodnego roztworu tetra¬ hydrofuranu przez dodanie 1 n lugu sodowego (pH = 8). Do tego roztworu wkrapla sie chlodzac lodem roztwór I, przy czym do konca utrzymuje sie wartosc pH 8 przez dodawanie dalej 1 n lu¬ gu sodowego. Po 1-godzinnym mieszaniu w tempe¬ raturze pokojowej dodaje sie wode, odciaga tetra- hydrofuran, ekstrahuje octanem etylu i faze wod¬ na doprowadza sie do wartosci pH 2,6 2 n kwa¬ sem solnym. Wytracony produkt odciaga sie, su-129 917 9 10 szy i zadaje wyliczona iloscia etylopentanokarbo- „ksylanu sodu w dimetyloformamidzie (eterze), prze¬ prowadzajac w sól sodowa. Wydajnosc 2,44 g (51% wydajnosci teoretycznej).Widmo IR: 1760, 1655, 1615, 1550 cm-1.Widmo NMR (DMSO + CD3OD) sygnaly przy ppm: 3,55 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,2—4,6 (m, 2 + 2 -5- 2H), 4,90 (d, 1H), 5,45 (s, IH), 5,65 (d, IH), 6,75 (d, 2H), 7,0 (d, IH), 7,25 (d, 2H), 7,40 (d, IH), 8,15 (s, IH).Sposobem podanym w przykladzie I wytworzo- 5 no cefalosporyny (sole sodowe, o wzorze ogólnym 1) podane w nastepujacej tabeli: Przyklad II III 1 IV V A wzór 8 wzór 8 wzór 12 wzór 8 R wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 14 D wzór 10 wzór 11 wzór 13 wzór 10 Widmo IR cm-1 1760 1655 1150 1760 1640 1765 1760 1655 NMR— sygnaly (DMSO + CD3OD) 1 sygnaly przy ppm 3,55 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,95 (d, IH), 5,35—5,90 (m, 4H), 6,65—7,0 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,40 (d, IH), 8,15 (s, IH). | 3,0 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 5,0 (d, IH), 5,45 (s, IH), 5,65 (d, IH), 6,75 (d, 2H), 6,95 (d, IH), 7,25 (d, 2H), 7,40 (d, IH), 8,10 (s, IH). | 3,55 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,2—4,6 (m, 6H), 4,95 (dd, IH), 5,55 (dd, IH), 5,75 (s, szero¬ ki, IH), 7,0 (m, 4H), 7,3—7,5 (m, 2H), 8,15 (s, IH). | 3,60 (m, 2H), 4,70 (m, 4H), 4,95 (d, 1H)J 5,30—5,90 (m, 4H), 6,75 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,7 (m, IH), 8,1 (s, IH), 8,5 (m, 2H).Analogicznie do poprzednich przykladów wytworzono nastepujace cefalosporyny: 1 Przyklad 1 1 1 VI 1 VII VIII 1 IX 1 X 1 XI A 2 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 R 1 3 wzór 15 wzór 14 wzór 17 wzór 17 wzór 21 wzór 21 D 1 4 wzór 16 wzór 13 wzór 18 i wzór 19 wzór 13 wzór 20 Widmo IR cm-1 5 1760 1660 1760 1650 1610 1760 1665 1600 1760 1650 1760 1660 1760 1655 1 Widmo NMR (DMSO + CD3OD) 1 sygnaly przy ppm: 1 6 1 3,0 (m, 2H), 3,6 (m, 2H)^ 4,2—4,5 (m, 6H), 4,95 (d, IH), 5,4 (s, IH), 5,65 (d, IH), 6,3 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (s, IH), 8,1 (s, IH). 3,55 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,2—4,5 (m, 6H), 4,95 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,65 (m, IH), 8,1 (s, IH), 8,45 (m, 2H). | 2,1 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (m, 6H), 5,0 (d, IH), 5,40 (s, IH), 5,60 (d, IH), 6,75 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 8,05 (s, IH). | 1,0 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,3 (m, 6H), 4,90 (d, IH), 5,40 (s, IH), 5,65 (d, IH), 6,7—6,9 (m, 2 + IH), 7,25 (d, 2H), 8,10 (s, IH). 3,5 (m, 2H), 4,3 (m, 6H), 4,95 (d, IH), 5,45 (s, IH), 5,65 (d, IH), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,4 (m, IH), 8,05 (s, IH), 8,2 (m, 2H). | 3,65 (m, 2H), 4,3—1,8 (m, 4H), 4,95 (d, IH), 1 5,45 (s, IH), 5,65 (d, IH), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,4 (m, IH), 8,05 (s, IH), 8,2 (m, 2H). 1129 917 11 12 ciag dalszy tabeli 1 XII XIII XIV 1 XV XVI 2 wzór 8 wz6r 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 3 wzór 9 wzór 17 wzór 9 wzór 9 wzór 26 4 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 27 5 1760 1675 1600 1760 1650 1610 1760 1660 1600 1760 1660 1600 1760 1670 1600 6 3,15 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,35 (m, 6H), 4,95 (d, 2H), 7,05 1H), 8,15 (s, 1H). | 1,85 (s, 3H), 3,6 (m, 2 + 2H), 4,2—4,5 (m, 2 + 2 + 2H), 5,05 5,65 (d, 1H), 6,75 (m, 2 + 1H), 7,25 (d, 2H), 8,10 (s, 1H). 1 3,60 (m, 2H), 4,25—4,45 (m, 4H), 5,0 (ni, 3H), 5,55 (s, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,15 2,35 (s, 6H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,30 {m, 6H), 4,95 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,30 3,55 (m, 2H + s, 3H), 4,35 (m, 4H), 4,90 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,15 (s, 1H). | Zastrzezenia patentowe L Sposób wytwarzania nowych cefalosporyn o wzorze ogólnym 1 wzglednie 1', w których to wzo¬ rach A oznacza grupe 4-hydroksyfenylowa lub 2-tienylowa, D oznacza grupe SHet, pirzy czym Het oznacza grupe 4H-5,6^diokso-l,2,4-triazyn-3-ylowa, lub grupe 4-metylo-5,6-diakso-l,2,4-triazyn-3-ylowa, grupe l-winylo-tetrazol-5-ylowa lub grupe o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 1—3 i Rx oznacza grupe hydroksylowa, aminowa, dime- tyloaminowa, acetyloamdnowa, aminokarbonyIo¬ wa, amdnokarbonylóamanowa, aminosulfonylowa, amkiosulfonyloamifiowa, metylosulfonyloaminowa, hydroksysulfonyloaminowa, metylosulfonylowa, metylosulfiinylowa oraz grupe kwasu karboksylo- wego lub sulfonowego, zas {CH^Rj oznacza gru¬ pe alkilowa o 2—4 atomach wegla, R oznacza gru¬ pe o wzorze ogólnym NHR*, w którym Rf ozna¬ cza grupe 3-pirydylowa, 2-furylometylowa, 2-tieny- lometylowa, 2-imidazolilometylowa, 3-pirydylome- tylowa, przy czym grupy te moga byc podstawio¬ ne grupa metylowa lub aminosulfonylowa, E oznacza atom wodoru lub latwo odszczepialna in vitro lub in vivo ochronna grupe estrowa acylo- ksyalkilowa i w przypadku gdy E oznacza atom wodoru ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, zna¬ mienny tym, ze pochodna kwasu cefalosporanowe- go o wzorze ogólnym 3 lub jej sól z nieorganicz¬ na lub organiczna zasada, w którym A i D maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z pochodna pirymidyny o wzorze ogólnym 4, w którym R ma znaczenie podane wyzej, i B ozna- 35 40 45 50 55 cza grupa —NCO lub reaktywna pochodna grupy —NHCOOH, wzglednie grupy —NHCOC1, —NHCOBr lub grupy o wzorze 5, lub z miesza¬ ninami takich pirymidyn o wzorze ogólnym 4, w którym B posiada czesciowo jedne, czesciowo inne z poprzednio wymienionych znaczen, w roz¬ puszczalniku, przy wartosci pH w zakresie 2,0—9,0, w temperaturach miedzy —20°C i +50°C i w przy¬ padku powstania zwiazku o wzorze ogólnym 1 wzglednie 1', w którym E oznacza latwo odszcze¬ pialna in vitro lub in vivo ochronna grupe, ewen¬ tualnie te grupe ochronna odszczepia sie i/lub zwiazek o wzorze ogólnym 1 wzglednie 1', w któ¬ rym E oznacza atom wodoru ewentualnie prze¬ prowadza w latwo in vivo lub in vitro odszcze- pialny ester lub za pomoca nieorganicznych lub organicznych zasad wsole. i 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, lub jego sól z nie¬ organiczna lub organiczna zasada wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4 w wodzie lub w mieszajacym sie z Woda rozpuszczal¬ niku w obecnosci wody, w zakresie wartosci pH 6,5—8,0 lub w bezwodnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie wody i niemieszajacego sie z woda rozpuszczalnika w zakresie wartosci .pH wynosza¬ cym od 6,5 do 8,0 lub zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym atom wodoru grupy karboksylowej za¬ stapiony jest grupa silylowa lub inna latwo od¬ szczepialna grupa ochronna, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w wol¬ nym od wody i grup hydroksylowych wzglednie w aprotycznym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecnosci zasady.129 917 A-CHCONH H NH jLM | 0^N^CH2D COOE CO I NH •OH R WZdR 1 A—CHCONH H NH i ^ CO I NH COOE CH2D N-N An.n I (CH2)nRl WZdR 2 A—CHCONH H NH2 J-LA 0"^Ny^CH2D COOH WZdR 3 B N R wzdR r —NH-COO -H^^ -N02 WZdR 5 .OH N. N R WZdR 4 — CH2-OC-C(CH3)3 O WZtfR 6 Ha[-CH2-0-C-C(CH3)3 O WZÓR 7 HO-^\ WZdR 8 -N-CH2-C^S02NH2 WZCfR 9 X N—N 1- c _JI " S ~VN I CH=CH2 WZdR 10 N—N 4i < LN.N I CH2COOH WZdR 11 N—N ¦s-JL^n I CH2CH2OH WZdR 13 -NHCH24^) WZdR 15 Q-oll WZdR 12 -NHCH9-^ W WZdR U -NHCH2H?NJ H WZdR 17 N—N -s-yN C2H5 WZdR 19 N—N I CH2CH2C0NH2 WZdR 18 N—N CH2CH2NHC0NH2 WZdR 16 .' N—N c II " CH2C0NH2 WZdR 2 0129 917 N—N CH2CH2NH2 WZClR 22 /TNv S02NH2 WZdR 2-1 N—N II " N—N |l ii 'b I CH2503H WZCiR 24 — NCH: I CH2CH2NHCOCH3 WZ0R 25 N—N II ii CH2CH2-N(CH3)2 WZdR 25 7/ \\ ^/^S02NH2 WZtfR 2 6 A" CH3 WZCfR 27 PZGraf. Koszalin A-193 85 A-4 Cena 100 zl PL PL