PL130909B1 - Process for preparing novel 2-/2,4-dichlorophenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol - Google Patents
Process for preparing novel 2-/2,4-dichlorophenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol Download PDFInfo
- Publication number
- PL130909B1 PL130909B1 PL1982236740A PL23674082A PL130909B1 PL 130909 B1 PL130909 B1 PL 130909B1 PL 1982236740 A PL1982236740 A PL 1982236740A PL 23674082 A PL23674082 A PL 23674082A PL 130909 B1 PL130909 B1 PL 130909B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- scheme
- triazol
- bis
- Prior art date
Links
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 title description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 3
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 3
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- -1 2,4-difluorophenyl compound Chemical class 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 206010009269 Cleft palate Diseases 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 231100000351 embryotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIXQTZYZQHYHRL-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(CN2N=CN=C2)OC1 UIXQTZYZQHYHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBRNNOGZPVNNR-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.FC1=CC(F)=CC=C1C1(CN2N=CN=C2)OC1 NJBRNNOGZPVNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010062344 Congenital musculoskeletal anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000009795 Microphthalmos Diseases 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 231100000238 embryotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 231100001048 fetal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 201000010478 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PIOSEDPFJPAJKQ-UHFFFAOYSA-M sodium;toluene;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CC1=CC=CC=C1 PIOSEDPFJPAJKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003192 teratological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 2-/2,4-dwufluorofenylo/- 1,3-bis/lH-1,2,4- tria- zol-l-ilo/-propanolu-2 o wzorze 1 i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli wykazujacych aktywnosc przeciw- grzybowa i majacych zastosowanie w leczeniu zakazen grzybowych u zwierzat i ludzi.Znane sa zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, cykloalkilo- wa, na przyklad cyklopentylowa lub cykloheksylowa, grupe arylowa, na przyklad fenylowa, lub grupe aryloalki- Iowa, na przyklad benzylowa, a kazdy z podstawników Y1 i Y2 oznacza ugrupowanie =CH— lub =N—, oraz ich sole, kompleksy z metalami, etery lub estry.Stwierdzono, ze zwiazki te sa uzyteczne jako substancje grzybobójcze i regulujace wzrost roslin. Zauwazo¬ no równiez, ze te zwiazki sa aktywne przeciw chorobom wywolanym u ludzi przez grzyby.Opisano l,3-bis-/lH-l,2,4-triazol-l-ilo/-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-propanol-2, czyli zwiazek o wzorze 3.Zwiazek 2,4-dwufluorofenylowy, wytworzony sposobem wedlug wynalazku, nie zostal nigdzie dotychczas opisany.Zwiazek 2,4-dwuchlorofenylowy o wzorze 3 jest teratogenny, czyli powoduje powstanie wad wrodzonych plodu, natomiast, zupelnie nieoczekiwanie, analog 2,4-dwufluorofenylowy wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku nie jest teratogenny.W dodatku, odpowiednie 2-, 3- i 4-chlorofenylowe i 4-bromofenylowe analogi sa równiez teratogenne.Oceny tych cech dokonano na drodze nastepujacych badan teratologicznych.Po zaplodnieniu, szczury plci zenskiej (Cr: COBS-CD/SD/BR, Charles River Breeding Colony, Francja) losowo podzielono na grupy po piec zwierzat w kazdej grupie. Badane zwiazki podawano codziennie w postaci zawiesiny w 0,1% wodnym roztworze metylocelulozy droga inkubacji dozoladkowej w ciagu 10 kolejnych dni od 6 do 15 dnia po zaplodnieniu.Zwierzeta zabijano w 20 dniu po zaplodnieniu i rejestrowano liczbe martwych plodów oraz liczbe, plec i ciezar zywych plodów. Wszystkie plody oceniano pod katem nieprawidlowosci zewnetrznych, policzkowych i nieprawidlowosci trzewi.2 130 909 Badano zwiazki-o wzorze 4, w którym R oznacza 2,4-dwuchlorofenyl, 2-, 3- i 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl lub 2,4-dwufluorofenyl.Wszystkie plody zwierzat traktowanych zwiazkiem o wzorze 4, w którym R = 2,4-dwuchlorofenyl w daw¬ ce 20 mg/kg wagi ciala wykazywaly zewnetrzne wady rozwojowe, zwlaszcza rozszczepy podniebienia. Badanie cech policzkowych i szkieletowych wykazuje, ze zwiazki te sa teratogenne nawet w tak niskich dawkach jak 1 mg/kg, np. wystepowanie mikroftalmii, czyli maloocza, podwyzszone wystepowanie rozszerzenia moczowo- dów i miednic w obszarze nerkowym, zwloka w kostnieniu komórek kostnych i podwyzszone zapadalnosc czter¬ nastej pary zeber.Ponadto, badany zwiazek, w którym R = 4-chlorofenyl jest wybitnie embriotoksyczny w dawce 20 mg/kg, natomiast zwiazek, w którym R= 2-chlorofenyl powoduje wrodzone wady zewnetrzne, takie jak rozszczep podniebienia, przy tej samej dawce. W dodatku znane zwiazki, w których R = 3-chlorofenyl i R = 4-bromofenyl równiez powoduja takie same znieksztalcenia zewnetrzne przy dawce 20 mg/kg. Ostatnio wymieniony zwiazek byl równiez embriotoksyczny przy takiej dawce.Szczególowy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, czyli zwiazek o wzorze 4, w którym R = 2,4-dwufluorofenyl, podawany ciezarnym szczurom w takich samych warunkach, zupelnie nieoczekiwanie, nie powoduje zadnych znieksztalcen zewnetrznych. Badanie wewnetrzne plodów traktowanych nim zwierzat nie wykazalo znaczacych, policzkowych lub szkieletowych wad rozwojowych.Toksycznosc wobec plodu, czyli teratogennosc i/lub embriotoksycznosc zwiazków o wzorze 4, w którym R ma inne znaczenie niz 2,4-dwufluorofenyl, jest glówna wada, przesadzajaca o tym, ze nie moga byc stosowane do leczenie grzybic u ludzi.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól wraz z dopuszczalnym farmaceutycznie nosnikiem lub rozcienczalnikiem. Kompozycje do podawania ludziom maja korzystnie postac tabletek, kapsulek, plynów do wstrzykiwania lub masci.Kompozycje te przeznaczone sa do leczenia zakazen grzybowych u ludzi i zwierzat. Leczenie polega na podawaniu skutecznej dawki zwiazku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania 2-/2,4-dwufluorofenylo/-l,3-bis/lH-l,2,4-triazol-l-ilo/- propano- lu-2 o wzorze 1 colega na poddaniu 1,2,4-triazolu lub jego kwasowej soli addycyjnej reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5, czyli z oksiranem.Chociaz reakcja powinna przebiegac bez dodawania dalszej ilosci zasady, gdyz sam triazol jest zasada, to szybkosc reakcji jest tak niewielka, ze dla celów praktycznych, pozadane jest prowadzenie reakcji w obecnosci dodatkowej ilosci zasady.Korzystnymi zasadami sa weglan potasowy i wodorek sodowy.Zgodnie z typowym trybem postepowania, 1,2,4-triazol, oksiran o wzorze 5 i bezwodny weglan potasu reaguja razem w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w suchym dwumetyloformamidzie, korzystnie podczas ogrze¬ wania do temperatury zawartej w zakresie 50—120°C, w celu przyspieszenia biegu reakcji, która na ogól jest zakonczona po uplywie 8 godzin lub w krótszym czasie. Produkt wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi metodami.Wyjsciowy triazol mozna stosowac równiez, jak wspomniano, w postaci kwasowej soli addycyjnej, np. jako sól metanosulfonianowa, przy czym w takim przypadku nalezy uzyc nadmiaru zasady.Oksiran o wzorze 5 otrzymuje sie w znany sposób, zwykle z odpowiedniego ketonu o wzorze 6, który poddaje sie reakcji z metylidem dwumetylooksosulfoniowym, wytwarzanym z jodku trójmetylosulfoksoniowego i cetrimidu/wodorotlenku sodowego.Reakcje te prowadzi sie zwykle nastepujaco.Keton o wzorze 6, jodek trójmetylosulfoksoniowy i cetrimid miesza sie energicznie w mieszaninie toluenu i wodnego roztworu wodorotlenku sodowego przez okres kilku godzin, w temperaturze do okolo 100°C. Otrzy¬ many oksiran wyodrebnia sie w znany sposób.Keton o wzorze 6 otrzymuje sie znana metoda, na przyklad w sposób zilustrowany na schemacie 1 na rysunku, dzialajac chlorkiem kwasu chlorooctowego na dwufluorobenzen o wzorze 7 w obecnosci A1C13 i dziala¬ jac 1,2,4-triazolem w obecnosci zasady na otrzymany keton o wzorze 8.W opisanym procesie otrzymuje sie produkt o wzorze 1 zwykle zanieczyszczony izomerem, w którym jeden z pierscieni triazolowych polaczony jest z grupa -CH2- przylegajaca do niego pozycja 4. Ten niepozadany izomer mozna usunac chromatograficznie, np. na zelu krzemionkowym, albo przez rekrystalizacje.Korzystnie dopuszczalne farmaceutycznie sole zwiazku o wzorze 1, sa kwasowymi solami addycyjnymi, otrzymanymi z mocnymi kwasami, które tworza nietoksyczne sole addycyjne, zawierajace dopuszczalne farma¬ ceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek i siarczan.Sole te otrzymuje sie znanymi metodami, np. przez mieszanie roztworów zawierajacych równomolowe ilosci zasady i odpowiedniego kwasu^a nastepnie przez oddzielenie wytworzonej soli przez odsaczenie, o ile jest nierozpuszczalna, albo przez odparowanie rozpuszczalnika.130909 3 Zwiazek o wzorze 1 i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole sa srodkami przeciwgrzybowymi, uzyteczny¬ mi w polaczeniu z nosnikami przy zwalczaniu infekcji grzybowych u zwierzat i u ludzi. Na przyklad, sa one uzyteczne wleczeniu miejscowych zakazen grzybowych u ludzi wywolanych miedzy innymi organizmami, ga¬ tunkami Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, albo w zakazeniach sluzówkowych spowo¬ dowanych przez Candida albicans (np. drozdzyca sluzówki jamy ustnej hifr pochwy). Zwiazki te moga byc uzywane systemicznie wleczeniu systemicznym zakazen grzybowych wywolanych, na przyklad przez Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma lub Blasto- myces.Ocena aktywnosci przeciwgrzybowej wytwarzanych zwiazków m vitro moze byc przeprowadzana przez okreslenie najnizszego stezenia hamujacego (M.I.C.) badanych zwiazków w odpowiednim srodowisku, w którym wzrost konkretnego drobnoustroju nie nastepuje. Praktycznie, serie plytek z agarem, z naniesionym na kazdej z nich badanym zwiazkiem w odpowiednim stezeniu, inokuluje sie standardowa kultura, na przyklad Candida albicans i kazda plytke inkubuje sie nastepnie w ciagu 48 godzin w temperaturze 37°C. Plytki bada sie nastepnie na obecnosc grzybów lub na obecnosc rosnacych grzybów i ocfciotowuje sie odpowiednie wartosci M.I.C. Innymi drobnoustrojami uzywanymi w takich testach moga byc Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Tri¬ chophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis i Torulopsisglabrata.Ocena zwiazków in vivo moze byc prowadzona w seriach poziomów dawkowania przy wstrzykiwaniach dozylnych lub przy podawaniu dootrzewnowym albo przy podawaniu doustnym myszom, które zaszczepiono szczepem Candida albicans. Myszy nieleczone gina w ciagu 48 godzin. Notuje sie poziom dawkowania, przy którym zwiazek zapewnia 50% ochrone przed smiercia w wyniku zarazenia. Zwiazek p wzorze 1 zapewnia co najmniej 50% ochrone przy dawce ponizej 0,5 mg/kg (doustnie lub donaczyniowo).Do stosowania u ludzi, przeciwgrzybowy zwiazek o wzorze 1 lub jego sole moze byc podawany sam, ale na ogól stosuje sie go w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym, wybranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przyklad, mozna go stosowac doustnie w postaci table¬ tek zawierajacych takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza albo w kapsulkach, badz sam, badz w mieszaninie z rozczynnikiem, albo tez w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki zapachowe lub barwiace. Stoso¬ wac go mozna pozajelitowe, na przyklad dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Do stosowania pozajelitowego najlepiej uzywac go w postaci jalowych roztworów wodnych, które moga zawierac inne substancje, na przyklad odpowiednie sole lub glukoze, czyniace roztwór izotoniczny.Do podawania doustnego lub pozajelitowego ludziom, spodziewana dawka dzienna zwiazku przeciwgrzybo- wego o wzorze 1 bedzie wynosila od 0,1 do 5 mg/kg (w dawkach podzielonycljt pod warunkiem stosowania doustnie lub pozajelitowe Tak wiec, tabletki lub kapsulki zawierajace zwiazki czynne winny zawierac od 5 mg do 0,5 g aktywnego zwiazku do podawania pojedynczo albo po dwie lub wiecej w odpowiednim czasie. Lekarz w kazdym przypadku okresli wlasciwa dawke, która bedzie najodpowiedniejsza dla indywidualnego pacjenta, gdyz zmienia sie ona w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji konkretnego chorego. Podane wyzej dawki sa srednie, przykladowo dla przecietnego przypadku. Moga byc oczywiscie indywidualne okolicznosci, w których zaleca sie wyzsza lub nizsza dawke.Alternatywnie, zwiazek przeciwgrzybowy o wzorze 1 moze byc podawany w postaci czopków lub pessa- rium albo moze byc stosowany zewnetrznie w postaci kremu, masci lub pylistego pudru. Na przyklad mozna go wlaczyc w krem zlozony z wodnej emulsji glikoli polietylenowych lub cieklych parafin albo mozna go dodawac, w stezeniach pomiedzy 1 i 10%, do masci zlozonych z bialego wosku lub z bialej, miekkiej parafiny jako podstawy wraz z takimi substancjami stabilizujacymi i zabezpieczajacymi, jakie moga byc potrzebne.Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku.Przyklad. (A) Wytwarzanie 2-chloro-2',4'-dwufluoroacetofenonu (schemat 2 na rysunku).Do mieszaniny 1,3-dwufluorobenzenu (wzór 7) (114 g, 1,0 M) z bezwodnym chlorkiem glinu (146,6 g, 1,1 M) dodano kroplami podczas mieszania, w temperaturze pokojowej (20°C), chlorek chloroacetylu (113 g, 1,0 M). Calosc mieszano dalsze 5 godzin w temperaturze 50—55°C. Powoli dodawano chlorek metylenu (48,5 ml), aby pozwolic na ochlodzenie sie mieszaniny do temperatury pokojowej. Warstwe chlorku metylenu oddzielono, przemyto woda (2 x 320 ml) i usunieto rozpuszczalnik przez destylacje pod obnizonym cisnieniem.Otrzymano jako pozostalosc jasno zólte cialo stale (180 g).Czesc surowego produktu (145 g) krystalizowano z n-heksanem (435 ml) otrzymujac tytulowy zwiazek o wzorze 8 (113 g, 73%) i temperaturze topnienia 47-49°C [wedlug danych literaturowych Von D. Ehlers, H. Bercher i A. Grisk, J. Prakt. Chem. 315,1169 (1973) temperatura topnienia wynosi 46,5°C]. IR (KBr) i NMR (CDCb) sa zgodne ze struktura wytwarzanego zwiazku.(B) Wytwarzanie chlorowodorku 2\4'-dwufluoro-2-/lH-l,2,4-triazol-l-ilo/acetofenonu (schemat 3 na ry¬ sunku).4 130909 Do mieszaniny 1,2,4-triazolu (30,4 g, 0,44 M) (wzór 9) i trójetyloaminy (15,1 g, 0,15 M) we wrzacym pod chlodnica zwrotna octanie etylu (186 ml) dodano roztwór 2-chloro-2\4,-dwufluoroacetofenonu (38,1 g, 0,2 M) (wzór 8) w octanie etylu (80 ml). Mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, nastepnie ochlodzono do temperatury pokojowej i skladniki nierozpuszczalne usunieto przez odsaczenie. Prze¬ sacz przemyto woda (2 x 200 ml), a nastepnie rozpuszczalnik usunieto przez destylacje pod obnizonym cisnie¬ niem. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (ISO ml),a nastepnie dodano (25% wagowo) objetosciowy roztwór gazowego HC1 w izopropanolu. Mieszanine krystalizowano w temperaturze 0°C w ciagu 1 godzinka na¬ stepnie oddzielono przez odsaczenie cialo stale, które wysuszono. Otrzymano tytulowy zwiazek o wzorze 10 (21,6 g, 40%) i temperaturze topnienia 167-170°C. IR (KBr) i NMR (DMSO) byly zgodne ze struktura wytwa¬ rzanego zwiazku.Zwiazek wyjsciowy charakteryzowano w postaci zasady o wzorze 6 otrzymanej w nastepujacy sposób: Do mieszanej zawiesiny wodoroweglanu sodu (16,8 g, 0,2 M) i 1,2,4-triazolu (27,6 g, 0,4 M), we wrzacym pod chlodnica zwrotna toluenie (180 ml) dodano roztwór 2-chloro-2\4,-dwufTuoroacetofenonu (38,1 g, 0,2 M) w toluenie (4*5 ml). Calosc mieszano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 3 godziny, a tworzaca sie podczas reakcji wode, usuwano stosujac nasadke Deana Starka. Mieszanine reakcyjna ochladzano do temperatu¬ ry pokojowej, a nastepnie dodano wode (180 ml). Oddzielono warstwe toluenowa i usunieto rozpuszczalnik przez destylacje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymane jasno brazowe cialo stale krystalizowano z mieszaniny 1:1 octan etylu : n-heksan (70 ml). Produkt, tytulowy zwiazek mial temperature topnienia 103-105°C. IR (KBr) i NMR (CDCb) byly zgodne ze struktura wytwarzanego zwiazku.Analiza % Obliczono Ci o H7F2N3O: C 53,8 H3,16 N 18,82 Znaleziono: C 53,62 H3,15 N 18,68.(C) Wytwarzanie metanosulfonianu l-[2-/2,4-dwufluorofenyIo/-2,3-epoksypropylo] -1H-1,2,4-triazolu (schemat 4 na rysunku).Chlorowodorek 2',4,-dwufluoro-2-/lH-l,2,4-triazol-l-ilo/acetofenonu (59,6 g, 0,23 M) (wzór 10), jodek trójmetylosulfoksoniowy (50,6 g, 0,23 M) i cetrimid (2,1 g) mieszano w toluenie (370 ml) i 20% wagowo/objeto¬ sciowym wodnym roztworze wodorotlenku sodu w temperaturze 60°C w ciagu 3 godzin. Warstwe toluenowa oddzielono i odparowano do objetosci 110 ml, a nastepnie rozcienczono octanem etylu (150 ml). Dodano roz¬ twór kwasu metanosulfonowego (16,6 g, 0,17 M) w octanie etylu (20 ml). Dodano wiecej octanu etylu (100 ml) i calosc mieszano w temperaturze 0°C wciagu 1 godziny. Po odsaczeniu otrzymano tytulowy zwiazek 0 wzorze 11 (43 g, 56%).W goracym spirytusie metylowym (140 ml) rozpuszczono 20 g surowego produktu i dodano wegiel (2 g).Mieszanine odsaczono i przesacz odparowano do objetosci 100 ml i mieszano go w temperaturze 0°C wciagu 1 godziny. Po odsaczeniu otrzymano tytulowy zwiazek o wzorze 11 (7,8 g, 39%) i temperaturze topnienia 128-129°C. IR (KBr) i NMR(DMSO) byly zgodne ze struktura wytwarzanego zwiazku.Analiza % ObliczonodlaCi2Hi3F2N304S: C43,2 H3,9 N 12,6 Znaleziono: C 42,83 H3,92 N 12,96.(D) Wytwarzanie 2-/2,4-dwufluorofenylo/-l,3-bis/lH-l,2,4-triazol-l-ilo/-propanolu-2 (schemat 5 na ry¬ sunku).Metanosulfonian l-[2-/2,4-dwufluorofenylo/-2,3-epoksypropylo]-lH-l,2,4-triazolu (6,7 g, 0,02 M) (wzór 11), 1,2,4-triazol (2,8 g, 0,04 M) (wzór 9) i bezwodny weglan potasu (9,1 g, 0,066 M) mieszano w dwume- tyloformamidzie (35 ml) w temperaturze 90°C w ciagu 4 i 1/2 godziny. Mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej, a nastepnie dodano do wody (170 ml). Mieszanine poddano ekstrakcji chloroformem (2x60 ml), ekstrakty polaczono i przemyto woda (2x 100 ml). Roztwór chloroformowy wysuszono (MgSOO i usunieto rozpuszczalnik przez destylacje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac surowy produkt o wzorze 1 (5,3 g).Surowy produkt rozpuszczono w izopropanolu (50 ml) i dodano (0,5 g) wegla. Mieszanine przesaczono, a przesacz odparowano do objetosci 25 ml. Osad oddzielono i wysuszono otrzymujac tytulowy zwiazek (26 g, 44%) (wzór 1) o temperaturze topnienia 139-140°C. IR (KBr) i NMR (DMSO) byly zgodne ze struktura wytwa¬ rzanego zwiazku.Analiza % Obliczono dla Ci3Hi2F2N6O: C 51,0 H3,92 N 27,5 Znaleziono: C 50,85 H3,92 N 27,74.130909 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 2-/2,4-dwufluorofenylo/-l,3-bis/lH-l,254-triazol-l-ilo/-propanolu-2 o wzo¬ rze 1 lub jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli. znamienny t y m, ze 1,2,4-triazol lub jego kwasowa sól addycyjna poddaje sie, w obecnosci zasady, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze jako zasade stosuje sie weglan potasowy.OH N^N-CH2-C-CH2-rf^ OH Y^N-CHa-C-CH-N-Y2 M Wzór 2 OH N-N-CH2-C-CH2-N-Hjl V ArCL V130 909 . OH NxN-CHrC-CHrrAj "-A R iM wzór 4 N N-CH2-C—CH2 N^sl-CH^C ^ór 5 II w,or 6 || • ._i_rr ' i • W2Ót 7 Schemo/ 1 jQ+CLCH2C0CL-^^JMf Wzór7 F WzóI A/CCHjCL Wzór 8 Schemat 2 VCH ^ Wzór 8 Wzór 9 |l | * ? HN N i| | Schemat 3130 909 ^Hl HCl Wzór 10 Schemat A f i}h /"-" '2 /^ ^CHfN N •CH3SO3H Wzór 11 CL F Im i s*i i2 Wzór II SCH2-N N •CH3SO3H Wzór 9 Schemat 5 c CH^CHflyi CH-iA Wzór 1 PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 2-/2,4-dwufluorofenylo/-l,3-bis/lH-l,254-triazol-l-ilo/-propanolu-2 o wzo¬ rze 1 lub jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli. znamienny t y m, ze 1,2,4-triazol lub jego kwasowa sól addycyjna poddaje sie, w obecnosci zasady, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze jako zasade stosuje sie weglan potasowy. OH N^N-CH2-C-CH2-rf^ OH Y^N-CHa-C-CH-N-Y2 M Wzór 2 OH N-N-CH2-C-CH2-N-Hjl V ArCL V130 909 . OH NxN-CHrC-CHrrAj "-A R iM wzór 4 N N-CH2-C—CH2 N^sl-CH^C ^ór 5 II w,or 6 || • ._i_rr ' i • W2Ót 7 Schemo/ 1 jQ+CLCH2C0CL-^^JMf Wzór7 F WzóI A/CCHjCL Wzór 8 Schemat 2 VCH ^ Wzór 8 Wzór 9 |l | * ? HN N i| | Schemat 3130 909 ^Hl HCl Wzór 10 Schemat A f i}h /"-" '2 /^ ^CHfN N •CH3SO3H Wzór 11 CL F Im i s*i i2 Wzór II SCH2-N N •CH3SO3H Wzór 9 Schemat 5 c CH^CHflyi CH-iA Wzór 1 PL PL PL
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8117379 | 1981-06-06 | ||
| GB8131370 | 1981-10-17 | ||
| GB8206329 | 1982-03-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL236740A1 PL236740A1 (en) | 1983-04-25 |
| PL130909B1 true PL130909B1 (en) | 1984-09-29 |
Family
ID=27261198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982236740A PL130909B1 (en) | 1981-06-06 | 1982-06-03 | Process for preparing novel 2-/2,4-dichlorophenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404216A (pl) |
| EP (1) | EP0069442B1 (pl) |
| KR (1) | KR850001132B1 (pl) |
| AU (1) | AU529987B2 (pl) |
| CA (1) | CA1181076A (pl) |
| DE (1) | DE3262386D1 (pl) |
| DK (1) | DK149849C (pl) |
| EG (1) | EG17222A (pl) |
| ES (2) | ES512882A0 (pl) |
| FI (1) | FI71134C (pl) |
| GR (1) | GR76491B (pl) |
| HK (1) | HK8488A (pl) |
| HU (1) | HU189143B (pl) |
| IE (1) | IE53144B1 (pl) |
| IL (1) | IL65963A (pl) |
| IN (1) | IN158113B (pl) |
| LU (1) | LU88329I2 (pl) |
| MX (1) | MX7119E (pl) |
| MY (1) | MY8800094A (pl) |
| NL (1) | NL930061I2 (pl) |
| NO (2) | NO156128C (pl) |
| NZ (1) | NZ200864A (pl) |
| PH (1) | PH18015A (pl) |
| PL (1) | PL130909B1 (pl) |
| PT (1) | PT75017B (pl) |
| SG (1) | SG80887G (pl) |
| YU (1) | YU42770B (pl) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395942A (en) * | 1980-06-02 | 1995-03-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| US5466821A (en) * | 1981-03-18 | 1995-11-14 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| DE3218130A1 (de) * | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Azolylmethyloxirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide |
| US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
| US4466974A (en) * | 1982-11-16 | 1984-08-21 | Pfizer Inc. | Bistriazole antifungal agents |
| GB8302500D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| GB8304282D0 (en) * | 1983-02-16 | 1983-03-23 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| GB8305377D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3307217A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 1,3-diazolyl-2-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| DE3307216A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide mittel |
| DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
| US4992454A (en) * | 1983-03-16 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof |
| DE3313073A1 (de) * | 1983-04-12 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| GB8313235D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| US4482564A (en) * | 1983-06-03 | 1984-11-13 | Schering Corporation | Triazolyl-substituted propane derivatives |
| DE3332415A1 (de) * | 1983-09-08 | 1985-03-28 | Messerschmitt-Bölkow-Blohm GmbH, 8012 Ottobrunn | Steuerbares stroemungsumlenksystem |
| USH672H (en) | 1986-12-31 | 1989-09-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stable antifungal capsule formulation |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| DE4134125C2 (de) * | 1991-10-15 | 1995-02-02 | Mack Chem Pharm | Triazol-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur rektalen Applikation |
| EP0548553A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active azole compounds, their production and use |
| EP0597049A1 (en) * | 1992-03-04 | 1994-05-18 | Jemlan, Inc. | Antifungal agents |
| ES2040181B1 (es) * | 1992-03-30 | 1994-05-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevas dihidropiridinas. |
| IL105200A (en) * | 1993-03-29 | 1997-03-18 | Teva Pharma | Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives |
| CA2106032C (en) * | 1993-09-13 | 1995-11-07 | Gamini Weeratunga | Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole |
| US6043064A (en) * | 1993-10-22 | 2000-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof |
| NZ270418A (en) | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| CA2139079C (en) * | 1994-12-23 | 1996-05-28 | K.S. Keshava Murthy | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
| CN1054853C (zh) * | 1995-01-11 | 2000-07-26 | 上海三维制药公司 | 氟康唑中间体1－[2－(2,4－二氟苯基)2,3－环氧丙基]－1h－1,2,4－三氮唑及其甲磺酸盐的制备方法 |
| US5770616A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-23 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
| US5665751A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-09 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
| US6200992B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-13 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
| NZ272586A (en) * | 1995-07-17 | 1996-10-28 | Apotex Inc | Process for preparing fluconazole and triazolylepoxypropane precursors |
| US5908855A (en) * | 1996-07-16 | 1999-06-01 | The Procter & Gamble Company | Compositions for treating viral infections |
| GB9605705D0 (en) | 1996-03-19 | 1996-05-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| TW436484B (en) * | 1996-04-24 | 2001-05-28 | Dev Center Biotechnology | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives having a nitrogen-containing heterocyclic methyl substituent, the preparation process and pharmaceutical composition thereof |
| DE19617282A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Bayer Ag | Triazolyl-mercaptide |
| DE19617461A1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-06 | Bayer Ag | Acylmercapto-triazolyl-Derivate |
| DE19619544A1 (de) * | 1996-05-15 | 1997-11-20 | Bayer Ag | Triazolyl-Disulfide |
| DE19620407A1 (de) * | 1996-05-21 | 1997-11-27 | Bayer Ag | Thiocyano-triazolyl-Derivate |
| DE19620590A1 (de) * | 1996-05-22 | 1997-11-27 | Bayer Ag | Sulfonyl-mercapto-triazolyl-Derivate |
| US5710280A (en) * | 1996-07-09 | 1998-01-20 | Development Center For Biotechnology | Preparation of fluconazole and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| NZ328607A (en) * | 1996-09-09 | 1999-08-30 | Hoffmann La Roche | Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions |
| KR100194945B1 (ko) * | 1997-01-29 | 1999-06-15 | 서치영 | 플루코나졸의 제조방법 |
| GR980100028A (el) * | 1998-01-15 | 1999-09-30 | Drug Research Hellas ����� | Φαρμακευτικα προιοντα για τοπικη χρηση που περιεχουν φλουκοναζολη σε συγκεντρωσεις μεταξυ 0,2% και 5% |
| CN1081189C (zh) * | 1998-07-17 | 2002-03-20 | 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 | 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途 |
| IN191188B (pl) | 2000-03-07 | 2003-10-04 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100423666B1 (ko) * | 2001-02-07 | 2004-03-18 | 보령제약 주식회사 | 항진균 외용 제제 |
| HUP0303249A3 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-28 | Sankyo Co | Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2002076955A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Richter Gedeon Vegyeszéti Gyár Rt. | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications |
| US6951654B2 (en) * | 2001-03-27 | 2005-10-04 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent |
| US7226939B2 (en) * | 2002-02-12 | 2007-06-05 | Chandavarkar Mohan A | Thienopyridine analogues with antifungal activity and process thereof |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| US8404751B2 (en) * | 2002-09-27 | 2013-03-26 | Hallux, Inc. | Subunguicide, and method for treating onychomycosis |
| US20050074494A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Xiu-Xiu Cheng | Itraconazole immediate release formulation |
| GB0402491D0 (en) * | 2004-02-04 | 2004-03-10 | Pfizer Ltd | Medicaments |
| US20050282878A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-12-22 | Batchu Chandrasekhar | Process for the purification of fluconazole |
| US20060252940A1 (en) * | 2005-05-05 | 2006-11-09 | Sudhakar Valluri | Crystalline 1-[2-(2,4-difluorophenyl)-oxiranyl methyl]-1h-1,2,4-triazole |
| JP2009513698A (ja) * | 2005-10-31 | 2009-04-02 | デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規な抗菌トリアゾール誘導体 |
| TWI426918B (zh) * | 2007-02-12 | 2014-02-21 | Merck Sharp & Dohme | Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途 |
| KR100909953B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2009-07-31 | 한국화학연구원 | 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 |
| US20090062357A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fluconazole |
| JP2009286756A (ja) * | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | トリアゾール誘導体またはその塩 |
| KR100971371B1 (ko) | 2010-02-04 | 2010-07-20 | 동국제약 주식회사 | 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법 |
| WO2011101862A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Fdc Limited | Stabilized fluconazole polymorph iii formulation |
| EP3351541A1 (en) | 2011-12-11 | 2018-07-25 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| CA2904703A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Hallux, Inc. | Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit |
| BR102013027313B1 (pt) * | 2013-10-23 | 2019-06-18 | Iharabras S.A. Indústrias Químicas | Processo para a preparação seletiva de (1h-1,2,4-triazol-1-il) alcanóis, composto hidrazinil alcanol obtido por tal processo e seu uso |
| RU2538962C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | Противогрибковые соединения на основе производных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана |
| JP6847458B2 (ja) | 2015-09-18 | 2021-03-24 | マイコヴィア ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 抗真菌化合物のプロセス |
| AU2019288677A1 (en) | 2018-06-21 | 2021-01-14 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders |
| CN111518041B (zh) * | 2020-04-24 | 2024-07-26 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种2’4’-二氟-2-[1-(1h-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法 |
| CN111454227A (zh) * | 2020-05-21 | 2020-07-28 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种西洛他唑中间体的制备方法 |
| CN112137972A (zh) * | 2020-09-16 | 2020-12-29 | 石家庄四药有限公司 | 一种氟康唑片剂组合物、片剂及制备方法 |
| KR102434209B1 (ko) * | 2022-01-28 | 2022-08-19 | 전기열 | 천연 오일을 함유한 발모촉진 및 탈모방지용 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1982
- 1982-04-22 EP EP82302075A patent/EP0069442B1/en not_active Expired
- 1982-04-22 DE DE8282302075T patent/DE3262386D1/de not_active Expired
- 1982-05-28 IE IE1285/82A patent/IE53144B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-05-31 HU HU821755A patent/HU189143B/hu unknown
- 1982-06-01 US US06/383,866 patent/US4404216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-02 PH PH27392A patent/PH18015A/en unknown
- 1982-06-03 PL PL1982236740A patent/PL130909B1/pl unknown
- 1982-06-03 IL IL65963A patent/IL65963A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-03 IN IN427/DEL/82A patent/IN158113B/en unknown
- 1982-06-03 KR KR8202493A patent/KR850001132B1/ko not_active Expired
- 1982-06-04 DK DK252282A patent/DK149849C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 GR GR68354A patent/GR76491B/el unknown
- 1982-06-04 AU AU84484/82A patent/AU529987B2/en not_active Expired
- 1982-06-04 PT PT75017A patent/PT75017B/pt unknown
- 1982-06-04 MX MX8210108U patent/MX7119E/es unknown
- 1982-06-04 NO NO821886A patent/NO156128C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 CA CA000404514A patent/CA1181076A/en not_active Expired
- 1982-06-04 YU YU1195/82A patent/YU42770B/xx unknown
- 1982-06-04 ES ES512882A patent/ES512882A0/es active Granted
- 1982-06-04 NZ NZ200864A patent/NZ200864A/en unknown
- 1982-06-04 FI FI822005A patent/FI71134C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-05 EG EG319/82A patent/EG17222A/xx active
-
1983
- 1983-03-18 ES ES520794A patent/ES8404348A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-08 SG SG808/87A patent/SG80887G/en unknown
-
1988
- 1988-01-28 HK HK84/88A patent/HK8488A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 MY MY94/88A patent/MY8800094A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930061C patent/NL930061I2/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88329C patent/LU88329I2/fr unknown
-
1994
- 1994-11-02 NO NO1994019C patent/NO1994019I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL130909B1 (en) | Process for preparing novel 2-/2,4-dichlorophenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol | |
| HU194839B (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds | |
| GB2099818A (en) | Triazoles | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| FI78693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. | |
| IE56055B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0072623B1 (en) | Imidazole antifungal agents | |
| CS195322B2 (en) | Fungicide and method of preparing active substances therefor | |
| KR870001391B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| IL44794A (en) | Antimicrobial compositions containing certain 1,2,4-or 1,2,3-triazolyl o,n-acetal derivatives | |
| IE54972B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| CS228931B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu | |
| IL45771A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1-(2-phenoxy-3-hydroxy-alkyl)-1,2,4-triazole derivatives | |
| JPS59176266A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌薬 | |
| EP0126581A1 (en) | Antifungal triazole derivatives | |
| EP0102727B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| EP0113509B1 (en) | 1,3-bis(triazolyl)-2-amino-2-aryl-propane derivatives and pharmaceutical fungicidal compositions containing them | |
| FI83777C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| CS241073B2 (en) | Fungicide for plants protection and method of active substances production | |
| DK164362B (da) | Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| CS228949B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu | |
| DK163876B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 1-stillingen heterocyclisk substituerede 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-halogen-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DD202565A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer pilzbefall verhindernden verbindung | |
| CS235337B2 (cs) | Způsob výroby derivátů triazolu |