PL131162B1 - Process for preparing novel derivatives of 4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidin-4-one - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4H-pirydo[l,2-a]-pirymi- dynonu-4.W japonskim opisie zgloszeniowym Kokai nr 76-146497 oraz w Ann, Rep. Samkyo Res. Lab., 29, 75—98 i(1977) opisano szereg pochodnych 4H-piry- do[l,2-a]-pirymidynonu-4 zawierajacych w pozycji 3 podstawnik aminoalkilowy, w którym grupa aminowa stanowi czesc reszty morfolinowej, pi- perydynowej lub piperazynowej. Jak podano zwiazki te znajduja zastosowanie jako czynniki dzialajace na uklad sercowo-naczyniowy oraz na centralny uklad nerwowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku róznia sie od tych znanych zwiazków obec¬ noscia szczególnych podstawników w pierscieniu piperydynowym i odmiennym dzialaniem farma¬ kologicznym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne 4H-pirydo[l,2-a]-pirymidynonu-4 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie, kazdy oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, lub atom chlorowca, R* oznacza nizsza grupe alkilowa, Alk oznacza grupe alkinelowa, R oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom Wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza gru¬ pe alkoksylowa lub grupe hydroksylowa, zas R5 oznacza atom wodoru.Okreslenie „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza nasycone grupy weglowodoro¬ we o prostych lub rozgalezionych lancuchach weglowych o 1—6 atomach wegla, takie jak np. 9 grupa metylowa, etylowa, 1-metyloetylowa, 1,1- -dwumetyloetylowa, propylowa, butylowa, penty- lowa, heksylowa i tym podobne, okreslenie „niz¬ sza grupa alkilenowa" uzyte przy definiowaniu podstawnika Alk obejmuje proste lub rozgalezio- io ne nasycone lancuchy alkilenowe o 1—4 atomach wegla.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja wlasciwosci zasadowe i w zwiazku iz tym moga byc przepro¬ wadzane w terapeutycznie czynne nietoksyczne U formy kwasowych soli addycyjnych dzialaniem odpowiednich kwasów, przykladowo kwasów nie¬ organicznych, jak kwas chlorowcowodorowy ta¬ kich jak kwas solny, bromowodorowy i tym po¬ dobne oraz kwas siarkowy, azotowy, fosforowy i 20 tym podobne lub kwasów organicznych jak przy¬ kladowo kwas octowy, propionowy, hydroksyocto- wy, 2^hydroksypropionowy, 2nketopropionowy, (ma- lonowy) bursztynowy, maleinowy, fumarowy, 2- -hydroksybursztynowy, 1,2-dwuhydroksybursztyno- 25 wy, cytrynowy, benzoesowy, 2-fenyloakrylowy, migdalowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4nmetylobenzenosulfonowy, cy- kloheksanosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4- -amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne 30 kwasy. Sole moga byc (przeprowadzone w wolne 131 162131162 3 4 zasady dzialaniem alkaliów.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie wedlug wynalazku polega na tym, ze odpowiedni aktywny ester o wzorze 2 podda¬ je sie reakcji z odpowiednio podstawiona pipery¬ dyna o wzorze 3. We wzorze 2 R1, R», R* i Alk maja wyzej .podane znaczenie, a W oznacza aktywna grupe estrowa taka jak atom chlorow¬ ca, zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu lub grupe sulfonyloksylowa np. metylosulfonyloksylo- wa, 4Hmetylofenylosulfonyloksylowa lub tym po¬ dobne.We wzorze 3 R, R*, R5 maja wyzej podane zna¬ czenie. Reakcje prowadzi sie w sposób typowy dla procesu N-aikilowania, korzystnie w odpo- wiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak przykladowo nizszy alkanol taki jak metanol, etanol, propanol, butanol lub tym po¬ dobny alkohol; weglowodór aromatyczny taki jak benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen lub tym podobny; eter taki jak 1,4-dioksan, l,l'-oksybis- propan lub tym podobny, keton taki jak 4nmety- lopentanon-2; N,N^wumetyloforimamid; nitroben¬ zen lub tym podobne. Dodatek odpowiedniej za¬ sady takiej jak weglan lub kwasny weglan alka¬ licznego metalu lub ziem alkalicznych mozna stosowac w celu wiazania kwasu wydzielajacego sie w trakcie reakcji. Jako promotora reakcji do¬ daje sie mala ilosc jodku odpowiedniego metalu, np. jodku sodowego lub potasowego. Przez pod¬ wyzszenie temperatury osiaga sie zwiekszenie szybkosci reakcji i korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej pod chlodnica zwrotna. Przebieg reakcji ilu¬ struje schemat L Niektóre zwiazki wyjsciowe stosowane w spo¬ sobie wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi, inne zas sa zwiazkami znanymi. Sposób ich wy¬ twarzania jest podany ponizej.Zwiazki posrednie o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje sie droga konwersji grupy hydroksylowej odpowiednich'alkoholi o wzorze 4 do reaktywnej grupy latwo odszczepialnej, przykladowo na dro¬ dze reakcji alkoholu o wzorze 4 z chlorkiem tio- nylu, chlorkiem sulfurylu, piejciobromkiem fos¬ foru, chlorkiem fosforylu, chlorkiem metanosul- fonylu, chlorkiem 4-metylobenzenosulfonylu lub z tym podobnym srodkiem, zgodnie ze schema¬ tem 2.Alkohole o wzorze ogólnym 4 stosowane jako zwiazki wyjsciowe w powyzszej reakcji otrzymu¬ je sie droga cyklizacji odpowiednio podstawionej 2-aminopirydyny o wzorze 5 z zastosowaniem rea¬ genta o wzorze 6, w którym R1, R* i R* maja wyzej podane znaczenie, R* oznacza atom wodo¬ ru lub R* i L lacznie tworza wiazanie pojedyn¬ cze, przy czym L oznacza odpowiednia latwo od- szczepialna grupe, taka jak przykladowo nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa, grupa aminowa, grupa aminowa podstawiona jedna lub , dwoma nizszymi grupami alkilowymi lub tym po¬ dobne. Reakcje cyklizacji prowadzi sie przy mie¬ szaniu polaczonych reagentów, jesli zachodzi po- trzeba, ewentualnie w obecnosci odpowiedniego obojetnego rozpuszczalnika takiego jak przykla¬ dowo weglowodory aromatyczne, alicykliczne lub aromatyczne, przykladowo w obecnosci heksanu, cykloheksanu, benzenu lub tym podobnych; piry¬ dyna; N^N-dwumetyloformamid i tym podobnych amidów. Podwyzszenie temperatury sprzyja zwiek¬ szeniu szybkosci reakcji i czasami korzystnie re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Przebieg reakcji ilustruje schemat 3.Piperydyny o wzorze 3 stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazki wyjsciowe opisa¬ ne sa w 'belgijskim opisie patentowym nr 858 101 i otrzymuje sie je droga kondensowania chlorow- cobenzoilu z odpowiednio podstawiona pary|ijsqj} o wzorze 7 i odpowiednio podstawionym lH-tólo* lem o wzorze 8, a nastepnie redukcji powstalej dwuwodoropiperydyny o wzorze 9, przykladowo redukcji katalitycznej w obecnosci odpowiednie¬ go katalizatora przykladowo palladu na weglu aktywowanym lub temu podobnego i nastepnie hydrolizy benzoilowej pochodnej o wzorze 10 w srodowisku alkalicznym, zgodnie ze schematem 4.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne posiadaja uzyteczne wlasciwosci farmakologiczne. Sa bardzo aktywnymi antagonistami serotoniny i jako takie znajduja zastosowanie w leczeniu wielu schorzen, w których uwalnianie serotoniny jest waznym zjawiskiem. Skutecznosc dzialania zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku jako anta¬ gonistów serotondny zostalo jasno dowiedzione wynikami uzyskanymi po przeprowadzeniu spe¬ cjalnych testów, w których zbadana zostala anta- gonistyczna wobec serotoniny aktywnosc zwiaz¬ ków o wzorze 1.Próba 1. Antagonistyczne dzialanie na efekt serotoniny przeprowadzone na tetnicy ogonowej szczura. Do badania uzyto tetnice ogonowe nie karmionych samców szczurów o wadze 210—235 g.Wypreparowano z kazdej tetnicy dwa spiralne paski o dlugosci 5—6 om i szerokosci 2 mm i u- mieszczono pionowo w 100 ml naczyniu zawiera¬ jacym tlenki roztwór Krebsa-Henneleifa. Maksy¬ malne skurcze pasków tetnic uzyskiwano przez dodawanie do naczynia pojedynczych dawek se¬ rotoniny w ilosci 40 mg/ml, przy czym dodawa¬ nie trwalo 2 minuty i powtarzane bylo w odste¬ pach 10 minutowych. Amplitudy skurczów mie¬ rzono przed i 5 minut po dodaniu leku. Po splu¬ kaniu zwiazek agonistyczny dodawano ponownie trzykrotnie w celu stwierdzenia czy skurcze wy¬ stepuja ponownie i ulegna normalizacji.W tablicy 1 podano wartosci EDu wyrazone w mg/ml dla szeregu zwiazków o wzorze ogólnym 1, wyznaczone w wyniku przeprowadzonych do¬ swiadczen. EDgo oznacza wartosci minimalnych stezen badanych zwiazków powodujacych reakcje amplitudy skurczów do 50% ich zwyklej warto¬ sci.Próba 2. Efekty uzyskane w próbach ze zmiana chorobowa zoladka. a) Zmiany chorobowe wywolane zwiazkiem 48/80.Zwiazek 48/80 bedacy mieszanina oligomerów 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60131162 5 i otrzymanych przez kondensacje 4-metoksy-N^me- tyldbenzenoctanaminy i formaldehydu jest silnie dzialajacym uwalniaczem czynnych W naczyniu krwionosnych amin np. histaminy i serotoniny.Szczury po wstrzyknieciu im zwiazku 48/80 wy¬ kazuja zmiany w przeplywie krwi w róznych nieladach naczyniowych, sinice uszu i konczyn powstajaca w ciagu 5 minut od chwili Wstrzyk¬ nieci* zwiazku i padaja w szoku po uplywie okolo 30 minut. Mozna uniknac szoku i nastepnie smierci szczurów jesli podda sie je dzialaniu kla¬ sycznego zwiazku antagonistycznego HI. Jednakze efekty stymulujace Wydzielanie soku zoladkowe¬ go nie ulegaja zahamowaniu i szczury .potrakto¬ wane zwiazkiem 48/80 oraz chronione od szoku zwiazkiem aktfegonitstycznym Hi wykazuja wszy¬ stkie symptomy intensywnego dzialania gruczo¬ lów zoladkowych. Pó smierci stwierdza sie u wiekszosci zwterzat makroskopowe rozdete zolad¬ ki z nieprawidlowa zawartoscia oraz chropowate jasno-czerwone plamy na blonie sluzowej odpo¬ wiadajace miejscom rozpadlych gruczolów. Szereg znanych antagonistów serotoniny jak np. mety- sergid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pi- pamjperon, stpiperoh, pizotifen i metergólin calko¬ wicie zapobiegaja sinicy uszu i konczyn jak rów¬ niez schorzeniom strefy gruczolowej zoladka i nieprawidlowym jego rozdeciom. b): Samce szczurów szczepu Wistar o wadze 220—250 g glodzone przez noc podajac im tylko wod£ w zadanej ilosci. Badane zwiazki podano szczurom droga pokarmowa w postaci roztworu lub zawiesiny w wodnym srodowisku. Szczur kon¬ trolny i szczur „czysty" otrzymaly zwiazek testo¬ wy. Po uplywie godziny wszystkim szczurom po¬ dano podskórnie 5-[4^dwufenylometylo)-l-pipera- zynylometylo]-l-metyló-lH-benzimidazolo-2-meta- nol w ilasci 2^5 mg^kg. ,W dwie godziny pó po¬ daniu droga pokarmowa zwiazku testowego wstrzy¬ kuje sie dozylnie wszystkim szczurom z wyjat¬ kiem szczura „czystego" swiezo rozpuszczony w wodzie zwiazek 48/80 w stezeniu 0,25 mg/ml.W cztery godziny po wstrzyknieciu dozylnym zwiazku 48/80 szczury poddaje sie dekapitacji i usuwa sie zoladki, które badane sa nastepnie pod wzgledem ich rozdecia i zawartosci (plyn, krew, pozywienie). Po przeplukaniu ocenia sie zmiany chorobowe w skali od 0 do +++ odpowiednio od zupelnej nieobecnosci widocznych zmian do stopnia najwyzszego odpowiadajacego czerwonym, chropowatym plamom pokrywajacym wiecej niz polowe strefy gruczolowej zoladka.W tablicy 1 zestawiono dla szeregu zwiazków o wzorze ogólnym 1 równiez dawki w mg/kg cie¬ zaru ciala, po których u 50% badanych zwierzat nie pojawiaja sie rozdecia zoladka jak równiez zmiany chorobowe w jego strefie gruczolowej {wartosci ED60).Dane przedstawione w tablicy 1 sluza wykaza¬ niu przydatnosci aktywnosci farmakologicznej wszystkich zwiazków okreslonych wzorem ogól¬ nym 1, wytwarzanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zapobiegaja calko¬ wicie zmianom chorobowym spowodowanym nad- Tablica 1 R1 1 H 1 H 1 H H | 6—CH, 1 H 1 H R* H 8—CH8 7—CH, | 7—Cl 8—CH8 : 7—Br 6—CH, Tetnica ogonowa EDM 0,14 0,31 0,31 0,63 0,16 0,31 0,08 Zmiany chorobowe zoladka ED50 (mg/kg) 0,08 0,04 | 0,63 | 0,63 | 0,63 1 1,25 0,16 miernym uwalnianiem serotoniny oraz blokuja wywolywane serotonina skurcze tkanki oskrzelo¬ wej i naczyn krwionosnych, tetnic oraz zyl.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w leczeniu wrzodów przewo¬ du pokarmowego, skurczu wlókien oskrzeli w dy¬ chawicy oskrzelowej, hemoroidów, zylaków i po¬ dobnych schorzen wywolywanych przekrwieniem biernym i zastojem.W zwiazku z wlasciwosciami przeciwzastoino^ wymi i przeciwprzekrwiennymi zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku moga byc przy¬ gotowywane w wielu formach farmaceutycznych w zaleznosci od celów ich stosowania. Aby spo- rzadzic formy farmaceutyczne, odpowiednie efek¬ tywne ilosci poszczególnych zwiazków w formie zasady lub addycyjnej soli kwasowej laczy sie w odpowiedni sposób z dopuszczalnymi farmaceu¬ tycznie nosnikami. Nosniki te i sposób ich zasto¬ sowania uzaleznione sa od formy, w jakiej lek ma byc stosowany. Kompozycje takie przygoto¬ wuje sie w dawkach jednostkowych, korzystnych przy stosowaniu doustnym, doodbytniczym lub w iniekcjach pozajelitowych. Dla przykladu przy przygotowywaniu preparatów do stosowania do¬ ustnego moga byc uzyte rózne media farmaceu¬ tyczne, jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne w przypadku gdy maja to byc do¬ ustne plynne formy takie jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nosniki jak skrobie, cuk¬ ry, kaolin, substancje poslizgowe, wiazace, srodki dezintegrujace i tym podobne w przypadku table¬ tek, pudrów, pigulek i kapsulek.Z powodu ich latwego uzycia tabletki i kapsul¬ ki sa najkorzystniejszymi formami jednostkowy¬ mi do stosowania doustnego, w których stosowa¬ ne sa stale nosniki farmaceutyczne.Do stosowania pozajelitowego nosnikiem jest za¬ zwyczaj woda, przynajmniej w duzej ilosci, oraz inne skladniki przykladowo do poprawienia roz¬ puszczalnosci. Formy iniekcyjne przygotowuje sie np. z uzyciem jako nosnika roztworu soli, roztwo¬ ru glukozy lub mieszaniny roztworów sold i glu- 15 20 26 30 35 40 45 50 55 Aktywnosc zwiazków o wzorze 1, w którym R, R4, R5 oznaczaja atomy wodoruj R* oznacza grupe metylowa a Alk oznacza grupe —CH*—CHf—131162 kozy. Iniekcyjne zawiesiny równiez sa przygoto¬ wywane z uzyciem cieklych nosników, czynników zawieszajacych itp.Kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 dzieki zwiekszonej rozpuszczalnosci w wodzie w stosunku do rozpuszczalnosci odpowiedniej wol¬ nej zasady sa oczywiscie 'bardziej korzystne w przy¬ gotowywaniu wodnych kompozycji.Wyjatkowe korzystne jest tworzenie wyzej wy¬ mienionych form farmaceutycznych w postaci da¬ wek jednostkowych, z uwagi na latwosc w stoso¬ waniu oraz równomiernosc dawkowania. Okresle¬ nie formy jednostkowej stosowane zgodnie z opi¬ sem i zastrzezeniami oznacza fizycznie odrebne jednostki, z których kazda zawiera okreslona ilosc substancji czynnej potrzebnej do uzyskania poza¬ danego efektu terapeutycznego w polaczeniu z od- powiednim wymaganym nosnikiem. Przykladem takich form jednostkowych sa tabletki (wlacza¬ jac tabletki nacinane lub powlekane), kapsulki, pigulki, pudry w pakietach, proszki w oplatkach, roztwory iniekcyjne lub zawiesiny dozowane ly¬ zeczkami lub lyzkami stolowymi itp. ich odmia¬ ny. Ilosc czynnej substancji potrzebnej do stoso¬ wania waha sie w zaleznosci od konkretnych wa¬ runków, a wiec od rodzaju oraz ostrosci schorze¬ nia. Na ogól zadawalajace wyniki uzyskuje sie iprzy stosowaniu dawek od 0,005 do okolo 1 mg czynnej substancji na 1 kg ciezaru ciala, a szczególnie od okolo 0,01 do okolo 0,5 mg na 1 kg ciezaru ciala iprzy podaniu jednorazowym lub wie¬ lokrotnym.Z uwagi na przeciwzastoinowa i przeciwprze- fcrwieniowa czynnosc zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku tego rodzaju scho¬ rzenia cieplokrwistych zwierzat leczy sie droga podawania im efektywnych terapeutycznie dawek zwiazków o wzorze ogólnym 1, a takze ich far¬ maceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli ad¬ dycyjnych w mieszaninie z odpowiednimi nosni¬ kami.W ponizszych przykladach ilustrujacych sposób realizacji sposobu wedlug wynalazku, jesli nie podano inaczej, czesci sa czesciami wagowymi, a wartosci temperatury wyrazone sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 3,8 czesci 3^(2-chlo- ro-etylo)-2,8-dwumetylo-4H^pirydo[l,2-a]pirymidy- nonu-4, 3 czesci 3-<4-pirydylo)-l.H-indolu, 10 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 240 czesci 4-metylo-pemtanonu-2 miesza sie przez 20 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco przez ziemie krzemkowa. Po odparowaniu przesa¬ czu pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chroma¬ tografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac jako faze ruchoma mieszanine trójchloro- metanu i metanolu w stosunku objetosciowym 90:10. Po zebraniu czystych frakcji rozpuszczal¬ nik odparowuje sie, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny propanolu-2, 2,2/-oksybispropanu i 4-metylopentanonu-2. Otrzymuje sie 4,7 czesci -3[2-<4-KlH^iodolilo-3)-l^pdiperydynjo-/etylo]-2,8- - temperaturze topnienia 235,9°C.Przyklad II. Postepujac sposobem podanym w przykladzie I i stosujac odpowiednie ilosci su¬ rowców wyjsciowych otrzymuje sie równiez 3-[2- -(4-(lH-indoilo-3)-l-piperydyno)-etylo]-2,7-dwume- , tylo-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynon-4 o temperatu¬ rze topnienia 203,7°C, 7-chloro-3-[2-.(4-(lH-indoilo- -3)-l-piperydyno)etylo]-2-metylo-4HHpirydo-(l,2-a]- -pirymidynon-4 o temperaturze topnienia 240,9°C, 3-(2-(4-(lH-indolilo-3)-l-piperydyno)etylo]-2,6,8- io -trójmetylo-4H-pirydo[l,2-a]-pirymidynon-4 o tem¬ peraturze topnienia 223,4°C, 7-bromo-3-[2-<4-(lH- -indolilo-3)-l-piperydyno)etylo]-2-metylo-4H-piry- do(l,2-a]-pirymidynon-4 o temperaturze topnienia 224,8°C, 2-metylo-3-[2H[4-(7-metylo-lH-in)dolilo-3)- 15 -l-piperydyno]-etylo]4H-pirydo(l,2-a]pirymidynon- -4 o temperaturze topnienia 261,5°C, cis-3-{2-[4- -(lH-indolilo-3)-3-metylo-l-piperydyno]etylo]-2- -metylb-4H-pirydo[l,2-a]-pirymidynon-4 o tempe¬ raturze topnienia 211,7°C. 20 3-[2-t4-(5-metyloksy-lH^indolilo-3)-l-piperydy- no]-etylo]-2-metylo-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynon-4 o temperaturze topnienia 198,8°C, pólwodzian 3- -[2-[4-(5-hydroksy-lHnindolilo-3)-l-piperydyno]- -etylo]-2^metylo-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynonu^l, 25 dwuchlorowodorek 7-bromo-3-(244-(lH-indolilo-3)-l- -pi!perydyno]etylo]-2-metylo-4H-pirydo(l,2-a]piry- midynonu-4 o temperaturze topnienia 227,9— 234,2°C (z rozkladem), dwuchlorowodorek 3-|2-[4- -(lH-mdolilo-3)l^iperydyno]etylo]-2,8^wumetylo- 30 -4H-pirydo(l,2-a]pirymidynonu-4 o temperaturze topnienia 2827°C i dwuchlorowodorek 3-[2-[4-(lH- -indolilo-3)-l-piperydyno]etylo]-2,7^dwumetylo-4H- -pirydylo[l,2-a]Hpirymidynonu-4 o temperaturze topnienia 250,1—259,4°C. 36 Przyklad III. Mieszanine 4,8 czesci 3-(2- -chloroetylo)-2,6^dwumetylo-ffl:-pixydci[l,2-a]-piry- midynonu-4, 4 czesci 3J(41PiPeryidylo)-lH-indolu 8,5 czesci weglanu sodowego i 120 czesci 4-metylo- pentanonu-2 miesza sie przez noc we wrzeniu 40 pod chlodnica zwrotna z uzyciem separatora wo¬ dy. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodaje sie wody i wydzielony produkt odsacza sie, roz¬ puszcza w mieszaninie trójchlorometanu i meta¬ nolu w stosunkach objetosciowych 90:10, otrzy- 45 many roztwór przesacza sie przez zel krzemion¬ kowy i z przesaczu odparowuje sie rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2 i otrzymuje sie 2,5 czesci <$1%) 3-i[2-(4-(lH-indolilo- -3)-l-piperydyno)etylo]-2,6-dwumetylo-4H^pirydo- 50 [l,2-a]-pirymidynonu-4 o temperaturze topnienia 224,9°C.Przyklad IV. Postepujac sposobem podanym w przykladzie III i stosujac równowazne ilosci odpowiednich substancji wyjsciowych otrzymuje 55 sie 3-[2-(4-{lH-indolilo-3)-l-piperydyno)etylo]-2-me- tylo-4H-piryda['l,2-a]pirymidynon-4 o temperatu¬ rze topnienia 209,2°C.Zastrzezenie patentowe 60 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pi- rydo[l,2-a]-pirymidynonu-4 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R* kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub atom chlorow- fó ca, R* oznacza nizsza grupe alkilowa, Alk oznacza131 162 nizsza grupe alkilenowa, R oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe hydroksylo¬ wa, zas R5 oznacza atom wodoru oraz ich dopusz¬ czalnych farmaceutycznie kwasowych soli addy¬ cyjnych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R8 i Alk maja wyzej podane znaczenie a W oznacza .aktywna grupe estrowa, taka jak atom ohlorow- 10 ca lub grupa sulfonyloksylowa, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R, R4 i R& maja wyzej poda¬ ne znaczenie, prowadzi sie reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym z dodatkiem zasa¬ dy, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna i ewentual¬ nie wytworzona wolna zasade przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addy¬ cyjne. o u C6H|C-halo + iÓ + fio yzór 7' 2¥^ *—¦ TH kondensacji ^ff^S 0' R *2Ór C6H5-C-131162 i R! R N-aMw»ww? R-^^^NL^R O ™*^!^x£&L&w wzór 3 Schemat / 0 h/zór i R*V R^MlY^Alk-OH 0 Hzór 4 lk/orzeniS y/ctyt/nego R! N^R3 estrtt R Schema/ 2 •-^i^Alk-W 0 wzór 2 mor 5 ? / R.-C-CH 3 \ 0 ii C-L Alk-OR6 wzór 6 Schemat 3 PZGraf. Koszalin A-141 85 A-4 Cena 100 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 60 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pi- rydo[l,2-a]-pirymidynonu-4 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R* kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub atom chlorow- fó ca, R* oznacza nizsza grupe alkilowa, Alk oznacza131 162 nizsza grupe alkilenowa, R oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe hydroksylo¬ wa, zas R5 oznacza atom wodoru oraz ich dopusz¬ czalnych farmaceutycznie kwasowych soli addy¬ cyjnych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R8 i Alk maja wyzej podane znaczenie a W oznacza .aktywna grupe estrowa, taka jak atom ohlorow- 10 ca lub grupa sulfonyloksylowa, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R, R4 i R& maja wyzej poda¬ ne znaczenie, prowadzi sie reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym z dodatkiem zasa¬ dy, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna i ewentual¬ nie wytworzona wolna zasade przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addy¬ cyjne. o u C6H|C-halo + iÓ + fio yzór 7' 2¥^ *—¦ TH kondensacji ^ff^S 0' R *2Ór C6H5-C-131162 i R! R N-aMw»ww? R-^^^NL^R O ™*^!^x£&L&w wzór 3 Schemat / 0 h/zór i R*V R^MlY^Alk-OH 0 Hzór 4 lk/orzeniS y/ctyt/nego R! N^R3 estrtt R Schema/ 2 •-^i^Alk-W 0 wzór 2 mor 5 ? / R.-C-CH 3 \ 0 ii C-L Alk-OR6 wzór 6 Schemat 3 PZGraf. Koszalin A-141 85 A-4 Cena 100 zl PL PL