PL133210B1 - Process for preparing novel 7-/2,6-dibromo-4-methylphenyl/-2,3-dihydro-imidazo /1,2-a/-imidazoles - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych pochodnych 7-/2,6-idi- brxmo-4-mie/tylofeny!lo,/^,3-dihydro-iim)ida'zolu oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych, o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycznych.Nowym zwiazkom Odpowiada wjzór ogólny 1, w którym. R oznacza aitom wodoru lu'b grupe metylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje 2-/2,6-diibromo-4-meitylofenylo-imin'Ci/- -imidazoliny o wzorze 2 z zwiazkiem keto o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chloru, bromu, lub jodu.Reakcja zachodzi skutecznie 'przez ogrzewanie skladników reakcji, zwlaszcza w obecnosci polar¬ nego lub niejpolannego organicznego rozpuszczal¬ nika, w temperaturach od okolo 60 do 180°C.Specjalne warunki reakcji zaleza w znacznym stopniu od reaktywnosci soibistraltów reakcji. Reak¬ cje mozna prowadzic w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, np. trietyloaminy.Zwiazki wyjsciowe o wizorze ogólnym 2 sa zna¬ ne z literatury no. isa one opisane w belgijskich ostpisach patentowych nr 623 305, 687 657 i 705 944.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa znane z literatury i znajduja sie w handlu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku imidazo [l,2/]imidazole o wzorze ogólnym 1 mozna zwyklym sposobem przeprowadzic w ich fizjologicznie do- 10 15 25 30 puszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowied¬ nimi do twoirzenia soli kwasami sa, nx. kwasy mineralne, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, .kwas azdtowy lulb kwa¬ sy organiczne, jak nip. kwas octowy, propionowy, maslowy, ka/pronowy, kwas walerianowy, kwas szcza¬ wiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas mlekiowy, kwas winowy, 'kwas cy¬ trynowy, kwals jablkowy, kwas benzoesowy, kwa!s p-hydroksybenzoesowy, kwas p-aminobenzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas imetanolsullfonowy, kwas etanoisiulfionowy, 8-ichlaro'teofilina itp.Nowe zwiazki o wzorze 1 oraiz ich soile addy¬ cyjne z kwasami maja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne. Na podstawie badan na szczu¬ rach mozna bylo .ustalic, ze zwiazki posiadaja silne dzialanie obnizajace czestotliwosc bicia ser¬ ca.Zwolnienie czestotliwosci bicia serca wynosi o- kolo 3Wo przy dawce wynoszacej 1,0 mJg/fcg po¬ dawanej dozylnie i przy dawce wynoszacej 16 mgfclkg podawanej doustnie. Badana substancje czynna podawano dozylnie 12 zwierzetom, a do¬ ustnie 18 zwierzejtom. Na podstawie tego dziala¬ nia zwalniajacego tetno zwiazki te nadaja sie do traktowania chorób wiencowych. Znaleziono, np. ze zwiazki te wprowadzane do rdzenia szczurów 133 210133,210 w ilosci 0,2—1,2 mg/kg obnizaja czestotliwosc bi¬ cia serca do 150 uderzen na minute.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami mozna podawac dojeilitowo lub pozajelitowo. Dawki do stosowania doustnego wy¬ nosza 0,1'— 0 wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac równiez z innego rodzaju sub¬ stancjami czynnymi. Gdjpowiednimi galenowymi formami uzytkowymi sa, njp. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, emulsje luib proszki. Do ich wytwarzania moga znalezc zastosowanie zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze lub nosni¬ ki lub srodki irozkruiszajace i nadajace poslizg lub substancje powodujace osiagniecie dzialania prze¬ dluzonego. Wytwarzanie takich form uzytkowych prowadzi sie w zwykly sposób.Nastejpujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek bez ograniczenia ijego zakresu.Przyk lad I. 7-^2,6-dibromo-4-:mety(l'0-fenyilo/- A3Hdihyidr©-5-metylk-imidalzo[l,2-a]imidaz!Oll o wzo¬ rze la. 4,75 g 2-/2l,6-di:briomo-4-mdtylofenyloimino/1midazo- lidyny (0,i014 mola) ogirzewa sie razem z 1,4 m,l (120%) •chloroaoeltonu w 215 ml eteru monomety- lowego glikolu przez 12 godzin pod chlodnica zwrotna. TOzeziioczysta mieszanine reakcyjna za¬ teza sie w prózni do sucha i pozostajacy jako pozostalosc jasnobraiziowy olej rozjpulszcza sie w 1 n HOl. Roztwór kwasu solnego aljkaAizuje sie rozcieniczonym lugiem sodowym do wartosci dH 7 i poczawszy od tej wartosci pH (frakcjonuje sie przy wzrastajacych wartosciach pH (NaOH) i eks¬ trahuje eterem. Jednorodne ekstrakty eterowe (kontrola na podstawie cftiroimatogramu cienkowar¬ stwowego) laczy sie, osusza siarczanem magnezu i zateza w prózni. Nowy imidazo[il,2-a]imidazol wytraca sie poczaitkowo w postaci oleistej, po krótkim czasie jednak nastepuje wykrystalizowa¬ nie. Wydajnosc 0,95 g, co odipowiaida 17,9tyo wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia C^HjgBraNa (37!lyl) znaleziono: C 42,05 H 3,18 Obliczono: 42,08 3,53 43,07 11,32 -Przyklad II. 7-y2,6-dibromo-4-metylofenylo/- 5 -^S-dihydro-SjGHdimetyao-imidazoIl^-aliimidazol o wzorze ,lb. '5,0 g (iO,OH5 mola) 2-/26-dlilbromo-4--me!ty!l'ofenyao- imino/-imidazoilidyny ogrzewa sie (razem z 1,8 g (11101%) 96% 3-chJoro-24?Uitanonu w 25 ml eteru monometylowego glikolu przez okolo 30 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna zateza sie w prózni do sucha li (pozostaly jako pozostalosc olej rozjpuszcza sie win kwasie solnym.Roztwór w kwasie solnym alkalizuje sie rozcien- czonym NajOH do wartosci pH 7 i od tej war¬ tosci pH frakcjonuje sie przy wyrastajacych war- tosciach pH (NaOH) i ekstrahuje eterem. Jedno¬ rodne w swietle cienkowarstwowych cbroimatogra- mów ekstrakty eterowe laczy sie, osusza siarcza¬ nem magnezu i usuwa eter w prózni. Pozostajacy olej krystalizuje po krótkim czasie. Wydajnosc 0,4 g, co odipowiaida 7°/o wyidajnosci teoretycznej, iteimiperajtuira topnienia 1'5'4-h1156°C. 25 Cl4Pi^r2N3 (385,1) znaleziono: C 43,80 H 3,89 Br 41,68 N 10,9 obliczono: 43,6t6 3,93 4d,50 10,9 10 15 20 30 Zastrzezenie pa tem t O'we Siposób wytwarzania nowych 7-A6-'dibromo-4- metylof'eny^lo/-2,3-dihydro-iniidaizo[;l,2-a]imidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom 35 A wodoru lub grujpe. metylowa oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwalsanii, znamienny tym, ze 2-/'2,6-d,i- bromo-4-nietyiofenyJioi/-:inimo-;imidazolidyne o wzo¬ rze 2 wfprowadza sie. w reakcje z zwiazkiem keto o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej po- dane znaczenie i X oznacza atom chloru, bromu luib jodu i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z kwasem.1*33 210 CH: N N R Br 1 Br CH3 WZÓR Br H3C-0-N= Br WZÓR 2 R CH.XH— C \ X' O WZÓR 3 WZÓR 1 a WZÓR Ib PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie pa tem t O'we 1. Siposób wytwarzania nowych 7-A6-'dibromo-4- metylof'eny^lo/-2,3-dihydro-iniidaizo[;l,2-a]imidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom 35 A wodoru lub grujpe. metylowa oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwalsanii, znamienny tym, ze

2. -/'2,6-d,i- bromo-4-nietyiofenyJioi/-:inimo-;imidazolidyne o wzo¬ rze 2 wfprowadza sie. w reakcje z zwiazkiem keto o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej po- dane znaczenie i X oznacza atom chloru, bromu luib jodu i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z kwasem.1*33 210 CH: N N R Br 1 Br CH3 WZÓR Br H3C-0-N= Br WZÓR 2 R CH. XH— C \ X' O WZÓR 3 WZÓR 1 a WZÓR Ib PL PL PL PL PL PL PL