PL134315B1 - Process for preparing novel 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazoles - Google Patents

Process for preparing novel 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazoles Download PDF

Info

Publication number
PL134315B1
PL134315B1 PL1982238095A PL23809582A PL134315B1 PL 134315 B1 PL134315 B1 PL 134315B1 PL 1982238095 A PL1982238095 A PL 1982238095A PL 23809582 A PL23809582 A PL 23809582A PL 134315 B1 PL134315 B1 PL 134315B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
pyridyl
compounds
mixture
triazole
Prior art date
Application number
PL1982238095A
Other languages
English (en)
Other versions
PL238095A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL238095A1 publication Critical patent/PL238095A1/xx
Publication of PL134315B1 publication Critical patent/PL134315B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 3'-podstawionych-|5'-v/!2-'amino-4-pirydy- lo-/l',2',4'^triazi(>Ti ewentualnie w postaci ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie. Zwiazki te oraz ich sole, sa antagonistami rejpapitora H2 histaminy, a zatem sa przydatne do regulowania wydzielania zoladkowego.
Jednym ze znanych skutków fizjologicznego dzia¬ lania histaminy jest stymulowanie wydzielania kwasu zoladkowego. Stwierdzono, ze specyficzny receptor histaminy, receptor histaminy H2, utrzy¬ muje Stymulujace dzialanie histaminy (Black i in.
Nature, 1972, 236, 385). W zwiazku z tym przepro¬ wadzono szerokie badania w celu znalezienia czyn¬ ników blokujacych receptor H2 i tym samym ob¬ nizajacych poziom wydzielania kwasu zoladkowe¬ go.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 905 984 oraz nr 4 027 0218 podano, ze pirydyna podstawiona grupa tioalkilowa, oksyal- kilowa, tiomocznikowa i oksyaflkilomocznikowa jest inhibitorem aktywnosci hiteltaminy i receptora hi¬ staminy H2. W opisach patentowych Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 4 002 797 i nr 4 024 271 po¬ dano, ze guanidyny podstawione grupami tioalki- lowymi, aminoafflkilolwymi i ofcsyalkilowymi sa rów¬ niez mnibitooirami aktywnosci histaminy. Lipinski w. opisie patentowym Stanów Zjednoczonych A- meryki nr 4276 297 wykazal ostatnio, ze szereg 10 19 20 nowych 'pochodnych 5'-/4-pirydyloM',2',4'-itriazoli stanowi inhibitory receptora histaminy H2 i ze zwiazki te sa uzyteczne w terapii przeciwwrzodo- wej.
Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych 3'-piod- stawionych-l5/^2-ammo-4-p1irydylloi/-il',2/,4,-'triazoli, antagonistów histaminy H2, które stanowia czyn¬ niki zapobiegajace wydzielaniu, a zatem sa przy¬ datne w leczeniu wrzodów ukladu trawiennego, oraz innych schorzen wywolanych lu'b spotegowa¬ nych przez nadkwasote zoladka. Budowa szcze¬ gólowa nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiona jest wzorem o- gólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, R' oznacza atom wodoru, gruipe metylowa luib etylo¬ wa, zas Y oznacza atom wodoru, gruipe hydroksy- metylowa, lu/b gruipe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla i ich farmaceutycznie dopuiszczailinych soli. Ko¬ rzystne sa awiazki, w których podstawnik R ozna¬ cza gru'pe metylowa lub grupe etylowa R' oznacza atom wodoru a Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa lub hydroksymetylowa.
Wedlug wynalazku sposób wytwarzania 3'-pod- staw.ionydh-5/-/2^miino-4-pirydyloy-l/,2',4,-triazoli o wzorze ogólnym 1, w kltórym R, R' i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, polega na kontaktowaniu zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca a Y ma wyzej podane zna¬ czenie, z wodnym roztworem alkiloaminy o wzo¬ rze HNRiR' i ewentualnym przeksztalceniu otrzy- 134 315134315 S 4 Jesli zachodzi potrzeba, zwiazki o wzorce 1, mo¬ ga byc uzyskane z soli addycyjnych w postaci wol¬ nych zasad przez potraktowanie odpowiednia za¬ sada a nastepnie eksftrakcje odpowiednim rozpusz- 5 czalnikiem organicznym.
Zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole sa aktywnymi czynnikami przeciwwydzielniczymi oraz sa antagonistami H2 histaminy a co za tym idzie sa cenne terapeutycz¬ nie w leczeniu nadkwasoty zoladka i wrzodu tra¬ wiennego. Rozumie sie pod tym leczenie wrzodów oraz innych schorzen wywolanych wydzielaniem kwasu zoladkowego. Zwiajzki te moga byc poda¬ wane pacjentom róznymi tradycyjnymi drogami jak: doustnie, dozylnie lub pozajelitowó. Korzyst¬ nie zwiazki podawane sa doustnie w jednej lub kilku dawkach 2—fiK) mg na kg wagi ciala pacjen¬ ta , korzystnie 500—2000 mg dziennie, Jezeli zale¬ cane jest podawanie domiesniowe lulb dozylne to zwiazki te powinny byc podawane w dawkach dziennych 1—20 mg na kazdy kilogram wagi pa¬ cjenta. Jednakze pewne modyfikacje w wielkosci dawki moga wystepowac w zaleznosci od stanu pa¬ cjenta, oraz od zwiazku jaki uzyto w leczeniu.
Zwiazki te moga byc 'podawane same albo w kombinacji z nosnikami i rozpuszczalnikami stoso¬ wanymi w farmacji w pojedynczych lub wislckrct- nych dawkach. Odpowiednimi farmakologicznymi M nosnikami moga byc obojetne srodki rozpuszcza¬ jace lub wypelniacze, sterylne roztwory wodne o- raz rózne rozpuszczalniki organiczne. Mieszaniny farmakologiczne utworzone przez zmieszania no- „ wyoh zwiazków o wzorze 1 ,lub*ieh soli z odpo- ' wiednimi nosnikami, podaje sie pacjentom w po¬ staci talbldtek, proszków, kapsulek, pastylek, sy¬ ropów itp. Te mieszaniny moga ewentualnie za¬ wierac równiez inne dodatki jak srodki smakowe i zapachowe, srodki sklejajace, (rozozynnik leku ftp.
Przy podawaniu doustnym tabletki moga za¬ wierac rózne rozczyriniki np. cytrynian sodu. Do tabletek dodaje sie ponadlto takie zwiaizki jak skro¬ bia, kwas alginowy, pewne zlozone krzemiany o- 45 raz srodki sklejajace jak polrwinylopirolidon, sa¬ charoza, zelatyna i akacja, zwiazki o charakterze smarujacym takie jak stearynian magnezu, siar¬ czan sodowo-laurylowy i talk. Stale zwiazki o po¬ dobnych wlasciwosciach mcga byc takze zastoso- N wane w miekkich i twardych kafpsulkach zelaty¬ nowych. Najlepszymi ma&erialiami beda laktoza lufo cukier mlekowy, oraz glikol polietylenowy o du¬ zym ciezarze czasteczkowym. Kiedy podaje sie do¬ ustnie zawiesiny wodne lub eliksiry, substancja 50 aktywna moze byc zmieszana z preparataimi slo¬ dzacymi lub poprawiajacymi smak, ze srodkami barwiacymi oraz, jesli to konieczne, ze srodkami emulgujacymi lulb ulatwiajacymi powstawanie za¬ wiesin. manego zwiazku w farmaceutycznie dopuszczalna . sól.
^""Zwlazlci pgsrednie do syntez zwiazków ópisa- J TiychJ wzorem 1 * przedstawione sa wzorem 2, w ¦ którym Y oznacza atom. wodoru, grupe alkilowa / zabierajaca .1—4 atomów wegla, lub grupe hy- j^*koksymetylowa,i X oznacza atom chlorowca, ""*zwlais^c^^chloTQ. Zwiazki te mozna stosowac e- wentualnie w .postaci soli.
W praktycznej realizacji wynalazku nowe zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym Y oznacza afoim wodo¬ ru, grupe alkilowa lub hydroksyloalkilowa moga byc otrzymane w sekwencji reakcji przedstawio¬ nych na zalaczonym schemacie. Podana numera¬ cja dwu pierscieni heterocyklicznych przedstawio¬ nych na schemacie jest stosowana w calym opisie.
Jak przedstawiono na schemacie, 2-chloroweoizo- nikotynonitryl poddaje sie dzialaniu alkoholanu metalu alkalicznego takiego jak metanodan sodowy w metanolu jako rozpuszczalniku, w temperaturze 15°—35°C. Nastepnie dodaje sie równomolowa ilosc hydrazydu odpowiedniego kwasu karboksylowego rozpuszczonego w odl^^ietlnim rozpuszczalniku.
Korzystnie w metanolu,, mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia przez okolo 20 godzin.
W przypadku pochodnej 3-hydroksymetylGwej e- wentualnie wartosc pH utrzymuje sie w przedzia¬ le 9—'10 podczas wrzenia przez dodawanie rozcien¬ czonej zasady, ^Ap. wedorotlenku metalu alkfecz- nego — korzysltnie wodorotlenku sodu. W otrzy¬ manym zwiazku, produkcie posrednim o wzorze 2, podstawnik w pozycji 3' okresla hydrazyd kwaso- wy* Uzyty w syntezie. Przykladowo zastosowanie hydrazydu kwasu octowego w syntezie prowadzi do 3'-metylOJ5'-/2-chlorowco-4-pirydyloy-ll',2/,4'-,tria- zohi. Zastosowanie hydrazydu kwasu propionowe- go prowadzi do 3/-etylo^'-/2-chlorowcoT4-pirydyloi/ M',2',4'-tr.iazolu, a hydrazydu kwasu glikolowego do S^hydroksymietylo^^-chlorowoo^-pirydylo/- -l',2',4'-itriazolu.
Chlorowcowe pochodne zwiazku o wzorze 2 o- statecznie .przeksztalca sie w pochodne aminowe przedstawione wzorem 1 poprzez ogrzewanie w wodnym roztworze alkiloaminy, w temperaturze 160 do lO0°C, przez okolo 20 godzin. Przyklado¬ wo, korzystny zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grujpe etylowa, a R' oznacza atom wodo¬ ru, moze byc otrzymany z chlorowcowej pochod¬ nej okreslonej wzorem 2 oraz uwodnionej etyloa- miny poprzez ogrzewanie w temperaturze 160— lf80oC przez okrefs 16 do 18 godzin.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne no¬ wych zwiazków o wzorze 1 moga byc latwo o- trzymane w reakcji wolnej zasady z odpowiednim mineralnym lub organicznym kwasem badz w roz¬ tworze wodnym, badz w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym. Sole w stanie stalym moga byc otrzymane przez wytracenie lub tez przez od¬ parowanie rozpuszczalnika. Farmaceutycznie do¬ puszczalne sole wchodzace w zakres wynalazku to: chlorowodorek, siarczan, dwusiarozan, mesyian, to- sylan, azotan, fosforan, octan, mleczan, maleinian, fumaran, cytrynian, winian, burlsiztynian, gluko- niam i tym podobne. Korzystne sa chlorowodorki.
U Preparat podaje sie w rozpuszczalnikach takich jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub w iah komlbinacjach. Korzystnie nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa poda¬ wane doustnie w postaci pojedynczych dawek za¬ wierajacych odpowiednia ilosc aktywnego farma-134: 5 teologicznie zwiazku w polaczeniu z odpowiednim nosnikiem lub rozpuszczalnikiem.
•Przykladami takich dawek sa paistylki lub kap¬ sulki zawierajace od okolo 100 mg do 500 mg sub¬ stancji aktywnej czyli zwiazku o wzorze 1, który 8 stanowi 50*/o^9C*/t masy calej tabletki lub kap¬ sulki. Przy podawaniu domiesniowym moga byc stosowane roztwory zwiazków o wzorze 1 w ste¬ rylnych uwodnionych lub wodnych roztworach ta¬ kich jak: uwodniony glikol propylenowy, roztwór chlorku sodu, dekstrozy lufo kwasnego weglanu so¬ du. Takie roztwory powinny byc odpowiednio bu¬ forowane jesli to konieczne, i ciekly rozcienczal¬ nik powinien byc najpierw doprowadzony do izo- tonicznosci za pomoca soli fizjologicznej lub gluko- ** zy.
Przygotowanie odpowiednich sterylnych srodków w postaci cieklej jest dobrze znane. Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako czynników zapobiega- jacych sekrecji oraz jako antagonistów histaminy H2 moze byc okreslona za pomoca standardowych badan farmakologicznych takich jak: /l/ pomiar ich mozliwosci przeciwstawiania sie dzialaniu hi¬ staminy, która nie jest blokowana antyhistamina na przyklad mepiraimina; /2/ pomiar mozliwosci obnizenia wydzielania kwasu zoladkowego w zo¬ ladkach psów forbaczy Heidenhein, które byly u- •przednio traktowane pentagastryna w celu pobu¬ dzenia wydzielania kwasu zoladkowego. M Aktywnosc zwiaaków o wzorze 1 przeciwko pro¬ dukowaniu wydzielin zoladkowych sprawdzono na • przytomnych pisach — tortoaczach Heidenhein, któ¬ rym przez cala noc nie dawano pozywienia. Do stymulowania: wydzielania kwasu uzyto pentaga- M stryny (Peptarion — Ayerst) wyprowadzanej w spo¬ sób ciagly do podskórnej zyly ncgi w dawkach, które jak wczesniej ustalono, powoduja maksymal¬ ne wydzielanie kwasów zoladkowych. Soki zolad¬ kowe zbierano dziesieciokrotnie od kazdego psa 40 co 30 minut i mierzono z dokladnoscia do 0,1 ml.
Stezenie kwasu okreslono przez miareczkowanie 1,0 ml soku zoladkowego do pH 7,4 za pomoca 0,1 N roztworu wodojxritenfciu sodu, uzywajac bhirety automatycznej oraz pH-metru ze szklaina elektroda * (Radiometr). Lekarstwo lufo rozczynnik lekarstwa podawano dozylnie 90 minut po wprowadzeniu pentagastryny w dawkach 1 mg/kg. Efekt anty- wydzielnkzy w stosunku do kwasu zoladkowego obliczono porównujac najnizsza zawartosc kwa w wydzielinach po podaniu lekarstwa, ze srednia zawartoscia tuz przed podaniem leku. Stwierdzono, ze zwiazki opisane w przykladach: II, III, VIII, podawane w dawkach 10 mg,/kg lufo mniejszych powoduja wstrzymanie wydzielania kwasów u 95 psów o 5 Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako antago¬ nistów histaminy — H2, okreslono w sposób na¬ stepujacy: swinki morskie zabito gwatlownie cio¬ sem w glowe, wyjelo serceA analizowano prawy *> przedsionek serca. Przedsionki serca umieszczono izomerycznie w lazni tkankowej (ilO ml) kontrolo¬ wanej termicznie (32±2°C) zawierajacej utleniony (95*/o tlenu i 5*/t dwutlenku wegla) bufor Krebsa- -Henseleita. Uklad stalbiizowano okolo 1 godziny: U t w tym czasie laznie kilkakrotnie przeplukiwano.
Skurcze przedsionków sledzono za pomoca prze¬ kaznika skurczów i rozkurczów polaczonego z kar- diotachometrem i .rejestratorem poligraficznym Grassa. Po otrzymaniu zaleznosci dawka — odzew w stosunku do histaminy, laznia zawierajaca kaz¬ dy przedsionek serca byla przeplukiwana kilka¬ krotnie swiezym buforem i szybkosc ponownie zrównowazonych przedsionków ponownie sprowa¬ dzono do podstawowej.
Nastepnie dodano testowane zwiazki w ustalo¬ nych dawkach i ponownie rejestrowano krzywa hi- stamiriowa dawka t— odzew w obecnosci antago¬ nistów. Wyniki wyrazono jako stosunek dawek: stosunek stezenia histaminy wymaganego do wy¬ wolania polowy maksymalnej stymulacji w obec¬ nosci i pod nieobecnosc antagonisty. Ustalono rów¬ niez pozorna stala dysocjacji antagonisty recepto¬ ra — H2, pAj. Uzyskano odstepujace wyniki: zwiazki opisane w przykladach II, III i VI, osia¬ gaja wartosc pA2 6,0 lub wieksze, zwiazki opisane w przykladach V i VIII, Nosiagaja wartosc pA2 pomiedzy 5,0 i 6,0. Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek jiie ograniczajac jego zakresu.
Przyklad I. 3'-metylo-o'-,/12-*ohloro-4^pirydylo/ y-^^^-iriazol. Przyklad ten ilustruje otrzymywa¬ nie produktu posredniego o wzorze 2. [5,9 g /49,8 mmoW 2-cttk>iOiizc5iikotyrionitryflu zmieszano z me- tanolamem sodowym /5,2 mmola/ utworzonym z 120,2 mg sodu metalicznego i 100 ml metanolu. Re¬ agenty mieszano przez gddzine w temperaturze 25°C a nastepnie dodano 3,7 g /49,9 mmoli/ hy¬ drazydu kwasu, octowego. Po kilku minutach roz¬ twór stal sie klarowny. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 20 godzin, po którym to czasie zaczal wypadac osad. Mieszanine utrzymy¬ wano w stanie wrzenia jeszcze przez 120 godzin i w ciagu tego czasu osad rozpuscil sie. Mieszanine ochlodzono a osad który ponownie wypadl odsaczo¬ no. Lugi pokrystalizacyjne zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i nowa porcja osadu wypadla z roztworu. Po odsaczeniu i wysuszeniu preparatu otrzymano 1,8 g H&lwl 3'-metyio^5'-/2-chlbro-4-pi- rydylo/-il',i2',4'-triazolu o temperaturze topnienia 215—!218°C.
Analiza elementarna: Obliczono: C 49,37 H 3,63 N 28,79 Ol 18,22 Znaleziono: C 49,22 H 3,84 N 28,35 Cl 17,74 Przyklad II. 3'nmetyio-i5V2-metyloamino-4- -pixydyIoy-l'X4'^triazol. 6,8 g /27,23 mmolai/ 3'-metylo-6'-/2-ichloro-4-{pi- rydyloy-a'X4'-triazolu /otrzymanego wedlug przy¬ kladu 1/ zmieszano z 50 ml 40P/o wodnego roztwo¬ ru rnetyloaminy. Rozfcwór umieszczono w reaktorze o pojepanosci 150 mfl, wykonanym ze stali nierdze¬ wnej i reaktor ogrzewano przez 21 godzin w tem¬ peraturze 170°C. Po schlodzeniu lodem, reaktor' o- twarto i zawartosc reaktora zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem.
Otrzymano pomaranczowy olej, który wkrótce wykrystalizowal. Surowe oleiste cialo stale potrak¬ towano mieszanina octanu etylu i metanolu otrzy¬ mujac bialawe cialo stale, które odsaczono i ó- suszono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 2,1 g surowego produktu. Produkt ten przekryfta- /134 315 8 lizowano ponownie z mieszaniny octan etylu-meta¬ nol. Po zatezeniu i oziebieniu wytracilo sie 211 mg produktu o temperaturze topnienia 294-^295°C. Po dluizlszym staniu z lugów macierzyistyah wytracilo sie 395 mg /Wo/ 3,-metylo-5/-/2-m8tyloamino-4-pi- irydylo/-il',2',4'-triazolu o temperaturze -topnienia 208—2aO°C.
Widmo N/MR /MejjSO/ d 7,98 /Id, 1H/, 7,05 /m, 3H/, 2,86 /szeroki s, 3H/, 2,42 /s, 3H/. :¦¦<¦.
Przyklad III. 3'-metylo45V2-etyloaiminor4-pi- rydyJloi/-a/,2',4'-triazol. 1,6 g /3,22 mim-dla/ 3'-metylo-6V2-chloro-4-piry- dyloZ-ll^S^-triazolu /otrzymanego wedlug przykla¬ du Ii/ zmieszano z 50 ml 7<)P/o wodnego roztworu etyloaminy i umieszczono w reaktorze o pojem¬ nosci 150 ml wykonanym ze stali nierdzewnej.
Reagenty ogrzewano przez 16,6 godziny w tempe¬ raturze 170°C. W analogiczny sposób 4,4 g /22,61 mmola/ 3,-metylo-i5/H/2-chloiro-4-pirydy)10(/-l/,2/,4/- -triazolu zmieszano z 50 ml 70fyo wodnego roztwo¬ ru etyloaminy i ogrzewano przez 16,5 godziny w temperaturze 170°C. Po ochlodzeniu, zawartosc o- bu reaktorów zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac surowy produkt w postaci bra¬ zowej masy. Usunieto wode poprzez kilkakrotne odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem z me¬ tanolem, w wyniku tego otrzymano surowy staly produkt o barwie brazowej. Surowy produkt kry¬ stalizowano z mieszaniny aeetonitryfl-etanol otrzy¬ mujac cialo stale o bairwie brazowej i o , tempe¬ raturze topnienia 22l3—227°C. Ponowna krystaliza¬ cja z mieszaniny acetonitryl-etanol dal 1,636 g /26^/a/ 3,-meltylo^5'-/2-etyloaiminQ-4^pirydylo/-l,,2/,4'- -triazolu w postaci bialawego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 226-J228°C.
Widmo NJVLR/Me2SO/ d 8,03 /IH, oV, 7,03 /2H, m/, 6,57 /IH, t/, 3,33 /2H, m/, 2,43 /3H, s/, 1,17 /3H, t/.
Analiza elementarna dla wzoru C10H13N5 Obliczono: C 59,09 H 6,45 N 34,46 Znaleziono: C 58,76 IH 6,42 N 34,48 Przyklad IV. Wodzian 5'-./2-ohloro-4-pirydy- loM',2',4'-triazolu.
Przyklad ten podaje spcsób otrzymywania zwiaz¬ ków posrednich o wzorze 2. 6,9 g /49,8 mmola/ 2-dhloroizonikotynonitrylu zmieszano z katalityczna iloscia metanolami sodo¬ wego /3,8 moli/ .otrzymanego z 86,4 mg sodu me¬ talicznego w 100 ml metanolu. W ciagu 5 minut caly izonflkotynionitryl rozpuscil sie. Mieszanine u- trzymywanó przez 1 godzine w temperaturze 25°C a nastepnie dodano 3,0 g /49,9 mmola/ hydrazydu kwasu mrówkowego uzyskujac w ten sposób kla¬ rowny roztwór. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia. Po 3 godzinach wypadal osald. Kontynuo¬ wano utrzymywanie mieszaniny w stanie wrzenia w sumie pnzez 24 giodainy. Po oziebieniu odsaczono wytracony zólty osad. Lugi macierzyste zatezono otrzymujac druga porcje osadu. Sumaryczna wy¬ dajnosc procesu wyniosla 4,9 g /50l%/ 5'-/2-chloro- -4-pirydylo/-a',2',4'-triazolu o temperaturze topnie¬ nia 184—tt86°C.
Analiza elementarna dla wzoru C7H5CIN4 H20 Obliczono: C 42,33 H 3;55 N 28,21 25 30 Znaleziono: C 42,53 H 3,74 N 28,37 Przyklad V. 5,-/l2-etyloamino-4-pirydylci/-l/,2/, 4'-triazol. 4,8 g /26,53 mmola/ 5V^-chloro-4-pirydylo/l',2', 5 4'-triazolu /ctrzymanogo wedlug przykladu IV/ zmieszano z 70 ml wodnego roztworu etyloaminy i reagenty umieszczono w reaktorze o pojemnosci 150 ml wykonanym ze stali nierdzewnej. Reaktor ogrzewano przez 18 godzin w temjperaturze 170°C. 10 Po ochlodzeniu zawartosc reaktora odsaczono i przesacz odparowano otrzymujac pomaranczowy o- lej. Ten surowy produkt poddano oczyszczeniu chromaitograificznemu na 400 g zelu krzemionko¬ wego uzywajac jako eluent octan etylu. Otrzyma- 15 no 2,li58 g /43l°/»/ 5V2-etyioamino-4-pirydylio/-l',2',4'- -triazolu w postaci ciala stalego o zabarwieniu kremowym i o temperaturze topnienia 153—i15g°C.
Widmo* N1MIR ^Me2SO/ 8 8,3'8 /s, IH/, 7,9«3 A, IH/, 6,96 Im, 2H/, 6,53 /t, IH/, 3y25 /m, 2H/, ivl3 7t, 20 3iH/.
Analiza elemenitarna dla wzoru C9NUN5 Obliczono: C 57,12 H-5,86 N 37,02 Znaleziono: C 56,56 H 5,84 N 36,53 Przyklad VI. Pólwodzian 3'-etylo-5'-2-etyloa- mino-4-/pir3Hdyloi/-i',2/,4/-triazolu. 5,0 g /36,08 mmola/ 2-chloroizonikotynonitrylu zmieszano^ z kataliczna iloscia metanolanu sodowe¬ go w metanolu, przygotowanego ze 124 mg /5,39 mmola/ sodu i 100 ml metanolu. Roztwór miesza¬ no w temperaturze 25°C przez 1 godzine, po czym dodano 6,0 g /I31,9 mmola/ hydrazydu kwasu pro- pionowego. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 40 godzin. Dodano nowa porcje 3,3 g /17,5 mimola2hydrazydu kwasu propionowego i u- trzymywano mieszanine w stanie wrzenia jeszcze przez 120 godzin. Po oziebieniu zatezono ja pod zmniejszonym cisnieniem do 'pomaranczowego o- leju, który roztarto z mieszanina eter-octan etylu- An -metanol aby usunac mala ilosc zóltego osadu, 40 - który nie zawieral grupy ohroimoforowej.
Roztwór macierzysty ponownie zatezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac pomaranczo¬ wy olej. Olej ten zmieszano z 75 ml 70tyo wodnego 43 roztworu etyloaminy i umieszczono w reaktorze stalowym o pojemnosci 150 ml. Reaktor ogrzewa¬ no pnzez 17 godzin w temperaturze 160°C. Po o- chlodzeriiu zawartosc reaktora zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac zielony olej, który 50 zadano mieszanina octanu etylu i metanolu w ce¬ lu usuniecia osadu nie wykazujacego absorbcji promieni ultrafioletowych.
Roztwory macierzyste ponownie zatezono pod próznia otrzymujac olej, który chromatografowano 55 na zelu krzemionkowym. Jako eluent stosowano mieszanine 95:5 octan etylu-metanol. W ten spo¬ sób otrzymano 2114,1 mg /2,&/*/ pólwodzianu 3'-ety- lo-5/-/2^etyloaiminoT4-pirydylo/-il',2/,4'-triaz!Olu o temperaturze topnienia 142—.144°C. 60 Widmo NMR/CDCI3/ <5: 9,3 /szeroki s, IH/, 7,8 /d, IH/, 7,53 — 7,2 /m, 3H/, 3,53 M, IH/ Vi H20/, 3,41 /m, 2iH/, 2,9fl /q 2H/, 1,40 /t, 3H/, 1,13 /t, 3H/.
Analiza elementarna dla wzoru C11H15N5. ;V« H20 Obliczono: . C 58,3® H 7flis \ . N 30,95 * Znaleziono: C 58,07 H 6,89 N 30,62134 315 9 Przyklad VII. 3'-nydroksymetyio-i5'-/2-chloro- -4-pirydyW-ll',2',4'-triazol.
•Przyklad ten ilustruje otrzymanie produktów przejsciowych okreslonych wzorem 2. 23;5 g /169,6 mimoli/ 2-cMoroizoniko'tynonitrylu rozpuszczono w 300 ml metanolu zawierajacego 21,7 mmola metylanu sodu sporzadzonego z 500 mg so¬ du. Roztwór mieszano przez 1 godzine w tempera¬ turze 2i5°C, po czym dodano 15,3 g /)16'9,6 mmola/ hydrazydu kwasu glikolowego. Mieszanine utrzy¬ mywano w stanie wrzenia przez 2,5 godziny. Po ochlodzeniu, mieszanine reakcyjna zatejzono pod izmniejlszonym cisnieniem i zastapiono metanol roz¬ tworem dioksan-woda 1:1 stosowanym jako roz¬ puszczalnik. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 6 godzin, dodajac od czasu roztwór wodorotlenku sodowego, a:by^ utrzymac wartosc pH pomiedzy 9 a 10. Mieszanine przesadzono na gora¬ co i klarowny przesacz pozostawiono na 60 godzin w temperaturze 25°C. W tym czasie wytracil sie* osad S^hy^koksymetyfo-S^^-cMoro^^iryWylo/-!'^', 4'-tniazolu o temperaturze topntórila 106—d68°C w ilosci 17,6 g /4i9*/o/. Wedlug wysokorozdzielczej spektroskopii mateowej dla zwjariku o wzorze C8H7N4OCI: dla izotopu *701 masa czasteczkowa obliczona wynosila 212.0278, znaleziona 212.0274, dla izotopu •'Ol obliczona masa czasteczkowa 210.0308, znaleziona 210j03)11.
Widmo NMR/MeiSO) 8 8,43 7d, 1H/, 7,87 /m, 2H/, 4,67 /s, 2H.
Analiza elementarna dla wzoru C8H7ON4O Obliczono: C 45,62 H 3,35 N 26,60 Znaleziono: C 45,70 H 3,67 N 26,55 Przyklad VIII. a^ydrokteymetylo-S^/a-etylo- amino-4-piryidylo-i/-l',2',4'-itraazol. 5,0 g /23,74 mmola/ S^hydroksymetylo-iS^^-chlo- 10 15 20 25 as ro-4-piirydylo/-fl',2',4'-triazolu /otrzymanego sposo¬ bem podanym w przykladzie VII/ zmieszano ze 1O0 ml 50% . wodnego roztworu etyloaminy i u- mieszczono w reaktorze stalowym. Reaktor ogrze¬ wano przez 18 gadzin w temperaturze I80qC. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc roztarto z mieszanina metanolu i octanu etylu. Otrzymany 'bszowy osad /3,6 g/ odsaczono i rekryfcitalizowano z mieiszaniny octan etylu metanol. Otrzymano 1,9 g /&GP/qJ SMhydiroksymetylcMS^a-etylo-amino^-piry- dyiiOi/-il',2',4'-triazolu o temperaturze topnienia 226— 223°C.
Widmo NMR/Me2Sq/ d: 7,93 /d, 1H/, 6,97 /im, 2H7, 6,47 /t, liH/, 4,6 /:s, 2H/, 3,27 /m, 2H/, 2,83 /t, 3H/.
Analiza dla wzoru CioH^N^O Oblozono: C 54,78 H 5,98 N 31,96 Znaleziono: C 54,53 H 6,15 N 311,49 Zastrzel ze nie patentowe Sposób wytwarzania nowych 3'-podStawionych- J5'-i/2-amino-4-piryldylOi/-l/,2',4/-triazoli o wzorze o- gólnym 1, w którym Y oznacza atom wodoru, gru¬ pe hydroksymetylowa lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R oznacza gru'pe alkilowa a R' 0- znacza atom wodoru, gruipe metylowa lub etylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnyoh soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca a Y ma wyzej podane znaczenie, "kontaktuje sie z wodnym roz¬ tworem alkiloaminy o wzorze HNRR' i ewentual¬ nie przeksztalca sie otrzymany zwiazek w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól. /134 315 H \.
Wzon h W-ii—\ H NRR' :i Wzór 2 N- + Y-C^ O NHNH2 Y-4 N N H Wztf/" 2 N 4 1N 4' 5' \3 2^ Y^2,rN N NRR1 H Tizórl Schemat DN-3, zam. 772/85 Cena 100 zl
PL1982238095A 1981-08-31 1982-08-31 Process for preparing novel 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazoles PL134315B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29822481A 1981-08-31 1981-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL238095A1 PL238095A1 (en) 1984-03-26
PL134315B1 true PL134315B1 (en) 1985-08-31

Family

ID=23149579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982238095A PL134315B1 (en) 1981-08-31 1982-08-31 Process for preparing novel 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazoles

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0074229B1 (pl)
JP (1) JPS5846083A (pl)
KR (1) KR860000103B1 (pl)
AR (1) AR230994A1 (pl)
AT (1) ATE19078T1 (pl)
AU (1) AU534063B2 (pl)
CA (1) CA1177485A (pl)
DE (1) DE3270423D1 (pl)
DK (1) DK160303C (pl)
ES (1) ES515366A0 (pl)
FI (1) FI78085C (pl)
GR (1) GR77241B (pl)
HU (1) HU188328B (pl)
IE (1) IE53586B1 (pl)
IL (1) IL66673A (pl)
PH (1) PH17423A (pl)
PL (1) PL134315B1 (pl)
PT (1) PT75481A (pl)
YU (1) YU42795B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004091480A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
BRPI1011192A2 (pt) 2009-05-07 2016-03-15 Gruenenthal Gmbh derivados de carboxamida e ureia aromáticas substituídas como ligantes de receptor de vaniloide, composição farmacêutica, uso e processo para preparação dos referidos derivados
EP2431035A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
CA3166630A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276297A (en) * 1979-06-18 1981-06-30 Pfizer Inc. Pyridylaminotriazole therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI78085C (fi) 1989-06-12
PH17423A (en) 1984-08-08
KR840001155A (ko) 1984-03-28
HU188328B (en) 1986-04-28
GR77241B (pl) 1984-09-11
DK160303C (da) 1991-08-05
IL66673A0 (en) 1982-12-31
IE822087L (en) 1983-02-28
EP0074229B1 (en) 1986-04-09
CA1177485A (en) 1984-11-06
YU196382A (en) 1985-03-20
IE53586B1 (en) 1988-12-21
PL238095A1 (en) 1984-03-26
DK160303B (da) 1991-02-25
IL66673A (en) 1986-04-29
DE3270423D1 (en) 1986-05-15
ES8308324A1 (es) 1983-08-16
JPS5846083A (ja) 1983-03-17
KR860000103B1 (ko) 1986-02-19
AU534063B2 (en) 1984-01-05
PT75481A (en) 1982-09-01
AR230994A1 (es) 1984-08-31
AU8784182A (en) 1983-03-31
DK386882A (da) 1983-04-07
ES515366A0 (es) 1983-08-16
FI822999A0 (fi) 1982-08-30
EP0074229A1 (en) 1983-03-16
ATE19078T1 (de) 1986-04-15
FI78085B (fi) 1989-02-28
FI822999L (fi) 1983-03-01
YU42795B (en) 1988-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4806536A (en) Piperazinyl-substituted pyridine and imidazole anti-arrhythmic agents
US4968804A (en) Bipyridine compounds
US4520025A (en) Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
GB2140412A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0050458B1 (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them
JPS607997B2 (ja) ヒダントイン誘導体治療剤
FI72974C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner.
CA1310646C (en) Antiarrhythmic agents
PL134315B1 (en) Process for preparing novel 3&#39;-substituted-5&#39;-/2-amino-4-pyridyl/-1&#39;,2&#39;,4&#39;-triazoles
PL141199B1 (en) Method of obtaining thiasole derivatives
SU1396965A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
KR870001362B1 (ko) 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법
US4469696A (en) Substituted 2-amino-pyridine derivative compounds, their production and their medicinal use
US4957920A (en) Benzimidazoles, and pharmaceutical preparations containing these compounds
JPS61277671A (ja) アルド−ス還元酵素阻害剤としてのスピロ−イミダゾリジン類
BG51044A3 (bg) Метод за получаване на производни на триазолилхидразид
US4728658A (en) Pyridine derivatives
PL135097B1 (en) Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
US4267178A (en) Disubstituted piperazines
IE51498B1 (en) Novel polyazaheterocyclic compounds,process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
US3509167A (en) Certain 3-nitroimidazo-(1,2-a)pyridines
FI73990C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner.
KR860001870B1 (ko) 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
JPH0249727A (ja) 抗潰瘍剤