Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych bicyklicznych pochodnych benzenu, a w szczególnosci pewnych 5-hydroksy-7-podstawio- nych-3,4-dihydro-2H-benzopiranów, które sa rów¬ niez podstawione w pozycji 4, ich odpowiednich analogów i pochodnych tetralinowych, a takze far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli kationowych lub soli addycyjnych z kwasami, uzytecznych jako srodki dzialajace na obwodowy uklad nerwowy, a w szczególnosci jako srodki przeciwbólowe, srod¬ ki przeciwbiegunkowe i srodki przeciwwymiotne u ssaków, w tym równiez u ludzi. Ponadto po¬ dano sposoby stosowania tych zwiazków.Mimo, iz obecnie dostepnych jest wiele srodków przeciwbólowych, poszukiwania nowych i ulep¬ szonych srodków trwaja, co swiadczy o braku srodka odpowiedniego do lagodzenia róznych ro¬ dzajów bólu, o ograniczonym równoczesnie do mi¬ nimum dzialaniu ubocznym. Najpowszechniej sto¬ sowany srodek, aspiryna, nie ma praktycznie zad¬ nego znaczenia przy zwalczaniu silnych bólów, a ponadto wiadomo, ze wykazuje ona rózne niepoza¬ dane dzialania uboczne. Inne silniejsze srodki prze¬ ciwbólowe, takie jak d-propoksyfen, kodeina i mor¬ fina, powoduja uzaleznienie narkotyczne. W zwiaz¬ ku z tym oczywiste jest zapotrzebowanie na ulep¬ szone i silne srodki przeciwbólowe.Szereg przeciwbólowych dibenzo [b, d] piranów, posiadajacych w pozycji 9 podstawniki takie, jak grupa alkilowa, grupa hydroksylowa i grupa okso, 30 2 przedstawiono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 507 885, 3 636 058, 3 649 650, 3 856 821, 3 928 598, 3 944 673, 3 953 603 i 4143139. Szczególnie interesujacym zwiazkiem jest dl-trans-l-hydroksy-3-/l,l-dimetyloheptylo/-6,6- -dimetylo-6,6a,7,8,10,-10a-heksahydro-9H-dibenzo [b, d] piranon-9, srodek przeciwwymiotny i przedw¬ iekowy o wlasciwosciach przeciwbólowych w przy¬ padku zwierzat, obecnie powszechnie nazywany na- bilone.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4152 450 ujawniono pewne 3-alkilo-l- -hydroksy-tetrahydrodibenzo [b, d] pirany i 3-al- kilo-1-hydroksyheksahydrodibenzo [b, d] pirany, po¬ siadajace grupe aminowa lub grupe amidowa w pozycji 9, uzyteczne jako srodki przeciwbólowe, przeciwdepresyjne i przeciwlekowe, a takze jako srodki hipotensyjne.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4188 495 ujawniono przeciwbólowe 1,9-dihydroksyoktahydrofenantreny, 1-hydroksy- oktahydrofenantrenony-9 i ich pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym X§ oznacza grupe CHOH lub grupe C=0, M8 oznacza grupe CH2, a Ri, R4, R5, Z i W maja znaczenie podane wyzej.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 260 764 ujawniono zwiazki o wzorze 1, w którym M8 oznacza grupe NR6, a X9, Ri, R4, R§, R6, Z i W maja znaczenie podane wyzej. Sa one uzyteczne jako srodki przeciwbólowe, srodki uspa- 140 2733 140 273 4 kajajace, srodki moczopedne, srodki hipotensyjne oraz srodki do leczenia jaskry. W opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 228 169 ujawniono, ze te same zwiazki sa uzyteczne jako srodki przeciwwymiotne.Bergel iin.,H J. Chem. Soc. 286 (1943) badali pod¬ stawienie grupy pentylowej w pozycji 3 w 7, 8, 9, 10-tetrahydro-3-pentylo-6,6,9-trimetylo-6H-dibenzo [b, d] piranolu-1 przez grupy alkoksylowe, zawie¬ rajace 4—8 atomów wegla i stwierdzili, ze zwiazki te nie wykazuja albo co najwyzej wykazuja mi¬ nimalna aktywnosc haszyszowa przy dawkach 10—20 mg/kg..W nowych badaniach Loew i inni w J. Med.Chem. 16, 1200—1206 (1973) przedstawili porówna¬ nie 7,8,9,10-tetrahydro-3-podstawionych-6,6,9-trime- tylo-6H-dibenzo [b, d] piranoli-1, w których pod¬ stawnik 3 stanowi grupa OCH/CH8/C5Hn, grupa —CH2CH/CH8/C5HH lub grupa —CH/CHs/CgHn.Zwiazek zawierajacy boczny lancuch eterowy wykazuje o 50% mniejsza aktywnosc w stosunku do obwodowego ukladu nerwowego,. niz odpowied¬ ni zwiazek, w którym boczny lancuch alkilowy jest przylaczony bezposrednio do pierscienia aromatycz¬ nego, a nie poprzez atom tlenu oraz jest 5 razy bardziej aktywny, niz zwiazek, w którym atom tlenu zastapiony jest grupa mtylenowa.Mechoulam i Edery w „Marijuana" wydanej przez Mechoulama, Academic Press, Nowy Jork, (1973), strona 127, zaobserwowali, ze w wyniku znaczniejszych zmian strukturalnych w czasteczce tetrahydrokannabinolu nastepuje stopniowe obni¬ zenie -dzialania przeciwbólowego.W opicie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 087 545 ujawniono przeciwwymiotne i przeciwtorsyjne wlasciwosci l-hydroksy-3-alkilo- -6,6a,7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibenzo-[b, d] pirano- nów-9.Sallan i inni, N. E. J. Med. 293, 795 (1975) stwierdzili, ze 8-9-tetrahydrokannabinol podawany doustnie wykazywal dzialanie przeciwwymiotne u pacjentów, którym podawano leki przeciwrakowe.Shannon, i inni (Life Sciences 23, 49—54, 1978) stwierdzili, ze 8-9-tetrahydrokannibinol nie wyka¬ zuje dzialania przeciwwymiotnego w przypadku wymiotów wywolanych przez apomorfine u psów.Barison i inni, N. England J. of Med. 298, 1480 (1978) opisali wykorzystanie nieznieczulonych ko¬ tów jako zwierzat modelowych przy okreslaniu dzialania przeciwwymiotnego zwiazków, zwlaszcza w zwiazku z wymiotami wywolanymi przez leki przeciwrakowe. Stwierdzili oni, ze wstepne poda¬ nie ,nieznieczulonym kotom l-hydroksy-3-/l', l'-di- metyloheptylo/-6,6-dimetylo-6,6a,7,8,10,10a-heksahy- dro-9H-dibenzo [b, d] piranonu-9 (8H) (nabilone) za¬ pewnia znaczna ochrone przed samoistnymi wy¬ miotami po wstrzyknieciu leków przeciwnowotwo- rowych. * Substancje wyjsciowe o wzorze 2, w którym Ri, R4,. R5, M, Z i W maja wyzej podane znaczenie, uzyteczne przy wytwarzaniu zwiazków sposobem wedlug wynalazku, sa znane. Szczególowe sposoby wytwarzania takich substancji wyjsciowych, w któ¬ rych M oznacza atom tlenu, podane sa w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4143-139, oraz w opisie patentowym Stanów Zjednocznych Ameryki nr 4 235 913.Analogicznie szczególowe sposoby wytwarzania 5 powyzszych substancji wyjsciowych, w których M oznacza grupe CH2 podane sa w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4188-495 oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 228 169. 10 Obecnie stwierdzono, ze pewne 3,4-dihydro-2H- benzopirany, odpowiednie tetraliny i ich pochodne o wzorze ogólnym 3 sa skutecznymi substancjami leczniczymi uzytecznymi w przypadku ssaków jako srodki uspakajajace, srodki przeciwdrgawkowe, srodki moczopedne, srodki przeciwbiegunkowe, srodki przeciw kaszlowi oraz srodki do leczenia jaskry.Sa one szczególnie uzyteczne w przypadku ssa- 20 ków, w tym równiez ludzi, jako srodki przeciwbólo¬ we, srodkf przeciwbiegunkowe Graz srodki do lecze¬ nia lub zapobiegania Wymiotom i torsjom, zwlasz¬ cza wywolanym przez leki przeciwnowotworowe.Takie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- 25 lazku, nie bedace narkotykami i nie powodujace uza¬ leznienia narkotycznego, okreslone sa wzorem 3, obej¬ mujacym równiez ich farmaceutycznie dopuszczal¬ ne sole kationowe i sole addycyjne z kwasami, w którym M2 oznacza atom tlenu lub grupe CH2, Ri 30 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe alkilenowa o 4—9 atomach wegla lub grupe O (alk2), w której alk oznacza grupe alkilenowa o 4—9 atomach we¬ gla, W oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, Q8 oznacza grupe COQ4, w której Q4 oznacza gru- 35 pe NHCOR19, NHS02Ri7, NR12R18* NHOH, CH2CN, CH2COOR5 lub NHAr, w których R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, JRi2 i Ru kazdy oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Ri7 oznacza grupe alkilowa 40 o 1—4 atomach wegla, grupe benzylowa lub feny¬ lowa, Ri9 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa b 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa, benzylowa lub fenyloetylowa, a Ar oznacza grupe o wzorze ' 6, 7, 8, 9 lub 10. 45 Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez far¬ maceutycznie dopuszczalne sole kationowe i sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 3. Okres¬ lenie farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna- 50 " lazku oznacza sole tych zwiazków o wzorze 3, w którym Q8 zawiera grupe karboksylowa, przy czym sole te wytwarza sie przez zobojetnienie kwasu karboksylowego zasadami farmaceutycznie dopusz¬ czalnych metali, amoniakiem lub aminami. Przy- 55 kladowo do metali takich nalezy sód, potas, wapn i magnez. Przykladem odpowiednich amin sa eta- noloamina i N-metyloglutamina.Okreslenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza sole addycyjne utwo¬ ru rzone przez zwiazek o wzorze 3, zawierajacy jeden lub wiecej zasadowych atomów azotu w podstaw¬ niku Q8 i farmaceutycznie dopuszczalny kwas.Przykladowo do kwasów takich nalezy kwas octo¬ wy, kwas benzoesowy, kwas bromowodorowy, kwas 85 solny, kwas cytrynowy, kwas sulfosalicylowy, kwas140 273 5 winowy, kwas glikolowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jablkowy, kwas 2-hydroksy-3-naftoesowy, kwas 4,4'-metyleno-bis/3- -hydroksy-2-naftalenokarboksylowy, kwas salicy¬ lowy, kwas ftalowy, kwas bursztynowy, kwas gli- konowy, kwas migdalowy, kwas mlekowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy i kwas metanosulfonowy. Oczywiscie, jesli w zwiazku o wzorze 3 w formie wolnej zasady znajduje sie wiecej, niz jeden zasadowy atom azotu, otrzymac mozna jedno-, dwu- lub wielo addycyjne sole przez zastosowanie jednego, dwóch lub wiekszej ilosci równowazników kwasu, do uzyskania poza¬ danej soli addycyjnej z kwasem.Zwiazki okreslone wzorem 3, zawieraja centrum asymetrii w pozycji 4. Dodatkowe centra asymetrii moga wystepowac w podstawniku w pozycji 7 (ZW).Wynalazek obejmuje swym zakresem recematy zwiazku o wzorze 3, a takze ich mieszaniny dia- steroizómeryczne oraz czyste enancjomery i dia- steroizomery. Uzytecznosc mieszanin racemicznych, mieszanin diastereoizomerycznych, a takze czystych enancjomerów i diastereoizomerów okresla sie me¬ todami biologicznymi opisanymi ponizej.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne jako srodki przeciwbólowe, srodki przeciwbiegun¬ kowe i srodki przeciwwymiotne oraz przeciw- torsyjne do stosowania w przypadku ssaków, w tym równiez ludzi. Lagodzenie bólu u ssaków oraz sposób zapobiegania i leczenia torsji u ssaków, w których takie torsje wystepuja, polega w kazdym przypadku na podawaniu doustnym lub pozajelito¬ wym skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 3, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. ^e zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie kompozycje farmaceutycz¬ ne do stosowania jako srodki lagodzace ból, a tak¬ ze jako srodki nadajace sie do stosowania w za¬ pobieganiu lub leczeniu torsji, zawierajace skutecz¬ na ilosc zwiazku wytwarzanego sposobem. wedlug wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny no¬ snik.Zwiazki 4-amidowe i 4-imidowe o wzorze 3 wy¬ twarza sie np. zgodnie ze schematem reakcji 1.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 16, w którym M2, Z i W maja wyzej podane znaczenie kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze H—Qf lub Met^Oi, w którym Qj ma wyzej podane znaczenie, a Met oznacza atom sodu, potasu lub litu, w obecnosci rozpuszczalnika, w temperaturze 20—160°C, z nastepnym odbenzylowaniem zwiazku posredniego w znany sposób. " Hydrogenolize grupy benzylowej wobec palladu na weglu jako katalizatora mozna latwo przepro¬ wadzic w przypadku kazdego z powyzszych pól¬ produktów z wyjatkiem a, fJ-nienasyconego nitrylu, uzyskujac odpowiednie zwiazki 5-hydroksylowe.Sole addycyjne z kwasami moga powstawac z okreslonymi zwiazkami w korzystnym sposobie we¬ dlug wynalazku. Sole takie wytwarza sie znanymi sposobami. 6 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna latwo przeksztalcic w pochodne zwiaz¬ ków o wzorze 3, na przyklad przez reakcje odpo¬ wiedniego estru o wzorze 3, w którym Qt oznacza 5 grupe COOR7, np. z litooctanem etylu w tem¬ peraturze —70°C, hydrolize uzyskanego dwuestru, cyklizacje spirobezwodnika i ogrzewanie go z amo¬ niakiem lub mocznikiem w temperaturze 100— —250°C wytwarza sie spiroimidy zwiazku o wzo- w rze 3, w którym Q8 oznacza grupe o wzorze 17.Równiez przez reakcje zwiazków o wzorze 3, w których Ri oznacza atom wodoru, z kwasem ben¬ zoesowym lub odpowiednim kwasem alkanowym w obecnosci srodka kondensujacego takiego jak 15 dicykloheksylokarbodiimid, uzyskuje sie odpowied¬ nie estry.¦ Alternatywnie mozna je wytwarzac przez re¬ akcje zwiazku o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru, z odpowiednim chlorkiem lub bez¬ wodnikiem kwasowym, np. z chlorkiem benzoilu, chlorkiem acetylu lub bezwodnikiem octowym, w obecnosci zasady takiej, jak pirydyna.Przeciwbólowe wlasciwosci zwiazków wytwarza- 25 nych sposobem wedlug wynalazku okresla sie w badaniach z wykorzystaniem cieplnego bodzca bólo¬ wego, takich jak badanie trzepotania ogona myszy lub chemicznego bodzca bólowego, takich jak po¬ miar zdolnosci zwiazku do oslabiania konwulsji 30 u myszy wywolanych dzialaniem fenylobenzochino- nu jako srodka drazniacego. Te i inne badania opisane ponizej.Badania z wykorzystaniem cieplnego bodzca bó¬ lowego. 35 a) Badanie dzialania znieczulajacego na myszy na goracej plycie.Zastosowana metoda jest zmodyfikowana meto¬ da Wolfe'a i MacDonalda. J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300—307 (1944). Stopy myszy poddaje sie dzia- 40 laniu regulowanego bodzca cieplnego na plycie alu¬ miniowej o grubosci 3,2 mm. Pod plyta aluminiowa umieszcza sie promiennik podczerwony o mocy 250 Wat. Regulator termiczny polaczony z termi- storami na powierzchni plyty programuje cieplo 45 wydzielane przez lampe tak, aby utrzymywac stala temperature 57°C. Kazda mysz wpuszcza sie do szklanego cylindra o srednicy 1(54 mm ustawionego na goracej plycie i rozpoczyna sie pomiar czasu w momencie, gdy stopy zwierzecia dotkna plyty. 50 Próby prowadzi sie w 0,5 i 2 godziny po po¬ daniu badanego zwiazku, obserwujac moment, kie¬ dy mysz po raz pierwszy zacznie podskakiwac na jednej lub obydwu tylnych lapach, albo gdy uply¬ nie 10 s bez takich ruchów. Wiekosc MPEwwprzy- 55 padku morfiny podawanej podskórnie 4-—5,6 mg/kg (podskórnie). b) Badanie dzialania znieczulajacego metoda trze¬ potania ogona myszy Zastosowana metoda jest zmodyfikowana metoda w trzepotania ogona myszy wetilug D'Amour'a i Smi¬ tha, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74^79 (1941), w której ogon poddaje sie dzialaniu regulowanej ilosci ciepla o duzym natezeniu.Kazda mysz umieszcza sie w dopasowanym cy- w lindze metalowym tak, ze ogon jej wystaje z jed-140 273 7 nego jego konca. Cylinder ustawia sie tak, ze ogon lezy swobodnie na zakrytej lampie grzewczej. Na poczatku doswiadczenia aluminiowa oslone wokól lampy odsuwa sie, pozwalajac na przejscie stru¬ mienia swiatla przez otwór i skupienie sie na kon¬ cu ogona. Równoczesnie wlacza sie sekundomierz.Mierzy sie opóznienie gwaltownego trzepotania ogona. Mysz, której nie podano zadnego zwiazku reaguje zazw.yczaj w ciagu 3—4 s' po wystawieniu na dzialanie lampy. Maksymalny okres ochrony wynosi 10 s. Kazda mysz badawsie w 0,5 i 2 godzi¬ ny po podaniu morfiny i badanego zwiazku. Wiel¬ kosc MPE60 w przypadku morfiny wynosi 3,2—5,6 mg/kg (podskórnie). c) Próba zanurzenia ogona Metoda ta stanowi modyfikacje próby naczynio¬ wej opracowanej przez Benbassefa i innych, Arch. int. Pharmacedyn., 122, 444 (1959). Samce bialych myszy o wadze 19—21 g, pochodzace ze szczepu Charles River CD-1 wazy sie i znakuje w celu identyfikacji. W kazdej grupie do badania leku stosuje sie zazwyczaj 5 zwierzat, przy czym kazde zwierze sluzy równiez jako wlasna próba kontrol¬ na.W celu ogólnej klasyfikacji nowe badane srodki stosuje sie najpierw w dawce 56 mg/kg, dootrze- wnowo lub podskórnie, podajac je w objetosci 10 ml/kg. Przed podaniem leku oraz w 0,5 i .2 go¬ dziny po jego podaniu kazde zwierze umieszcza sie w cylindrze. Kazdy cylinder zaopatrzony jest w otwory dla zapewnienia odpowiedniej wenty¬ lacji i zamkniety jest okraglym korkiem nylono¬ wym, przez który wystaje ogon zwierzecia. Cylin¬ der utrzymywany jest w pozycji pionowej tak, ze ogon jest calkowicie zanurzony w lazni wodnej o stalej temperaturze 56°C. Koncowym punktem kazdej próby jest gwaltowne szarpniecie lub drgniecie ogona sprzezone z reakcja motoryczna.W pewnych przypadkach po podaniu leku moment koncowy- moze byc mniej widoczny. Aby zapobiec niepozadanemu uszkodzeniu tkanki próbe konczy sie i ogon • wyjmuje sie z lazni wodnej w ciagu 10 s. Opóznienie reakcji mierzy sie w sekundach z dokladnoscia do 0,5 s.Na wybranych zwierzetach bada sie równoczes¬ nie 'nosnik kontrolny i wzorzec o znanej aktyw¬ nosci. Jesli aktywnosc badanego srodka nie powró¬ cila do wielkosci wyjsciowej w czasie próby po dwóch godzinach od jej podania, opóznienie reak¬ cji oznacza sie po 4 i 6 godzinach. Koncowe ozna¬ czenie wykonuje sie po 24 godzinach, jesli przy koncu dnia, w którym wykonuje sie badania,* w dalszym ciagu obserwuje sie aktywnosc badanego zwiazku.Próby z wykorzystaniem chemicznego bodzca bólowego Oslabienie konwulsji wywolanych dzialaniem fe- nylobenzochinonu jako srodka drazniacego. My¬ szom Carworth Farma CD-1 w.grupach po 5 po¬ daje Sie wstepnie podskórnie lub doustnie sól fizjo¬ logiczna, morfine, kodeine lub badany zwiazek. Po 20 minutach (przy podawaniu podskórnym) lub po 50 minutach - (przy podawaniu doustnym) kazdej grupie podaje sie przez dootrzewnowe wstrzyknie- 8 cie fenylobenzochinon, srodek drazniacy znany z tego, ze wywoluje skórcze brzuszne. Przez 5 minut dokonuje sie obserwacji, czy u myszy wystapia konwulsje, zaczynajac obserwacje po 5 minutach 5 od wstrzykniecia srodka drazniacego. Ocenia sie wielkosci MPE60 blokowania konwulsji xdla kazde¬ go wstepnie podawanego leku.Próby z zastosowaniem cisnieniowego bodzca bólowego 10 Wplyw na szczypanie ogona metoda Haffnera.Zmodyfikowana metoda Haffnera, Experimentalle Priifung Schmerzatillender, Mittel Deutch Med.Wschr. 55, 731—732 (1929) zastosowano do badania wplywu podawanego zwiazku na agresywne reak- 15 cje atakujace wywolane przez bodzcowe szczypanie ogona. Stosowano samce szczurów albinoskich szczepu Charles River (Sprague^Dawley) CD o wadze 50—60 g. Przed podaniem srodka oraz po¬ nownie w 0,5 1, 2 i 3 godziny po jego podaniu na 20 koncu ogona szczura zaciska sie 63 — mm zebata klamerke Johns Hopkins'a.Koncowy moment kazdej próby stanowi wyraz¬ ne dzialanie skierowane na drazniacy bodziec, po- legajace na jego atakowaniu i gryzieniu. Opóznie¬ nie ataku mierzy sie w sekundach, Klamre usuwa sie po 30 s, jesli atak jeszcze nie nastapil, przyj¬ mujac wówczas, ze opóznienie reakcji wynosi 30 s.Morfina jest aktywna przy dawce 17,8 mg/kg przy podawaniu dootrzewnowym.Próby z zastosowaniem elektrycznych bodzców bólowych Próba „dreptanie — skok". W celu okreslenia progów bólu zastosowano zmodyfikowana metode OK „dreptanie — skok", wedlug Tenera, Psychophar- 35 macologia, 12 278 — 285 (1968). Stosowano samce szczurów albinoskich szczepu Charles River (Spra- gue—Dawley) CD o wadze 175—200 g. Przed pp» daniem leku lapy kazdego szczura zanurza sie w 20°/q roztworze gliceryny w soli fizjologicznej. Zwie¬ rzeta umieszcza sie nastepnie w komorze i podaje sie serii 1-sekundowych szoków przykladanych do stóp ze wzrastajacym natezeniem w odstepach 30-sekundowych. Natezenia te wynosza 0,26, 0,39, 45 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,24, 2,72 i 3,04 mA.Zachowanie sie kazdego szczura stopniuje sie ja¬ ko (a) dreptanie, (b) pisk oraz (e) skok lub szyb¬ ki ruch do przodu w wyniku reakcji na szok. Kaz- 50 dego szczura poddaje sie pojedynczej serii szoków o wzrastajacym natezeniu tuz, przed oraz w 0,5, 2, 4 i 24 godziny po podaniu leku.Wyniki powyzszych prób przedstawia sie jako maksymalny mozliwy efekt w procentach C°/o MPE) 55 •% MPE kazdej grupy porównuje sie statystycznie z •/o MPE dla wzorca i z próba kontrolna prowa¬ dzona przed podaniem leku. % MPE wylicza sie w sposób nastepujacy: czas dla badanego zwiazku — czas dla wzorca %MPE * 60 maksymalny czas próby — czas dla wzorca X 100 Jak wspomniano powyzej, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzy- 65 teczne jako srodki przeciwwymiotne i srodki prze-140 273 10 ciwtorsyjne w przypadku ssaków. Sa one szczegól¬ nie uzyteczne w zapobieganiu wymiotom i torsjom wywolywanym przez srodki przeciwnowotworowe.Przeciwwymiotne wlasciwosci zwiazków o. wzo¬ rze 3 okresla sie na nieznieczulonych nie pozba¬ wionych swobody kotach, zgodnie z metoda opi¬ sana w Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437—440 (1979).Przeciwdzialanie biegunce PGE2 (Prostaglandyna E2) Diarrhen u myszy Przeciwbiegunkowe dzialanie zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku okresla sie zmodyfikowana metoda Dajanfego i innych, Euro- pean Jour. Pharmacol., 34, 105—113 (1975). Metoda ta w sposób niezawodny wywoluje sie biegunke u myszy nie podanych zadnemu innemu dzialaniu, w ciagu 15 minut. Zwierzeta, którym wstepnie po- 10 dano lek, i u których nie wystapila biegunka, uwa¬ za sie za chronione przez badany zwiazek.Dzialanie zapierajace badanych zwiazków oznacza sie jako reakcje absolutna, (all or none'), przy czym biegunke okresla sie jako wodnisty niefo- remny stolec, bardzo rózniacy sie od zwyklych fe- kalii, które skladaja sie z dobrze uformowanych bobków, zwartych i wzglednie suchych.Stosuje sie samce myszy albinoskich Charles River CD-1. Przechowuje sie je w klatkach zbior¬ czych i bada w ciagu tygodnia po urodzeniu. Wa¬ ga zwierzat w momencie badania wynosi 20—25 g.Pastylkowana karma dla szczurów dostepna jest bez ograniczen do 18 godziny przed badaniem, po czym pokarm usuwa sie.Zwierzeta wazy sie i oznacza dla identyfikacji.W kazdej grupie do badania leku znajduje sie za¬ zwyczaj 5 zwierzat. Myszy o wadze 20—25 g prze- Tabela badania dzialania przeciwbólowego i przeciwwymiotnego zwiazków o wzorze 3, w którym M oznacza atom tlenu lub grupe —CH2— Qa M — atom tlenu CONH — wzór 6 CONH — wzór 20 wzór 27 CONH — wzór 24 CONHCONH2 CONHCOCHCH3 QH5 CONHCOCH3 CONHCOC6H5 CONHCOCH(CH3)^ CONHCOC(CH3)3 COOH | wzór 5 COCH2C02Et COCH2CN CONHOH CONH2 CONH2 COON CONHCOCH3 M = —CH2— COOH CONHCH3 CONHCOCH3 CONHCOCH3 CONH2 CONHCONH2 CH2NHCOCF3 COCH2CN COCH2C02Et CH2CONH2 1 CH2CONHCOCH3 Ri H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H A H H H H H H H ZW*) B B B B B B B B B B B B B B B B C C C A A A A A A A A A A MPEB0 (mg/kg) P.O.PGE2 10 10 ' 10 10 10 * 3,6 < 10 10 10 — 10 10 10 10 — — — — — — 3,2 5,0 — 32 32 32 32 — MTF 100 100 100 100 — 7,3 31,2 100 320 — — 100 — — 100 — — — — — — — — — — — — — PBQ 10 10 10 . 10 10 0,22 . 2,8 2,1 1,2 < 10 100 10 10 — 10 — 42 MPw 100 100 9,9 MPa 100 — — 28,4 56 — 32 < 32 32 32 5,6 S.C.PBQ 10 10 10 10 10 0,08 7,9 10 < 10 10 — 10 < ro — 10 2 — — — 56 56 56 56 6,4 32 32 32 , 32 1,0 56 MTF | PGE2 ^ 100 100 100 100 — 0,21 320 100 320 — ' — 100 — — 100 16,4 — — — 56 56 56 — < 56 56 56 32 32 17,8 56 10 10 10 10 10 ¦ 0,07 4,1 10 3,7 . 10 — 10 10 10 10 2 — — — 10 10 10 7,0 < 1 32 32 ¦ 32 32 < 1 10 A - oznacza OCH(CH3) CH2CH2CH2C6H6 B - oznacza C(CH3)2(CH2)5CH3 C - oznacza CH2CH (CH8),140 273 11 chowuje sie w grupowych klatkach, nie podajac im karmy przez noc przed badaniem. Woda dostepna jest bez ograniczen. Zwierzetom podaje sie PGE2 (0,32 mg/kg dootrzewnowo, w formie roztworu w 5 •/• etanolu) jedna godzine po podaniu leku i na¬ tychmiast umieszcza pojedynczo w przezroczystych pudelkach akrylowych o wymiarach 15X15X18 cm.Po 15 minutach ocenia sie wystepowanie biegunki na jednorazowych arkuszach tektury umieszczonych na dnie pudelka wedlug dwustopniowej skali abso¬ lutnej. Jako grupy kontrolne w badaniach prowa¬ dzonych kazdego dnia sluza grupy, którym podano nosnik i PGE* oraz grupy, którym podano sam nos¬ nik.Dane analizuje sie wykorzystujac wazna regresje . liniowa reakcji probitowej na dawke w skali loga¬ rytmicznej. Zaprogramowany komputer drukuje wyniki "w formie analizy regresji liniowej, obej¬ mujacej stopnie swobody, sume kwadratów, sred¬ nie kwadraty oraz wartosci krytyczne F05 i CHi kwadrat. Jesli regresja jest znaczna, wylicza sie ED«, EDM, ED7€ + EDW oraz 95*/o granice ufnosci.Aktywnosc przeciwbólowa i przeciwbiegunkowa u myszy zwiazków o wzorze 3 przedstawiono w ponizszej tabeli.Wyniki uzyskano stosujac postepowanie metoda¬ mi opisanymi wyzej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa aktywnymi srodkami przeciwbólowymi, prze¬ ciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi lub prze- ciwtorsyjnymi przy podawaniu doustnym lub po¬ zajelitowym i przy takich zastosowaniach podawa¬ ne sa dogodnie w formie kompozycji. Kompozycje takie zawieraja nosnik farmaceutyczny wybrany zgodnie z przewidywana metoda stosowania i stan¬ dardowa praktyka farmaceutyczna. Tak np. zwiaz¬ ki te mozna podawac w formie tabletek, pigulek, .proszków lub granulatu, zawierajacych takie do¬ datki, jak skrobia, cukier mleczny, pewne typy glinek itp. Mozna je podawac w kapsulkach w mie¬ szaninie z tymi samymi lub równowaznymi dodat¬ kami. Mozliwe jest równiez stosowanie ich w for¬ mie doustnych zawiesin, roztworów, emulsji, syro- - pów lub eliksirów, które moga zawierac srodki za¬ pachowe i barwiace. Przy podawaniu doustnym najbardziej przydatne dla wiekszosci zastosowan sa tabletki lub kapsulki zawierajace od okolo 0,01 do okolo 100 mg zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku.Zawiesiny i roztwory takich zwiazków o wzo¬ rze 3, to jest tych, w których Ri oznacza atom wodoru, wytwarza sie zazwyczaj tuz przed uzy¬ ciem, aby uniknac problemów zwiazanych ze sta¬ bilnoscia leku (np. z utlenianiem) albo ze stabil¬ noscia zawiesin lub roztworów, (np. wytracaniem sie) leku przy przechowywaniu. Do takich zasto- wan najlepsze sa zazwyczaj suche stale kompozy¬ cje, które przystosowuje, sie do podawania przez wstrzykiwanie.Dawke, która bedzie najbardziej odpowiednia dla danego pacjenta w zaleznosci od wieku, wagi i re¬ akcji konkretnego pacjenta oraz od sposobu po¬ dawania, ustali lekarz.Zazwyczaj jednak wyjsciowa dawka przeciwbó- lz Iowa, a takze wyjsciowa dawka przy zapobieganiu lub leczeniu wymiotów u doroslych osobników moze wynosic 0,01—500 mg na dzien przy poda¬ waniu jednorazowym lub w porcjach. W wiek- 5 szósci przypadków nie ma potrzeby przekraczac dawke 100 mg/dzien.Wskazany zakres dawek doustnych wynosi od okolo 0,01 do okolo 300 mg/dzien, a zakres korzyst¬ ny od okolo 0,10 do okolo 50 mg/dzien. Wskazany ln zakres dawek pozajelitowych wynosi od okolo 0,01 do okolo 100 mg/dzien, a zakres korzystny od okolo 0,01 do okolo 20 mg/dzien.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku- nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 5-benzyloksy-4-cyjano-2,2-dime- tylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro-2H-benzo- piran A. Mieszanine 5,0 g (12,3 milimoli) 5-benzyloksy- 20 -2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydró- -2H-benzopiranonu-4 i 20 ml benzenu mieszano w atmosferze azotu. Do wytworzonego roztworu do¬ dano 2,04 ml trimetylosililonitrylu i 80 mg jodku cynkowego, po czym mieszanie kontynuowano w 2S temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano 16 ml pirydyny i 9,4 tlenochlorku fosforu, po czym mieszanine ogrzewano w temperaturze ¦ wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3,5 godziny, ochlo¬ dzono do temperatury pokojowej i wylano do mie¬ so szaniny lodu i 35 ml stezonego kwasu solnego.Uzyskana mieszanine ekstrahowano octanem ety¬ lu, osuszono nad MgS04 i rozpuszczalnik odparo¬ wano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 5,63 g pozostalosci w postaci oleju, który oczyszczano 55 przez chromatografie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac do eluowania mieszanine heksan/eter etylo¬ wy. Po odparowaniu rozpuszczalnika z frakcji za¬ wierajacych produkt otrzymano 3,93 g 5-benzylo- ksy-4-cyjanó-2,2-cimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/- 40 -2H-benzopiranu.Powtarzajac powyzsze postepowanie w skali 5-cioktornie wiekszej otrzymano 24,5 g surowego materialu, który oczyszczano na zelu krzemionko¬ wym uzyskujac 19,05 g produktu, iH-NMR (CO€t8) w ppm (6): 5,05 (s, 2H), 6,10 (s 2H), 7,20 (m; 5H).B. Mieszanine 418 mg (1 milimol) nienasyconego nitrylu otrzymanego w czesci A powyzej, 485 mg wiórków magnezowych, 15 ml metanolu i 5 ml tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze azotu M przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine ochlodzono w lodzie i dodano do kolby wode w celu wytracenia osadu, pH mieszaniny doprowa¬ dzono do 3,0 za pomoca kwasu solnego i klarow¬ ny roztwór ekstrahowano octanem etylu. 55 Ekstrakty przemyto woda i solanka, po czym osuszono nad MgS04. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod obnizonym cisnieniem uzyskano 422 mg surowego materialu, który oczyszczano przez chro¬ matografie na zelu krzemionkowym, stosujac do 60 eluowania mieszanine heksan/eter etylowy. Po od¬ parowaniu polaczonych frakcji zawierajacych pro¬ dukt uzyskano 294 mg (70 ¦/*) tytulowego zwiazku. iH-NMR (CDC1)« ppm (8), 4,00 6,40 (s, 2H), 7,30 (m, 5H). 65 Przyklad II. 5-benzyloksy-4-karboksyamido-13 140 273 14 -2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro- -2H-benzopiran Do 3,4 g (8,2 milimola) 5-benzyloksy-4-cyjano- -2,2-dimetylu-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro- -2H-benzopiranu dodano roztwór 40 g wodorotlen¬ ku potasowego w 160 g glikolu etylenowego i 10 ml wody. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 150°C w atmosferze argonu przez 24 godziny, roz¬ cienczono 700 ml wody, zakwaszono do pH 5 i eks¬ trahowano octanem etylu. Polaczone ekstrakty przemyto woda i solanka, osuszono nad MgS04, po czym rozpuszczalnik odparowano, uzyskujac 8,5 g surowego produktu, który z kolei oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym, stosujac do eluowania mieszanine eter etylowy/heksan 1:4, a nastepnie 1:1. Polaczone frakcje produktu od¬ parowano, uzyskujac 2,0 g pozadanego amidu.Frakcje zawierajace substancje wyjsciowa pola¬ czono, odparowano do sucha, poddano dalszej hy¬ drolizie w powyzszych warunkach przez 48 godzin i poddano obróbce sposobem opisanym powyzei uzyskujac 1,5 g surowego materialu, z którego po oczyszczeniu w kolumnie z zelu krzemionkowego otrzymano dodatkowo 1,0 g amidu i 550 mg od¬ powiedniego kwasu karboksylowego. Polaczone frakcje amidowe krystalizowano z mieszaniny chlo¬ rek metylenu/heksan otrzymujac 2,55 g produktu o temperaturze topnienia 117—120°C. iH-NMR' CDCli) ppm (6): 3,70 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,75 i 6,15 (szerokie singlety 1H + 1H), 6,50 (c, 2H), 7,30 (m, 5H).Przyklad III. 4-karboksyamido-5-hydroksy- -2,4-dimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/3,4-dihydro- -2H-benzopiran Mieszanine 1,6 g 5-benzyloksy-4-karboksyamido- -2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro- -2H-benzopiranu, 320 mg 10°/o palladu na weglu i 50 ml metanolu uwadarniano z wytrzasaniem pod cisnieniem 0,3 MPa przez noc.Katalizator usunieto przez filtracje, a przesacz odparowano uzyskujac 1,21 g stalej masy, która przekrystalizowano z octanu etylu otrzymujac 520 mg produktu o temperaturze topnienia 174,5—175°C.Dodatkowe 220 mg produktu odzyskano z lugów pokrystalicznych. *H-NMR (CDC18) ppm (o): 2,10 (d,' 2H), 3,65 (t, 1H), 4,80 (szeroki s, 3H), 6,30 (dd, 2H).Przyklad IV. 4-cyjano-5-hydroksy-2,2-dime- tylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro-2H-benzo- piran Przez uwodornienie 5-benzyloksy-4-cyjano-2,2-di- metylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro-2H-ben- zopiranu wyzej opisanym sposobem uzyskano ty¬ tulowy hydroksynitryl o temperaturze topnienia 142—144°C. ' . - iH-NMR (CDCli) ppm (o): 2,20 (d, 2H), 4,05 (t, 1H), 6,40 (m, 2H).Przyklad V. 5-hydroksy-4-metoksykarbonylo- 2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro- -2H-benzopiran A. Kwas 5-benzyloksy-2,2-dimetylo-7-/l,l-dimety- loheptylo/-3,4-dihydro-2H-benzopirano-4-karboksy- lowy Mieszanine 2,0 g 5-benzyloksy-4-cyjano-2,2-dlme- tylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/3,4-dihydró-2H-benzopi- ranu, 20 g wodorotlenku potasowego i 100 ml gli¬ kolu etylenowego ogrzewano w atmosferze azotu 5 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin, po czym ochlodzono do tempera¬ tury otoczenia. Mieszanine zakwaszono do pHl 3 stezonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty osuszono nad MgS04. Po 10 odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olej, któ¬ ry rozpuszczono w eterze etylowym, przemyto ^wo¬ da i solanka, osuszono nad MgS04 i odparowano rozpuszczalnik otrzymujac 2,09 g surowego stalego produktu. Surowy produkt oczyszczono przez chro- 15 matografie na zelu krzemionkowym, stosujac do. eluowania mieszanine eter/heksan. Frakcje zawie¬ rajace produkt polaczono i odparowano rozpusz¬ czalnik otrzymujac 1,69 g produktu o temperaturze topnienia 137—138°C. 20 .: ' i- B. 5-benzyloksy-2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetylohep- tylo/-3,4-dihydro-2H-benzopirano-4-karboksylan me¬ tylu Roztwór 550 mg kwasu karboksylowego wytwo¬ rzonego w p. A rozpuszczonego w 20 ml suchego eteru etylowego poddano dzialaniu nadmiaru dia- zorhetanu. Mieszanine odstawiono w temperaturze pokojowej na 15 minut, przemyto rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego, osuszono nad MgS04 i odparowano eter uzyskujac 470 mg estru metylowego, który stosowano w nastepnym etapie bez oczyszczania.C. 470 mg produktu z czesci B powyzej mieszano z 200 mg 10 °/o palladu na weglu jako katalizatora 35 i 40 ml metanolu. Mieszanine uwodorniano z wy¬ trzasaniem pod cisnieniem 0,3 MPa przez 3 godzi¬ ny. Po usunieciu katalizatora przez filtracje i od¬ parowaniu rozpuszczalnika uzyskano 320 mg suro¬ wego produktu, który oczyszczano przez chroma- 40 tografie na zelu krzemionkowym, stosujac do eluo¬ wania mieszanine heksan/eter etylowy 1:1.Uzyskano 300 mg pozadanego zwiazku 5-hydro- ksylowego.*H-NMR (CDC18) ppm (6): 1,10 (dd, 2H), 3,75 45 (s, 3H), 3,80 (t, 1H, 6,40 (s, 2H), 6,50 (s, 1H). '; Przyklad VI. 4-N-acetylokarbóksyimido-5- -Nhydroksy-2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4- -dihydro-2H-benzopiran A. 5-benzyloksy-2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetylohep- 50 tylo/-3,4-dihydro-2H-benzpiranó-4-karboksylan p-ni- trofenylu Mieszanine 3,3 g (7,53 milimola) kwasu 5-benzy- loksy-2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihy- dro-2H-benzopirano-4-karboksylowego, 5,0 g (21,3 55 milimoli) trifluorooctanu p-nitrofenylu i 100 ml su¬ chej pirydyny mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.Pirydyne odparowano pod obnizonym cisnieniem, do pozostalosci dodano eter etylowy i uzyskany'róz- w twór przemyto 1 n wodorotlenkiem sodowym, woda, 10% kwasem solnym i solanka, osuszono nad MgS04, po czym odparowano rozpuszczalnik* uzy¬ skujac 4,5 g surowego oleju. Olej ten rozpuszczono w pentanie i ochlodzono otrzymujac 3,38 g krysz- w talów o temperaturze topnienia 87—87,5°C,140 273 15 B. 4-N-acetylokarboksyimido-5-benzyloksy-2,2-di- metylo-7-/-l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro-2H-ben- zopiran.Do 301 mg (5,1 milimola) acetamidu dodano 35 ml suchego tetrahydrofuranu i przepuszczono azot przez roztwór dodajac równoczesnie 103 mg wo¬ dorku sodowego o czystosci 99°/o (4,3 milimola).Uzyskana mieszanine mieszano przez noc w atmo¬ sferze azotu, po czym dodano 400 mg (0,716 mili¬ mola) estru p-nitrofenylowego otrzymanego w cze¬ sci A i mieszanie kontynuowano przez 1 godzine w temperaturze pokojowej.Mieszanine wylano do wody z lodem, doprowa¬ dzano pH do 3,0 10% kwasem solnym i poddano ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakty przemyto so¬ lanka, nasyconym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i ponownie solanka, po czym osuszono nad MgSO*. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 416 mg surowego stalego produktu, który rozpusz¬ czono w .chlorku metylenu, przemyto roztworem wodoroweglanu sodowego i solanka, po czym osu¬ szono nad MgS04 i rozpuszczalnik odparowano uzy¬ skujac 331 mg pianki. Po dodaniu heksanu wytra¬ cily sie krysztaly w ilosci 249 mg. Przez ich ob¬ róbke goracym heksanem jo schlodzeniu i prze- filtrowaniu uzyskano 216 mg produktu o tempe¬ raturze topnienia 157—158°C. iH-NMR (CDC18) ppm (8): 2,20 (s, 3H), 3,80 (t, 1H), 5,0 (S, 2H), 6,50 (s, 2H), 7,30 (s, 5H), 8,10 (s, 1H).C. Produkt z czesci B powyzej w ilosci 216 mg, 45,5% palladu na weglu i 25 ml octanu etylu wy¬ trzasano w atmosferze wodoru pod cisnieniem at¬ mosferycznym przez 2,5 godziny. Po przefiltrowaniu i odparowaniu przesaczu uzyskano 150 mg produk¬ tu o temperaturze topnienia 146—147°C.D. Powtarzajac postepowanie z czesci B powyzej i stosujac zamiast acetamidu odpowiedni amid o wzorze Ri0CONH2, sulfonamid o wzorze R17SO2NH2 lub mocznik oraz prowadzac uwodornianie uzyska¬ nego produktu sposobem wedlug czesci C powyzej, uzyskuje sie odpowiednie zwiazki imidowe o wzo¬ rze 18, w którym Q$ oznacza grupe CONHCOR19, grupe CONHSO2R17 lub grupe CONHGONH2, a R17 i Rji maja znaczenie podane nizej: 1 Q«.- CONHCOR19: Ri.CH(CH8)a C(CH8), C.H, CeH5CH(CHa) (diastereoizomer A) C6H,CH(CH,) (diastereoizomer B) Uwagi temperatura topnienia 143—148°C | widmo masowe, m/c: M+ 431,piki podstawowy 360 iH—NMR-(CDCl,)ppm (8): 4,05 (t, 1H) 6,50 (m, 2H), 7,1 (s, 1H). temperatura topnienia 172—173°C temperatura topnienia 141—146°C 1 widmo masowe, m/c: M+ 479. 1H—NMR (DCC18) ppm (8): 3,85 (t, 1H), 4,3 (q, 1H), 6,2 (m, 2H), 7,2 (s, 5H). temperatura topnienia 144—149°C widmo masowe, m/c: M+ 479, pik podstawowy 105 iH—NMR(CDCl3(ppm)8): 3,90 (t, IH), 4,40 (q, IH), 6,35 (m, 2H), 7,25 (s, 5H) 1 16 Q3-CONHCOR19: Rl9 1 C6H5CH2 n—QH9 Q3== CONHCONHa Q3 = CONHS02R17: Ri7 = CH3 Uwagi '— temperatura topnienia 154—158°C.Widmo masowe, m/c: M5 390, (M—HN3)373 Uwagi temperatura topnienia 155—156°C, widmo masowe, m/c: M+ 425, pik podstawowy 303 Przyklad VII. Kwas 5-hydroksy-2,2-dimetylo- 15 -7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro-2H-benzppirano- -4-hydroksamowy.A. Kwas 5-hydroksy-2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetylo- heptylo/-3,4-dihydro-2H-benzopirano-4-karboksylo- wy. 20 Mieszanine 5,0 g kwasu 5-benzyloksy-2,2-dimety- lo-7-/l ,1-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro-2H-benzopira- no-4-karboksylowego, otrzymanego sposobem we¬ dlug przykladu V, czesc A, 500 mg 5°/i palladu na weglu jako katalizatora i 150 ml octanu etylu uwo- 25 dorniano przez 18 godzin sposobem wedlug przy¬ kladu III. Po usunieciu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 4,25 g pianki. Po oczysz¬ czeniu przez chromatografie na zelu krzemionko¬ wym, z eluowaniem mieszanina heksan/eter etylo- 30 wy 2:1, uzyskano 1,84 g produktu o temperaturze topnienia 147—148°C.B. 5-hydroksy-2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetylohepty- lo/-3,4-dihydro-2H-benzopirano-4-karboksylan p-ni- trofenylu. 35 Mieszanine 4,25 g (12,3 milimoli) produktu z cze¬ sci A, 8,67 g (37 milimoli) trifluorooctanu p-nitro- fenylu i 50 ml suchej pirydyny mieszano przez 65 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine odparowano w celu usuniecia pirydyny, a pozo- 40 stalosc poddano obróbce sposobem opisanym w przy¬ kladzie VI, a czesc A, otrzymujac 5,085 g (88°/o) pozadanego estru. iH-NMJl (CDC1,) ppm (8): 6,5 CH), 7,0—7,3 (m, 2H), 8,0—8,3 (m, 2H). 45 C. Mieszanine 43 mg (1,066 milimola) sproszko¬ wanego wodorotlenku sodowego w 10 ml pirydyny mieszano ogrzewajac do rozpuszczenia w atomsfe- rze azotu, po czym ochlodzono do temperatury 0°C.Do roztworu tego dodano 111 mg (1,6 milimola) 50 chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszanine mie¬ szano przez 15 minut. Z kolei dodano roztwór 250 mg (0,533 milimola) produktu z Czesci B w 3,0 ml pirydyny^ mieszanine pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. 55 Pirydyne odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu. Polaczone ekstrakty przemyto woda i solanka, po czym osu¬ szono nad MgS04 i odparowano rozpuszczalnik, uzyskujac 260 mg surowego produktu, który wpro- 60 wadzono do kolumny z 30 g zelu krzemionkowego.Eluowanie prowadzono mieszanina heksan/eter ety¬ lowy przez 10 frakcji, a nastepnie octanem etylu, w celu wymycia pozadanego produktu.Po odparowaniu rozpuszczalnika (frakcja 18—20) 65 otrzymano 158 mg tytulowego zwiazku. Widmo ma-140 273 17 18 sowc (M+ 363), *H-NMR (CDCli) ppm (5): 6,20 <4H, 2 aromatyczne, NH, OH), 10,0 (1H, wymienia sie zAO).Przyklad VIII. N-2-pirydylo-5-hydroksy- -2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/-3,4-dihydro- -2H-benzopiranokarboksyamid A. N-2,-pirydylo-5-benzyloksy-2,2-dimetylo-7-/l,l- dimetyloheptylo/-3,4-dihydn-2H-benzopiranokar- boksyamid Mieszanine 1,118 g (2,0 milimola) 5-benzyloksy- 2,2-dimetylo-7-/l,2-dimetyloheptylo/3,4-dihydro-2H- -benzopiranokarboksylanu 4-nitrofenylu, 376 mg (4,0 milimola) 2-aminopirydyny i 4 ml pirydyny umieszczono w zatopionej rurze i ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze 155—157°C. Po ochlodze¬ niu rure otwarto, mieszanine zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpusz¬ czono w eterze etylowym, przemyto 25 ml In kwa¬ su solnego, trzema porcjami po 25 ml 1 n wodo¬ rotlenku sodowego, dwoma porcjami po 25 ml wo¬ dy i 25 ml solanki. Przemyty roztwór eterowy osu¬ szono nad MgS04 i rozpuszczalnik odparowano uzy¬ skujac 966 mg oleju. .Olej oczyszczano przez chromatografie w kolum¬ nie z zelem krzemionkowym stosujac do eluowania mieszanine heksan/chlorek metylenu 1:4, a nastep¬ nie 15% eter etylowy w chlorku metylenu. Frak¬ cje zawierajace produkt polaczono, po czym roz¬ puszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac. 823 mg (80%) pozadanego amidu.B. Mieszanine powyzszego amidu i 10% palladu na weglu jako katalizatora, w ilosciach po 691 mg, 1,08 g 1,4-cykloheksadionu i 25 ml suchego etanolu uwodorniano pod cisnieniem 0,28 MPa przez 14 go¬ dzin w obecnosci palladu na weglu.Po usunieciu rozpuszczalnika pod obnizonym cis¬ nieniem uzyskano 680 mg surowego odbenzylowa- nego produktu, który oczyszczano w kolumnie chro¬ matograficznej z zelem krzemionkowym, stosujac do eluowania najpierw chlorek metylenu, nastep¬ nie chlorek metylenu zawierajacy 10% eteru ety¬ lowego, a na koniec sam eter etylowy. Uzyskano 515 mg (90%) odbenzylowanego materialu, który przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu/hek¬ san otrzymujac 398 mg (70%) produktu o tempera¬ turze topnienia 166—167°C. Widmo masowe, m/c: 424 (jon czasteczkowy), 119 pik podstawowy.C. Stosujac odpowiednia amine o wzorze ArNH* zamiast 2-pirydyloaminy uzyskano powyzszym spo¬ sobem nastepujace zwiazki o wzorze 19: Ar wzór 20 wzór 21 wzór 22 | wzór 23 Wzór 54 " Temperatura topnienia, °C 238,5—239 — 208—209 —.Widmo masowe (m/c) M+430, podstawa 127 M+ 534, podstawa 91 M+ 444, podstawa 141 M+ 425, podstawa 96 | Przyklad IX. 5-hydroksy-2,2-dimetylo-7-/l,l- -dimetyloheptylo/-spiro[3,4-dihydro-2H-benzopiran- -4,3'-pirolidyno-2',5'-dion] A. 5-benzyloksy-4-etoksykarbonylometylo-4-meto- ksykarbonylo-2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/- -3,4-dihydro-2H-benzopiran W warunkach bezwodnych w atmosferze azotu 5 5,31 ml 1,6 mplowego n-butylolitu w heksanie wprowadzono do kdtby, zawierajacej 80 ml suche¬ go tetrahydrofuranu w temperaturze —78°C. Do¬ dano po kropli roztwór 1,2 ml (848 mg, 8,4 mili- moli) swiezo przedestylowanej diizopropyloaminy 10 i uzyskana mieszanine mieszano w temperaturze —78°C przez 3 godziny. Nastepnie powoli dodano roztwór 3,1 g (6,85 milimoli) 5-benzyloksy-2,2-di- metylo-7-/l,l-dimetyloheptylo/3,4-dihydro-2H-benzo- pirano-1-karboksylanu metylu (przyklad V, czesc 15 B) w 10 ml THP i uzyskana mieszanine mieszano przez 3 godziny w temperaturze —78°C. Z kolei dodano po kropli 1,40 g (8,4 milimoli) bromooctanu etylu i mieszanie kontynuowano przez 15 minut.Reakcje przerwana przez dodanie kwasu octowe- 20 go i mieszanine odstawiono w celu ogrzania do temperatury otoczenia. Po czym dodano 50 ml na¬ syconego roztworu wodoroweglanu sodowego, a na¬ stepnie 50 ml eteru etylowego. Warstwy rozdzie¬ lono. Warstwe organiczna przemyto trzema porcja- 25 mi po 35 ml zimnego In kwasu solnego, 99 ml na¬ syconego roztworu wodoroweglanu sodowego i 30 ml wody, po czym osuszono bezwodnym MgS04 — po odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymano 2,89 g (78%) pozadanego diestru o Rf 0,29 przy rozwija- 30 niu mieszanina heksan/eter etylowy 3:1.B. 5-benzyloksy-2,2-dimetylo-7-/l,l-dimetylohep- tylo/-spiro[3,4-dihydro-2H-benzopirano-4,3'-tetrahy- drofurano-2',5'-dion] 35 Mieszanine 2,355 g (4,37 milimola) diestru z czes¬ ci A powyzej, 17,5 g glikolu etylenowego, 1 ml wody i 8,74 g wodorotlenku potasowego mieszano w tem¬ peraturze 150°C w atmosferze azotu przez 2 godzi¬ ny, po czym pozostawiono do ostygniecia i miesza- 40 no przez noc wy temperaturze pokojowej. Miesza¬ nine wylano do 350 ml wody z lodem, zakwaszono do pH 2—3 1 n kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Polaczone ekstrakty przemyto woda i solanka, po czym osuszono nad MgS04. Po od- 45 parowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnie¬ niem uzyskano 2,0 g pozadanego kwasu dikarbo- ksylowego. W oddzielnej kolbie mieszano 50 ml bezwodnika octowego ogrzewajac go w atmosfe¬ rze azotu do temperatury wrzenia (140°C). Do bez- 50 wodnika wkroplono w ciagu 4 minut roztwór 2,0 g kwasu dikarboksylowego rozpuszczonego w 10 ml octanu etylu. Uzyskana mieszanine w temperaturze 140°C przez 10 minut mieszano, po czym pozosta¬ wiono do ostygniecia do temperatury pokojowej. 55 Rozpuszczalnik odparowano, a pozostalosc rozpusz¬ czono w eterze etylowym, przemyto woda i solan¬ ka, po czym osuszono nad MgS04.Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 1,9 g stalego produktu o jasno brunatnym zabarwieniu. «o *H-NMR (CDC18) ppm (8): 3,15, dublet, 5,1 sin- glet, 6,25 singlet oraz 7,3 singlet. Podczerwien (CHClt): 1787 cm"1 (bezwodnikowe C = O).C. Mieszanine 100 mg (0,209 milimola) produktu otrzymanego w czesci B i 125 mg (2,08 milimola) 65 mocznika ogrzewano w atmosferze azotu w tern-19 140 273 20 peraturze 200° przez 20 minut i pozostawiono do ostygniecia. Zestalona mieszanine redakcyjna roz¬ puszczono w eterze etylowym, przemyto woda i so¬ lanka, a nastepnie osuszono nad MgS04. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika uzyskano 67 mg eteru 5-benzylowego tytulowego zwiazku, który rozpusz¬ czono w 15 ml octanu etylu i uwodorniano wobec 50 mg 10°/o palladu na weglu jako katalizatora.Katalizator usunieto przez filtracje, rozpuszczal¬ nik odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w 15 ml etanolu i uwódarniano ponownie wobec swiezego katalizatora pod cisnieniem 0,25 MPa. Po wydzieleniu produktu przez filtracje i odparowa¬ nie rozpuszczalnika uzyskano 54 mg" stalego tytu¬ lowego zwiazku o temperaturze topnienia 105— 120°C, z którego po krystalizacji uzyskano krysz¬ taly o temperaturze topnienia 141—143°C.Widmo masowe: jon czasteczkowy m/c 387. Pod¬ czerwien (CHC18) 1715 cm-1 (C = O).Przyklad X. 5-benzyloksy-2,2-dimetylo-7-/2- -metylopropylo/-3,4-dihydro-2H-benzopiranon-4 A. 3,5-dihydroksyizobutylobenzen Mieszanine 66,2 g l-hydroksy-l-/3,5-dimetoksyfe- nylo/-2-metylopropanu (otrzymanego w reakcji 3,5- -dimetoksybenzaldehydu z chlorkiem izopropylo- magnezowym w eterze etylowym w temperaturze 0—5°C) i 230 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa¬ no w atmosferze azotu w temperaturze 190°C przez S,5 godziny. Uzyskana mieszanine ochlodzono do temperatury 30°C, wylano do 500 ml wody z lo¬ dem i zakwaszono do pH 3,0 10°/o kwasem solnym.Kwasna mieszanine ekstrahowano trzykrotnie oc¬ tanem etylu, po czym ekstrakty przemyto woda i solanka, -a nastepnie osuszono nad MgS04 i roz¬ puszczalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 50,9 g pozostalosci w postaci oleju.Oleje ten rozpuszczono w chlorku metylowym, przesaczono i odparowano rozpuszczalnik uzysku¬ jac 43 g surowego 3,5-dihydroksyizobutynylobenze- nu, który oczyszczono przez chromatografie w ko¬ lumnie z 1200 g zelu krzemionkowego, stosujac do eluowania mieszaniny eter/chlorek metylenu.Uzyskano 31,9 g oczyszczonej olefiny.*H-NMR (CDC18) ppm (8): 1,75 (d, 6H), 5,95 (s, 1H), 6,05—6,35 (m, 3H), 6,50 (s, 2H). Do 16 g tej olefiny w 100 ml octanu etylu dodano 1,6 g 10% palladu na weglu i mieszanine uwodorniano pod cisnieniem 0,3—0,4 MPa przez 6 godzin. Po wydzie¬ leniu produktu w zwykly sposób uzyskano 15,4 g materialu, który wykorzystano w nastepnym eta¬ pie. JH-NMR (d, 2H), 6,15 (s, 3H), 6,60 (s, 2H).B. 5-hydroksy-2,2-dimetylo-7-/2-metylopropylo/- -3,4-dihydro-2H-benzopiranon-4 Mieszanine 20,3 ml kwasu metanosulfonowego i 1,0 g pieciotlenku fosforu ogrzewano w atmosfe¬ rze azotu do temperatury 70°C i dodano 2,1 g (12,7 milimoli) produktu z czesci A w 5 ml eteru etylowego. Z kolei dodano 1,27 g (12,7 milimoli) kwasu 3,3-dimetyloakrylowego i mieszanine utrzy¬ mywano w temperaturze 70°C przez 15 minut, po czym wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu woda i solanka eks¬ trakty osuszono nad MgS04 i odparowano uzysku¬ jac olej. Po oczyszczeniu w kolumnie z zelem krze¬ mionkowym z zastosowaniem do eluowania chlor¬ ku metylenu uzyskano 1,04 g pozadanego produktu o Rf 0,75, przy zastosowaniu CH2C12. 5 iH-NMR (CDC18) ppm (8): 2,30 (d, 2H), 2,65 (s, 2H), 6,10—6,25 (m, 2H), 11,6 (m, 7H).C. Mieszanine 2,0 g produktu z czesci B powy¬ zej, 50 ml acetonu i 5,55 g sproszkowanego wegla¬ nu potasowego mieszano przez 5 minut i dodano 10 1,38 bromku benzylu. Mieszanine mieszano w tem¬ peraturze wrzenia przez 16 godzin, ochlodzono, przesaczono, po czym przesacz odparowano uzysku¬ jac olej, z którego uzyskano krysztaly w zimnym heksanie. 15 Temperatura topnienia 77,5—78°C, 1,49 g.!H-NMR (CDC18) ppm (8): 2,30 (d, 2H), 2,60 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,05—7,60 (m, 5H).Przyklad XI. 5-benzyloksy-4-cyjano-2,2-dime- tylo-7-/2-metoksypropylo/3,4-dihydro-2H-benzopiran.A. Sposobem wedlug przykladu I, czesc A, mie¬ szanine 1,49 g (4,43 milimola) 5-benzylóksy-2,2-di- metylo-7-/2-metylopropylo/-3,4-dihydro-2H-benzopi- ranonu-4, 10 ml benzenu, 0,8 ml trimetylosililinitry- lu, 30 mg jodku cynkowego, 6 ml pirydyny i 3,5 g tlenochlorku fosforu przeksztalcono w 5-benzyloksy- -4-cyjano-2,2-dimetylo-7-/-2-metylopropylo/-2H-ben- zopiran w ilosci 2,2 g. iHrNMR (CDCls) ppm (8): 2,25 (d, 2H),^ 5,05 (s, 30 2H), 6,15 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 7,05—7,60 (m, 5H) B. Przez uwodornienie powyzszej olefiny sposo¬ bem wedlug przykladu I, czesc B, z zastosowaniem 1,94 wiórków magnezowych i 100 ml metanolu uzy¬ skano 12,3 g surowego dihydronitrylu, który oczy¬ szczono przez chromatografie na zelu krzemionko¬ wym, stosujac do eluowania mieszanine octan ety¬ lu/chlorek metylenu 1:4. Z frakcji zawierajacych produkt uzyskano 7,8 g tytulowego zwiazku. iH-NMR (CDC18) ppm (8): 3,85 (t, 1H), 5,04 (s, 40 2H), 6,20 (s, 2H), 7,05—7,60 (m, 5H).Przyklad XII. 5-benzyloksy-2,2-dimetylo-7-/2- -metylopropylo/3,4-dlhydro-2H-benzopirano-4-karbo- ksylan-4'-nitrofenylu A. Kwas 5-benzyloksy-2,2-dimetylo-7-/2-metylo- 45 proplo/-3,4-dihydrobenzopirano-4-karboksylowy.Mieszanine 7,8 Z§,2 milimole) produktu z poprzed¬ niego przykladu, 12,5 g KOH w postaci pastylek i 200 ml glikolu etylenowego poddano reakcji spo¬ sobem wedlug przykladu V, czesc A, uzyskujac 50 8,25 g surowego kwasu, który oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym, stosujac do eluowania najpierw mieszanine eter etylowy/ /chlometylenu 1:4, potem sam eter, a na koncu mieszanine metanol/eter etylowy 1:9. Uzyskano 6,13 g 55 produktu, z którego w mieszaninie chlorek mety¬ lenu/heksan tworzyly sie krysztaly o temperaturze topnienia 152—153°C, B. Mieszanine 3,0 g (8,15 milimoli) kwasu otrzy¬ manego w czesci A, 2,87 g (12,2 milimoli) trifluoro- 60 octanu p-nitrofenylu i 40 ml suchej pirydyny mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin.Pirydyne odparowano pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc przemyto trzema porcjami po 250 ml In kwasu solnego, czterema porcjami po 25 ml In 65 wodorotlenku sodowego, woda i solanka, po czym140 273 21 osuszono nad MgS04. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymano 4,0 g surowego produktu w formie pianki, który krystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/heksan uzyskujac 3,67 g tytulowego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 125—126°C, Przyklad XIII. Kwas 5-hydroksy-2,2-dimetylo- -7-/2-metylcpropylo/-3,4-dihydro-2H-benzopirano-4- -karboksylowy Tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 185— —187°C otrzymano przez- katalityczna hydrogenolize odpowiedniego eteru 5-benzylowego otrzymanego w przykladzie XII, czesc A, wykorzystujac metody opisane powyzej.Przyklad XIV. A. Postepujac sposobem we¬ dlug przykladów VI i VII, ale wychodzac z estru p-nitrofenylowego otrzymanego w przykladzie XII oraz odpowiedniego amidu lub mocznika, uzyskano w podobny sposób nastepujace zwiazki o wzorze 25.Q3 - CONHCOCH3 CONHCOCH(CH3)2 | CONH2 temperatura topnienia °C 156—157 117—120 206—207 ' Przyklad XV. A. Stosujac jako substancje wyj¬ sciowa 3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/-8-ben- zyloksytetralon (otrzymany sposobem wedlug opisu patentowgo Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 188 495) w metodzie wedlug przykladu I, czesc A, otrzymano z ilosciowa wydajnoscia odpowiedni nie¬ nasycony nitryl, 8-benzyloksy-l-cyjano-3,3-dimetylo- -6-/5-fenylo-2-pentyloksy/-3,4-dihydronaftalen w po¬ staci oleju o pomaranczowym zabarwieniu.B. Olej z czesci A powyzej uwodorniono sposo¬ bem wedlug przykladu I, czesc B, uzyskujac od¬ powiednia tetraline, 8-benzyloksy-l-cyjano-3,3-di- metylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/-tetraline w postaci oleju o pomoranczowym zabarwieniu, z wydajno¬ scia 89°/o.C. Nitryl tetraliny otrzymany powyzej hydrolizo- wano w glikolu etylenowym za pomoca wodorotlen¬ ku potasowego, sposobem wedlug przykladu V, czesc A, uzyskujac odpowiedni kwas, kwas 8-ben- zyloksy-3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/-tetra- lino-1-karboksylowy, w postaci pianki o bialym za¬ barwieniu, z wydajnoscia 39%.D. Mieszanine 1,6 g produktu z czesci powyzej, 20 ml metanolu i 320 mg 5% palladu na weglu jako katalizatora, uwadarniano pod cisnieniem 0,3 MPa przez 3 godziny, po czym produkt wydzielono przez fil.tracje i odparowanie przesaczu uzyskujac 1,2 g bezbarwnej stalej pianki, stanowiacej miesza¬ nine diastereoizomerów o czystosci 92,5%, co wyka¬ zala analiza metoda wysokocisnieniowej chromato¬ grafii cieczowej (HPLC) w kolumnie z Zobax Sil (zarejestrowana nazwa handlowa firmy E. I. duPont de Nemours and Co., Inc, Wilmington, Del.), z za¬ stosowaniem do eluowania 2% alkoholu izopropylo¬ wego w heksanie, z szybkoscia 1 ml/minute. 1H-NMR(CDCl,)ppm(5): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s. 3H), 1,2 (d, 4H), 1,74 (m, 6H), 2,5 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (m, 5H), 8,1 (szeroki s, 22 1H), co jest zgodne ze struktura kwasu 8-hydroksy- -3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/tetralino-l- -karboksylowego.E. Przez reakcje 3,14 milimoli powyzszego kwasu 5 z 3, 45 milimoli trifluorooctanu p-nitrofenylu w 15 ml pirydyny sposobem wedlug przykladu VII, czesc B, otrzymano 1,1 g (69%) 8-hydroksy-3,3-di- metylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/tetralino-l-karbo- ksylanu p-nitrofenylu w postaci oleju d zóltym za- 10 barwieniu. ^ F. Stosujac eter benzylowy otrzymany w czesci C powyzej, w metodzie E powyzej, otrzymano 8-ben- zyloksy-3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/tetra- lino-1-karboksylan p-nitrofenylu w postaci oleju 15 z 90% wydajnoscia. TLC: Rf 0,68 przy stosowaniu mieszaniny heksan/octan etylu 2:1 jako rozpuszczal¬ nika.Przyklad XV. 8-hydroksy-3,3-dimetylo-6-/5-fe- nylo-2-pentyloksy/tetralino-l-karboksyamid. 20 A. W wyniku reakcji 4,3 g (3,9 milimoli) 8-ben- zyloksy-3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/tetrali- no-1-karboksylanu p-nitrofenylu z nadmiarem cie¬ klego amoniaku w temperaturze ^70°C przez 30 25 minut, a nastepnie odparowanie nadmiaru amonia¬ ku uzyskano paste o zóltym zabarwieniu, z której po chromatografii na zelu krzemionkowym z za¬ stosowaniem do eluowania mieszaniny octanu etylu/ /heksan 1:1 otrzymano 730 mg amidu o Rf 0,15 30 przy TLC z ukladem rozpuszczalników octan etylu/ /heksan 2:1. Odzyskano równiez 1,15 g wyjsciowej substancji.B. Przez uwodornienie z czesci A w 50 ml me¬ tanolu z 400 mg 5% palladu na weglu jako katali- 35 zatora, pod cisnieniem 0,3 MPa przez 4,5 godziny i obróbke prowadzona zwyklym sposobem uzyska¬ no surowy produkt, który oczyszczano w kolumnie z zelem krzemionkowym stosujac mieszanine 2:1 octan etylu/heksan jako rozpuszczalnik; Otrzymano 40 130 mg tytulowego zwiazku w postaci substancji stalej o bialym zabarwieniu, o temperaturze topnie¬ nia 155—157°C. iH-NMR(CDCl,)ppm(ó): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s. 3H), 1,16 (d,'3H), 1,7 (m, 6H), 2,47 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), « 4,16 (m, 1H), 6,1 (d, 3H), 7,2 (s, 5H).C. Przez reakcje 0,55 g (1,1 milimola) 8-hydroksy- • -3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/tetralino-l- -karboksylanu p-nitrofenylu w 10 ml tetrahydro- furanu z nadmiarem gazowej metyloaminy w tem- 50 peraturze pokojowej, wylanie uzyskanej mieszaniny do 10% kwasu solnego, ekstrakcje octanem etylu i obróbke znanym sposobem uzyskano 0,50 g N-me- tyloamidu: N-metylo-8-hydroksy-3,3-dimetylo-6-/5- -fenylo-2-pentyloksy/-tetralino-l -karboksyamidu w 55 postaci pianki. 1H-NMR(CDCl,)ppm(8): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,2 (d, 4H), 1,7 (m, 6H), 2,53 (m, 6H), 3,6 (m, 1H), 4,23 (m, NH), 6,2 (d, 2H), 7,13 (s. 5H).Przyklad XVII. 8-hydroksy-3,3-dimetylo-6-/5- 60 -fenylo-2-pentyloksy/tetralino-l-karbonylomocznik.Przez reakcje 1,2 g (2 milimoli) 8-benzyloksy- -33-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/tetralino-l- -karboksylanu p-nitrofenylu, 0,3 g (5 milimoli) mocz¬ nika i 0,248 g (10 milimoli) wodorku sodowego w 65 12 ml dimetylosulfotlenku w temperaturze pokojo-140 273 23 wej przez 1 godzine, wydzielanie produktu sposo¬ bem wedlug przykladu VI czesc B, i usuwanie grupy benzylowej przez hydrogenolize sposobem wedlug przykladu VI, czesc C, otrzymano czysty tytulowy zwiazek z calkowita wydajnoscia 36%. 1H-NMR(CDCl«)ppm(8): 0,77 (m, 3H), 1,1 (m, 8H), 1,7 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,7 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s. 5H), 8,2 (s. 2H).Przyklad XVIII. Przez reakcje 1,1 g (1,9 mili- mola) 8-hydroksy-3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentylo- ksy/tetralino-1-karboksyllanu p-nitrofenylu, 10 g (17 milimoli) acetamidu, 361 mg (15 milimoli) wo¬ dorku sodowego w 70 ml tetrahydrciuranu sposo¬ bem wedlug przykladu VI, czesc B i C, uzyskano podobnie 8-hydroksy-3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pen- tyloksy/-l-N~acetylokarboksyimid z wydajnoscia 55%, w postaci pianki. 1H-NMR(CDCl8)ppm(5): 0,7 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s, 5H), 8,5 (NH).P r z y k l ad XIX. 3-[8-hydroksy-3,3-dimetyló-6- -5-fenylo-2-pentyloksy/tetralin-l-ylo]-3-oksopropio- nian etylu.Roztwór 0,50 g (1 milimola) kwasu 8-benzyloksy- -3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/tetralino-l- karboksylowego w 5 ml eteru etylowego ochlo¬ dzono do temperatury 0°C i dodano 0,25 g (1,2 mi¬ limola) pieciochlorku fosforu.Mieszanine- mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej równiez przez 30 minut. Po odparowaniu eteru pod obnizonym cisnieniem uzyskano chlorek, kwasowy w postaci oleju o brunatnym zabarwieniu. W od¬ dzielnej kolbie 0,5 ml (3,4 milimola) diizopropylo- aminy w 6 ml tetrahydrofuranu ochlodzono do temperatury —78°C i dodano 1,4 ml 2,1 molowego n-butylolitu, po czym mieszanine odstawiono do ogrzania do temperatury 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszanine ponownie ochlodzono do temperatury —78°C, dodano 0,30 ml (3,1 milimola) suchego destylowanego octanu «tylu i mieszanine mieszano w temperaturze —78°C przez 2,5 godziny. Dodano chlorek kwasowy, otrzymany powyzej, a 2 ml tetrahydrofuranu i mieszanie kon¬ tynuowano w temperaturze —78°C przez 2 godziny.Reakcje przerwano przez dodanie wody, mieszani¬ ne ogrzano do temperatury pokojowej, wylano do 10% kwasu solnego i ekstrahowano eterem etylo¬ wym.Ekstrakty przemyto woda i solanka, po czym osuszano nad MgS04. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika uzyskano 0,55 g oleju o zóltym zabarwieniu, który oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym, stosujac jako rozpuszczalnik mie¬ szanine heksan/eter etylowy. 3:1.Uzyskano 0,13 g (24%) eteru benzylowego tytulo¬ wego zwiazku, który uwodorniano sposobem we¬ dlug przykladu VI, czesc C, otrzymujac 110 mg bezbarwnego oleju, który oczyszczano dalej metoda chromatografii na zelu krzemionkowym.Uzyskano 61 mg (56%) produktu. 1H-NMR(CDC18) ppm(6): 0,8 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,2 (m, 7H), 1,7 (m, 5H), 2,53 m, 4H), 3,5 (s, 3,8) (m, 2H), 4,13 24 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,13 (s, 5H). Widmo masowe (m/c): M+ 452.Przyklad XX. 3-[8-hydroksy-3,3-dimetylo-6-/5- -fenylo-2-pentyloksy/tetralin-l-ylo]-3-oksópropio- 5 nitryl.Do roztworu 2,4 ml 2,1 molowego n-butylolitu w 3,7 ml tetrahydrofuranu w temperaturze —78°C do¬ dano roztwór 0,26 ml (5 milimoli) acetonitrylu w 3,7 ml THF i mieszanine mieszano przez 1 godzine w temperaturze —78°C.Dodano roztwór 1,1 g (2,0 milimoli) 8-benzyloksy- -3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/tetralino-l- -karboksylanu p-nitrofenylu w 3,7 ml THF i mie- 15 szanie kontynuowano w temperaturze —78°C przez 30 minut. Mieszanine ogrzano do temperatury po¬ kojowej, reakcje przerwano przez dodanie 7 ml 10% kwasu solnego, po czym ekstrahowano eterem ety¬ lowym, uzyskano 1,13 g surowego eteru benzylo- 20 wego, z którego po chromatografii na zelu krze¬ mionkowym otrzymano 500 mg oczyszczonej po¬ chodnej. Widmo masowe — jon czasteczkowy 495.Po usunieciu grupy benzylowej przez hydrogeno¬ lize sposobem wedlug przykladu VI, czesc C, otrzy- 25 mano czysty tytulowy zwiazek. iH-NMR(CDCl,)ppm(8): 0,8 (s, 3H, 1,06 (s, 1,2), m, 5H, 1,7 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s. 5H).Przyklad XXI. 8-hydroksy-l-trifluoroacetylo- aminometylo-3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/ /tetralina.Do zawiesiny 114 mg (3 milimoli) wodorku lito- woglinowego w 10 ml eteru etylowego w tempe- ,5 raturze pokojowej dodano roztwór 1,36 g (3,0 mili¬ moli) 8-benzyloksy-l-cyjano-3,3-dimetylo-5-/5-feny- lo-2-pentyloksy/tetraliny w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Po schlo- 40 dzeniu do temperatury 0°C dodano 30 ml eteru i reakcje przerwano przez dodanie 150 ml wody i 150 ml wodorotlenku sodowego.Dodano jeszce 450 ml wody, mieszanine miesza¬ no przez 15 minut, przesaczono i przemyto eterem, 45 po czym oddzielona warstwe organiczna osuszono nad MgS04 i zatezono do objetosci okolo 50 ml.Do tego roztworu surowej aminy w ciagu 15 mi¬ nut w temperaturze pokojowej dodano 0,70 ml trie- iyloaminy i 565 ml (4,0 milimola) bezwodnika tri- 51 fluorooctowego.Mieszanine rozcienczono nastepnie 50 ml eteru i przemyto 25 ml 10% kwasu solnego, 25 ml wody, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i solanka, po czym osuszono nad MgS04- Po od- 55 parowaniu rozpuszczalnika i chromatografii pozo¬ stalosci w kolumnie z zelem krzemionkowym, z za¬ stosowaniem do eluowania mieszaniny metanol/chlo¬ rek metylenu 1:9 uzyskano 500 mg eteru benzylo¬ wego tytulowego zwiazku, który odbenzylowano «o sposobem wedlug przykladu VI, czesc C, otrzy¬ mujac 250 mg oleju.Widmo masowe (m/c): 367, 337, 191, 91, 69. 1H-NMR(CDCl8)ppm(o): 0,7 (s, 3H), 0,8 (s, 3H), 1,1 (s, 3H), 1,2—2,0 (m, 6H), 2,0—3,0 (m, 7H), 65 4,0 (m, 1H), 5,8—6,0 (m, 2H), 6,1 (NH), 7,0 (s, 5H).140 273 26 Przyklad XXII. 2-[8-hydroksy-3,3-dimetylo- -6/-5-fenylo-2-pentyloksy/tetralin-l-ylo]acetamid Roztwór 0,76 g (2 milimole) lektonu kwasu 2-[8- -hydroksy-3,3-dimetylo-6-/5-fenylo-2-pentyloksy/te- tralin-1-ylo]octowego w 10 ml eteru etylowego do¬ dano do nadmiaru cieklego amoniaku w temperatu¬ rze —30°C i mieszanine mieszano ogrzewajac ja równoczesnie do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzys¬ kano stala pozostalosc o bialym zabarwieniu, która rozpuszczono w octanie etylu, przemyto woda i so¬ lanka, po czym osuszono nad MgS04.Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 800 mg (100%) tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 67—72°C.!H-NHR (CDC18) ppm (5): 0,86 (s, 3H), 1,06 (s. 311), 1,26 (d, 5H), 1,7 (m, 6H), 2,6 (m, 3,4), m, 1H (4,23 m, 1H (, 5,6) m, 2H (, NH2), 6,2 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).Wytworzone w powyzszych przykladach zwiazki o wzorze 3, przeksztalca sie w ich sole lub sole ad¬ dycyjne z kwasami w nastepujacy sposób. Przez roztwór eterowy odpowiedniej wolnej zasady o wzorze 3, w którym wystepuje co najmniej jedna grupa zawierajaca zasadowy atom azotu, przepusz¬ cza sie molowy nadmiar bezwodnego chlorowodoru i uzyskany osad oddziela sie i rekrystalizuje z od¬ powiedniego rozpuszczalnika, np. z mieszaniny me¬ tanol/eter. Analogicznie wolne zasady o wzorze 3 przeksztalca sie w ich odpowiedni bromowodorek, siarczan, azotan, fosforan, octan, maslan, malo- nian, maleinian, fumaran, jablczan, glikolan, gliko- 10 20 25 nian, mleczan, salicylan, sulfosalicylan, bursztynian, 4,4-metylenobis (3-hydroksy-2-naftalenokarboksy- lan) i winian.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych po¬ chodnych benzenu o wzorze 3, w którym M2 ozna¬ cza atom tlenu lub grupe CH2, Ri oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe alkilenowa o 4—9 ato¬ mach wegla lub O (alk2), w której alk oznacza gru¬ pe alkilenowa o 4—9 atomach wegla, W oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, Q3 oznacza gru- pz COQ4, w której Q4 oznacza grupe NHCOR19, NHS02R17, NHAr, NR12R18, NHOH, CH2CN lub CH2COOR5 w której R5 oznacza atom wodoru, gru¬ pe metylowa lub etylowa, Ri2 i Ri8, kazdy nieza¬ leznie, oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Ri7 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzylowa lub feny¬ lowa, Ri9 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa, benzylowa lub fenyloetylowa a Ar oznacza grupe o wzorze 6,7,8,9 lub 10, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 16, w którym M2, Z i W maja wyzej podane zna¬ czenie, kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze HQ8 lub MetQ8, w którym Q8 ma wyzej podane zna¬ czenie, a Met oznacza atom sodu, potasu lub litu, w obecnosci rozpuszczalnika, w temperaturze 20— 160°C, z nastepnym odbenzylowaniem zwiazku po¬ sredniego w znany sposób.CU!?1 9 pRi R5-^M3 ZW r^M^^zw Wzór 1 Q3 OR, CH3/o Wzor 3 cTVo Wzor 5 ^5 Wzor 8 ZW 1 Wzor 6 $ Wzor 9 Wzor 2 NI^I-CO WzcH -es1 N Wzor 7 Wzor 10140 273 O OCH2C6H5 CH3 CK CN OCH2C6H5 M (C^siCN. chAJ Wzór 12 . . . „ , conh9ch^k MeOH c^M^zW 150°C ~^^ Wzór 13 • ZW 2 POCl3 Wzór 11 CN OCH2g-l5 Wzar 14 KOH/HOCH2CH2OH t chlodnica zwrotna Schemat 1 Schemat 1 c.d. I COOH OCH^H, CHUfYl CRCOO-^-NOAK Ch^M^ZW Wzcir 15 C0(K-N02C6H, OCH2C6H5 (Wzflr16 + F,9CONH2 R7S02NH2 ArNH2 NH,OH NHF^Ra L!CH,Q4 nastepnie L ...H2I?d/c" CH Schemat 1 Wzdr 3a w którym Q^ oznacza CONHCOR,9 CONHS02R17 CONHAr CONRJ^ CONHOH iub140 273 Wzor 17 CONHAr OH Q3 OH CH CH,' v ^v O' CH3 CH, Wzor 18 CH3 CH Wzdr 19 (CH?K;h Wzdr2Q ,^CH3 Wzor 22 Cl Wzor 23 ,CH3 Wzor 21 Wzdr 24 Q3 OH , N CH3 CONHCO^jf n_s U UH3 Wzor25 Wzor 11 PL PL PL PL PL