Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-amino-[l,2,4]triazolo[4,3- -a]chinoksaliny oraz ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, uzytecznych ^jako srodki przeciwdepresyjne i przeciw zmeczeniu.Od dawna istnieje potrzeba i prowadzi sie in¬ tensywne badania nad znalezieniem srodków sku¬ tecznie zwalczajacych oznaki depresji i zmeczenia u ssaków.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 839 569 ujawniono stosowanie [4,3-a]chinolin, a w opisie patentowym RFN nr 2 249 350 zastosowanie pochodnych lH-imidazo[4,5-b]chinoksaliny jako srodków grzybobójczych w rolnictwie. W opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 008 322 opi¬ jano zastosowanie pochodnych triazolo[4,3-a]chino- ksaliny do zwalczania zarazy ryzu wywolanej przez filopatogen Piricularia oryzae.Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych pochod¬ nych 4-amino-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksalmy, uzy¬ tecznych jako srodki przeciwdepresyjne i przeciw zmeczeniu przedstawionych ogólnym wzorem 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, w którym X i Xi niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub grupe metoksylowa; Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe perfluoroalkilowa lub grupe fenylowa; a R2 i Rj niezaleznie od siebie oznaczaja atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenyloalkilowa 10 15 20 25 30 zawierajaca 1—3 atomów wegla w czesci alkilowej lub grupe acylowa o 2—5 atomach wegla, z tym, ze przynajmniej jeden z podstawników R2 i Rs oznacza grupe rózna od atomu wodoru gdy X i Xi oznaczaja równoczesnie atomy wodoru, a Ri ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa albo R2 i R» razem tworza pierscien piperazynowy.Okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, a nizsza grupa perfluoroalkilowa oznacza grupe perfluoro¬ alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, taka jak grupa trifluorometylowa lub pentafluoroetylowa itd.Interesujaca jest grupa zwiazków wchodzacych w zakres wynalazku, która obejmuje zwiazki o wzorze 1, w którym X i Xi kazdy oznacza atom wodoru, Ri oznacza atom wodoru, a R2 i Rs kaz¬ dy oznacza nizsza grupe alkilowa, korzystnie R2 i R8 kazdy oznacza grupe etylowa.Inna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku obejmuje zwiazki o wzorze 1, w którym X i Xi kazdy oznacza atom wodoru, Ri oznacza grupe etylowa, a Rs oznacza nizsza grupe alkilowa. Korzystne sa zwiazki, w których R2 ozna¬ cza atom wodoru, a Rs oznacza grupe etylowa. Ko¬ lejna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku obejmuje te zwiazki o wzorze 1, w których X i X1 kazdy oznacza atom wodoru, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, a Rs oznacza grupe acetylowa. Korzystne sa zwiazki, w których 141 382141 382 Ri oznacza grupe etylowa, a R2 oznacza atom wo¬ doru, grupe etylowa lub grupe acetylowa.T^TySsT^na~4nte*esujaca grupa zwiazków wytwarza- ? nycn ^rJWote&i3vfedlug wynalazku obejmuje te ^ zwiazki o wzorze S, w których przynajmniej jeden ' %sWf}$}jftNrii£tf)y/i J$ i xi oznacza atem fluoru, Ri k ^«nT^ ijatopj^"- lub grupe trifluorometylowa, Rt oznarza'' dlum^wodoru, a R| oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa lub acylowa o 2—5 ©tomach wegla; badz zwiazki, w których przynaj¬ mniej jeden z podstawników X i Xi oznacza atom chloru, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lato gru¬ pe trifluorometylowa, R* oznacza atom wodoru, a Rt oznacza atom wodoru, nizsza grupe, alkilowa lub acylowa o 2—5 atomach wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze od¬ powiednia 4-chlorowa pochodna o wzorze 2a lub 2b, w których X, XA i Ri maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie * reakcji z amina o wzorze HNRtRj, w którym Rt i R| maja wyzej podane znaczenie, z wyjatkiem grupy acylowej, otrzymujac odpowiednia pochodna 4-aminowa, która ewentu¬ alnie, jezeli cq najmniej jeden z. podstawników R2 i Rs oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem odpowiedniego kwasu alkanokarbo- ksylowego, otrzymujac pochodna 4-aminowa z ugrupowaniem acylowym, oraz ewentualnie prze¬ ksztalca sie otrzymany zwiazek * wzorze ogólnym 1 w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasami.Wiekszosc nowych zwiazków o wzorze 1 otrzy¬ muje sie ze zwiazków o wzorze 2a otrzymywa¬ nych z kolei w wyniku szeregu reakcji przedsta¬ wionych schematem 1. Ukazany tam sposób nume¬ racji pierscienia fenylowego i tiwóch rjierscieni he¬ terocyklicznych dostawany jest to calym opisie.^Zgodnie ze schematem 1 zwiazek o wzorze 4, to jest pochodna chinoksaliny, w której XiXj nieza¬ leznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom flu- oru, chtom, tor«wa lub grupe raetoksyiowa, z tym, ze gdy poctod&a ta zawiera jeden podstawnik przy piersefeRlu beraeaowym, to X oznacza atom wodora, zfedaje *4e cmdroiarem wodziana hydrazy¬ ny, w poUrnym rocpus&czmlnifcu organicznym neu¬ tralnym wobec reakcji, takim jak alkanol zawiera¬ jacy 1-^3 atomów wegla, korzystnie w etanolu, w temperaturze pokojowej, w ciagu okolo 18—24 wó¬ dzia, z wytworzeniem zwiazku posredniego o wzo¬ rze 3.Zwiazek posredni o wsorae 3 mozna nastepnie przeprowadzic w odpowiadajacy mu zwiazek po¬ sredni o wzorze 2a, w którym Ri ma znaczenie inne niz nizsza grupa perfluoroalkilowa, poddajac go reakcji z odpowiednim estrem alkilowym kwa¬ su ortoalkanokarboksylowego lub estrem alkilowym kwasu ortobenzoesowego, zaleznie od potrzeb, w temperaturze okolo 80—120°C, w ciagu okolo 1—24 godzin. W otrzymanym w wyniku tej reakcji zwiazku o wzorze 2a rodzaj podstawnika Ri (atom wodoru czy grupa alkilowa) zalezy od rodzaju Jtwasu 'ortoalJcilokarboksylówego, którego estru uzy¬ to w syntezie. I tak, na przyklad, przy uzyciu or- tomrówczanu trietylowego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym Ri oznacza atom wodoru, 10 przy uzyciu ortopropionianu trietylowego otrzymu¬ je sie zwiazek, w którym Ri oznacza grupe etylo¬ wa, a przy uzyciu ortoizomaslanu trietylowego* otrzymuje sie zwiazek, w którym Ri oznacza gru- 5 pe izopropylowa.Zwiazek posredni o wzorze 3 mozna przeprowa¬ dzic w odpowiadajacy mu zwiazek posredni o wzorze 2a, w którym Ri oznacza nizsza grupe per¬ fluoroalkilowa, dzialaniem nadmiaru odpowiednie¬ go kwasu perfluoroalkanokarboksylowego, takiego jak kwas trifluorooctowy lub pentafluoropropiono- wy itd., znanym sposobem, z otrzymaniem odpo¬ wiedniej 4-hydroksy-l-perfluoroalkilo[l,2,4]triazo- lo[4,3-a]chinoksaliny, która z kolei poddana dziala- 15 niu tlenochlorku fosforu w obecnosci trzeciorze¬ dowej aminy, na przyklad trietyloaminy, w pod¬ wyzszonej temperaturze, daje odpowiednia 4-chlo- ropochodna.Zwiazek posredni o wzorze 2a, w którym Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe perfluoroalkilowa lub grupe fenylowa, przeprowadza sie nastepnie w pochodna 4-amino[l, 2f4]triazolo{4,3-a]chinoksaliny o wzorze la, w któ- jg" rym Rf i RfSnaja wyzej podane znaczenie z tym, ze Re i Ba oznaczaja podstawniki inne niz grupa acylowa, dzialaniem nadmiaru aminy o wzorze HNRjRf w rozpuszczalniku organicznym neutral¬ nym wobec reakcji, korzystnie w N,N-dimetylofor- 30 mamidzie, w temperaturze okolo 0—60°C, w ciagu 2—4 godzin. I tak, na przyklad korzystne zwiazki o wzorze la, w którym zarówno R2, jak i R8 ozna¬ czaja grupy etylowe, otrzymuje sie przez reakcje; odpowiedniego zwiazku o wzorze 2a z dietyloami- na w N,N-dimetyloformamidzie, w temperaturze pokojowej w ciagu 2—3 godzin. Podobnie, korzyst¬ ne zwiazki o wzorze la, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R« oznacza grupe etylowa otrzy¬ muje sie przez reakcje zwiazku o wzorze za z mo- ^ noetyloamina w N,N-dmwtytofoimamidzie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 4r—5 godzin.Pochodne 4-amino-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o wzorze la, w którym przynajmniej Jeden z pod¬ stawników R2 lub Rt oznacza grupe acylowa o 2—5 45 atomach wegla otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków o wzorze la, w którym przynajmniej je¬ den z podstawników R2 lub Ri oznacza atom wo¬ doru, przez ich reakcje z bezwodnikiem odpowied¬ niego kwasu alkanokarboksylowego w warunkach 50 bezwodnych. Reakcje mozna prowadzic w obecnos¬ ci zasady organicznej, takiej jak trzeciorzedowa amina, spelniajacej Tole katalizatora, (chociaz nie jest to absolutnie niezbedne), w zakresie tempera¬ tur od okolo 20° do 140°C, w czasie od pól do 24 55 godzin.Stosunek molowy bezwodnika kwasowego do wyjsciowej pochodnej 4-aminowej powinien wyno¬ sic co najmniej 1:1, korzystnie od 4:1 do 25:1, na¬ tomiast ilosc stosowanej trzeciorzedowej aminy wy- «o nosi zwykle od 25 do 150% wagowych czynnika acylujacego (aminy trzeciorzedowej mozna równiez uzyc jako rozpuszczalnika w reakcji, stosujac ja w nadmiarze). Mimo, ze prowadzenie reakcji "bez roz¬ puszczalnika jest mozliwe, a w niektórych przy- 65 padkach nawet wysoce korzystne, niekiedy zasto-141 382 5 6 sowanie odpowiedniego rozpuszczalnika organiczne¬ go, neutralnego w warunkach reakcji, moze okazac sie konieczne.Odpowiednie rozpuszczalniki organiczne, które mozna stosowac w powyzszej reakcji, to neutralne w warunkach reakcji, bezwodne rozpuszczalniki organiczne takie jak aceton, keton metylowo-ety- lowy, benzen, toluen, ksylen, dioksan, tetrahydro- furan, chlorek metylenu, chloroform, dichloroety- len, tetrachloroetan, octan metylu, octan etylu, oc¬ tan izopropylu, propionian metylu, propionian ety¬ lu, eter etylowy, eter izopropylowy, eter n-propy- lowy i podobne. Jak to stwierdzono wyzej, reakcje mozna zwykle prowadzic bez rozpuszczalnika sto¬ sujac po prostu nadmiar bezwodnika kwasowego.Równiez m nadmiar uzytej aminy trzeciorzedowej moze sluzyc jako rozpuszczalnik. Korzystnie jako trzeciorzedowe aminy, które moga spelnic role roz¬ puszczalnika i/lub katalizatora w omawianej reak¬ cji, stosuje sie trietyloamine, -dimetyloaniline, piry¬ dyne, pikoline, lutydyne, kolidyne i chinoline.Substancje wyjsciowe o wzorze 4, w którym X i Xi kazdy oznacza atom wodoru, sa dobrze znane.Zwiazki o wzorze 4, w którym Xi oznacza grupe metoksylowa, mozna otrzymac sposobem opisanym przez G.W.N. Cheesemana (J. Chem. Soc. str. 1170 (1962)), polegajacym na reakcji chlorowodorku 4-metoksy-0-fenylenodiaminy z przynajmniej rów- nomolowa iloscia szczawianu dietylowego i diety- loaminy w atmosferze gazu obojetnego, korzystnie azotu, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2—3 godzin, z nastepnym dziala¬ niem tlenochlorkiem fosforu w srodowisku aminy trzeciorzedowej, korzystnie dimetyloaniliny, w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1—2 godzin.Zgodnie ze schematem 2 pochodna chinoksaliny o wzorze 4, w którym X oznacza atom fluoru, chlo¬ ru, bromu lub grupe metoksylowa, a Xi oznacza atom wodoru zadaje sie metanolanem sodowym, w rozpuszczalniku alkoholowym i w nieco podwyz¬ szonej temperaturze (np. 40—60°C), w ciagu okolo 6—18 godzin, z utworzeniem odpowiedniej pochod¬ nej 2-chloro-3-metoksychinoksaliny o wzorze 5, któ¬ ra nastepnie poddaje sie dzialaniu wodzianu hy¬ drazyny sposobem opisanym powyzej, z uzyska¬ niem odpowiedniej pochodnej 2-hydrazyno-3-me- toksychinoksaliny o wzorze 6. Zwiazek posredni o wzorze 6 przeprowadza sie nastepnie w pochodna 4-metoksy[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny podsta¬ wiona w pozycji 7, o wzorze 7, stosujac odpowied¬ ni ortoester lun kwas perfluoroalkanokarboksylo- wy, w sposób opisany powyzej.Zwiazek o wzorze 7 przeprowadza sie nastepnie w odpowiednie 4-hydroksy pochodne (patrz wzór 8) - i 4-chlord pochodne, znanymi sposobami z otrzy¬ maniem zwiazku: o wzorze strukturalnym 2b, w którym X ma wyzej podane znaczenie (tzn. rózne od atomu wodoru), a Xi oznacza atom wodoru.Z takiego zwiazku posredniego o wzorze 2b otrzymuje sie nastepnie odpowiednie, nowe zwiaz¬ ki koncowe o wzorze Ib, w którym Ri, R2 i Rg maja uprzednio podane znaczenie, a X i X2 maja wyzej podane znaczenie, w wyniku reakcji opisa¬ nej przy omawianiu ostatnich etapów schemaiii ogólnego 1.W zakres "wynalazku wchodza równiez farma¬ ceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne nowych zwiazków o wzorze 1. Sole te otrzymuje sie kontaktujac wolna zasade z odpowiednim kwa¬ sem mineralnym lub organicznym w roztworze wodnym lub w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym. Sól mozna nastepnie wydzielic w postaci stalej przez jej wytracenie lub oddestylowanie roz¬ puszczalnikiem. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wchodzace w zakres wyna¬ lazku to na przyklad chlorowodorki, siarczany, wo¬ dorosiarczany, mezylany, tosylany, azotany, fosfo¬ rany, octany, mleczany, maleiniany, fumafany, cy¬ tryniany, winiany, bursztyniany i glukoniany i tym podobne, korzystne sa mezylany. Jezeli jest to ko¬ nieczne, zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac w po¬ staci wolnej zasady z ich soli addycyjnych z kwa¬ sami dzialaniem odpowiedniej zasady, ekstrahujac nastepnie wolna zasade odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem organicznym.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami sa aktywny¬ mi srodkami przeciwdepresyjnymi i przeciw zme¬ czeniu i w zwiazku z tym sa uzyteczne w leczeniu objawów zwiazanych "z depresja i zmeczeniem.Zwiazki te mozna podawac róznymi konwencjo¬ nalnymi sposobami, na przyklad doustnie i poza- jelitowo. Korzystnie zwiazki podaje sie doustnie.Zazwyczaj podaje sie doustnie w postaci jednej lub wiecej dawek w ilosci od okolo 0,1 do 100 mg/kg wagi ciala pacjenta dziennie, korzystnie od okolo 0,5 do 10 mg/kg dziennie. Jezeli pozadane jest podawanie pozajelitowe, wówczas zwiazki te podaje sie w dawkach od okolo 0,1 do 10 mg/kg wagi ciala pacjenta dziennie. Jednak: pewne zróz¬ nicowanie dawek moze okazac sie konieczne, w za¬ leznosci od stanu pacjenta i od zas,tQsowlanegp zwiazku.Zwiazki te. mozna podawac w postaci czystej lub w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami w postaci dawki pojedynczej lub serii dawek. Odpowiednimi nos¬ nikami farmaceutycznymi sa neutralne rozcienczal¬ niki lub wypelniacze, sterylne roztwory wodne i rózne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje far¬ maceutyczne wytworzone przez polaczenie nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 lub ich soli z far¬ maceutycznie dopuszczalnymi nosnikami mozna do¬ godnie podawac w postaci tabletek, proszków, kap¬ sulek, pastylek, syropów i innych.Takie kompozycje farmaceutyczne moga ponad¬ to zawierac dodatkowe skladniki takie jak srodki smakowe, wiazace lub zarobki. Tak wiec tabletki do podawania doustnego moga zawierac rózne za¬ robki, takie jak cytrynian sodowy, rózne srodki ulatwiajace rozpad takie jak skrobia, kwas algino¬ wy i niektóre zlozone krzemiany oraz srodki wia¬ zace takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, zela¬ tyna i guma arabska.Aktywnosc zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jako czynników przeciwdepre- syjnych i przeciw zmeczeniu okresla sie stosujac 10 15 20 28 30 35 40 45 50 55 60141 382 rozmaite, standardowe badania farmakologiczne, ta¬ kie jak na przyklad badania tzw. wyuczonej bez¬ radnosci wedlug modelu Porsdlfa, to znaczy bez¬ ruchu wywolanego u szczurów w trakcie wymuszo¬ nego plywania (R.D. Porsolt i wspólpracownicy, European J. Pharmacol., 47, 379 (1978)). Wiadomo, ze tego typu srodki farmaceutyczne, skuteczne w leczeniu ludzi, obnizaja stopien bezruchu wywola¬ nego wymuszonym plywaniem wedlug powyzszego modelu.Badanie aktywnosci antydepresyjnej, wobec gwal¬ townych napadów u szczurów jest modyfikacja metody opisanej przez R.D. Porsolfa i in. w Euro¬ pean Journal of Pharmacology, Vol. 47, str. 379 (1978), w którym stosuje sie obserwacje osobnicza, opracowanej dla myszy, przez Wallach'a i Hedley'a [Comm. Psychopharm. Vol. 3, str. 35 (1979)].Wedlug oryginalnej metody Porsolfa szczury plci meskiej Sprague-Dowley (Charles River) o wa¬ dze 280—325 g umieszcza sie w indywidualnych cylindrach z tworzywa sztucznego (wys. 45 cm i srednica 22 cm) wypelnionych woda o tempera¬ turze 25°C do wysokosci 25 cm.W pierwszym dniu szczury umieszcza sie w cy¬ lindrze na okres 15 minut celem treningu. W ciagu pierwszych 10 minut obserwuje sie, ze szczury ply¬ waja dookola w sposób typowy, szukajac drogi ucieczki. Pod koniec okresu pietnastominutowego szczury przekonawszy sie o beznadziejnosci ucieczki przyjmuja postawe nieruchoma i utrzymuja sie na powierzchni az do wyjecia. 24 godziny po poczatkowym treningu zwierzetom podaje sie doustnie nosnik lub zwiazek badany, a okolo 1 godziny pózniej umieszcza sie je ponow¬ nie w cylindrze z woda.Jako nosnik stosuje sie mieszanine 90% obj. soli fizjologicznej (0,9°/o wodny roztwór chlorku sodu), 5% obj. etanolu i 5% obj. Emulphor. Preparat z ba¬ danym zwiazkiem sporzadza sie przez rozpuszczenie lub suspendowanie badanego zwiazku w etanolu i Emulphor z nastepnym rozcienczeniem roztwo¬ rem soli fizjologicznej. 8 Poczawszy od drugiej minuty po zanurzeniu szczury ocenia sie co 30 sekund pod wzgledem checi szukania drogi ucieczki podczas lacznej ilosci dziesieciu obserwacji. 5 Jesli szczur pozostaje w bezruchu utrzymujac sie na powierzchni biernie otrzymuje ocene „1" jako nieruchomy. Jesli natomiast szczur zachowuje sie tak jakby szukal drogi ucieczki ze zbiornika (ply¬ wajac energicznie lub nurkujac) otrzymuje ocene io „0". Wszystkie szczury ocenia sie w ciagu 30 se¬ kund. Tak wiec bazujac na serii dziesieciu obser¬ wacji, szczur pozostajacy w calkowitym bezruchu w czasie trwania próby otrzymuje ocene „10", pod¬ czas gdy szczur wykazujacy chec ucieczki otrzy- 15 muje ocene nizsza. Przewaznie szczury, które otrzymaly nosnik uzyskuja ocene 8—9, podczas gdy podawanie srodka antydepresyjnego zmniejsza ich nieruchliwosc (antagonizuje stan rezygnacji i „bez¬ nadziejnosci") w sposób zalezny od dawkowania ^ i okresu podawania.W takich warunkach zwiazek uwaza sie za aktywny jesli róznice pomiedzy zachowaniem sie zwierzat, które otrzymaly lek i zwierzat kontrol¬ nych (to jest takich, które otrzymaly tylko sam 25 nosnik) mozna uznac za statystycznie znaczaca w porównaniu z wynikami uzyskanymi przy po¬ mocy znanych standardowych dzialan jak znoszenie fazy REM snu i elektrowstrzasy (ECS).Innymi slowy zwiazek uwaza sie za aktywny 20 jesli stwierdza sie statystycznie znaczace zmniej¬ szenie stanu bezruchu.Zgodnie z tym badano nastepujace pochodne [l,2,4]-triazolo[4,3-a]-chinoksalino-4-aminy o wzorze 1 pod wzgledem aktywnosci antydepresyjnej wobec 25 gwaltownych napadów u szczurów-, stosujac opisa- ^ny wyzej zmodyfikowany test plywania Porsolfa i in., które uznano jako aktywne przy podaniu doustnym podanych nizej dawek. Zwiazek okre¬ slony w pierwszym wierszu, w którym X, X1, Ri, R2 i Rs kazdy oznacza atom wodoru opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 008 322 jako srodek do zwalczania zarazy ry¬ zowej. 40 7-X 1 H Cl H F H OCH3 H F H OCH3 H H F H F 8-Xx 2 H H Cl H F H H H F H H H H F F Ri 3 H H H H H H H H H H H H H H H R2 4 H H H H H H H H H H H H H H H R3 5 H H H H H H COCH3 COCH, COCH3 COOH3 CH3 C2H5 QH5 C2H5 QH5 Dawka (mg/kg) 6 32 32* 10 32* 32* 32* 32 32 32 32 32 • 3,2 32* 3,2 321 I 2 I 3 H H Cl H F OCH3 H H H H Cl H ~F H H H H ¦ H H H H Cl H Cl F H Cl H Cl F H H H H H H Cl H 1 F 1 H H H Cl H F. "h H H Cl H "ci H ~F ~H Cl H H H H H H H H Cl Cl F F H H Cl H H H F F Cl Cl Cl H Cl H Cl H H Cl Cl H H H Cl Cl H F Cl Cl Cl H H H Cl H F H Cl Cl F F H H H H Cl Cl F F OCH3 Cl H H Cl Cl F 1 Cl F H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 ' CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C2HB C2H5 C2H6 C2H5 QH5 C2H5 C2H5 C2H6 QH5 C2H5 QH5 C2H5 C2H5 QH5 C2H5 QH5 C2H5 QH5 C2H5 QH5 QH5 C2H5 C2H5 QH5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 QH5 izo-C3H7 izo-C3H7 C2H5 CF3 ,CF3 CF3 CF, H H H H H H COCH3 COCH3 CH3 C2H5 C2H5 QH5 QH5 izo-C8H7 | H H H H QH5 C2Ws H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H COCH3 C2H5 CH3 CH3 C2H5 C2H6 QH5 C2H5 C2H5 izo-C8H7 LZ0-CSH7 izo-C3H7 izo-C3H7 izo-C3H7 izo-C3H7 COCH3 COCH8 CH3 QH5 QH6 QH5 QH6 COCH8 H COCH3 izo-C3H7 izo-C8H7 C2H5 QH5 H . H H H H COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 COCH8 COCH3 COC2H5 COC3H7(n) COC(CH3)3 CH3 C2H6 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 izo-C3H7 izo-C3H7 izo-C3H7 izo-C3H7 izo-C3H7 COCH3 COCH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 QH5 —CH2CH2NCH2CH2- C2H5 H izo-C8H7 H H H H QH5 C2H5 COCH3 H H COCHs COCHs 10 10 10 3,2 3,2 32 32 32 32 10 32* 10 32* 32 32* 32 32 3,2* 10 32* 10 3,2* 3,2 10 32 1,0 32 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 32 32 10 3,2 32* 32* 32* 32 32 3,2 32 10 32* 10 32 3,2 32* 32 10 32 32 32 32* 32 32 10 3,2* 3,2 3,2 1 3,2141 382 1 H H H H H H H H H H H Cl H Cl 11 2 H Cl F H Cl F H Cl Cl Cl H Cl H H 3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 C2H5 QH5 C6H5 C2HB C2H5 C2H5 4 H H H H H H C2H5 C2H5 H H C2H5 CH3 C2H5 C2H5 5 C2H5 C2H5 C2H5 izo-C3H7 izo-C3H7 izo-C3H7 C2H5 C2H5 izo-C3H7 izo-C8H7 C2H5 CH3 C2H6 QH5 12 6 32 32 32* ¦ 10 3,2* 3,2* 32 32 32 32 32 32* 10 32* *) Zwiazek badany byl jako sól kwasu metanosulfonowego Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w po¬ nizszych przykladach, które nie ograniczaja jego zakresu. Wszystkie wartosci temperatur podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 4-chloro-7-fluoro[l,2,4]triazo- lo[4,3-a]-chinoksalina a) Wytwarzanie 2-chloro-6-fluoro-3-metoksychino- ksaliny Do kolby reakcyjnej wysuszonej nad plomieniem palnika i zawierajacej zawiesine 52 g (0,24 mola) 2,3-dichloro-6-fluorochinoksaliny w 500 ml meta¬ nolu wkrapla sie powoli w atmosferze suchego azotu, w temperatrze 50°C roztwór 6,6 g (0,29 mola) sodu rozpuszczonego w 650 ml metanolu.Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na¬ stepnie w temperaturze 50°C w ciagu nocy (to zna¬ czy przez okolo 16 godzin) i uzyskany przejrzysty roztwór pozostawia sie do ochlodzenia do tempe¬ ratury pokojowej (okolo 20°C). Mieszanine reakcyj¬ na zateza sie nastepnie, pod obnizonym cisnieniem, otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie, przemywa woda i suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu. Po odsaczeniu czynnika susza¬ cego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie ciekla pozostalosc, która poddaje sie chromatografii na zawierajacej zel krzemionkowy kolumnie o pojemnosci 1000 ml, a nastepnie elucji toluenem. Z polaczonych frakcji zawierajacych jedynie produkt reakcji otrzymuje sie 48,3 g (95°/o) czystej 2-chloro-6-fluoro-3-meto- ksychinoksaliny o temperaturze topnienia 93—95°C.Widmo masowe zawiera nastepujace piki: m/e 212 (jon macierzysty P), m/e 214 (P + 2). b) Wytwarzanie 6-fluoro-2-hydrazyno-3-metoksy- chinoksaliny Do roztworu zawierajacego 47 g (0,22 mola) 2-chloro-6-fluoro-3-metoksychinoksaliny rozpuszczo¬ nej w 1000 ml etanolu dodaje sie 27,6 g (0,55 mola) wodzianu hydrazyny (26,8 ml). Tak otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy (to znaczy w temperaturze okolo 20°C w ciagu okolo 16 godzin). Po zakonczeniu mieszania dodaje sie jeszcze 9 ml wodzianu hydra¬ zyny i calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie odsacza sie osad i przemywa etanolem, otrzymujac ostatecznie 43.3 g 20 25 35 45 51 65 (94%) czystej 6-fluoro-2-hydrazynt-3-metoksychino- ksaliny o temperaturze topnienia 170—174°C, z roz¬ kladem. c) Wytwarzanie 7-fluoro-4-metoksy [1,2,4] tria- zolo- [4,3-a] chinoksaliny Mieszanine 15 g (0,072 mola) 6-fluoro-2-hydrazy- no-3-metoksychinoksaliny i 250 ml ortomrówczanu trietylowego ogrzewa sie przy ciaglym mieszaniu w lazni olejowej o temperaturze 100°C w ciagu nocy (okolo 16 godzin). Otrzymana mieszanine chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej, wydzielony osad odsacza sie pod obnizonym cisnieniem i przemywa etanolem, otrzymujac 11,3 g czystej 7-fluoro-4-me- toksy[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperatu¬ rze topnienia 245—246°C (z rozkladem) z wydaj¬ noscia 72°/o. d) Wytwarzanie 7-fluoro-4-hydroksy[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 11,3 g (0,52 mola) 7-fluoro-4-metoksy- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, 115 ml 1 N kwasu solnego i 345 ml lodowatego kwasu octowego ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i wylewa do wody z lodem.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut, osad odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu otrzy¬ mujac 8,9 g czystej 7-fluoro-4-hydroksy-[l,2,4]tria- zolo [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia po¬ wyzej 300°C, z wydajnoscia 84°/o. Widmo masowe: m/e 204 "(P). e) Wytwarzanie 4-chloro-7-fluoro[l,2,4]triazo- lo [4,3-a]chinoksaliny W wysuszonej nad plomieniem palnika kolbie re¬ akcyjnej umieszcza sie w atmosferze azotu 8,9 g (0,044 mola) 7-fluoro-4-hydroksy [1,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksaliny, 160 ml tlenochlorku fosforu i 8,9 ml tri-n-propyloaminy.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, przez okolo 16 godzin, chlodzi sie do temperatury pokojowej i wylewa do mieszaniny wody z lodem, ciagle mieszajac. Otrzymana mieszanine wodna miesza sie nastepnie w temperaturze pokojowej, osad odsacza sie, przemywa zimna woda i rozciera z octanem etylu, otrzymujac 7,0 g czystej 4-chloro-13 141'382 14 -7-fluoro[ 1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny o tempe¬ raturze topnienia 303—308°C z wydajnoscia 7l°/o.Widmo masowe: m/e 222 (P); m/e 224 (P + 2).Przyklad II. 4-chloro-l-etylo-7-fluoro [1,2,4]- triazolo [4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie l-etylo-7-rfluoro-4-metoksy [1,2,4]- triazolo[4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 15 g (0,07 mola) 6-fluoro-2-hydrazy- no-3-metoksychinoksaliny, produktu wytworzonego sposobem opisanym w przykladzie Ib i 250 ml orto- propionianu trietylowego ogrzewa sie, mieszajac, w lazni olejowej w temperaturze 100°C w ciagu nocy (okolo 16 godzin). Otrzymana mieszanine chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej (okolo 20°C), osad odsacza sie i przemywa etanolem, otrzymujac 11,3 g czystej l-etylo-7-fluoro-4-metoksy [1,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 200— —202°C (z rozkladem), z wydajnoscia 64*/o. b) Wytwarzanie 1-etylo-7-fluoro-4-hydroksy[1,2,4]- triazolo[4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 11,3 g (0,046 mola) l-etylo-7-fluoro-4- -metoksy[1,2,4]triazolo [4,3-a] chinoksaliny, 115 ml 1 N kwasu solnego i 345 ml lodowatego kwasu octowe¬ go ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury "pokojowej i wylewa do mieszaniny wody z lodem. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut, wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy na powietrzu, otrzymujac 6,6 g czystej 1-etylo- -7-fluoro-4-hydroksy[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia powyzej 300°C, z wydaj¬ noscia 62*/o. Widmo masowe: m/e 232 (P); m/e 231 (P-D. c) Wytwarzanie 4-chloro-l-etylo-7-fluoro[1,2,4]- triazolo[4,3-a]chinoksaliny W wysuszonej nad plomieniem palnika kolbie reakcyjnej umieszcza sie, w atmosferze azotu, 6,6 g (0,028 mola) l-etylo-7-fluoro-4-hydroksy[l,2,4]triazo- lo[4,3-a]chinoksaliny, 120 ml tlenochlorku fosforu i 6,6 ml tri-n-propyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, przez okolo 16 godzin, chlo¬ dzi do temperatury pokojowej i wylewa do mie¬ szaniny wody z lodem, ciagle mieszajac.Tak otrzymana wodna mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa zimna woda i roz¬ puszcza w octanie etylu. Roztwór organiczny prze¬ mywa sie kolejno woda, nasyconym wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i nasycona solanka, a nastepnie suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu.Po odsaczeniu czynnika suszacego i oddestylowa¬ niu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie bezowy, .staly produkt, z którego po roztarciu z eterem etylowym otrzymuje sie 4 g czystej 4-chloro-l-etylo-7-fluoro [1,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksaliny o temperaturze topnienia 203—205°C, z wydajnoscia 57#/o. Widmo masowe: m/e 250 (P); m/e 252 (P +2); m/e 249 (P — 1).Przyklad III. 4,7-dichloro[ 1,2,4]triazolo[4,3-alchi- noksalina a) Wytwarzanie 2,3-dihydrokfy-G-chlorochinoksa- liny Mieszanine 100 g 0,07 mola) 4-chloro-l,2-fenyle- nodiaminy i 750 ml szczawianu dietylowego ogrzewa 5 sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, przez okolo 16 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej (okolo 20°C), wytracony osad odsacza sie, przemywa etanolem i suszy na powietrzu do 10 uzyskania stalej masy, otrzymujac 140 g czystej 2,3-dihydroksy-6-chlorochinoksaliny o temperaturze topnienia powyzej 260°C. b) Wytwarzanie 2,3,6-trichlorochinoksaliny Mieszanine 140 g (0,70 mola) 2,3-dlhydroksy-6- 15 chlorochinoksaliny i 326 ml (3,50 mola) tlenochlor¬ ku fosforu ogrzewa sie w ciagu nocy (okolo 16 go¬ dzin) i wylewa na lód. Z otrzymanej mieszaniny wodnej odsacza sie wytracony osad, przemywa woda, suszy na powietrzu i rozpuszcza w chloro- 20 formie.Roztwór organiczny przemywa sie nasyconym roztworem solanki i suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu. Po odsaczeniu czynnika susza¬ cego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie gesty szlam, z któ¬ rego po rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu i etanolu otrzymuje sie 120 g czystej 2,3,6-trichloro¬ chinoksaliny o temperaturze topnienia 139—142°C, 30 z wydajnoscia 7#Vo. Widmo masowe: m/e 232 (P), m/e 234 (P + *2), m/e 236 (P + 4). c) Wytwarzanie 2,6-dichloro-3-metoksychinoksali- ny Do zawiesiny 11,7 g (0,05 mola) 2,3,6-trichloró- 35 chinoksaliny w 140 ml metanolu ogrzanej do 50°C wkrapla sie roztwór 1,4 g (0,06 mola) sodu w 140 ml metanolu w ciagu 6 godzin. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 50°C w ciagu nocy (okolo 16 godzin) i dodaje 140 mg sodu 40 rozpuszczonego w 20 ml metanolu w ciagu 1 go¬ dziny. Calosc ogrzewa sie w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin i chlodzi do temperatury poko¬ jowej.Nastepnie mieszanine zateza sie pod obnizonym 45 cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w miesza¬ ninie chloroformu i wody. Warstwe organiczna od¬ dziela sie i faze wodna ponownie ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone ekstrakty organiczne prze¬ mywa sie swiezymi porcjami wody i nasyconego 50 roztworu solanki i suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu. Po odsaczeniu czynnika suszacego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem pozostalosc poddaje sie chromatografii v na kolumnie z zelem krzemionkowym o pojemnosci 55 250 ml i wymywa toluenem. Z polaczonych frakcji otrzymuje sie 9,8 g bialego ciala stalego, czystej 2,G-dichloro-3-rnetoksychinoksaliny o temperaturze topnienia 92—95°C z wydajnoscia 86°/i. d) Wytwarzanie 6-chloro-2-hydrazyno-3-metoksy- *o chinoksaliny Mieszanine 4,9 g {0,02 mola) 2v6-dicnloro-3-meto- ksychinoksaliny, 2,7 g (0,053 mola) wodzianu hydra¬ zyny (2,6 ml) i 75 ml etanolu miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu nocy (czyli w 20°C w 65 ciagu okolo 16 godzin). Nastepnie wytracony osad141 382 15 odsacza sie i przemywa etanolem, otrzymujac 4,4 g czystej 6-chloro-2-hydrazyno-3-metoksychinoksaliny o temperaturze topnienia 175—179°C (z rozkladem), z wydajnoscia 98%. Widmo masowe: m/e 224 (P); 226 (P + 2). e) Wytwarzanie 7-chloro-4-metoksy[1,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 1,4 g (0,0062 mola) 6-chloro-2-hydrazy- no-3-metoksychinoksaliny i 20 ml ortomrówczanu trietylowego ogrzewa sie, mieszajac, w lazni olejo¬ wej o temperaturze 100°G w ciagu nocy (okolo 16 godzin). Otrzymana mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, wytracony osad odsacza sie pod obnizonym cisnieniem i przemywa etano¬ lem, otrzymujac 1,0 g czystej 7-chloro-4-metoksy- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze top¬ nienia 250—252°C z wydajnoscia 69%. f) Wytwarzanie 7-chloro-4-hydroksy[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 3,4 g (0,014 mola) 7-chloro-4-meto- ksy[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, 35 ml IN kwa¬ su solnego i 105 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny..Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i wylewa do mieszaniny wody z lodem. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 20 minut, wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu do sta¬ lej masy, otrzmujac 2,6 g czystej 7-chloro-4-hydrb- ksy[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia powyzej 300°C, z wydajnoscia 87%. g) Wytwarzanie 4,7-dichloro[1,2,4]triazolo [4,3-a]- chinoksaliny W wysuszonej nad plomieniem palnika kolbie re¬ akcyjnej umieszcza sie, w atmosferze azotu, 2,6 g (0,012 mola) 7-chloro-4-hydroksy[l,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksaliny, 40 ml tlenochlorku fosforu i 2,6 ml tri-n-propyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, przez okolo 16 godzin, chlodzi do temperatury pokojowej i powoli wylewa do mie¬ szaniny wody z lodem.Otrzymana mieszanine wodna ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt przemywa sie kolejno wo¬ da, nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i nasyconym roztworem solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem* magnezu. Po odsacze¬ niu czynnika suszacego i oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie jako pozostalosc zóltawe cialo stale, które poddaje, sie chromatografii na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym, o pojemnosci 200 ml, stosujac jako eluerit mieszanine chloroformu i metanolu w stosunku objetosciowym 9:1, odpowiednie frakcje polaczono i zatezono pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 1,89 g czystej 4,7-dichloro[l,2,4]triazolo[4,3-a]chino- ksaliny w postaci pomaranczowego ciala stalego o temperaturze topnienia 253—256°C (z rozkladem), z wydajnoscia 66%. Widmo -masowe: m/e 238 (P); m/e 240 (P + 2); m/e 242 (P + 4).Przyklad IV. 4,7-dichloro-l-etylo[l,2,4]triazo- lo[4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie 7-chloro-l-etylo-4-metoksy[ 1,2,4]- triazolo [4,3-a]chinoksaliny 16 Mieszanine 5,1 g (0,022 Tnola) 6-chloro-2-hydrazy- no-3-metoksychinoksaliny, produktu wytworzonego sposobem podanym w przykladzie Illd i 60 ml ortopropionianu trietylowego ogrzewa sie, mieszajac, 5 w lazni olejowej w temperaturze 100°C w ciagu nocy (przez okolo 16 godzin). Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej (okolo 20°C), wytracony osad odsacza sie pod obnizonym cisnieniem i prze¬ mywa eterem etylowym, otrzymujac 4,3 g czystej io 7-chloro-l-etylo-4-metoksy [1,2,4]triazolo[4,3-a] chino¬ ksaliny o temperaturze topnienia 221—223°C, z wy¬ dajnoscia 75%. . . " . b) Wytwarzanie 7-chloro'-l-etylo-4-hydroksy[1,2,4]- triazolo [4,3-a]chinoksaliny 15 Mieszanine 4,3 g (0,0072 mola) 7-chloro-l-etylo- -4-hydroksy[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, 40 ml IN kwasu solnego i 60 ml metanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, a nastepnie chlodzi do temperatury 20 pokojowej. Wytracony osad odsacza sie pod obni¬ zonym cisnieniem i przemywa metanolem, otrzy¬ mujac 3,7 g (94%) czystej 7-chloro-l-etylo-4-hydro- ksy[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia powyzej 300°C. 25 c) Wytwarzanie 4,7-dichloro-l-etylo [1,2,4]triazolo- [4,3-a] chinoksaliny W wysuszonej nad plomieniem palnika kolbie reakcyjnej umieszcza sie, w atmosferze suchego azotu, 5,1 g (0,02 mola) 7-chloro-l-etylo-4-hydroksy- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, 75 ml tlenochlorku fosforu i 5 ml tri-n-propyloaminy. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, przez okolo 16 go- dzin, chlodzi do temperatury pokojowej ii powoli wylewa do mieszaniny wody z lodem. Otrzymana mieszanine wodna miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 15 minut, wytracony osad odsacza sie, przemywa zimna woda i suszy na powietrzu 40 do uzyskania stalej masy, otrzymujac 4,2 g czystej 4,7-dichloro-l-etylo[1,2,4] triazolo[4,3-a]ehinoksaliny o temperaturze topnienia 217—220°C (z rozkladem), z wydajnoscia 79%. Widmo masowe: m/e 266 (P), 268 (P + 2); m/e 265 (P—1). 45 Przyklad V. 4-chloro-7-metoksy[l,2,4]triazolo- [4,3-a] chinoksalina a) Wytwarzanie 2,3-dihydroksy-6-metoksychino- ksaliny Mieszanine 20 g (0,114 mola) 4-metoksy-o-feny- so lenodiaminy i 11 g (0,114 mola) trietyloaminy w 200 ml szczawianu dietylowego ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 16 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej (20°C) i ód- 55 sacza produkt. Po przemyciu etanolem otrzymuje sie 14,8 g czystej 2,3-dihydroksy-6-metoksychinoksa- liny o temperaturze topnienia powyzej 300°C, z wy¬ dajnoscia 68%. Widmo masowe: m/e 192 (P). b) Wytwarzanie 2,3-dichloro-6-metoksychinoksali- 60 ny W wysuszonej nad plomieniem palnika kolbie reakcyjnej umieszcza sie, w atmosferze suchego azotu, 14,8 g (0,077 mola) 2,3-dihydroksy-6-metoksy- chinoksaliny, 75 ml tlenochlorku fosforu i 15 ml 65 tri-n-propyloaminy. Mieszanine w której przebiega141 382 17 reakcja egzotermiczna, miesza sie w temperaturze pokojowej (20°C) w ciagu jednej godziny, a nastep¬ nie ogrzewa sie ja w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy (okolo 16 godzin).Nastepnie mieszanine reakcyjna ponownie ochladza sie do temperatury pokojowej i powoli wlewa do wody z lodem.Otrzymana mieszanine wodna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 20 minut, wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i rozpuszcza w chloroformie. Roztwór ten saczy sie w celu usu¬ niecia czesci rozpuszczalnych i przesacz przemywa sie kolejno woda, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i nasyconym roztworem solanki.Przemyty przesacz zateza sie pod obnizonym cisnie¬ niem i pozostalosc rekrystalizuje sie z etanolu, otrzymujac 14,2 g czystej 2,3-dichloro-6-metoksy- chinoksaliny o temperaturze topnienia • 156—159°C, z wydajnoscia 80%. Widmo masowe: m/e 228 (P); m/e 230 (P +2); m/e 232 (P + 4). c) Wytwarzanie 2-chloro-3,6-dimetoksychinoksali- ny Do wysuszonej nad plomieniem palnika kolby reakcyjnej zawierajacej zawiesine 7,1 g 2,3-dichlo- ro-6-metoksychinoksaliny w 60 ml metanolu dodaje sie powoli, w atmosferze azotu, roztwór 850 mg sodu w 80 ml metanolu, w temperaturze 50°C i w ciagu 7 godzin.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w tempera¬ turze 50°C w ciagu nocy, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna za¬ teza sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, przemywa woda i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsaczeniu czynnika suszacego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem, pozosta¬ losc poddaje sie chromatografii na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym, o objetosci 400 ml, a nastep¬ nie elucji toluenem.Odpowiednie frakcje laczy sie i zateza pod obni¬ zonym cisnieniem, otrzymujac 6,1 g czystej 2-chlo- ro-3,6-metoksychinoksaliny w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 79—81°C, z wy¬ dajnoscia 88%. •* Wynik analizy: Obliczono dla C10H9CIN2O2: °/o C 53,47 % H 4,04 % N 12,47.Znaleziono: % C 53,29 % H 4,05 % N 12,28. d) Wytwarzanie 3,6-dimetyloksy-2-hydroksychino- ksaliny Mieszanine 5 g (0,022 mola) 2-chloro-3,6-dimeto- ksychinoksaliny i 2,8 g (0,056 mola) wodzianu hy¬ drazyny (2,7 ml) w 75 ml metanolu ogrzewa sie w temperaturze 50°C w ciagu nocy. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie jeszcze 1,0 ml wodzianu hy¬ drazyny i calosc ogrzewa sie w temperaturze 50°C w ciagu 6 godzin. Wówczas dodaje sie ponownie 1,0 ml wodzianu hydrazyny, calosc ogrzewa sie w temperaturze 50°C w ciagu nocy i chlodzi do tem¬ peratury pokojowej.Wytracony osad odsacza sie i przemywa etano¬ lem, otrzymujac 4,1 g czystej 3,6-dimetoksy-2-hy- drazynochinoksaliny o temperaturze . topnienia 128—130°C (z rozkladem), z wydajnoscia 85%. 18 e) Wytwarzanie 4,7-dimetoksy[l,2,4]triazolo[4l3-a]- chinoksaliny Mieszanine 1,5 g (0,068 mola) 3,6-dimetoksy-2- hydrazynochinoksaliny i 20 ml ortomrówczanu trie- 5 tylowego ogrzewa sie, mieszajac, w lazni olejowej o temperaturze 100°C, w ciagu nocy (16 godzin).Otrzymana mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, wytracony osad odsacza sie pod obnizonym cisnieniem i przemywa etanolem !0 otrzymujac 1,8 g czystej 4,7-dimetoksy[l^,4]triazo- lo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 238—240°C (z rozkladem). Widmo masowe: m/e 230 (P); m/e 231 (P+l), m/e 232 (P+2). f) Wytwarzanie 4-hydroksy-7-metoksy[l,2,4]tria- 15 zolo[4,3-a]chinoksaliny ' Mieszanine 1,6 g (0,0069 mola) 4,7-dimetoksy- -[1,2,4] triazolo[4,3-a] chinoksaliny, 16 ml IN kwasu solnego i 48 ml lodowatego kwasu octowego ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica 20 zwrotna w ciagu 3 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód i saczy. Produkt zbiera sie na saczku i. prze¬ mywa eterem etylowym otrzymujac 1,19 g czystej 4-hydroksy-7-metoksy[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksa- Mny o temperaturze topnienia powyzej 250°C. z wydajnoscia 80%. g) Wytwarzanie 4-chloro-7-metoksy[1,2,4]triazolo- -[4,3-a]chinoksaliny 30 W osuszonej nad plomieniem palnika kolbie reak¬ cyjnej umieszcza sie, w atmosferze suchego azotu, 1,1 g (0,0055 mola) 4-hydroksy-7-metoksy[l,2,4]tria- zólo[4,3-a]chinoksaliny,, 15 ml tlenkochlorku fosfo¬ ru i 1,0 ml tri-n-propyloamony. Mieszanine reak- 35 cyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu nocy, przez okolo 16 godzin, chlodzi do tempe¬ ratury pokojowej i powoli wylewa do mieszaniny wody z lodem.Otrzymana mieszanine wodna ekstrahuje sie oc- 40 tanem etylu, ekstrakt przemywa sie kolejno woda i nasyconym roztworem soli i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu. Po odparowaniu srodka suszacego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymany produkt poddaje 45 sie chromatografii na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym o pojemnosci J150 ml i elucji mieszanina chloroformu i metanolu w stosunku objetosciowym 95:5.Odpowiednie frakcje zawierajace produkt laczy 50 ; sie i zateza pod obnizonym cisnieniem i pozosta¬ losc rekrystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i eteru etylowego otrzymujac 400 mg czystej 4-chlo- ro-7-metoksy[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny o tem¬ peraturze topnienia 266—268°C (z rozkladem), 55 z wydajnoscia 31%. Widmo masowe: m/e 234 (P), m/e 236 (P+2).Przyklad VI. 4-chloro-l-etylo-7-metoksy[1,2,4]- triazolo [4,3-a] chinoksalina a) Wytwarzanie l-etylo-4,7-dimetQksy [1,2,4] tria- 60 zolo-[4,3-a] chinoksaliny Mieszanine 4,0 g (0,018 mola) 3,6-dimetoksy-2-hy- drazynochinoksaliny, wytworzonej sposobem opisa¬ nym w przykladzie V b i 50 ml ortopropionianu trietylowego ogrzewa sie, mieszajac, w lazni olejo- 65 wej w temperaturze 100°C w ciagu nocy (okolo141 382 19 20 16 godzin). Otrzymana mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej (okolo 20°C), Wytracony osad odsacza sie pod obnizonym cisnie¬ niem i przemywa etanolem, otrzymujac 3,3 g czy¬ stej 4,7-dimetoksy-l-etylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chino- ksaldriy o temperaturze topnienia 184-188°C, z wy¬ dajnoscia 72%. Widmo masowe: m/e 258 (P); m/e 228 (P-30). b) Wytwarzanie l-etylo-4-hydroksy-7-metoksy[l32, 4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 3,3 g (0,013 mola) 4,7-dimetoksy-l- etylo [1,2,4]triazolo [4,3-a] chinoksaliny, 33 ml 1 N kwasu solnego i 99 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i wylewa do mieszaniny wody z lodem. Calosc miesza sie w ciagu 20 minut i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie nasyconym roztwo¬ rem soli i suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu.Po odsaczeniu czynnika suszacego i oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie zóllawy staly produkt. Po przemyciu woda i wysuszeniu na powietrzu do uzyskania sta¬ lej masy otrzymuje sie 1,87 g czystej l-etylo-4-hy- droksy-7-metoksy[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia powyzej 250°C, z wydaj¬ noscia 67%. c) Wytwarzanie 4-chloro-l-etylo-7-metoksy[1,2,4] triazolo [4,3-a] chinoksaliny W wysuszonej nad plomieniem palnika kolbie umieszcza sie w atmosferze suchego azotu, 1,87 g (0,0076 mola) l-etylo-4-hydroksy-7-metoksy[1.2,41 triazolo [4,3-a] chinoksaliny, 25 ml tlenochlorku fos¬ foru i 1,8 ml tri-n-propyloaminy. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, przez okolo 16 godzin, chlodzi do temperatury pokojowej i powoli Wylewa do mieszaniny wody z lodem.Otrzymana mieszanine wodna miesza sie w tem-j peraturze pokojowej w ciagu 30 minut, osad odsa¬ cza sie, przemywa zimna woda i rozpuszcza w chlo¬ roformie. Roztwór organiczny przemywa sie na¬ stepnie nasyconym roztworem soli i suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu. Po odsaczeniu srod¬ ka suszacego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie staly produkt barwy zóltej, który rozciera sie z eterem etylo¬ wym i saczy, otrzymujac 1,6 g czystej 4-chloro-l- -etylo-7-metdksy[l,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 173—175°C, z wydajnoscia 80%. Widmo masowe: m/e 262 (P); m/e 264 (P+2); m/e 261 (tM).Przyklad VII. 4-chloro-8-fluoro[1,2,4]tria¬ zolo[4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie 2,3-dihydroksy-6-fluorochinoksa- liny Mieszanine 26,3 g (0,19 mola) 4-fluoro-l-,2-fenyle- nodiaminy [Journal of the American Chemical So- tiety, t. 75, str. 1294 (1953)] i 150 ml szczawianu dietylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, w cia¬ gu 18 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlo- 15 dzi sie do temperatury pokojowej {okolo 20°C), wy¬ dzielony osad odsacza sie, przemywa czterokrotnie porcjami etanolu po 100 ml i suszy na powietrzu do uzyskania stalej masy, otrzymujac 19,3 g czy- 5 stej 2,3-dihydroksy-6-fluorochinoksaliny o tempe¬ raturze topnienia powyzej 300°C (w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 992 378 podano, ze jej temperatura topnienia wynosi 387— 390°C), z wydajnoscia 80%. Widmo masowe: m/e !< 180 (P+). b) Wytwarzanie 2,3-dichloro-6-fluorochinoksaliny Mieszanine 19 g (0,105 mola) 2,3-dihydroksy-6- -fluorochinoksaliny i 50 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy (okolo 16 godzin), chlodzi do temperatury pokojowej i wylewa na 200 g lodu, ciagle mieszajac. Wytracony osad odsacza sie i przemywa kilkakrotnie woda, otrzymujac 28,2 g 2,3-dichloro-6-fluorochinoksaliny o temperaturze 20 topnienia 148—152°C. c) Wytwarzanie 2-chloro-6-fluoro-3-hydrazynochi- noksaliny Do zawiesiny .28,2 g (0,105 mola) 2,3-dichloro-6- -fluorochinoksaliny w 500 ml etanolu dodaje sie w ciagu 2 minut 15 ml (0,31 mola) wodzianu hy¬ drazyny, przy czym zawiesina zmienia kolor na ciemnoczerwony. Calosc miesza sie nastepnie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, w 30 ciagu 20 godzin.Wytracony osad odsacza sie, przemywa kilka¬ krotnie etanolem i suszy na powietrzu do uzyska¬ nia stalej masy; otrzymujac 20,7 g czystej 2-chlo- ro-6-fluoro-3-hydrazynochinoksaliny o temperatu- 35 rze topnienia 190—192°C (z rozkladem), z wydaj¬ noscia 93%. d) Wytwarzanie 4-chloro-8-fluoro-[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 10 g (0,047 mola) 2-chloro-6-fluoro-3- 40 hydrazynochinoksaliny i 80 ml ortomrówczanu trietylowego ogrzewa sie w atmosferze azotu, cia¬ gle mieszajac, w lazni olejowej w temperaturze 100°C, w ciagu nocy (okolo 16 godzin).Otrzymana mieszanine chlodzi sie do tempera- 45 tury pokojowej, wytracony osad odsacza sie pod obnizonym cisnieniem, przemywa trzykrotnie por¬ cjami etanolu po 50 ml i suszy na powietrzu do uzyskania stalej masy, otrzymujac 9,42 g czystej 4-chloro-8-fluoro[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o 50 temperaturze topnienia 310—312°C (z rozkladem) z wydajnoscia 91%. Widmo masowe: m/e 224, 223, 222 (P+).Przyklad VIII. 4-chloro-l-etylo-8-fluoro[l,2,4]- triazolo [4,3-a]chinoksalina 55 Mieszanine 10,0 g (0,047 mola) 2-chloro-6-fluoro- -3-hydrazynochinoksaliny — produktu wytworzone¬ go sposobem z przykladu VII c i 95 ml (0,47 mola) ortopropionianu trietylowego ogrzewa sie w atmo¬ sferze azotu, ciagle mieszajac, w lazni olejowej 60 w temperaturze 100°C w ciagu nocy (okolo 16 go¬ dzin).Otrzymana mieszanine chlodzi sie do tempera¬ tury pokojowej (okolo 20°C), wytracony osad od¬ sacza sie pod obnizonym cisnieniem, przemywa 65 trzykrotnie porcjami etanolu po 50 ml i suszy na141 382 21 powietrzu do uzyskania stalej masy, otrzymujac 7,5 g czystej 4-chloro-l-etylo-8-fluoro[l,2,4]triazolo- t4,3-a]ch]'noksa-iny o temperaturze topnienia 160— —163°C (z rozkladem), z wydajnoscia 65°/o. Widmo masowe: m/e 249, 250, 251, Z52 (P +).Przyklad IX. 4-chloro-8-fluoro-l-trifluorome- tylo[l,2,4jtriazo]o{4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie 8-fluoro-4-hydroksy-l-trifluoro- metylo [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 12,8 g (0,06 mola) 2-chloro-6-fluoro- -3-hydrazynochinoksaliny w 50 ml (0,65 mola) kwa¬ su trifluorooctowego ogrzewa sie w atmosferze suchego azotu w temperaturze 120°C w ciagu 24 go¬ dzin, ciagle mieszajac, az do uzyskania jednorod¬ nego roztworu. Mieszanine reakcyjna wylewa sie nastepnie, ciagle mieszajac, do wody z lodem, mie¬ sza przez 30 minut i saczy. Wydzielony produkt przemywa sie trzykrotnie porcjami wody i suszy pod obnizonym cisnieniem, w temperaturze 80°C, otrzymujac 12,58 g czystej 8-fluoro-4-hydroksy-l- -trifiuorometylo[l,2,4]triazoló[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 298—302°C, z wydajnoscia 77^/c Widmo masowe: m/e 272 b) Wytwarzanie 4-chloro-8-fluoro-l-trifluoromety- lo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny W wysuszonej nad plomieniem palnika trójszyj- nej kolbie reakcyjnej w atmosferze suchego azotu, umieszcza sie 12,5 g (0,046 mola) 8-fluoro-4-hydro- ksy-l-trifluorometylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksali- ny, 85 ml tlenochlorku fosforu i 17,5 ml tri-n-pro- pyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagli nocy, przez okolo 16 godzin, chlodzi do tem¬ peratury pokojowej (okolo 20°C) i powoli wylewa do 1000 ml wody z lodem, ciagle mieszajac.Otrzymana mieszanine wodna miesza sie nastep¬ nie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej i trzykrotnie ekstrahuje porcjami chloroformu po 3bÓ ml. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie kolejno nasyconym wodnym roztworem kwasne¬ go weglami sodowego, woda i nasyconym roztwo¬ rem soli i suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezowym. Po odsaczeniu srodka suszacego i od¬ destylowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 10,47 g czystej 4-chloro-8-fluoro- -l-trifluorometylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny w postaci zóltego ciala stalego o temperaturze topnie¬ nia 135—138°C, z wydajnoscia 79%. Widmo maso¬ we: m/e 2&2/290 (P+).Przyklad X. 4-chloro-7,8-difluoro[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie 2,3-dihydroksy-6,7-difluorochino- ksaliny Mieszanine 11,3 g (0,0784 mola) 4,5-difluoro-o-fe- nylenodiaminy (opis patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 4 264 600) i 80 ml (0,589 mola) fcsczaWianu cfóetyiowego ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin. Z mieszaniny wypada przy tym gesty osad prodtiktu. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie na¬ stepnie do temperatury pokojowej (okolo 20°C) w ciagu nocy, wytracony osad odsacza sie, przemywa ktikakrotnre eterem etylowym i suszy ha powietrzu do uzyskania stalej masy, otrzymujac 15,5 g czystej 15 2,3-dihydroksy-6,7-difluorochinaksaliny o tempera¬ turze topnienia powyzej 310°C. Widmo masowe m/e 198 (P+ ). b) Wytwarzanie 2,3-dichloro-6,7-difluóróchinoksa- 5 liny Mieszanine 15,4 g (0,078 mola) 2,3-dihydroksy-6,7- -difluorochinoksaliny, 39 g (0,187 mola) piecio- chlorku fosforu i 20 ml (0,22 mola) tlenochlorku fosforu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 4 godzin, dodajac w ciagu tego czasu kolejne 20 ml tleno¬ chlorku fosforu w celu ulatwienia mieszania (w cia¬ gu 30 minut mieszanina reakcyjna staje sie jedno¬ rodna). Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy przez okolo 16 godzin) w tempera¬ turze pokojowej.W trakcie mieszania z mieszaniny wypada blado- zólty osad. Calosc wylewa sie do 200 g wody z lo¬ dem, mieszajac, otrzymujac po dodatkowym ochlo¬ dzeniu mieszaniny 20,9 g 2,3-dichloro-6,7-difluoro- chinoksaliny w postaci bezowego ciala stalego o temperaturze topnienia 162—164°C ( z rozkladem).Widmo masowe: m/e 238/236/234 (P+). c) Wytwarzanie 2-chloro-6,7-difluoro-3-hydrazyno- chinoksaliny Mieszanine 10 g (0,0426 mola) 2,3-dichloro-6,7-di- fluorochinoksaliny i 5 ml (0,03 mola) wódziami hy¬ drazyny w 200 ml etanolu miesza sie w tempera- 30 turze pokojowej w ciagu 24 godzin. Z mieszaniny wypada w tym czasie rdzawoczerwony osad. Gesta zawiesine saczy sie, osad przemywa sie dwukrotnie porcjami etanolu po 20 ml i suszy na powietrzu do uzyskania stalej masy, otrzymujac 5,99 g czystej 35 2-chloro-6,7-difluoro-3-hydrazynochinoksaliny o tem¬ peraturze topnienia 212—215°C (z rozkladem), z wy¬ dajnoscia 67%. Widmo masowe: m/e 230 (P), m/e 232 (P+). d) Wytwarzanie 4-chloró-7,8-difluoro[1,2,4]triazo- 40 lo[4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 5,99 g (0,026 mola) 2-chloro-6,7-diflu- oro-3-hydrazynochinoksaliny i 30 ml (0,18 mola) ortomrówczanu trietylowego ogrzewa sie w tempe¬ raturze 100°C w ciagu 24 godzin. Z mieszaniny « wytraca sie w tym czasie czerwonobrazowy osad.Otrzymana zawiesine chlodzi sie do temperatury pokojowej, wytracony osad odsacza sie. i przemywa eterem etylowym, otrzymujac 5,15 g czystej 4-chlo- ro-7,8-difluoro[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoksaliny o 50, temperaturze topnienia powyzej 210°C (z rozkla¬ dem), z wydajnoscia 82*/«. Widmo masowe: m/e 242/240 Przyklad XI. 4-chloro-6,7-difluoro-l-etylo- [l,2,4]triazolo[4-3-a]chinoksalina 55 Mieszanine 7,0 g (0,03 mola) 2-chloro-6,7-dichlo- ro-3-hydrazynochinoksaliny — produktu wytworzo¬ nego sposobem podanym w przykladzie "Xc i 60 ml ortopropionianu trietylowego ogrzewa sie, miesza¬ jac, w atmosferze azotu, w lazni olejowej w tempe- 60 raturze 100°C, w ciagu 24 godzin.Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie do tempera¬ tury pokojowej (okolo 20°C), wytracony czerwony osad odsacza sie pod obnizonym cisnieniem, prze¬ mywa dwukrotnie porcjami eteru etylowego f suszy 65 na powietrzu do uzyskania stalej masy, otrzymujac141 382 23 24 4,15 g czystej 4-chloro-6,7-difluoro-l-etylo-[l,2,4]tria- zolo[4,3-a] chinoksaliny o temperaturze topnienia 195—186°C (z rozkladem), z wydajnoscia 52%.Przyklad XII. 4,8-dichloro-l-metylo[l,2,4]tria- zolo[4,3-a] chinoksalina a) Wytwarzanie 2,6-dichloro-3-hydrazynochinoksa- liny Mieszanine 23 g (0,10 mola) 2,3,6-trichlorochino- ksaliny i 11 g (0,22 mola) wodzianu hydrazyny w 500 ml etanolu miesza sie w temperaturze poko¬ jowej (okolo 20°C) w.ciagu nocy (okolo 16 godzin).Wytracony osad odsacza sie i przemywa etanolem, otrzymujac 22,2 g czystej 2,6-dichloro-3-hydrazyno- chinoksaliny o temperaturze topnienia powyzej 250°C, z wydajnoscia 97%. Widmo masowe: m/e 228 (P). b) Wytwarzanie 4,8-dichloro-l-metylo[l,2,4]triazo- lo[4,3-a] chinoksaliny Mieszanine 20 g (0,086 mola) 2,6-dichloro-3-hydra- zynochinoksaliny i 160 ml (0,87 mola) ortooctanu trietylowego ogrzewa sie, mieszajac, w atmosferze suchego azotu, w lazni olejowej o temperaturze 100°C, w ciagu 20 godzin, z wytworzeniem zóltej zawiesiny. Calosc chlodzi sie do temperatury po¬ kojowej, wytracony osad odsacza sie, przemywa etanolem i suszy na powietrzu do stalej masy, otrzymujac 10,2 g czystej 4,8-dichloro-l-metylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze top¬ nienia powyzej 280°C, z wydajnoscia 46%. Widmo masowe: m/e 254/252 (P+).Przyklad XIII. 4,8-dichloro-l-trifluorometylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie 8-chloro-4-hydroksy-l-trifluoro- metylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny W wysuszonej nad plomieniem palnika trójszyj- nej kolbie reakcyjnej o pojemnosci 500 ml, wypo¬ sazonej w mieszadlo mechaniczne, rurke doprowa¬ dzajaca azot i chlodnice zwrotna, umieszcza sie 67 ml (0,87 mola) kwasu trifluorooctowego. Po wla¬ czeniu mieszania dodaje sie 20 g (0,087 mola) 2,6-di- chloro-3-hydrazynochinoksaliny, produkt wytwo¬ rzony sposobem podanym w przykladzie XIIa. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w lazni parowej w ciagu 24 godzin, chlodzi do temperatury pokojowej (okolo 20°C) i wylewa do 200 g wody z lodem.Mieszanine wodna miesza sie w ciagu 30 minut, wytracony osad odsacza sie, przemywa kilkakrotnie woda i suszy na powietrzu do uzyskania stalej wa¬ gi (wymaga, to okolo 18 godzin). Otrzymuje sie 14,3 g czystej 8-chloro-4-hydroksy-l-trifluoromety- lo[l,2,4]-triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 253—255°C (z rozkladem), z wydajnoscia 57%. Widmo masowe: m/e 290/288 (P +). b) Wytwarzanie 4,8-dichloro-l-trifluorometylo- [1,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksaliny W wysuszonej nad plomieniem palnika kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, wkraplacz i chlodnice zwrotna, umieszcza sie pod oslona azotu 14,3 g (0,05 mola) 8-chloro-4-hydroksy-l-trifluorometylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny w 100 ml tleno¬ chlorku fosforu. Do otrzymanej mieszaniny wkrapla sie 19 ml (0,10 mola) tri-n-propyloaminy w ciagu 5 minut. Calosc ogrzewa sie nastepnie w tempera- 15 turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, otrzymujac jednorodny, ciemnoczerwony roztwór. Roztwór ochladza sie nastepnie do tem¬ peratury pokojowej i wylewa do 1000 ml wody 5 z lodem, silnie mieszajac.Otrzymana mieszanine wodna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 30 minut i ekstrahuje trzykrotnie porcjami chloroformu po 500 ml. Pola¬ czone warstwy organiczne przemywa sie kolejno 0 woda, nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i nasyconym roztworem soli i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu.Po odsaczeniu srodka suszacego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 11,4 g czystej 4,8 dichloro-1-trifluoromety- lo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny w postaci zóltego ciala stalego o temperaturze topnienia 133—135°C, z wydajnoscia 75%. Widmo masowe: m/e 308 (P + 2), m/e 310 (P + 4). 20 Przyklad XIV. 4,8-dichloro-l-fenylo[l,2,4] triazolo.[4,3-a]chinoksalina W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 ml, wypo¬ sazonej w mieszadlo mechaniczne i chlodnice 25 zwrotna, umieszcza sie 50,0 g (0,274 mola) ortoben- zoesanu trimetylowego ogrzanego wstepnie do tem¬ peratury okolo 70°C. Po rozpoczeciu mieszania do¬ daje sie 10,0 g (0,0437 mola) 2,6-dichloro-3-hydra- zynochinoksaliny, wytworzonej sposobem poda- 30 nym w przykladzie XIIa.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, mieszajac, w temperaturze okolo 120°C w ciagu 24 godzin, chlo¬ dzi do temperatury pokojowej (okolo 20°C) i mie¬ sza w ciagu nocy, przez okolo 16 godzin, z utworze- 35 niem zóltej zawiesiny. Po odsaczeniu uzyskany sta- ly osad przemywa sie dwukrotnie porcjami etanolu po 50 ml i suszy na powietrzu do uzyskania sta¬ lej masy, otrzymujac 9,8 g surowej 4,8-dichloro-l- -fenylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o tempera- 40 turze topnienia 305—307°C, z wydajnoscia 72%.Widmo masowe: m/e 316/314 (P+).Przyklad XV. 2-chloro-3-hydrazynochinoksa- lina 2,3-dichlorochinoksaline (33,5 g, 0,168 mola) mie¬ sza sie z 18,5 g (0,369 mola) wodzianu hydrazyny w 500 ml etanolu, w temperaturze pokojowej, w ciagu nocy (czyli w temperaturze okolo 20°C przez okolo 16 godzin). 50 Otrzymana gesta zólta zawiesine saczy sie i osad przemywa sie etanolem. Po rekrystalizacji z gora¬ cego metanolu otrzymuje sie 13,5 g 2-chloro-3-hy- drazynochinoksaliny o temperaturze topnienia 181°C (z rozkladem), z wydajnoscia 41%. Widmo 55 masowe: m/e 194 (P).Przyklad XVI. 4-chloro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksalina 9,0 g (0,046 mola) 2-chloro-3-hydrazynochinoksa- liny wytworzonej w przykladzie XV, miesza sie z co 90 ml ortomrówczanu trietylowego w temperatu¬ rze 100°C w ciagu 1 godziny. Calosc chlodzi sie do temperatury pokojowej, wytracony staly osad od¬ sacza sie, przemywa cykloheksanem i suszy, otrzy¬ mujac 8,8 g 4-chloro[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksali- 65 ny o temperaturze topnienia 287—290°C (z rozkla- 45141 382 25 de.Tj), z wydajnoscia 94%. Widmo masowe: m/e 204 (P).Przyklad XVII. 4-chloro-l-metylo[1,2,4] tria- zolo[4,3-a]chinoksalina 15,5 g (0,080 mola) 2-chloro-3-hydrazynochinoksa- liny wytworzonej w przykladzie XV miesza sie z ortoc etanem '.rietylowym w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C. Mieszanine chlodzi sie nastep¬ nie do temperatury pokojowej, wytracony osad od¬ sacza sie, przemywa etanolem i suszy na powie¬ trzu otrzymujac 11,4 g 4-chloro-l-metylo[l,2,4]tria- zolo[4,3-a] chinoksaliny o temperaturze topnienia 215-222°C, z wydajnoscia 65%. Widmo masowe: m/e 218 (P).Przyklad XVIII. 4-chloro-l-etylo[l,2,4]triazo- lo [4,3-a]chinoksaiina 4,5 g (0,023 mola) 2-chloro-3-hydrazynochinoksa- liny, wytworzonej w przykladzie XV, miesza sie z 50 ml ortopropionianu trietylowego w tempera¬ turze 100°C w ciagu godziny. Mieszanine poreak¬ cyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, wy¬ tracony bialy osad odsacza sie i przemywa cyklo¬ heksanem, otrzymujac 4,5 g 4-chloro-l-etylo[l,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnie¬ nia 158—160°C, z wydajnoscia 85%. Widmo ma¬ sowe: m/e 232 (P).Przyklad XIX. 4-chloro-l-n^propylo[1,2,4]tria¬ zolo[4,3-a]chinoksalina 3,0 g (0,015 mola) 2-chloroT5-hydrazynochinoksa- liny, wytworzonej w przykladzie XV, miesza sie z 27 ml ortamaslanu trietylowego w temperaturze lC0°e, w ciagu 2 godzha, Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie do tempera¬ tury pokojowej, wytracony osad odsacza sie i prze¬ mywa cykloheksanem. Surowy osad zadaje sie chlo¬ roformem i saczy w celu usuniecia czesci nieroz¬ puszczalnych. Roztwór chloroformowy zateza sie pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje sie osad, z którego po rekrystalizacji z chloroformu uzysku¬ je sie 1,96 g 4-chloro-l-n-propylo[l,2,4]triazolo[4,3- -a] chinoksaliny o temperaturze topnienia 173— 175°C, z wydajnoscia 53%. Widmo masowe: m/e 246 (P).Przyklad XX . 4-chloro-l-izopropylo[l,2,4]- triazolo[4,3la] chinoksalina 4,0 g (0,02 mola) 2-chloro-3-hydrazynochinoksa- liny, wytworzonej w przykladzie XV, miesza sie z 15 ml ortoizomaslanu trietylowego w temperaturze 100°C w ciagu 3 godzin. Roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej, wytracony osad odsacza sie i przemywa etanolem. Surowy osad rekrysta- lizuje sie z 300 ml goracego etanolu, otrzymujac 2,06 g 4-chloro-l-izopropylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chi- noksaliny o temperaturze topnienia 208—210°C z wydajnoscia 40%. Widmo masowe: m/e 246 (P).Przyklad XXI. 4-metyloamino[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksalina Roztwór 2,0 g {0,01 mola) 4-chloro[1,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XVI w 30 ml N,N-dimetyloformamidu nasyca sie gazo¬ wa monometyloamina i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Przez roztwór ponow¬ nie barbotuje sie gazowa monometyloamine i ca¬ losc miesza sie w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 2 godziny.Wytracony osad odsacza sie i przemywa N,N-di- 5 metyloformamidem. Po rekrystalizacji z N,N-dime- tyloformamidu otrzymuje sie 1,37 g 4-metyloamino- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze top¬ nienia powyzej 300°C, z wydajnoscia 69%. Widmo masowe: m/e 199 (P). lu Wynik analizy: Obliczono dla Ci0H9N5.% C 60,29 % H 4,55 •/• N 35,15 Znaleziono: ' % C 59,99 •/• H 4,47 % N 35,11. 15 Przyklad XXII. 4-dimetyloamino[1,2,4]triazo¬ lo [4,3-a]chinoksalina Zawiesine 2,0 g (0,01 mola) 4-chloro[l,2,4]triazo- lo[4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XVI, w 30 ml N,N-dimetyloformamidu, nasyca sie 20 gazowa dimetyloamina i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie na lód i odsacza sie osad.Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 640 mg 4-dimetyloamino[l,24]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o 25 temperaturze topnienia 184—186°C, z wydajnoscia 44%. Widmo masowe: m/e 213 (P).Wynik analizy: Obliczono dla CnHnN6.% C 61,96 ' % H 5,20 % N 32,84 30 Znaleziono: % C 62,26 % H 5,43 % N 32,96.Przyklad XXIII. 4-etyloamino[l,2,4]triazo- lo[4,3-a}chinoksalina .Zawiesine 2,0 g (0,01 mola) 4-chloro[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XVI w 30 ml N,N-dimetylóformamidu nasyca sie gazo¬ wa etyloamina i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Nastepnie ponownie barbotuje sie przez mieszanine gazowa etyloamine i konty¬ nuuje mieszanie w ciagu 2 godzin/Wytracony osad odsacza sie i przemywa N,N-dimetyloformamidem.Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie 680 mg 4-etyloamino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 254—256°C, z wydajnoscia 32%. Widmo masowe: m/e 213 (P).Wynik analizy: Obliczono dla CnHuN6: % C 61,96 % H 5,20 % N 32,84 Znaleziono: % C 61,93 % H 5,09 % N 32,72. 50 Przyklad XXIV. 4-dietyloamino[1,2,4]tria¬ zolo[4,3-a] chinoksalina 4,4 g (0,021 mola) 4-chloro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chi- noksaliny, wytworzonej w przykladzie XXI, mie¬ sza sie z 6,5 ml (0,063 mola) dietyloaminy w 100 ml 55 N,N-dimetyroformamidu, w temperaturze pokojo¬ wej, w ciagu 2 godzin, Mieszanine poreakcyjna wylewa sie do miesza¬ niny wody z lodem; wytraca sie surowy osad, który nastepnie cdsacza sie i przemywa wóda. Po rekry- 60 stalizacji z izopropanolu otrzymuje sie 3,36 g 4-die- tyloamino[l,2,4]triazo!o[4,3-a]chinoksaliny o tempe¬ raturze topnienia 117—119°C, z wydajnoscia 66%.Widmo masowe: m/e 241 (P).Przyklad XXV. 4-di-n-propyloamino[1,2,4]- 65 triazolo[4,3-a]chinoksalina 35 40 45141 382 27 28 15 Roztwór 2,0 g (0,01 mola) 4-chloro-[l,2,4]triazolq- [4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XVI i 3,0 g (0,03 mola) di-n-propyloaminy w 50 ml N,N-dimetyloformamidu miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Roztwór wylewa 5 sie nastepnie na lód, wytworzony osad odsacza sie i suszy na powietrzu.Po rekrystalizacji z 250 ml cykloheksanu otrzy¬ muje sie 1,1^ g 4-di-n-propyloamino[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 240— 10 242°C. z wydajnoscia 41%. Widmo masowe: m/e 269 (P).Wynik analizy: Obliczono dla Ci5Hi9N5: °/o C 66,89 °/o H 7,11 ®/o N 26,00 Znaleziono: % C 66,78 °/o H 6,97 °/o N 26,12: Przyklad XXVI. 4-izopropyloamino[1,2,4]tria- zolo [4,3-a] chinoksalina 2,0 g (0,01 mola) 4-chloro[l,2,4]triazolo[4,3-a]chino- 2o ksaliny, wytworzonej w przykladzie XVI i 1,77 g (0,03 mola) izopropyloaminy w 30 ml N,N-dimety- loformamiclu miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu-nocy.Otrzymany ciemny roztwór wylewa sie na lód, 25 wytracony osad odsacza sie i przemywa woda. Su¬ rowy zwiazek rekrystalizuje sie z etanolu i dwu¬ krotnie z eteru izopropylowego, otrzymujac 1,2 g 4-iznpropyloamino[ 1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 133—135°C z wydajnoscia 30 53%. Widmo masowe: m/e 222 (P).Wynik analizy: Obliczono dla Ci2H18N5 • 1/3 H20: % C 61,79 •/• H 5,90 °/o N 30,02 Znaleziono: »/• C 61,51 »/• H 5,89 •/# N 29,90. 35 Przyklad XXVII. 4-dietyloamino-l-mety- lo[1,2,4] triazolo[4,3-a] chinoksalina Zwiazek wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie XXV, stosujac jako substancje wyjs¬ ciowa 4-chloro-l-metylo [1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksa- line (wytworzona w przykladzie XVII) zamiast 4-chloro[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny (wytworzo¬ nej w przykladzie XVI) oraz zastepujac di-n-pro- pyloamine dietyloamina. Otrzymany surowy pro¬ dukt rekrystalizuje sie z chloroformu, a nastepnie z cykloheksanu, otrzymujac 7,2 g czystej 4-diety- loamino-1-metylo[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 123—125°C, z wydajnoscia 54°/o.Przyklad XXVIII. 4-amino-l-etylo[l,2,4]- triazolo[4,3-a]chinoksalina Przez roztwór 1,2 g (0,005 mola) 4-chloro-l-ety- lo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XVIII, w 20 ml N,N-dimetyloformami- 55 du barbotuje sie gazowy amoniak, w temperatu¬ rze 0°C w ciagu 2 minut. Roztwór miesza sie w temperaturze 0° w ciagu 30 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu godziny. Mieszani¬ ne reakcyjna wylewa sie z kolei na lód i miesza 60 przez 20 minut.Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 220 mg czystej 4-amino-l-etylo[l,2,4]- triazolo [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnie- 65 40 45 50 nia 284—288°C, z wydajnoscia 22%. Widmo maso¬ we: m/e 213 (P).Wynik analizy: Obliczono dla CnHnN5 • 1/6 H2O: % C 61,10 % H 5,28 % N 32,39 Znaleziono: •/• C 61,36 •/• H 5,14 •/§ N 31,96..Przyklad XXIX. 4-metyloamino-l-etylo-[1,2,4]- triazolo [4,3-a]chinoksalina Przez roztwór 1,2 g (0,005 mola) 4-chloro-l-etylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XVIII, w 50 ml N,N-dimetyloformami- du barbotuje sie w temperaturze 0°C wl ciagu 2 minut gazowa metyloamine.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze 0°C w ciagu 30 minut, nastepnie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 2 godzin, wylewa sie na lód i miesza przez nastepne 20 minut, Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy na po¬ wietrzu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 1,0 g 4-metyloamino-l-etylo[1,2,4]triazolo[4,3-a]chi¬ noksaliny o temperaturze topnienia 271—273°C, z wydajnoscia 88%. Widmo masowe: m/e 227 (P).Wynik analizy: Obliczono dla Ci2Hi8N5 • 1/8 H20: % C 62,80 •/• H 5,82 •/• N 30,51 Znaleziono: % C 62,72 •/• H 5,86 % N 30,62.Przyklad XXX. 4-dimetyloamino-l-etylo- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina 1,2 g (0,005 mola) 4-chloro-l-etylo[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XVIII i 676 mg (0,015 mola) bezwodnej dimetylo¬ aminy w 50 ml N,N-dimetyloformamidu miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut i w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godzin.Mieszanine reakcyjna wylewa sie nastepnie na lód i miesza w ciagu 20 minut. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu.Po rekrystalizacji z chloroformu i z mieszaniny chloroformu i cykloheksanu otrzymuje sie 510 mg 4-dimetyloamino-l-etylo[l,2,4]triazolo [4,3-a]chino- ksaliny ó temperaturze topnienia 155—158°C z wy¬ dajnoscia 42%. Widmo masowe: m/e 241 Wynik analizy: Obliczono dla Ci8Hi5N5: % C 64,71 •/• H 6,27 % N 29,02 Znaleziono: % C 64,69 % H 6,27 %. N 29,32.Przyklad XXXI. l-etylo-4-etyloamino[l,2, 4]triazolo{4,3-] chinoksalina Przez roztwór 1,2 g (0,005 mola) 4-chloro-l-ety- lo[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XVIII, w 50 ml N,N-dimetyloformami- du barbotuje sie w temperaturze 0°C w ciagu oko¬ lo 2 minut monoetyloamine. Przezroczysty roztwór miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy na powietrzu.Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 1/0 g czystej l-etylo-4-etyloamino[l,2,4]triazolo{4,3-a]ohi- noksaliny w postaci bialego ciala stalego o tempe¬ ra!urze topnienia 235—238°C, z wydajnoscia 83f/t.Widmo masowe: m/e 241 (P).29 141 3S2 30 Wynik analizy: Obliczono dla CjaHisN*: •/• C 64,71 •/• H 6,27 •/# N 29,02 Znaleziono: Vo C 64,57 •/« H 6,20 •/• N 29,15.Przyklad XXXII. 4-dietyloamino-l-etylo[1,2,4]- triazolo[4,3-alchmoksalina Zwiazek tytulowy wytworzono sposobem poda¬ nym w przykladzie XXV, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 4-chloro-l-etylo[l,2,4}triazolo[4,3-a]chino- ksaline wytworzona w przykladzie XVIII zamiast 4-chloro-Il^,4]triazo.lo[4,3-a}chinoksaliny, wytworzo¬ nej w przykladzie XVI oraz zastepujac di-n-pro- pyloamine dietyloamina. Po rekrystalizacji surowe¬ go produktu z cykloheksanu otrzymuje sie 3,54 g czystei 4-dietyloamino-l-etylo[l^,4]triazolo{4,3-a]- chinoksaliny w postaci bialego ciala stalego o tem- paraturze topnienia 9&—100°C, z wydajnoscia 69%.Widmo masowe: m/e 269 (P).Przyklad XXXIII. 4-izopropyloamino-l-etylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina Do roztworu 2,3 g (0,01 mola) 4-chloro-l-etylo- [l,2,4]trtazolo[4,3-a}chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XVIII w 30 ml N,N-dimetyloformamidu dodaje sie 1,77 g <0,03 mola) izopropyloaminy.W ciagu 30 minut wytraca sie osad. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie i przemywa N,N-dimetyloformamidem. Po re¬ krystalizacji z etajiolu otrzymuje sie 1,6 g 4-izo- propyloamino-l-etylo[l,24}triazolo[4,3-a]chincksali- ny o temperaturze topnienia 222—224°C, z wydaj¬ noscia «3°/*. Widmo masowe: m/e 255 (P).Wynik analizy: Obliczono dla Ci4HiTN5: «/o C 65,06 */o H 6,71 °/o N 27,43 Znaleziono: •/• C 65,32 */• H 6,76 % N 27,25 Przyklad XXXIV. 4-etyloammo-l-izopropylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina Zawiesine 1,0 g (0,004 mola) 4-chloro-l-izopropy- lo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, wytwarzanej w przykladzie XX, w 15 ml N,N-dimetyloformamidu nasyca sie gazowa etyloamina i miesza w tempe¬ ratura pokojowej w ciagu 4 godzin. Wytracony osad odsacza sie i przemywa N,N-dimetyloforma- midem, otrzymujac 229* mg 4-etyloamino-l-izopro- pylo[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze tojmiema 200—211°C, z wydajnoscia 22°/». Widmo masowe: m/e 255 (P).Przesacz równiez wylewa sie na lód, wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i skrystalizuje z metanolu* a nastepnie z izopropanolu, otrzymujac kolejne 200 mg (wydajnosc 20*/*) czystej 4-etylo- amino-l-izopropylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]<5hinoksaliny o temperaturze topnienia 210—211°C.Wynik ana&zy: Ofc&iezcKio dla Ci4HiTN«: */ Ziaaleziono- •/• C 65,53 ft/o H 6,58 •/# N 27,29 Przyklad XXXV. 4-dietyioamino-l-izopropylo- [l,2,4]triazolo{4)3-alchinoksalina 1,0 g (0$D4 mola) 4-.chloK-l-izopropylotl,2,4fferia- zoio[43-«alchiiaoksalj»y, wytworzonej w przykladzie XX, oraz 900 mg (0#12 mola) dietyloaminy w 15 ml N,N-dietyloformamidu miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 4 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie na lód, wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, umieszcza na kolumnie wy¬ pelnionej zelem krzemowym o pojemnosci 175 ml 5 i wymywa chloroformem.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 850 mg czystej 4-dietylo- amino-l-izopropylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny w postaci bialego ciala stalego o temperaturze 10 topnienia 93—95°C, z wydajnoscia 75%. Widmo masowe: m/e 283 (P). 100 mg czystego produktu destyluje sie nastepnie pod cisnieniem 13,3 Pa,N w temperaturze 140—150°C, otrzymujac próbke do analiz o masie 80 mg i temperaturze topnienia 15 94—96°C.Wynik analizy: Obliczono dla Ci6H2iN6: °/o C 67,82 »/o H 7,47 •/• N 24,71 Znaleziono: °/o C 67,56 °/» H 7,20 o/o N 24,50 Przyklad XXXVI. 4-dietyloamino-l-n-propylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina 1,23 g (0,005 mola) 4-chloro-l-n-propylo[l,2,4]tria- zolo[4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie 25 XIX oraz 1,1 g (0,015 mola) dietyloaminy w 15 ml N,N-dimetyloformamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, wytracony osad od¬ sacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. 30 Po dwukrotnej rekrystalizacji z mieszaniny eta¬ nolu i wody otrzymuje sie 1,1 g czystej 4-dietylo- amino-l-n-propylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 92/94°C, z wydajnoscia 78 gg Wynik analizy: Obliczono dla Ci6H«iN6-I/8 H20: •/o C 67,28 •/• H 7,50 «/o N 24,52 Znaleziono: •/• € 67,38 % H 7,45 •/# N 24,73 Przyklad XXXVII. 8-chloro-4-dietyroamino-l- 40 -etylo[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie 4,8-dichloro-l-etylo[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny 1,0 g (0,0044 mola) 2,6-dichloro-3-hydrazynochino- ksaliny wytworzonej wedlug przykladu XIIa ogrze- 45 wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 15 ml ortopropionianu trietylowego w ciagu 4 godzin i schladza do temperatury pokojo¬ wej.Wytracony osad odsacza sie, przemywa cyklo- ¦• heksanem i suszy na powietrzu, otrzymujac 730 g 4,8-dichloro-l-etylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia powyzej 250°C, z wydajno¬ scia 62°/o. Widmo masowe: m/e 266 (P); m/e 268 (P + 2), 55 b) Wytwarzanie 8-chloro-4-dietyloamino-l^etylo- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny 7,4 g (0,028 mola! 4,8-dichloro-l-etylotl,2r4]triazo¬ lo[4,3-a]chinoksaliny i 6 g (0,082 mola) dietyloaminy w 150 ml N,N-dimetyloformamidu miesza sie w * temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna saczy sie i przesacz wylewa na lód.Wytracony w ten sposób osad odsacza sie i zadaje chloroformem. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i oddesty- «5 lowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem,141 382 31 32 otrzymujac biale cialo stale. Po rekrystalizacji z .mieszaniny eteru etylowego r eteru naftowego otrzy¬ muje sie 1,6 g czystej 8-chloro-4-dietyloamino-l- etylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 105—108°C (z rozkladem). Widmo maso* we: m/e 303 (P), m/e 305 (P + 2).Wynik analizy: Obliczono dla Ci5H18ClN5: •/o C 59,30 ®/o H 5,97 °/o N 23,05 Znaleziono: % C 58,92 °/o H 5,85 °/o N 22,81 Przyklad XXXVIII. 7,8-dichlorb-4-dietyloami- no-l-etylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie 2,6,7-trichloro-3-hydrazynochino- ksaliny 4,4 g (0,016 mola) 2,3,6,7-tetrachlorochinoksaliny i 1,76 g (0,035 mola) wodzianu hydrazyny w 60 ml etanolu miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Gesta zawiesine saczy sie i przemywa etanolem, otrzymujac 4,9 g surowej 2,6,7-trichloró- -3-hydrazynochinoksaliny o temperaturze topnienia ponizej 260°C. Widmo masowe: 262 (P + 2). b) Wytwarzanie 4,7,8-trichloro-1-etylo[1,2,4]triazo- lo[4,3-a]chinoksaliny 4,9 g <0,018 mola) 2,6,7-trichloro-3-hydrazynochi- noksaliny w 50 ml ortopropionianu trietylowego ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 2 go¬ dzin. Wytracony osad odsacza sie w temperaturze pokojowej i przemywa cykloheksanem. Po dwu¬ krotnej rekrystalizacji z mieszaniny rozpuszczalni¬ ków: chloroformu i cykloheksanu otrzymuje sie 2,9 g czystej l,7,8-trichloro-l-etylo[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny w postaci rózowego ciala stale¬ go o temperaturze topnienia 198—201°C, z wydaj¬ noscia 54€/o. Widmo masowe: m/e 300 (P); m/e 302 (P + 2); m/e 304 (P + 4); m/e 306 (P + 6). c) Wytwarzanie 7,8-dichloro-4-dietyloamino-l-ety- lo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny 2,9 g (0,0096 mola) 4,7,8-trichloro-l-etylo[l,2,4]tria- zolo[4,3-a]chinoksaliny i 2,1 g (0,0388 mola) dietylo- aminy w 50 ml N,N-dimetyloformamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna wylewa sie nastepnie na lód i miesza w ciagu 15 minut.Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. Po trzykrotnej rekrystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie 500 mg czystej 7,8rdi- chloro-4-dietyloamino-l-etylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chi- noksaliny o temperaturze topnienia 147—149°C z wydajnoscia 16%. Widmo masowe: m/e 337 (P); m/e 339 (P + 2).Wynik analizy: Obliczono dla C15H17CI2N5: °/o C 53,26 °/o H 5,07 •/o N 20,70 Znaleziono: •/• C 53,05 °/o H 5,15 % N 20,75 Przy.klad XXXIX. 4-dietyloamino-l-etylo-8- -metoksy[ 1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie 2-chloro-3-hydrazyno-6-metoksy- chinoksaliny 4,2 g (0,018 mola) 2,3-dichloro-6-metoksychino- ksaliny, wytworzonej wedlug przykladu Vb i 2,7 ml wodzianu hydrazyny w 100 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastepnie miesza w tempera- 10 15 20 25 turze pokojowej w ciagu nocy. Wytracony osad odsacza sie i przemywa etanolem, otrzymujac 3,9 g 2-chloro-3-hydrazyno-6-metoksychinoksaliny o tem¬ peraturze topnienia ponizej 250°C, z wydajnoscia 5 97%. Widmo masowe: m/e 224 (P); m/e 226 (P + 2). b) Wytwarzanie 4-chloro-l-etylo-8-metoksy [1,2,4]- triazolo[4,3-a]chinoksaliny ...... 1,5 g (0,0058 mola) 2-chlóro-3-hydrazyno-6-meto- ksychinóksaliny i 25 ml ortopropionianu trietylo¬ wego ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 4 godzin, a nastepnie miesza w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 60 godzin. Wytracony osad od¬ sacza sie i przemywa etanolem. Po -rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 530 mg czystej 4-chloro-l- -etylo-8-metoksy [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 196—198°C(z rozkladem), z wydajnoscia 35°/&. Widmo masowe: m/e 262 (P); m/e 264 c) Wytwarzanie 4-dietyloamino-l-etylo-8-metoksy- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny 520 mg (0,002 mola) 4-chloro-l-etylo-8-metoksy- [1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny i 573 mg (0,008 mo¬ la) dietyloaminy w 10 ml N,N-dimetyloformamidu miesza sie w temperaturze -pokojowej w ciagu nocy.Mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód i wy¬ tracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. Po rekrystalizacji z eteru etylowego 3Q i eteru naftowego otrzymuje sie 140 mg czystej 4-dietyloamino-l-etylo-8-metoksy [1,2,4]triazolo{4,3-a] -chinoksaliny o temperaturze topnienia 135—138°C, z wydajnoscia 23°/o. Widmo masowe: m/e 299 (P).Wynik analizy: 35 Obliczono dla C16H2iN50 • 1/8 H20: ' »/§ C 63/71 °/o H 7,10 %.N 23,22 Znaleziono: •/# C 63,63 % H 6,88 •/• N 23,37 Przyklad XL. 4-dietyloamino-l-fenylo[l,2,4]- triazolo [4,3-a]chinoksalina 40 a) Wytwarzanie 4-chloro-l-fenylo[1,2,4] triazolo- [4,3-a]chinoksaliny 2,2 g (0,011 mola) 2-chloro-3-hydrazynochinoksa- liny miesza sie z 6 ml ortobenzoesanu trietylowego i ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 30 mi- 45 nut. Po ochlodzeniu pomaranczowej mieszaniny do temperatury pokojowej dodaje sie etanol. Wytra¬ cony osad saczy sie, otrzymujac 2,1 - g surowego produktu, który oczyszcza sie dalej przez rozcie¬ ranie z cieplym metanolem, saczy i suszy na* po- 50 wietrzu, uzyskujac 1,58 g czystej 4-chloro-l-fenylo- [1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoksaliny w postaci pomaran¬ czowego ciala stalego z wydajnoscia 5l°/o. b) Wytwarzanie 4-dietyloamino-l-fenylo[1,2,4]tria- zolo[4,3-a]chinoksaliny 55 Do 1,58 g (0,00563 mola) 4-chloro-l-fenylo[l,2,4]- triazolo [4,3-a]chinoksaliny rozpuszczonej w 15 ml N,N-dimetyloformamidu dodaje sie 1,738 g dietylo¬ aminy. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie, 60 przemywa N,N-dimetyloformamidem i dwukrotnie ,rekrystalizuje z mieszaniny heksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 3:1, otrzymujac 555 mg czystej 4-dietyloaminy-l-fenylo[1,2,4]triazolo [4,3-a]- chinoksaliny w postaci bialych igiel o temperatu- 65 rze topnienia 166—168°C.33 141 382 34 Wynik analizy: Obliczono dla Ci9Hi9N6: % C 71,60 %H 5,99 % N 22,06 Znaleziono: % C 71,86 % H 5,86 % N 22,09 Przyklad XLI. 4-dietyloamino-l-trifluoromety- lo[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksalina a) Wytwarzanie 4-hydroksy-l^trifluorometylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny Do 22,8 g (0,20 mola) zimnego kwasu trifluoro- octowego (15,4 ml) umieszczonego w wysuszonej nad plomieniem palnika kolbie umieszczonej w lo¬ dzie, dodaje sie w atmosferze suchego azotu, ciagle mieszajac, 3,89 g (0,02 mola) 2-chloro-3-hydrazyno- chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XV.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperatu¬ rze 100°C w ciagu 3 godzin i wylewa na lód. Wy¬ tracony osad odsacza sie pod obnizonym cisnie¬ niem, przemywa woda i suszy na powietrzu do uzy¬ skania stalej masy. Otrzymuje sie 3,0 g czystej 4-hydroksy-l-trifluorometylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chi- noksaliny o temperaturze topnienia powyzei 300°C z wydajnoscia 60%. Widmo masowe; m/e 254 (P). b) Wytwarzanie 4-chloro-l-trifluorometylo[l,2,4]- triazolo[4,3-a]chinoksaliny W wysuszonej nad plomieniem palnika kolbie umieszcza sie, w atmosferze suchego azotu, 3,0 g (0,0118 mola) 4-hydroksy-l-trifluorometylo[l,2,4]tria- zolo[4,3-a]chinoksaliny, 30 ml tlenochlorku fosforu i 2,38 g (0,0236 mola) trietyloaminy (3,3 ml). Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w tempe¬ raturze 100°C w ciagu okolo 16 godzin (to znaczy w ciagu nocy). Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, zateza pod obnizonym cisnieniem, zadaje mieszanina lodu, wody i etanolu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie nasyconym roztworem soli i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu.Po odsaczeniu srodka suszacego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ muje sie pozostalosc, która rozpuszcza sie w gora¬ cym chloroformie i saczy. Przesacz pozostawia sie do odstania w ciagu nocy i ponownie saczy. ' Otrzymany w ten sposób przesacz zateza sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 1,4 g 4-chloro- -l-trifluorometylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny w postaci brazowego ciala stalego. c) Wytwarzanie 4-dietyloamino-l-trifluorometylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny Mieszanine 700 mg (0,0025 mola) 4-chloro-l-tri- fluorometylo[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoksaliny wytwo¬ rzonej jak opisano powyzej, i 560 mg (0,0075 mola) dietyloaminy (0,8 ml) w 10 ml N,N-dimetylofor- mamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy i wylewa na lód.Otrzymana mieszanine saczy sie, osad przemywa sie woda i rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór organiczny przemywa sie nasyconym roztworem soli i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu.Po odsaczeniu czynnika suszacego i oddestylowa¬ niu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie jasnozólty, staly produkt, z którego po rekrystalizacji z eteru etylowego otrzymuje sie czysta 4-dietyloamino-l-trifluorometylo[l,2,4]triazo- lo[4,3-a] chinoksaline.Temperatura topnienia pierwszej partii produktu wynosi 155—157°C, a jej masa — 260 mg (wydaj¬ nosc 34%). Wydajnosc drugiej partii wynosi 27% — uzyskuje sie 170 mg produktu o temperaturze top- 5 nienia 153—156°C.Wynik analizy: Obliczono dla C14H14F8N5: % C 54,37 % H 4,56 °/o N 22,64 Znaleziono: % C 54,08 % H 4,47 % N 23,32. 10 Przyklad XLII. 4-izopropyloamino-l-triflu- orometylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina Mieszanine 700 mg (0,0025 mola) 4-chloro-l-tri- fluorometylo[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, wy¬ tworzonej w przykladzie XLI b i 443 mg (0,0075 15 mola) izopropyloaminy (0,64 ml) w 10 . ml N,N-di- metyloformamidu miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu nocy i wylewa na lód.Otrzymana w ten sposób mieszanine saczy sie, osad przemywa sie woda i rozpuszcza w eterze etylowym. Roztwór eterowy przemywa sie nasy¬ conym roztworem soli i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsaczeniu srodka susza¬ cego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod obnizo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie bialy proszek, z któ¬ rego po rekrystalizacji z eteru etylowego wydziela sie 550 mg czystej 4-izopropyloamino-l-trifluoro- metylo[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksaliny o tempera¬ turze topnienia 185—187°C, z wydajnoscia 74%.Wynik analizy: Obliczono dla Ci8Hi2F8N5: % C 52,88 % H 4,10 % N 23,72 Znaleziono: % C 52,73 % H 4,00 % N 23,67.Przyklad XLIII. l-etylo-4-/N-etyloacetyloami- 35 no/[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina Mieszanine 241 mg (0,001 mola) l-etylo-4-etylo- amino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XXXI i 2,5 g (0,025 mola) bezwod¬ nika octowego (2,5 ml) umieszcza sie w wysuszo- 40 nej nad plomieniem palnika kolbie i ogrzewa w temperaturze wrzenia (140°C) pod chlodnica zwrot¬ na, w atmosferze suchego azotu, w ciagu 3 godzin, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej.Podczas chlodzenia wytraca sie osad. 45 Calosc wylewa sie do wody i ekstrahuje chloro¬ formem. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu. Po odsaczeniu srodka suszacego i oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem 50 otrzymuje sie staly produkt, z którego po krystali¬ zacji z mieszaniny chloroformu z eterem etylowym uzyskuje sie 160 mg l-etylo-4-/N-etyloacetyloami- no/-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 185—187°C, z wydajnoscia 57%. 55 Wynik analizy: Obliczono dla Ci5H17N50: % C 63,59 % H 6,05 % N 24,72 Znaleziono: % C 63,17 % H 6,05 % N 24,39.Przyklad XLIV. 4-acetyloamino-l-etylo[l,2,4]- 60 triazolo [4,3-a]chinoksalina Mieszanine 533 mg (0,0025 mola) 4-amino-l-etylo- [1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XXVIII i 1,0 g (0,01 mola) bezwodnika octowego (1,0 ml) w 20 ml chlorku metylenu ogrze- W wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica141 382 ot m e1 te C Z 35 zwrotna w ciagu nocy (okolo 16 godzin), a nastep¬ nie zostawia do ochlodzenia do temperatury poko¬ jowej. Otrzymany przejrzysty roztwór zateza sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac biala sub¬ stancje stala, z której po rekrystalizacji z miesza¬ niny chloroformu i eteru etylowego uzyskuje sie 520 mg czystej 4-acetyloamino-l-etylo[l,2,4]triazolc- [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 192— 195°C, z wydajnoscia 82%.Wynik analizy: Obliczono dla Ci8Hi8N50: °/o C 61,16 Vo H 5,13 °/o N 27,43 Znaleziono: % C 60,90. «/o H 5,26 °/o N 27,66.Przyklad XLV.4-diacetyloamino-l-etylo[1,2,4]- triazolo[4,3-a]chiniksalina Mieszanine 5,5 g (0,0258 mola) 4-amino-l-etylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny, wytworzonej w przykladzie XXVIII i 25 g (0,25 mola) bezwodnika octowego (25 ml) w 60 ml pirydyny zawierajacej 100 mg p-dimetyloaminopirydyny miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy (kolo 18 godzin). - Otrzymana zawiesine saczy sie w celu usuniecia czesci nierozpuszczalnych i z otrzymane¬ go pomaranczowo-czerwonego przesaczu oddestylo- wuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac ciemna, ciagliwa pozostalosc.Po dodaniu wody wypadaja rózDwawo-biale krysztaly, które odsacza sie pod obnizonym cisnie¬ niem przemywa duza iloscia wody i suszy pod ob¬ nizonym cisnieniem, w temperaturze 50°C otrzy¬ mujac 2,9 g 4-diacetylcamino-l-etylo[l,2,]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 157— 159°C, z wydajnoscia 38°/o. Po jej rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru etylowego otrzy¬ muje sie czysta analitycznie próbke o temperatu¬ rze topnienia 158—160°C. Czysty produkt zbadano nastepnie metoda spektroskopii masowej i magne¬ tycznego rezonansu jadrowego. Widmo masowe: m/e 297 (P).Wynik analizy: Obliczono dla C15H15N5O2: °/o C 60,59 °/o H 5,09 °/o N 23,56 Znaleziono: °/o C 60,33 °/o H 5,09 »/o N 23,41.Pr z y k l a d XLVI. Postepujac wedlug przepisów podanych w powyzszych przykladach, wychodzac przy tym z latwo dostepnych substancji, otrzymuje sie nastepujace pochodne 4-amino-[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksaliny: 7,8-dibromo-4-dietyloamino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chi- noksalina o temperaturze topnienia 199—201°C; 8-chloro-4-izopropyloamino[l,2,4]-triazolo[4,3-a]chi- noksalina o temperaturze topnienia 177—181°C; 4-etyloamino-l-trifluórometylo[l,2,4]triazolo[4,3-a] chinoksalina o temperaturze topnienia 223—225°C; l-etylo-4-etyloamino-8-metoksy[l,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksalina o temperaturze topnienia 234—237°C; 4-dietyloamino-8-metoksy [1,2,4] triazolo[4,3-a]chino¬ ksalina, o temperaturze topnienia 124—126°C; 8-chloro-l-etylo-4-izopropyloamino[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 189— 191°C; 4-/N-piperazyno/-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chino- ksalina o temperaturze topnienia 160—162°C; 8-chloro-4-/N-piperazyno/-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chino- ksalina o temperaturze topnienia 253-256°C; 8-chlo- 36 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 ro-4-/N-izopropyloacetyloamino/-[l,2,4]triazolo[4,3-a] - chinoksalina o temperaturze topnienia 148—151°C; 4-acetyloamino-8-chloro-l-etylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksalina o temperaturze topnienia 203—205°C; 8-chloro-l-etylo-4-/N-izopropyloacetyloamino/-[l,2, 4]-triazolo [4,3-a] chinoksalina o temperaturze top¬ nienia 155—158°C; 7,8-dichloro-4-/N-izopropyloace- tyloamino/-[1,2,4]triazolo [4,3-a] chinoksalina o tem¬ peraturze topnienia 207—210°C; 4-amino-7,8-dichlo- ro-l-etylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o tempe¬ raturze topnienia powyzej 260°C; 4-amino-8-chloro- -l-etylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o tempera¬ turze topnienia 248—253°C; 4-acetyloamino-7,8-di- chloro-1-etylo [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 230—232°C; 8-fluoro-4-izo- propyloamino-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 215—217°C; 4-etyloamino- -8-fluoro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o tempe¬ raturze topnienia 239—242°C; l-etylo-8-fluoro-4-izo- propyloamino-[l,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 209—212°C; 7,8-difluoro-4- izopropyloamino-[ 1,2,4]triazolo [4,3-a] chinoksalina o temperaturze topnienia 218—221°C; l-etylo-4-etylo- amino-8-fluoro-[l,2,4]triazolo{4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 231—233°C; 7,8-difluoro-4- -etyloamino[ 1,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksalina o tem¬ peraturze topnienia 208—211°C; 4-dietyloamino-8- -fluoro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o tempera¬ turze topnienia 151—153°C; 4-dietyloamino-l-etylo- -8-fluoro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] chinoksalina .0 tempe¬ raturze topnienia 94—97°C; metanosulfonian 7-chlo- ro-4-dimetyloamino-l-etylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chi- noksalina o temperaturze topnienia 214—217°C; rne- tanosulfonian 7-chloro-4-dietyloamino-l-etylo[ 1,2,4]- triazolo[4,3-a] chinoksaliny o temperaturze topnienia 172—175°C; metanosulfonian 7,8-dichloro-l-etylo-4-/ /N-piperazyno/-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 252—255°C; 7,8-dichloro-4- -dimetyloamino-l-etylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksa- lina o temperaturze topnienia 168—171°C; metano¬ sulfonian 7,8-dichloro-4-dimetyloamino-l-etyla[l,2, 4] triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnie¬ nia 216—219°C; 4-acetyloamino-l-etylo-8-£luoro- -[l,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 203—205°C; metanosulfonian 4-amino-7- -chloro-l-etylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 240—243°C; metanosulfonian 7-chloro-l-etylo-4-etyloamino-[1,2,4] triazolo[4,3-a]- chinoksaliny o temperaturze topnienia 187—189°C; metanosulfonian 7-chloro-4-dietyloamino-[l,2,4]tria- zolo [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 205—207°C; metanosulfonian 4-dietyloamino-7,8-di- fluoro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksa.liny o tempera¬ turze topnienia 220—223°C; 4-acetyloamino-7-chlo- ro-l-etylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o tempe¬ raturze topnienia 210—212°C; metanosulfonian 8-chloro-l-etylo-4-etyloamino-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksaliny o temperaturze topnienia 235—238°C; metanosulfonian 4-amino-7-chloro-[1,2,4]triazolo [4,3- -a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 279— 282°C; metanosulfonian 4-amino-8-chloro-l-metylo- [1,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze top¬ nienia 213—215°C; metanosulfonian 8-chloro-4-izo- propyloamino-l-trifluorometylo-[l,2,4]triazolo[4,3-aj-37 chinoksaliny o temperaturze topnienia 183—185°C; metanosulfonian 8-chloro-4-dietyloamino-l-metylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze top¬ nienia 172—175°C; 4-diacetyloamino-[1,2,4]-triazolo- [4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 211— 214°C; 4-diacetyloamino-8-chloro-[l,2,4]triazolo- [4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 208— 210°C; metanosulfonian 8-chloro-4-izopropyloami- no-l-metylo[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o tem¬ peraturze topnienia 206—208°C; 4-acetyloamino-l- -metylo-8-chloro[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 262—264°C; 8-chloro-l-ety- lo-4-trimetyloacetyloamino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chino- ksalina o temperaturze topnienia 211—213°C; me¬ tanosulfonian 7,8-difluoro-l-etylo-4-izopropyloami- no-[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoksaliny o temperaturze topnienia 151-152°C; 4-n-butyryloamino-8-chloro- -1-etylo [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o tempera¬ turze topnienia 185—187°C; wodzian 8-chloro-4-di- etyloamino-l-trifluorometylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chi- noksaliny o temperaturze topnienia 135—136°C; me¬ tanosulfonian 4-amino-8-chloro-l-trifluorometylo- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze top¬ nienia 259—261°C; metanosulfonian 4-etyloamino- -8-fluoro-l-trifluorometylo[l,2,4]triazolo[4,3-a]chino- ksaliny o temperaturze topnienia 180—183°C; meta¬ nosulfonian 8-fluoro-4-izopropyloamino-l-trifluoro- metylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o tempera¬ turze topnienia 185—188°C; 4-dietyloamino-7,8-di- fluoro-l-etylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 109—111°C; metanosulfonian l-etylo-4-etyloamino-7-fluoro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksaliny o temperaturze topnienia 215—219°C; metanosulfonian 4-amino-7-metoksy-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 262— . 264°C; 8-chloro-4-izopropyloamino-1-fenylo [ 1,2,4] - triazolo [4,3-a] chinoksalina o temperaturze top¬ nienia 183—186°C; 8-chloro-4-etyloamino-l-feny¬ lo [1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoksalina o temperaturze topnienia 254—256°C; metanosulfonian 7-fluoro- -4-izopropyloamino[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 214—216°C; metanosul¬ fonian l-etyloamino-7-fluoro[1,2,4] triazolo[4,3-a] chinoksaliny o temperaturze topnienia 216—218°C; l-dietyloamino-8-fluoro-l-trifluorometylo-[l,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnie¬ nia 146—149°C; 7,8-dichloro-l-etylo-4-izopropylo- amino[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperatu¬ rze topnienia 197^198°C; 8-chloro-4-dietyloamino- -1-fenylo [1,2,4]triazolo [4,3-a] chinoksalina o tempera¬ turze topnienia 194—195°C; 4-acetyloamino-l-ety- lo-7-fluoro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o tempe¬ raturze topnienia 273—275°C; 4-acetyloamino-8- chloro-1-trifluorometylo-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chino¬ ksalina o temperaturze topnienia 215—216°C; me¬ tanosulfonian 4-amino-8-chloro-l-fenylo- [1,2,4]tria¬ zolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia 273—275°C; 8-chloro-4-etyloamino-l-trifluoromety- lo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 228—230°C; metanosulfonian l-etylo-7- -fluoro-4-izopropyloamino-[1,2,4]-triazolo [4,3-a] chi¬ noksaliny o temperaturze topnienia 178—181°C; wo¬ dzian 4-amino-8-fluoro-l-trifluorometylo[l,2,4]tria- zolo[4,3-a]chinoksaliny o temperaturze topnienia L 382 38 260—263°C; 8-chloro-l-etylo-4R-fenyloizopropy- loamino[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksalina o tem¬ peraturze topnienia 155—157°C; 4-amino-l-etylo-7- -fluoro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperatu- 5 rze topnienia 285—289°C; metanosulfonian 4-amino- -l-etylo-7-metoksy[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliriy o temperaturze topnienia 255—258°C; 4-acetyloami- no-8-fluoro-l-trifluorometylo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksalina o temperaturze topnienia 217—219°C; io 4-acetyloamino-l-etylo-7-metoksy [1,2,4] triazolo- [4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 202— 205°C; 8-chloro-l-etylo-4S-fenyloizopropyloamino- [1,2,4]triazolo [4,3-a] chinoksalina o temperaturze top¬ nienia 156—1£7°C; 4-acetyloamino-8-fluoro-[l,2,4]- !5 triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperaturze topnienia 240—242°C; 4-acetyloamino-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chi- noksalina o temperaturze topnienia 269—272°C; me¬ tanosulfonian 4-amino-7-fluoro [ 1,2,4]triazolo [4,3-a] - chinoksaliny o temperaturze topnienia 246—248°C; 20 metanosulfonian 4-amino-8-fluoro[1,2,4] triazolo [4, 3-a] chinoksaliny o temperaturze topnienia 176— 178°C; 4-acetyloamino-7-fluoro-{l,2,4]triazolo[4,3-a]- chinoksalina o temperaturze topnienia 290—292°C; -8-chloro-4-izopropyloamino-l^pentafluoroetylo- 25 [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksalina o temperaturze top¬ nienia 171—174°C.Przyklad XLVII. 8-chloro-l-etylo-4-propiony- loamino [ 1,2,4] triazolo[4,3-a]chinoksalina Mieszanine 1,25 g (0,005 mola) 4-aminoT8-chloro- 30 * 1-etylo[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o temperatu¬ rze topnienia 248—253°C, jednego z produktów wy¬ twarzanych w poprzednim przykladzie i 15 ml bezwodnika propionowego ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy 35 przez okolo 16 godzin, a nastepnie chlodzi do tem¬ peratury pokojowej (okolo 20°C).Otrzymana mieszanine poreakcyjna saczy sie i wydzielony osad rozpuszcza sie w chloroformie.Roztwór organiczny saczy sie, przemywa kolejno 40 woda, nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i nasyconym roztworem soli i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsaczeniu srodka suszacego i oddestylowaniu roz¬ puszczalnika pod obnizonym cisnieniem, otrzyma- 45 na pozostalosc poddaje sie chromatografii na ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym, o pojemnosci 150 ml i wymywa mieszanina chloroformu i me¬ tanolu w stosunku objetosciowym 95:5.Odpowiednie frakcje zawierajace produkt laczy 50 sie i zateza pod obnizonym cisnieniem otrzymujac krystaliczna pozostalosc, z której po rekrystaliza¬ cji z mieszaniny chloroformu i eteru etylowego uzyskuje sie 540 mg czystej 8-chloro-l-etylo-4-pro- pionyloamino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o tem- 55 peraturze topnienia 212—215°C z wydajnoscia 36%.Wynik analizy: Obliczono dla Ci4H14ClN50: °/o C 55,36 »/© H 4,64 % N 23,06 Znaleziono: % C 54,91 % H 4,59 °/o N 22,76. 60 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o wzorze 6^ ogólnym 1, w którym X i Xi niezaleznie od siebie141 382 39 oznaczaja atom wodoru, chloru lub grupa metoksy- lowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa, grupe trójfluorometylowa lub grupe fenylo- wa, R2 i Ra niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa o 2 atomach wegla z tym, ze gdy Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa to Ra i R« ma zawsze wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wo¬ doru ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze odpowiednia 4-chloropochodna o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w którym X,-Xi i Ri maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR2R», w którym R2 i R» maja wyzej podane znaczenie, z tym, ze R* i R« maja wyzej podane znaczenie z wyjatkiem grupy acylowej, otrzymujac" odpowiednia pochodna 4-ami- nowa, która ewentualnie, jezeli co najmniej jeden z podstawników R* lub R8 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octo¬ wego, otrzymujac pozadana pochodna 4-aminowa z ugrupowaniem acetylowym, oraz ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w \jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie stosujac molowy nadmiar aminy o wzorze HNR*R«, w rozpuszczalniku orga¬ nicznym obojetnym w warunkach reakcji. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny obojetny w warun¬ kach reakcji stosuje sie dimetyloformamid. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—60°C, w ciagu 2—24 godzin. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie pochodnej 4-aminowej prowadzi sie w warunkach zasadniczo bezwodnych, stosujac przy¬ najmniej równomolowa ilosc bezwodnika kwasu octowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosunek molowy bezwodnika kwasowego do wyj¬ sciowego zwiazku 4-aminowego korzystnie wynosi 4:1—25:1. ^ * 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie pochodnej 4-aminowej prowadzi sie w temperaturze 20—140°C, w ciagu 1/2—24 godzin. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie pochodnej 4-aminowej prowadzi sie w neutralnym, bezwodnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, obojetnym w warunkach reakcji. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako neutralny, bezwodny rozpuszczalnik organicz¬ ny, obojetny w warunkach reakcji, stosuje sie chlo¬ rowcowany rozpuszczalnik weglowodorowy. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-etylo-4-chloro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaline poddaje sie reakcji z etyloamina, otrzymujac 1-ety- lo-4-etyloamino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaline. 11. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoksaliny o wzorze ogólnym 1, w którym X i Xi niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub grupe metoksylowa, Ri oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe perfluoroalkilowa 40 lub grupe fenylowa, R2 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, gru¬ pe fenyloalkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla w czesci alkilowej lub grupe acylowa o 2—5 ato- 5 mach wegla, z tym, ze co najmniej jeden z pod¬ stawników R2 i R8 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru, gdy X i Xi oznaczaja atomy wodoru, a Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, badz Rt i R« lacznie tworza pier- io scien piperazynowy, z wykluczeniem przypadków w których X i Xi niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chloru lub grupe metoksylowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe trójfluorometylowa lub grupe fenylowa, R9 i R9 15 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa o 2 atomach wegla, z tym, ze gdy Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa to R8 ma zawsze wyzej podane ' znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru ewentualnie 20 w postaci ich farmaceutycznie, dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze odpo¬ wiednia 4-chloropochodna o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w którym X, X^ i R"i maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 25 HNRaR8, w którym R2 i R» maja wyzej podane znaczenie z wyjatkiem grupy acylowej, otrzymujac odpowiednia pochodna 4-aminowa, która ewentual¬ nie, jezeli co najmniej jeden z podstawników R« i R8 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z '30 bezwodnikiem odpowiedniego kwasu alkanokarbo- ksylowego, otrzymujac pozadana pochodna 4-ami¬ nowa z ugrupowaniem acylowym, oraz ewentualnie ^ przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól 35 addycyjna z kwasami. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie stosujac molowy nadmiar aminy o wzorze HNR*R«, w rozpuszczalniku orga¬ nicznym obojetnym w warunkach reakcji. 40 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny obojetny w warun¬ kach reakcji stosuje sie dimetyloformamid. 14. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—60°C, w 45 ciagu 2—24 godzin. 15. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze acylowanie pochodnej 4-aminowej prowadzi sie w warunkach zasadniczo bezwodnych, stosujac przy¬ najmniej równomolowa ilosc bezwodnika odpowied- 50 niego kwasu alkanokarboksylowego. 16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze stosunek molowy bezwodnika kwasowego do wyj¬ sciowego zwiazku 4-aminowego korzystnie wynosi 4:1—25:1. 55 17. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze acylowanie pochodnej 4-aminowej prowadzi sie w temperaturze 20—140°C, w ciagu 1/2—24 godzin, 18. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze acylowanie pochodnej 4-aminowej prowadzi sie w 60 neutralnym bezwodnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, obojetnym w warunkach reakcji. 19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze jako neutralny, bezwodny rozpuszczalnik organicz- , ny, obojetny w warunkach reakcji, stosuje sie chlo- rowcowany rozpuszczalnik weglowodorowy.141 382 X1 X NyN Wzórl X X 1 Wzór 4 Wzór Za ...JL PI z riutaczeniem X '= H; Wzór la z wylaczeniem ^I^-NR2R3 ^W" Schemat f Schemat 2 X ' IN xYYVa YAAfLocH3 fYztff i Xx'X*o^ — R W£tfr7 OCH, l Schemat Z cd Schemat 2 cd. li x' " l " ^ S-N yizóre X1 i —"i" N^NyN Wzór 2b xMAi , RN_N X l^ T kJL,JL (XUH;X*H) X/^N^|R2R3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL