Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-triazolu, wykazu¬ jacych aktywnosc przeciwgrzybowa i uzytecznych w leczeniu zakazen grzybowych u zwierzat i ludzi, oraz jako substancje czynne srodków przeciwgrzybowych do stosowania w rolnictwie.Nowe pochodne bis-triazolu, wytwarzane sposbem wedlug wynalazku, maja wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomy fluoru i chloru.Zwiazki o wzorze 1 moga byc wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych i dopuszczalnych w rolnictwie soli.Do korzystnych podstawników R we wzorze 1 naleza grupy: 4-fluorofenylowa, 4-chloro- fenylowa, 2-chlorofenylowa, 2,4-dwumchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-chloro-4-fluoro- fenylowa, 2-fluoro-4-chlorofenylowa i 2,5-dwufluorofenylowa. Najkorzystniejszymi podstawni¬ kami R sa grupy 2,4-dwufluorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 4-fluorofenylowa i 4-chloro- fenylowa. Najkorzystniejszym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 4-chlorofenylowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez poddanie zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym kazdy X i X1 oznacza grupe odszczepialna, korzystnie atom chloru, bromu lub jodu, a R ma wyzej podane znaczenie, albo reakcji z 1,2,4-triazolem, korzystnie w obecnosci zasady, np. weglanu potasu, albo z sola 1,2,4- triazolu z zasada, korzystnie z sola metalu alkalicznego.Korzystnie w reakcji stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X i X1 maja takie same znaczenie, a najkorzystniej gdy oznaczaja atomy bromu.Zwykle zwiazek o wzorze 2, 1,2,4-triazol i weglan potasu ogrzewa sie razem w temperaturze np. 40-120°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w dwumetyloformamidzie, do czasu az reakcja przebiegnie do konca. Produkt mozna izolowac i oczyszczac w znany sposób.Wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie w znany sposób, np. w reakcji przedsta¬ wionej na schemacie 1 (synteza zwiazku o wzorze 5 ze zwiazków o wzorze 3 i 4). Nie ma potrzeby ich wydzielania i mozna je stosowac bezposrednio.2 143 343 Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 sa solami tworzonymi przez mocne kwasy dajace nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, szczawiowy i metanosulfonowy. Sole te mozna otrzymywac w znany sposób, np. przez zmieszanie roztworów zawierajacych w przyblizeniu równomolowe ilosci wolnej zasady i pozadanego kwasu i odsaczanie wytwarzanej soli, o ile jest ona nierozpuszczalna, lub odparowanie rozpuszczalnika.Stwierdzono, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie nieoczeki¬ wanie dobra aktywnoscia wobec zakazen powodowanych przez wazne klinicznie grzyby Aspergillus.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole odznaczaja sie dzialaniem grzybobójczym i sa przydatne do zwalczania zakazen powodowanych przez grzyby u zwierzat, zwlaszcza u ludzi. Sa one np, przydatne do miejscowego leczenia infekcji grzybowych u czlowieka, powodowanych miedzy innymi drobnoustrojami, przez gatunki Candida, Tripchophyton, Micro- osporum lub Epidermophytoh, lub zakazen sluzówki powodowanych przez Candida albicans (np. bielnica pochwy i plesniawka). Mozna je tez stosowac do leczenia ogólnoustrojowych infekcji powodowanych przez grzyby, np. Candida albicans, cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes, Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces.Ocene dzialania przeciwgrzybicznego zwiazków in vitro mozna prowadzic, okreslajac mini¬ malne stezenie inhibitujace (m. i. c.) badanego zwiazku w odpowiedniej pozywce, w której naste¬ puje spadek wzrostu okreslonego drobnoustroju. W praktyce, szereg plytek agarowych, z których kazda zawiera badany zwiazek, wprowadzony w okreslonym stezeniu, zaszczepia sie standardowa hodowla, np. Candida albicans i kazda plytke inkubuje sie nastepnie w ciagu 48 godzin w temperaturze 37°C, po czym plytki bada sie na obecnosc lub nieobecnosc wzrostu grzybów i notuje sie odpowiednia wartosc m. i. c. Innymi drobnoustrojami, stosowanymi w takich próbach, moga byc Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophytonspp., Microsporum spp., Epidermop- hyton floccosum, Coccidioides immitis i Torulopsis glabrata.Ocene zwiazków in vivo mozna prowadzic w szeregu poziomów dawek, wstrzykiwanych dootrzewnowo lub dozylnie badz podawanych doustnie myszom zakazonym np. np. szczepem Candida albicans lub Asdpergillus flavus. Aktywnosc okresla sie na podstawie ilosci osobników, które przezyly w grupach myszy traktowanych badanym zwiazkiem po zgonie myszy w grupie, której nie podano badanego zwiazku. Notuje sie poziom dawki, przy której badany zwiazek zapewnia 50% ochrone przed zgonem spowodowanym zakazeniem (PD50).W tabeli 1 podano wartosci PD50 (przy podaniu doustnym) zwiazków o wzorze 1 wobec C. albicans uzyskane na myszach w opisanych poprzednio próbach.Tabela 1 Produkt z przykladu numer I (para diastereoizomeryczna 1) I (para diastereoizomeryczna 2) II (para diastereoizomeryczna 2) Wartosc PD50 (mg/kg) 0,1 0,3 0,5 W próbach aktywnosci wobec ukladowej aspergilozy przeprowadzonych na myszach zaka¬ zono myszy szczepem Aspergillus flavus, utrzymywanym przez firme Pfizer, wstrzykiwanym dozylnie do zyly ogonowej. Myszy nie traktowano badanym zwiazekiem (grupa kontrolna), padaly zwykle po 5-10 dniach od chwili zakazenia A. flavus. Kazdy badany zwiazek podawano grupie zakazonych myszy w doustnej dawce 20 mg/kg po jednej i po czterech godzinach po zakazeniu, a nastepnie dwa razy dziennie w ciagu nastepnych 4 dni. Nastepnie okreslono wzrost sredniego czasu przezycia (MST) myszy traktowanych badanym zwiazkiem w porównaniu z kontrlona grupa myszy zakazonych w tym samym czasie tym samym szczepem.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 sa nieoczekiwanie aktywne wobec waznego szczepu A. flavus a podane w tabeli 2 wyniki porównuja zwiazki o wzorze 6, otrzymane w przykladzie I z ich143343 3 analogiem zawierajacym grupe -CH2- (patrz opis brytyjskiego zgloszenia patentowego nr 2 078 719 A) w porównaniu ze zwiazkiem zawierajacym w lancuchu grupe -CHCHa.Tabela 2 wzór 6 R Wzór 7 (diastereomer 1 z przykladu I) Wzór 7 R2 CH3 H Wzrost MST (dni) + 18,6 + 2,4 Zwiazki o wzorze 1 i ich sole o dzialaniu grzybobójczym mozna podawac ludziom same, zwyklejednak podaje sie je w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym, wybranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i zgodnie ze standardowa praktyka farmaceutyczna. Np. moznaje podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobkijak skrobia lub laktoza, badz w postaci kapsulek lub jajeczek zarówno samych jak i w mieszaninie z zarobkami, lub w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowe i barwiace. Moznaje wstrzykiwac pozajeli- towo, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosuje sieje w postacijalowych, wodnych roztworów, mogacych zawierac inne substancje, np. wystarcza¬ jaca ilosc soli lub glukozy, aby uczynic roztwór izotonicznym z krwia.Dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 lub jego soli podawana ludziom doustnie lub pozajelitowo wynosi 0,1 do 10 mg/kg (w dawkach czastkowych). Tak wiec, tabletki kapsulki zawieraja od 5 mg do 0,5 g substancji czynnej, do podawania pojedynczego lub po dwie lub trzy jednoczesnie, w zaleznosci od potrzeby. W kazdym przypadku lekarz okresli aktualna dawke, najodpowiedniejsza dla danego pacjenta, przy czymjest ona zmienna i zalezy od wieku, wagi i reakcji kazdego pacjenta.Podane wyzej dawki sa przykladowe dla przecietnego przypadkui moga oczywiscie istniec indywi- daulane przypadki, gdy wlasciwe sa dawki wieksze lub mniejsze.Alternatywnie, zwiazki o dzialaniu grzybobójczym o wzorze 1 mozna podawac w postaci czopków lub pessaritów badz stosowac miejscowo w postaci plynu, roztworu, kremu, masci lub pudru. Mozna je np. wprowadzac w sklad kremu, stanowiacego wodna emulsje glikoli polietyle¬ nowych lub cieklej parafiny, lub tez moznaje wprowadzac, w stezeniu 1-10%, do masci, skladajacej sie z bialego wosku lub bialej, miekkiej parafiny wraz ze srodkami stabilizujacymi i konserwuja¬ cymi, które moga byc potrzebne.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja równiez dzialanie wobec róznych grzybów powoduja¬ cych choroby roslin, wlacznie z róznymi gatunkami rdzy, plesni i maczniaków, i zwiazki te sa dlatego przydatne do traktowania roslin i nasion w celu zwalczania lub zapobiegania takim chorobom.Oceny aktywnosci in vitro zwiazków o wzorze 1 wobec grzybów, powodujacych choroby roslin mozna dokonac, mierzac ich minimalne stezenie inhibitujace w ten sam sposób jak opisano poprzednio z ta róznica, ze plytki inkubuje sie w temperaturze 30°C w ciagu 48 godzin lub dluzej przed badaniem na obecnosc lub nieobecnosc wzrostu. Do drobnoustrojów stosowanych wtakich próbach naleza Cochliobolus carbonum, Pyricularis oryzae, Glomerella cinguata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea i Rhizoctonia solani.W rolnictwie i ogrodnictwie zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w rolnictwie sole korzystnie stosuje sie w postaci srodków, formulowanych odpowiednio do poszczególnych zastosowan i pozadanych celów. I tak, zwiazki te mozna stosowac w postaci proszków do opylania lub granulek, zapraw nasion, roztworów wodnych, dyspersji lub emulsji, preparatów dezynfekcyjnych, sprajów, aerozoli lub dymów. Srodki te moga tez miec postac proszków do dyspergowania, granulek lub ziaren, badz koncetratów do rozcienczania przed uzyciem. Srodki takie moga zawierac takze konwencjonalne nosniki, rozcienczalniki lub adjuwanty, które sa znane i akceptowane w rolnictwie i ogrodnictwie. Preparaty takie sporzadza sie w znany sposób. Srodki te moga zawierac takze inne substancje czynne, np. zwiazki o dzialaniu chwastobójczym lub owadobójczym lub inne zwiazki o dzialaniu grzybobójczym. Zwiazki i srodki mozna uzywac w rózny sposób, np. moznaje stosowac bezposrednio na liscie lodygi, galezie, nasiona lub korzenie roslin lub do gleby, badz innego4 143 343 srodowiska wzrostu5 i mozna je stosowac nie tylko do zwalczania choroby na przed atakiem grzybów.Wynalazek jest blizej zilustrowany w ponizszych przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2-/4-chlorofenylo/butanolu-2.Przebieg kolejnych reakcji przedstawiono na schemacie 2.W atmosferze azotu, w ciagu 30 minut, za pomoca igly o podwójnym koncu, do roztworu 1,3-dwubromobutanonu-2 (9,2 g) (Org. Synthesis, 53,123), w suchym eterze (150 ml), w temperatu¬ rze -78°C, dodaje sie bromek 4-chlorofenylomagnezowy w eterze (80 ml) [otrzymany z 4- chlorobenzenu (15,2 g) i wiórków magnezowych (2,8 g)]. Po mieszaniu w ciagu jednej godziny w temperaturze -78°C, otrzymana mieszanine zadaje sie nasyconym roztworem chlorku amonu i pozostawia do osiagniecia temperatury pokojowej. Oddziela sie warstwe eterowa, warstwe wodna ekstrahuje sie eterem (3 X 20 ml) i polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie solanka i suszy (MgS04). Pozostalosc, otrzymana po usunieciu eteru dodaje sie w atmosferze azotu do mieszaniny 1,2,4-triazolu (8g), weglanu potasu (20 g) i dwumetyloformamidu (50 ml) i calosc ogrzewa sie w ciagu nocy w temperaturze 70°C. Ochlodzony roztwór suszy sie, stala pozostalosc przemywa ksylenem (50 ml) i polaczone przesacze odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Ostatnie slady dwumetyloformamidu usuwa sie na drodze destylacji azeotropowej z ksylenu (2 X 30 ml).Surowa pozostalosc rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu (200 ml) i wode (100 ml), i ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie woda i suszy (MgS04). Po usunieciu pod zmniejszonym cisnieniem chlorku metylenu, pozostalosc poddaje sie chromatografii rzutowej na krzemionce (150 g), stosujac do eluowania chlorek metylenu zawierajacy 8% objetosciowych metanolu. Odpowiednie frakcje (to jest 29-30, kazda o objetosci 50 ml) laczy sie 1, po odparowaniu, otrzymuje sie 1,1 g mieszaniny par diastereoizomerycznych. Pary izomeryczne rozdziela sie metoda chromatografii rzutowej na krzemionce (100 g), eluujac mieszanine octan etylu i dwumetyloamina: metanol (80:20:2 objetos¬ ciowo). Laczy sie frakcje 13-16 (kazda o objetosci 25 ml) i odparowuje, otrzymujac pare izomery¬ czna 1 (114 mg) o temperaturze topnienia 112-113°C po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/he¬ ksan. (Wyniki spektroskopii masowej: m/e 318 /M+/; obliczono dla C^hisClNeO: M+ = 318). Po odparowaniu frakcji 31-49 (równiez kazda o objetosci 25 ml) z nastepna krystalizacja z mieszaniny octan etylu/heksan, otrzymuje sie pare izomeryczna (246 g) o temperaturze topnienia 50-51°C.(Wyniki spektorskopii masowej m/e 318 /M+/; obliczone dla C14H15CIN6O: M+ = 318).Para izomeryczna 1. Wyniki N. m. r. (CDCI3). 6 = 1,25 /d, J = Hz, 3H, CH3/, 3,76 /d, J = 13Hz, 1H, N-CH2/, 4,32 /d, J = 13Hz, 1H, N-CH2/, 4,92 /q, J = 7Hz, 1H, N-CH[CH3] /, 5,48 /s, -OH: wymienne z D20/, 7,12 /s, 4H, C6H4/, [protony 7,55/s, 1H/, 7,70 /s, 1H/, 7,92 /s, 1H/, 8,30 /s, 1H/ — triazolowe].Para izomeryczna 2. Wyniki N. m. r. (CDCI3) 6 = 1,53 /d, J = 7Hz, 3H, CH3/, 4,56 /s, 2H, N-CH2/, 4,72 /J = 7Hz, 1H, CH-CH3/, 5,52 /s, OH: wymienne z D20/, 6,95 /m, 4H, c6H4, [protony 7,65 /s, 1H/, 7,78 /s, 2H/, 7,88 /s, lHAtriazolowe].Przykladu. 1,3-Bis-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-2-/2,4-dwuflorofenylo/butanol-2 otrzymuje sie i rozdziela na jego dwie pary diastereoizomeryczne stosujac postepowanie podobne do opisa¬ nego w przykladzie I i odpowiednie zwiazki wyjsciowe. Para izomeryczna 2 topnieje w temperatu¬ rze 123-125°C a jej wyniki analizy elementarnej sa nastepujace: dla Ci4Hi4F2NeO ( w %) obliczono: C 52,5 H 4,4 N 26,2 znaleziono: C 52,55 H 4,5 N 26,1 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomy fluoru i chloru farmakologicznie dopuszczalnych lub dopuszczalnych w rolnictwie soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i X1 oznacza grupe dopuszczalna, a R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem lub z jego sola z zasada i ewentualnie przeksztalca sie nastepnie otrzymany produkt farmakologi¬ cznie dopuszczalna sól lub sól dopuszczalna w rolnictwie.143 343 5 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X i X1 oznaczaja atomy bromu, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z 1,2,4-triazolem prowadzi sie w obecnosci weglanu potasu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól metalu alkalicznego 1,2,4-triazolu.OH H N^N-CH2-C—C-N^N WN r CH3 N^ Wzór 1 OH X-CHrC-CH-X1 h ch3 Wzór 2143343 OH H N^N-CH-C-C-N^N Wzór 6 Cl Wzór 7 O OH Br.CH2-C-CH-Br R.MgBr + Br-CH2-C-CH-Br ^.^.-2 Wzór 3 Wzór U CHs . Wzór 5 R CH3 Schemat 1 MgBr + BrCH2COCH(CH})Br Cl CH BrCH2-C-CH(CH3)Br OH i Cl 1,2,4-Triazoi . tf^-CHrO-CHlCH,)^ K2CO 2V*U3 » W U Q Schemat 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PLThe invention relates to a method for the preparation of new bis-triazole derivatives having antifungal activity and being useful in the treatment of fungal infections in animals and humans, and as active ingredients of antifungal agents for use in agriculture. The new bis-triazole derivatives prepared by the method according to the invention have the general formula I, wherein R represents a phenyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents, each of which is independently selected from the group consisting of fluorine and chlorine atoms. The compounds of formula I can be prepared by the method according to the invention in the form of pharmacologically acceptable and agriculturally acceptable salts. Preferred R substituents in formula I include the following groups: 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2-fluoro-4-chlorophenyl and 2,5-difluorophenyl. The most preferred R substituents are 2,4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-fluorophenyl and 4-chlorophenyl. The most preferred compound is the compound of formula 1, wherein R is a 4-chlorophenyl group. According to the process of the invention, compounds of formula 1, wherein R has the meaning given above, are prepared by reacting a compound of general formula 2, wherein X and X1 each represent a leaving group, preferably a chlorine, bromine or iodine atom, and R has the meaning given above, either with 1,2,4-triazole, preferably in the presence of a base, e.g. potassium carbonate, or with a salt of 1,2,4-triazole with a base, preferably an alkali metal salt. Preferably, the reaction uses a compound of formula 2, wherein X and X1 have the same meaning, and most preferably when they represent bromine atoms. Typically, the compound of formula 2, 1,2,4-triazole and potassium carbonate are heated together at a temperature of e.g. 40-120°C in a suitable solvent. in dimethylformamide, until the reaction is complete. The product can be isolated and purified in a known manner. The starting compounds of general formula II are obtained in a known manner, for example by the reaction shown in Scheme 1 (synthesis of compound V from compounds 3 and 4). They do not need to be isolated and can be used directly. Pharmacologically acceptable acid addition salts of compounds of formula I are salts formed with strong acids, giving non-toxic acid addition salts with acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, oxalic, and methanesulfonic acids. These salts can be obtained in a known manner, for example by mixing solutions containing approximately equimolar amounts of the free base and the desired acid and filtering off the salt formed if it is insoluble, or by evaporating the solvent. It has been found that the compounds prepared by the process according to the invention have surprisingly good activity against infections caused by the clinically important Aspergillus fungi. The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts have a fungicidal effect and are useful for combating fungal infections in animals, especially humans. They are, for example, useful for the local treatment of fungal infections in humans caused by, among others, the microorganisms Candida, Tripchophyton, Microosporum or Epidermophytophthora species, or mucosal infections caused by Candida albicans (e.g., vaginal yeast and thrush). They can also be used to treat systemic infections caused by fungi, e.g. Candida albicans, cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes, Paracoccidioides, Histoplasma or Blastomyces. The in vitro evaluation of antifungal activity of compounds can be performed by determining the minimum inhibitory concentration (MIC) of the test compound in a suitable medium in which the growth of a specific microorganism is reduced. In practice, a series of agar plates, each containing the test compound at a defined concentration, are inoculated with a standard culture, e.g., Candida albicans, and each plate is then incubated for 48 hours at 37°C. The plates are then examined for the presence or absence of fungal growth and the corresponding m.i.c. value is recorded. Other microorganisms used in such assays may include Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophytonspp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis, and Torulopsis glabrata. In vivo evaluation of compounds may be carried out at a range of dose levels, injected intraperitoneally or intravenously, or administered orally to mice infected with, e.g., a strain of Candida albicans or Aspergillus flavus. Activity is determined based on the number of surviving mice in groups treated with the test compound after the death of mice in the group that did not receive the test compound. The dose level at which the test compound provides 50% protection against death due to infection (PD50) is recorded. Table 1 gives the PD50 values (by oral administration) of compounds of formula 1 against C. albicans obtained in mice in the previously described assays. Table 1 Example product number I (diastereomeric pair 1) I (diastereomeric pair 2) II (diastereomeric pair 2) PD50 value (mg/kg) 0.1 0.3 0.5 In the assays for activity against systemic aspergillosis in mice, mice were infected with a strain of Aspergillus flavus maintained by Pfizer, injected intravenously into the tail vein. Mice were not treated with the test compound (control group) and usually died 5–10 days after A. flavus infection. Each test compound was administered to a group of infected mice at an oral dose of 20 mg/kg one and four hours after infection, and then twice daily for the next 4 days. The increase in the mean survival time (MST) of mice treated with the test compound was then determined in comparison with a control group of mice infected at the same time with the same strain. The compounds of formula 1 were found to be surprisingly active against an important strain of A. flavus and the results given in Table 2 compare the compounds of formula 6, obtained in Example I, with their analogue containing a -CH2- group (see the description of British patent application No. 2 078 719 A) in comparison with a compound containing a -CHCHa group in the chain. Table 2 Formula 6 R Formula 7 (diastereomer 1 of Example I) Formula 7 R2 CH3 H Increase in MST (days) + 18.6 + 2.4 The compounds of formula 1 and their fungicidal salts can be administered to humans alone, but are usually administered in admixture with a pharmaceutical carrier selected with regard to the intended route of administration and in accordance with standard pharmaceutical practice. For example, they may be administered orally in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in the form of capsules or ova, either alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. They may be injected parenterally, e.g., intravenously, intramuscularly, or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of sterile, aqueous solutions which may contain other substances, e.g., sufficient salts or glucose to render the solution isotonic with blood. The daily dose of a compound of formula I or a salt thereof administered orally or parenterally to humans is 0.1 to 10 mg/kg (in fractional doses). Thus, tablets and capsules contain from 5 mg to 0.5 g of active ingredient, for single administration or two or three doses simultaneously, depending on the patient's needs. In each case, the physician will determine the current dose most appropriate for the individual patient, which varies depending on the age, weight, and response of each patient. The doses given above are examples for the average case, and there may, of course, be individual cases where higher or lower doses are appropriate. Alternatively, the fungicidal compounds of formula 1 can be administered in the form of suppositories or pessaries, or applied topically in the form of a liquid, solution, cream, ointment, or powder. They may, for example, be incorporated into a cream consisting of an aqueous emulsion of polyethylene glycols or liquid paraffin, or they may be incorporated, at a concentration of 1-10%, into an ointment consisting of white wax or white soft paraffin, together with any stabilizing and preservative agents that may be required. The compounds of formula I and their salts also exhibit activity against various plant disease-causing fungi, including various species of rusts, molds and mildews, and these compounds are therefore useful for treating plants and seeds to combat or prevent such diseases. The in vitro activity of the compounds of formula I against plant disease-causing fungi can be assessed by measuring their minimum inhibitory concentration in the same manner as previously described with this method. the difference being that the plates are incubated at 30°C for 48 hours or longer before testing for the presence or absence of growth. Microorganisms used in such tests include Cochliobolus carbonum, Pyricularis oryzae, Glomerella cinguata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea, and Rhizoctonia solani. In agriculture and horticulture, the compounds of formula 1 and their agriculturally acceptable salts are preferably used in the form of compositions formulated for the particular uses and desired purposes. Thus, the compounds can be used in the form of dusts or granules, seed dressings, aqueous solutions, dispersions or emulsions, disinfectants, sprays, aerosols, or fumes. These compositions may also be in the form of dispersible powders, granules, or grains, or concentrates for dilution before use. Such compositions may also contain conventional carriers, diluents, or adjuvants known and accepted in agriculture and horticulture. Such formulations are prepared in a manner known per se. These compositions may also contain other active ingredients, e.g., herbicidal, insecticidal, or other fungicidal compounds. The compounds and agents can be used in various ways, e.g., they can be applied directly to the leaves, stems, branches, seeds, or roots of plants or to the soil or other growth medium, and can be used not only for disease control but also for preventing fungal attack. The invention is further illustrated in the following examples. Example I. Preparation of 1,3-bis(1H-1,2,4-triazolyl-1)-2-(4-chlorophenyl)-2-butanol. The course of the subsequent reactions is shown in Scheme 2. Under a nitrogen atmosphere, for 30 minutes, using a double-ended needle, a solution of 1,3-dibromobutanone-2 (9.2 g) (Org. Synthesis, 53, 123), in dry ether (150 ml), at room temperature was added. At -78°C, 4-chlorophenylmagnesium bromide in ether (80 ml) [prepared from 4-chlorobenzene (15.2 g) and magnesium turnings (2.8 g)] was added. After stirring for one hour at -78°C, the resulting mixture was treated with saturated ammonium chloride solution and allowed to reach room temperature. The ether layer was separated, the aqueous layer was extracted with ether (3 x 20 ml), and the combined ether extracts were washed with brine and dried (MgSO4). The residue obtained after removal of the ether was added under nitrogen to a mixture of 1,2,4-triazole (8 g), potassium carbonate (20 g), and dimethylformamide (50 ml) and the mixture was heated overnight at 70°C. The cooled solution was dried, the solid residue was washed with xylene (50 ml), and the combined filtrates were evaporated under reduced pressure. The last traces of dimethylformamide were removed by azeotropic distillation from xylene (2 x 30 ml). The crude residue was partitioned between methylene chloride (200 ml) and water (100 ml), and the methylene chloride extract was washed with water and dried (MgSO4). After removal of the methylene chloride in vacuo, the residue was subjected to flash chromatography on silica (150 g), eluting with methylene chloride containing 8% by volume of methanol. The appropriate fractions (i.e., 29-30, each 50 ml) were combined and evaporated to give 1.1 g of a mixture of diastereomeric pairs. The isomeric pairs were separated by flash chromatography on silica (100 g), eluting with ethyl acetate and dimethylamine:methanol (80:20:2, by volume). Fractions 13-16 (each 25 ml) were combined and evaporated to give the isomeric pair 1 (114 mg), melting at 112-113°C after crystallization from ethyl acetate/hexane. (Mass spectroscopy: m/e 318 (M+); calculated for C^hisClNeO: M+ = 318). After evaporation of fractions 31-49 (also 25 ml each) followed by crystallization from ethyl acetate/hexane, an isomeric pair (246 g) with a melting point of 50-51°C is obtained. (Mass spectrometry results m/e 318 /M+/; calculated for C14H15CIN6O: M+ = 318). Isomeric pair 1. Results N. m. r. (CDCl3). 6 = 1.25 /d, J = Hz, 3H, CH3/, 3.76 /d, J = 13Hz, 1H, N-CH2/, 4.32 /d, J = 13Hz, 1H, N-CH2/, 4.92 /q, J = 7Hz, 1H, N-CH[CH3]/, 5.48 /s, -OH: exchangeable with D2O/, 7.12 /s, 4H, C6H4/, [protons 7.55/s, 1H/, 7.70 /s, 1H/, 7.92 /s, 1H/, 8.30 /s, 1H/ — triazole]. Isomeric pair 2. Results N. m. r. (CDCl3) 6 = 1.53 /d, J = 7Hz, 3H, CH3/, 4.56 /s, 2H, N-CH2/, 4.72 /J = 7Hz, 1H, CH-CH3/, 5.52 /s, OH: interchangeable with D20/, 6.95 /m, 4H, c6H4, [protons 7.65 /s, 1H/, 7.78 /s, 2H/, 7.88 /s, lHAtriazole]. Example. 1,3-Bis-(1H-1,2,4-triazolyl-1)-2-(2,4-diflorophenyl/butanol-2) is obtained and separated into its two diastereoisomeric pairs using a procedure similar to that described in Example 1 and the appropriate starting compounds. The isomeric pair 2 melts at 123-125°C and its elemental analysis results are as follows: for C14Hi4F2NeO (in %) calculated: C52.5H4.4N26.2 found: C52.55H4.5N26.1 Claims 1. A method for preparing new bis-triazole derivatives of the general formula 1, wherein R is a phenyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents, each of which is independently selected from the group consisting of fluorine and chlorine atoms of pharmacologically acceptable or agriculturally acceptable salts, characterized in that a compound of the general formula 2, wherein X and X1 represent an acceptable group and R has the above-mentioned meaning, is reacted with 1,2,4-triazole or a salt thereof with a base and optionally then converted into the obtained product is a pharmacologically acceptable salt or an agriculturally acceptable salt. 2. A process according to claim 1, characterized in that a compound of formula 2 is used, in which X and X1 are bromine atoms and R has the meaning given in claim 1. 3. A process according to claim 1, characterized in that the reactions with 1,2,4-triazole are carried out in the presence of potassium carbonate. 4. A process according to claim 1, characterized in that the reaction with 1,2,4-triazole is carried out in the presence of potassium carbonate. OH H N^N-CH2-C—C-N^N WN r CH3 N^ Formula 1 OH X-CHrC-CH-X1 h ch3 Formula 2143343 OH H N^N-CH-C-C-N^N Formula 6 Cl Formula 7 O OH Br.CH2-C-CH-Br R.MgBr + Br-CH2-C-CH-Br ^.^.-2 Formula 3 Formula U CHs . Formula 5 R CH3 Scheme 1 MgBr + BrCH2COCH(CH})Br Cl CH BrCH2-C-CH(CH3)Br OH and Cl 1,2,4-Triazoi . tf^-CHrO-CHlCH,)^ K2CO 2V*U3 » W U Q Scheme 2 Printing Workshop of the Polish People's Republic. Edition: 100 copies Price: 220 PLN PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL