Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 9-/1#3-dwuacylokay-2-propoksymetylo/- 12 "? "5 puryn o ogólnym wzorze 1, w którym R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , w którym RJ oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe hydrokayalkilowa o 1-8 ato¬ mach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2-19 atomach we¬ gla, rodnik fenyIowy, rodnik 1-adamantylowy, grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymety¬ lowa* Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami, zwlaszcza soli farmakologicznie dopuszczalnych, a takze soli z metalami alka¬ licznymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci przeciwwirusowe i osadzone na odpowiednich, nietoksycznych nocnikach stanowia cenne srodki do zwalczania zakazen wiru¬ sowych.Zakazenia wirusowe sa szeroko rozpowszechnione i maja wiele róznych objawów. Niektóre za¬ kazenia wirusowe sa latwo zwalczane przez mechanizm samoobrony organizmu, ale gdy mechanizm ten jest oslabiony, wówczas zakazenia takie moga powodowac trwale szkody, np. slepote lub nawet smierc. Jedna z rodzin wirusów mogacych powodowac powazne zakazenia, jest grupa wiru¬ sów opryszczki.Znane leki, stosowane do zwalczania zakazen wirusowych, sa w wielu przypadkach nieskuteczne, albo sa skuteczne tylko wtedy, gdy podaje sie je w duzych ilosciach i/alho w sposób ciagly, co powoduje powazne objawy uboczne l/albo zatrucia. Srodki zawierajace nowe zwiazki, wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, nie maja tych wad, gdyz sa skuteczne juz przy malych daw¬ kach, co zmniejsza niebezpieczenstwo wystepowania objawów ubocznych i zatruc.Z opisu patentowego St.Zjedn.Am. nr 4 199 574 znane sa zwiazki o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym z oznacza atom siarki lub tlenu, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa, azydo, tio, alkilotio, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, R2 oznacza2 143 973 atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilotio, acyloaminowa, aminowa lub azydo, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik cykloaikilowy, hydroksyalkilowy, banzyloksyalkllowy albo fenylowy, R* oznacza atom wodoru, rodnik hydroksy¬ lowy lub alkilowy, R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, aminowa, alkilowa, hydroksy- alkilowa, benzyloksylowa, benzoiloksylowa, benzoiloksymetylowa, sulfamoiloksylowa, fosfora¬ nowa, karboksypropiamyloksylowa, grupe acyloksylowa o lancuchu prostym lub cykliczna, zawie¬ rajaca 1-8 atomów wegla, np. grupe aoetoksylowa lub podstawiona grupe karbamoilowa o wzprze -NHCO-Z, w którym Z oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, ewentualnie podstawiony jedna lub wieksza liczba grup sulfonylowyoh, aminowych lub karbamoilowyoh albo atomów chlo¬ rowca, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, przy czym gdy X oznacza atom tlenu, R , R , R4" i R oznaczaja atomy wodoru, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, wówczas R nie oznacza grupy aminowej lub metyloaminowej. Z podanego wyzej opisu patentowego znane sa równiez sole zwiazków o wzorze 2. Zwiazki te oraz ich sole sa opisane jako majace wlasciw- wosci przeoiwwirusowe. Patrz równiez Tetrahedron Letters, 21, 327-330 /1980/ oraz opisy patentowe St.Zjedn.Am. nr nr 4 294 831 i 4 347 360.Zwiazki o wzorze 1 róznia sie swa budowa od znanych zwiazków o wzorze 2. W nizej podanym opisie i w zastrzezeniach, o ile nie podano inaczej, okreslenie "rodnik alkilowy" oznacza jednowartosciowy podstawnik w postaci rodnika o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawie¬ rajacego tylko atomy wegla i wodoru, bez wiazan nienasyconych i o 1-19 atomach wegla. Przy¬ kladami takich rodników alkilowych sa rodniki takie jak metylowy, etylowy, propylowy, izo¬ propylowy, butylowy, izobutylowy, II-rzed.butylowy, III-rzed.butylowy, n-pentylowy, n-hek- sylowy i izoheksylowy, 2-metylo-2-propylowy, n-oktylowy, n-decylowy, n-tetradecylowy i n- nonadecylowy. Okreslenie "rodnik alkenylowy" oznacza jednowartosciowy podstawnik w postaci rodnika o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacego tylko atomy wegla i wodoru oraz majacego co najmniej jedno podwójne wiazanie i zawierajacego 2-19 atomów wegla. Przykladami takich rodników sa rodniki takie jak propenylowy, pentenylowy, heptenylowy, dodecenylowy, dodekadienylowyf pentadecenylowy i pentadekadienyiowy. Okreslenie "rodnik 1-adamantylowyM oznacza rodnik o budowie pierscieniowej przedstawionej wzorem 3.Okreslenie "grupa alkoksyalkilowa" oznacza grupy o wzorze alkil-O-alkilen, w którym rodnik alkilowy ma wyzej podane znaczenie, a rodnik alkllenowy jest dwuwartosciowym rodnikiem alki¬ lowym. Przykladami grup alkoksyalkilowych sa grupy takie jak metoksymetylowa, izopropoksy- metylowa, n-oktanyloksymetylowa i etoksypropylowa. Okreslenie "grupa 2-karboksyetylowa" oznacza grupe o wzorze HOOCCHgCHg-* Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" oznacza takie sole, które maja biologiczne dzialanie i wlasciwosci wolnego zwiazku i które nie sa niepozadane ze wzgledów biologicznych lub innych. Kwasami odpowiednimi do wytwarzania takich soli sa kwasy nieorganiczne, np. takie jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy, a takze kwasy organiczne, np. kwas trójfluorooctowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy i p-toluenosul- fonowy. Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole z metalami alkalicznymi" oznacza me¬ taliczne sole wolnej grupy karboksylowej, znajdujacej sie w grupie karboksyetylowej lub karboksymetylowej. Przykladami metali alkalicznych sa tu sód i potas.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci tautomerów hydroksylowych, ale dla uprosz¬ czenia przyjmuje sie, ze grupa keto oznacza obie postacie tautomeryczne. 1 2 Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym oba podstawniki R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , przy czym korzystnie Jr oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach we¬ gla, a zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole przejawiaja silne dzialanie przeciwwirusowe przy podawaniu ich zwierzetom cieplokrwistym i zimnokrwistym, zwlaszcza ssakom, ptakom i rybom, a w szczególnosci ludziom. Na przyklad, zwiazki wytwarzane sposobem143 973 3 wedlug wynalazku wykazuja bardzo silne dzialanie przeciwko wirusom opryszczki Herpes Simplex I i II oraz wirusom pokrewnym, takim Jak wirusy atakujace komórki zerne, wirus Epstein-Barr, wirus Zoster ospy wietrznej oraz wirusy powodujace zapalenia watroby* Szczególnie cenne wlas- 1 2 ciwosci przeciwwirusowe wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R i R oznaczaja grupy o wzo¬ rze -C/O/R3, w którym R-* oznacza' rodnik etylowy. Zwiazki te stanowia dwuestry kwasu propio- nowego i sa rozpuszczalne w wodzie lepiej niz mozna tego oczekiwac na podstawie rozpuszczaL- nosci ich najblizszych homologów. Dzieki temu sa one latwe do podawania, zwlaszcza do poda¬ wania pozajelitowego, a poza tym sa one latwiej przyswajalne* srodki lecznicze, zarówno Weterynaryjne jak i dla medycyny ludzkiej, zawierajace zwiazki o wzorze 1 i przeznaczonej do zwalczania wirusów, wytwarza sie znanymi sposobami, przy uzyciu znanych rozcienczalników iub nocników. Zestawienie takich sposobów i stosowanych dodatków zawiera publikacja E.f.Martin#a w Remington#a Pharmaceutical Sciences /Mark Publ.Co.. wyda¬ nie 15, 1975/* Przy wytwarzaniu srodków leczniczych zawierajacych zwiazki o wzorze 1 mozna tez stosowac lipozomy i postepowac znanymi metodami, np. opisanymi przez Szoka, F.Jr. 1 wspólpracowników w Ann. Rev« Biophys. Bioeng. 99 467-506 /1980/, S.E.Sohullery i wspólpracow¬ ników w Bioohemistry 19, 3919-3923 /1980/ oraz przez G.Gregoriad±n#a i wspólpracowników w Liposomes in Biological Systems, wyd. John Wiley and Sons /1980/. srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pozajeli¬ towof np. dozylnie, podskórnie, dootrzewnowe i domiesniowo, a takze doustnie, miejscowo, doodbytniczo i donosowo.Doustnie lub pozajelitowo podaje sie te srodki w dawkach od okolo 0,1 do 300 mg, korzyst¬ nie 110-30 mg na 1 kg ciala ssaka, w przeliczeniu na zwiazek o wzorze 1 y{ postaci wolnej zasady. Przy podawaniu ludxiom stosuje sie 1-5 dawek dziennie, stosujac dawki 1-500 mg. Do podawania doustnego stosuje sie srodki w postaci proszków lub granulatu, z dodatkiem roz¬ cienczalników i/albo substancji powierzchniowo czynnych, np. w postaci ekstraktów, miesza¬ nin z woda lub syropów. Mozna tez stosowac srodki w postaci stalej lub w roztworach albo zawiesinach w rozcienczalnikach innych niz woda, ewentualnie z dodatkiem substancji ulat¬ wiajacych wytwarzanie zawiesin. Srodki te mozna tez stosowac w postaci tabletek lub aero¬ zolu. Korzystnie stosuje sie tabletki lub granulaty, ewentualnie majace powloki. Zawartosc zwiazków o wzorze 1 w tych srodkach wynosi od 0,1 do 90$ wagowych, a nawet do 99,9% wago¬ wych. Korzystnie zawartosc ta wynosi 10-95$ wagowych.Do podawania pozajelitowego stosuje sie preparaty w postaci kropel, np. przy zakazeniu oczu* przy czym preparaty takie stanowia roztwory wodne o zawartosci zwiazków o wzorze 1 wynoszacej okolo 0,1-10$, korzystnie 0,1-7$ wagowych. Roztwory te moga zawierac przeciwutle- niacze, substancje buforujace i inne dodatki.Przy zakazeniach oczu i innych tkanek zewnetrznych, np. ust lub skóry, srodki te mozna stosowac miejscowo w postaci masci, kremu, aerozolu,lub proszku, korzystnie w postaci masci lub kremu. Srodki w postaci masci moga zawierac zwiazki o wzorze 1 i rozpuszczalna w wodzie podstawe masci, zas w srodkach w postaci kremów jako podstawe stosuje sie np. olej w wo¬ dzie. Zawartosc zwiazków o wzorze 1 w takich preparatach wynosi okolo 0,1-10$, korzystnie 0,1-7$, a zwlaszcza okolo 3,0$ wagowo/objetosciowych. Zwiazki o wzorze 1 mozna tez stoso¬ wac metoda opóznionego wyzwalania, znana z opisu patentowego St.Zjedn«Am. nr 4 217 898.Przy podawaniu w postaci aerozolu substancja czynna znajduje sie w preparacie korzyst¬ nie silnie rozdrobniona w substancji czynnej powierzchniowo i w nosniku napedzajacym.Stezenie czynnej substancji wynosi 0,01-20$, korzystnie 0,04-1,0$ w stosunku wagowym. Sub¬ stancje powierzchniowo-czynne stosowane w takich srodkach powinny byc oczywiscie nietok¬ syczne i korzystnie rozpuszczalne w nosniku. Przykladami takich substancji sa estry lub niepelne estry kwasów tluszczowych o 6-22 atomach wegla, takich jak kwas kapronowy, hepta- nokarboksylowy, laurynowy, palmitynowy, stearynowy, linolowy, linolenowy, oleostearynowy i olejowy, z alifatycznymi alkoholami wielowodorotlenowymi albo 1 ich cyklicznymi bezwod-4 143 973 nikamlf np. takimi jak glikol etylenowy, gliceryna 9 erytryt, arabit, mannit, sorbit, bezwod¬ niki heksytowe pochodzace z sorbitu i pochodne polioksyetylenowe lub polioksypropylenowe takich estrów* Mozna tez stosowac estry mieszane, np, mieszane albo naturalne glicerydy* Substancja powierzchniowo czynna moze stanowic 0,1-20%, korzystnie 0,25-5% wagowych prepa¬ ratu* Jako nosniki napedzajace stosuje sie zwykle takie, które w warunkach otoczenia sa ga¬ zami, a pod zwiekszonym cisnieniem sa skroplone* Odpowiednimi do tego celu sa nizsze alkany, zawierajace do 5 atomów wegla, np* butan i propan, a korzystnie alkany fluorowane lub flu¬ orochlorowane, np* freon* Mozna tez stosowac mieszaniny takich nosników* Pojemnik zaopa¬ trzony w odpowiedni zawór wypelnia sie nosnikiem zawierajacym silnie rozdrobniony zwiazek o wzorze 1 oraz substancje powierzchniowo czynna* Skladniki te utrzymuje sie w pojemniku pod zwiekszonym cisnieniem i uwalnia przez otwarcie zaworu* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne do zwalczania schorzen wiruso¬ wych nie tylko u ludzi, ale równiez u zwierzat ssacych, ptaków i zwierzat zimnokrwistych* Zwiazku te dzialaja u zwierzat, np* na nastepujace wirusy z grupy Herpesviras: wirus 1 wiewiórkowatyeh, wirus 1 swinek morskich, wirus 1 i wirus 2 bazanta /choroba Marek #a/,' wirus 1 indyka, wirus 1 kaczki, wirus 1 ryby zcbacza, wirusy 1,213 koni, wirusy 1, 2, 3 14 bydla, wirusy 112 swin, wirus 1 gryzoni, wirus 1 owiec, wirus 1 psów 1 wirus 1 kotów* Schorzenia wirusowe u ptactwa, np* chorobe Marek*a, zwalcza sie lub zapobiega takim chorobom, podajac ptakom znanymi sposobami, np* przez wstrzykiwanie, albo w wodzie do picia, srodki zawierajace zwiazki o wzorze 1* Ryby znajdujace sie w zbiornikach zamknietych, takich jak stawy lub akwaria, mozna chro¬ nic przed zakazeniami wirusowymi, takimi jak wirus zcbacza, herpes virus salomones, wirus Nerka itp*, przez podawanie zwiazków o wzorze 1 do wody w zbiorniku lub wraz z pokarmem* Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 4, w którym "Y" oznacza grupe acetylowa, a R i R oznaczaja grupy o wyzej opisanym wzorze -C/O/R , alkoholowym roztworem zasady, otrzy- 12 13 mujac zwiazek o wzorze 1, w którym R i R oznaczaja grupy o wzorze - C/O/R , w którym R ma wyzej podane znaczenie* Otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasa¬ mi lub w sole z metalami alkalicznymi albo otrzymane sole addycyjne lub sole z metalami alkalicznymi przeprowadza sie w wolne zwiazki o wzorze 1* Przyklad I* Do roztworu 0,26 g M -aoetylo-9-/1f3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/- guaniny i 10 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 7 ml ^pirydyny dodaje sie roztwór 0,764 g chlorku kwasu adamantanokarboksylowego w 3 ni chlorku metylenu i miesza w temperaturze 21 °C w ciagu 18 godzin, po czym dodaje sie 1 ml wody i miesza dalej w ciagu 1 godziny* Hastepnie roz¬ twór zateza sie i pozostalosc miesza w ciagu 16 godzin z 10 ml metanolu z dodatkiem 1 ml stezonego wodorotlenku amonu, po czym roztwór odparowuje sie i pozostalosc rozciera z me¬ tanolem, otrzymujac 0,277 g 9-/ 1,3-dwu-/1-adanvmtylokarbokay/-2-propokaymetylo.7-guaniny o temperaturze topnienia 283-285°C* W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe* wytwarza sie 9-/1,3-dwu- benzoiloksy-2-propoksy-metylo/-guanine o temperaturze topnienia 242-243°C* Przyklad II* Do roztworu 1,0 g 9-/1f3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propoksymetylo/-gua- niny w 20 ml metanolu dodaje sie 3% roztwór chlorowodoru w metanolu, w ilosci 2 razy wiek¬ szej od wynikajacej z obliczen stechiometrycznych, po czym dodaje sie eter dwuetylowy az do calkowitego wytracenia produktu* Osad odsacza sie, przemywa eterem, suszy na powietrzu i przekryatalizowuje, otrzymujac chlorowodorek 9-/1t3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propoksymetylo/ guaniny* W podobny sposób mozna wszystkie zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych zasad przeprowa¬ dzac w sole addycyjne z kwasami, stosujac odpowiednie kwasy, jak np* kwas solny, bromowodo-143 973 5 rowy, siarkowy, fosforowy, octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, nalonowy, bursztynowy, jablkowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, mig¬ dalowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy i p-toluenosulfonowy* Przyklad III. Do zawiesiny 1,0 g chlorowodorku 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propo- ksymetylo/guanlny w 50 ml eteru dodaje sie mieszajac rozcienczony roztwór wodny weglanu po¬ tasowego w ilosci dwukrotnie wiekszej od obliczonej stechiometrycznie i miesza sie az do calkowitego rozpuszczenia sie soli* Nastepnie oddziela sie warstwe eterowa, przemywa ja dwu¬ krotnie woda, suszy nad MgSO. i odparowuje. Otrzymuje sie 9-/1 f3-dwu-n-oktanoiloksy-2-pro- poksymetylo/guanine w postaci wolnej zasady.Przyklad IV. Silne dzialanie przeciwwirusowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku uwidaczniaja nizej ppisane próby.Do prób przygotowuje sie wirus opryszczki zwyklej Herpes tirus 2, szczep G, w kulturach komórek HEp-2. Wirus adsorbuje sie w ciagu 1 godziny, po czym na komórki naklada sie swieze srodowiska i prowadzi hodowle w temperaturze 35°C az do zakazenia wszystkich komórek* Nas¬ tepnie zawiesine komórek zamraza sie w temperaturze -70°C, po czym odmraza i wiruje, w celu usuniecia resztek komórek* Z oieczy sporzadza sie próbki o okreslonych róznych steze¬ niach i próbki te przechowuje w temperaturze -70°C do dalszego uzytku* Odwirowana ciecz rozcienczona w stosunku 10 *' daje w komórkach HEp-2 50* hodowle o stezeniu nieskutecznym /CCID^o/t zas przy rozcienczeniu 10~^»' stanowi dawke, która w przypadku myszy jest w 50£ dawka smiertelna /L0cq/« Grupom, po 20 sztuk samic myszy gatunku Swiss Webster, o masie ciala po 15-17 g, podawano dootrzewnowo 0,2 ml EMEII z zawartoscia 10 wspomnianych wyzej dawek LCc0* W celach porównaw¬ czych innym myszom podawano dawki 10 T,Cc0* &by móc stwierdzic dzialanie przeciwwirusowe* Po uplywie 6 godzin podawano myszom badane zwiazki* Myszom w grupach po 20 sztuk podawano te zwiazki podskórnie w roztworze w solance, stosujac badane zwiazki w ilosci 20 mg na 1 kg ciala myszy* Jednej grupie myszy podano sama solanke* Zabiegi te stosowano po uplywie 24, 48, 72 i 96 godzin od chwili zakazenia myszy wirusem* W badaniach stosowano zwiazki o wzo¬ rze 6, w którym oba podstawniki R*3 sa jednakowe i maja znaczenie podane w tablicy 1, w któ¬ rej równiez podano wyniki prób, okreslone po uplywie 21 dni od zakazenia* Podany w tablicy nosnik SSY jest nosnikiem wytwarzanym przez Syntez Inc., stosowanym przy wytwarzaniu zawiesin* Tablica 1 I i Podstawniki R we wzorze 6 1 dwuacetyloksy dwupropanoiloksy dwubutanoiloksy dwuheksanoiloksy dwu-2,2-dwumetylopropanoiloksy dwu-1-adamantylokarbonyloksy i Dawka badanego srodka mg/kg 'd o o o o o oI CM CM CM CM CM OJ 1 i ' i | Przecietna liczba dni utrzymywania myszy przy zyciu, przy podawaniu im nosnika SSY J 8,6+1,0a/ 8,6+1,0 8,6+1,0 8,6+1,0 8,3+0,9 8*3+0,9 badanego zwiazku I I 4 11,7+2,8 12,1+1,5 13,6+4,3 13,4+5,6 12,5+4,4 14,7+2,1 | a/ jedno typowe odchylenie*6 143 973 Wyniki podane w tablicy 1 swiadcza o tym, ze przez podanie badanych srodków zwieksza sie liczbe myszy utrzymanych przy zyciu, w porównaniu z liczba myszy, którym podano sam nosnik.Przyklad V* Grupom po 5 samców myszy Swiss Webster /Simonsen/ o masie ciala po okolo 25 g podawano podskórnie zwiazki o wzorze 6f w którym oba podstawniki R maja znacze¬ nie podane w tablicy 2. Zwiazki te podawano tylko raz i nastepnie obserwowano myszy w ciagu 21 dni. Nie stwierdzono zadnych przypadków smiertelnych przy dawkach podanych w tej tablicy.Zwiazki te nie dzialaja wiec toksycznie.Tablica2 I 3 Podstawniki RT we wzorze 6 dwu-292-dwumetylo- propanoiloksy I dwu-1-adamantylo- I karbonyloksy I dwu-n-dekanoiloksy I Próba kontrolna I : Dawka mg/kg 415 830 1660 3320 568 1136 2272 4544 497 994 1988 3976 l Liczba myazy 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Liczba przypadków smiertel¬ nych 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 LD50 3320 mg/kg 4544 mg/kg 3976 mg/kg Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 9-/1,3-dwuacyloksy-2-propoksyraetylo/-puryn o ogólnym wzorze 1, 12 4 "5 w którym R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , w którym RJ oznaoza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, grupe hydroksy- alkilowa o 1-8 atomach wegla, rodnik alkenyIowy o 2-19 atomach wegla, rodnik fenylowy, rodnik 1-adamantylowy, grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, jak równiez soli tych zwiazków z metalami alkalicznymi lub soli addycyjnych z kwasami, znamienny 12 tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, a YM oznacza zabezpieczajaca grupe acetylowa, poddaje sie reakcji z alkoholowym roztworem zasady, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem lub w sól z metalem alkalicznym, albo wytworzona sól addycyjna z kwasem lub sól z metalem alkalicznym przeprowadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1.143 973 CH20CHCH20R1 WzOri CHzOR2 R CHXCHCM-R5 R* R3 R4 Wzór 2 CH20CHCH20R1 CH20R2 Wzór 4 Wzór 3 CH20CHCHz0Y CH2ORL Wzór 4q id& CH3CHN CH20CHCH,0H CH20H Wzór 5 H2N-VHl CH20CHCH20R3 Ch20R3 Wzer 6 PLThe present invention relates to a process for the preparation of new 9- (1 # 3-diacylca-2-propoxymethyl) -12 "" "5 purines of the general formula I, in which R and R represent groups of the formula -C / O / R, wherein denotes a hydrogen atom, an alkyl radical of 1-19 carbon atoms, a hydrocayalkyl group of 1-8 carbon atoms, an alkoxyalkyl group of 2-9 carbon atoms, an alkenyl radical of 2-19 carbon atoms, a phenylic radical, a 1-8 carbon radical. The invention also relates to a process for the preparation of acid addition salts of compounds of formula I, in particular pharmacologically acceptable salts, as well as alkali metal salts. The compounds of the present invention have antiviral and antiviral properties. when mounted on suitable, non-toxic potties, they are valuable agents for combating viral infections. Viral infections are widespread and have many different symptoms. Some viral infections are easily counteracted by the body's self-defense mechanism, but when this mechanism is weakened then such infections can cause permanent damage, such as blindness or even death. One family of viruses that can cause serious infections is the herpes virus group. Known drugs used to combat viral infections are in many cases ineffective, or are only effective when administered in large amounts and / or continuously. which causes severe side effects of l / or poisoning. The compositions containing the new compounds according to the invention do not have these drawbacks, as they are effective even at low doses, which reduces the risk of side effects and poisoning. No. 4,199,574 the compounds of the general formula II are known, in which z is a sulfur or oxygen atom, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, azido, thio, alkylthio, amino, alkylamino or dialkylamino, R2 is 2 Hydrogen atom, halogen atom, alkylthio, acylamino, amino or azido group, R is hydrogen atom, straight or branched chain alkyl radical, cycloalkyl, hydroxyalkyl, banzyloxyalkyl or phenyl radical, R * is hydrogen atom, hydroxyl radical or alkyl, R is hydrogen, hydroxy, amino, alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxy, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, sulfamoyloxy, phosphate, carboxypropiamyloxy, straight or cyclic acyloxy, containing 1-8 carbon atoms, e.g. an alpha-ethoxy group or a substituted carbamoyl group at -NHCO-Z, wherein Z is an alkyl, aryl or aralkyl radical, optionally substituted with one or more sulfonyl, amino or carbamoyl groups or halogen atoms, and R is hydrogen or alkyl, where X is oxygen, R, R, R4 "and R are hydrogen and R5 is hydrogen or hydroxy. then R is not amino or methylamino. The salts of the compounds of formula 2 are also known from the above-mentioned patent. These compounds and their salts are described as having antiviral properties. See also Tetrahedron Letters, 21, 327-330 (1980) and U.S. Patent Nos. No. 4,294,831 and 4,347,360. The structure of the compounds of formula I differs in structure from the known compounds of formula 2. In the following description and in the claims, unless otherwise stated, the term "alkyl" denotes a monovalent radical substituent straight or branched chain, containing only carbon and hydrogen atoms, without unsaturated bonds and with 1-19 carbon atoms. Examples of such alkyl radicals are methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and isohexyl, 2-tert. methyl-2-propyl, n-octyl, n-decyl, n-tetradecyl and n-nonadecyl. The term "alkenyl" denotes a straight or branched chain monovalent radical containing only carbon and hydrogen atoms and having at least one double bond and containing 2-19 carbon atoms. Examples of such radicals are propenyl, pentenyl, heptenyl, dodecenyl, dodecadienyl, pentadecenyl and pentadecadiene. The term "1-adamantyl radical" denotes a radical of the ring structure of formula 3. The term "alkoxyalkyl" denotes groups of the formula alkyl-O-alkylene in which the alkyl radical is as defined above and the alkylene radical is a divalent alkyl radical. alkoxyalkyl groups include methoxymethyl, isopropoxymethyl, n-octanyloxymethyl, and ethoxypropyl. The term "2-carboxyethyl" means a group of the formula HOOCCHgCHg- * The term "pharmacologically acceptable acid addition salt" means those salts which have a biological effect and The properties of the free compound and which are not undesirable for biological or other reasons. Suitable acids for the preparation of such salts are inorganic acids, e.g., hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acids, and also organic acids, e.g., trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic. The term "pharmacologically acceptable." alkali metal salts "refers to the metallic salts of the free carboxyl group found on the carboxyethyl or carboxymethyl group. Examples of alkali metals are sodium and potassium. The compounds of formula I may exist in the form of hydroxyl tautomers, but for the sake of simplicity it is assumed that the keto group is both tautomeric forms. 1 2 Compounds of formula I have preferred properties in which both R and R represent groups of formula -C / O / R, preferably Jr is an alkyl radical with 1-5 carbon atoms, in particular a methyl or ethyl radical The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts show a strong antiviral activity when administered to warm-blooded and cold-blooded animals, especially mammals, birds and fish, and in particular humans. For example, the compounds produced by the method 143 973 3 of the invention show very potent activity against Herpes Simplex I and II viruses and related viruses such as null cell viruses, Epstein-Barr virus, Varicella zoster virus and hepatitis viruses * Particularly valuable The antiviral properties are shown by the compounds of formula I in which R and R are groups of the formula -C / O / R3, in which R- * is an ethyl radical. These compounds are diesters of propionic acid and are more soluble in water than would be expected from the solubility of their closest homologues. As a result, they are easy to administer, especially for parenteral administration, and, moreover, they are more easily digestible * medicaments, both for veterinary and for human medicine, containing compounds of formula I and intended to fight viruses, are prepared by known methods, with the use of known thinners or potties. For a list of such methods and additives, see EfMartin's Remington's Pharmaceutical Sciences / Mark Publ. Co .. 15th Edition, 1975 / * Liposomes can also be used in the preparation of medicaments containing compounds of formula I and by known methods, e.g. described by Szok, F.Jr. 1 associate in Ann. Rev «Biophys. Bioeng. 99 467-506 (1980), S.E.Sohullery et al. In Bioohemistry 19, 3919-3923 (1980) and by G. Gregoriad and co-workers in Liposomes in Biological Systems, ed. John Wiley and Sons / 1980 /. The agents containing the compounds according to the invention can be administered parenterally, e.g. intravenously, subcutaneously, intraperitoneally and intramuscularly, as well as orally, topically, rectally and intranasally. Orally or parenterally these agents are administered in doses ranging from about 0.1 to 300 mg, preferably 110-30 mg per kg of mammalian body, based on the compound of Formula I (free base form). When administered to ludxioms, take 1-5 doses daily, using doses of 1-500 mg. For oral administration, compositions are used in the form of powders or granules with the addition of diluents and / or surface-active substances, for example in the form of extracts, mixtures with water or syrups. It is also possible to use the compositions in solid form or in solutions or suspensions in diluents other than water, optionally with the addition of suspending agents. These agents may also be used in the form of tablets or aerosols. Preference is given to using tablets or granules, optionally having coatings. The content of the compounds of the formula I in these agents is from 0.1 to 90% by weight and even up to 99.9% by weight. Preferably the content is 10-95% by weight. For parenteral administration, drop preparations are used, e.g. in case of eye contamination *, such preparations being aqueous solutions with a content of compounds of formula I of about 0.1-10%, preferably 0% $ 1-7 by weight. These solutions may contain antioxidants, buffering substances, and other additives. For infections of the eyes and other external tissues, such as mouth or skin, these agents can be applied topically in the form of an ointment, cream, spray, or powder, preferably in the form of an ointment or cream. . Ointments may contain compounds of the formula I and a water-soluble ointment base, and, for example, oil in water is used as a base for cream preparations. The content of the compounds of formula I in such formulations is about 0.1-10 $, preferably 0.1-7 $ and especially about 3.0 $ w / v. The compounds of formula (I) can also be used by the delayed release method known from US Pat. No. 4,217,898. When administered as an aerosol, the active ingredient is preferably finely divided in the formulation in the surface active ingredient and in the propellant. The active ingredient concentration is 0.01-20 percent, preferably 0.04-1.0 percent in the formulation. weight ratio. The surfactants used in such compositions should, of course, be non-toxic and preferably soluble in the carrier. Examples of such substances are esters or incomplete esters of fatty acids with 6-22 carbon atoms, such as caproic, heptanoic, lauric, palmitic, stearic, linoleic, linolenic, oleostearic and oleic alcohols, with aliphatic polyhydric anhydrous or cyclic alcohols. 4 143 973 nickamlf e.g. ethylene glycol, glycerin 9 erythritol, arabit, mannitol, sorbitol, hexitic anhydrides derived from sorbitol, and polyoxyethylene or polyoxypropylene derivatives of these esters * Mixed esters, e.g. mixed or natural glycerides * Substance The surfactant may constitute 0.1-20%, preferably 0.25-5% by weight of the formulation * The driving carriers are usually those which are gaseous under ambient conditions and are liquefied under increased pressure * Suitable for this purpose The target are lower alkanes, containing up to 5 carbon atoms, e.g. butane and propane, preferably fluorinated or fluorochlorinated alkanes, e.g. freon. mixtures of such carriers * A container provided with a suitable valve is filled with a carrier containing a finely divided compound of formula 1 and surfactants * These ingredients are kept in the container under an increased pressure and released by opening the valve * The compounds according to the invention are useful for to combat viral diseases not only in humans, but also in mammals, birds and cold-blooded animals * These compounds are active in animals, e.g. against the following Herpesviras viruses: squirrel virus 1, guinea pig virus 1, virus 1 and virus 2 bazanta / Marek's disease # a /, 'turkey virus 1, duck 1 virus, petrine virus 1, 1,213 equine viruses, viruses 1, 2, 3 14 bovine virus, 112 pig virus, 1 rodent virus, 1 sheep virus, 1 dog virus 1 virus 1 feline * Viral diseases in birds, e.g. * Marek's disease *, are controlled or prevented by administering to birds by known methods, e.g. * injection or in drinking water, sr drugs containing compounds of formula 1 * Fish in closed tanks, such as ponds or aquariums, can be prevented from viral contagions, such as worming virus, herpes virus salomones, kidney virus, etc. * by administering compounds of formula 1 to water in a tank or with food * According to the invention, compounds of formula I, wherein R and R are as defined above, are prepared by treatment with a compound of formula IV, wherein "Y" is acetyl and R and R are of the above-described formula -C / O / R, with an alcoholic base solution, giving the compound of formula 1, wherein R and R are groups of the formula -C / O / R, wherein R is as defined above * Obtained compounds of formula I are optionally converted into their acid addition or alkali metal salts, or the obtained alkali metal addition or salts are converted into the free compounds of formula 1. Example I * In a solution of 0.26 g of M - aoethyl-9- (1f3-dihydroxy-2-propoxymethyl) o / - guanine and 10 mg of 4-dimethylaminopyridine in 7 ml of pyridine, a solution of 0.764 g of adamantane carboxylic acid chloride in 3 ml of methylene chloride is added and the mixture is stirred at 21 ° C for 18 hours, then 1 ml of water is added and stirring is continued. within 1 hour The solution is then concentrated and the residue is stirred for 16 hours with 10 ml of methanol with the addition of 1 ml of concentrated ammonium hydroxide, then the solution is evaporated and the residue is triturated with methanol to give 0.277 g of 9/1 , 3-di- (1-adanvmtylcarbokay) -2-propokymethyl-7-guanine, m.p. 283-285 ° C * In a similar manner, using the appropriate starting compounds * produces 9- (1,3-di-benzoyloxy-2) -propoxy-methyl-guanine melting point 242-243 ° C * Example II * To a solution of 1.0 g of 9- (1f3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl) -guanine in 20 ml of methanol is added 3% solution of hydrogen chloride in methanol, in an amount twice the amount resulting from the stoichiometric calculations, followed by the addition of diethyl ether until complete precipitation of the product * The precipitate is filtered off, washed with ether, air dried and recrystallized to give 9- (1t3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl) guanine hydrochloride * In a similar manner, all compounds of formula 1 can be Convert free bases into acid addition salts, using appropriate acids, e.g. hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, propionic, glycolic, pyruvic, oxalic, nalone, succinic, apple, maleic acids, fumaric, tartaric, lemon, benzoic, cinnamic, almond, methanesulfonic, ethanesulfonic and p-toluenesulfonic. Example III. To a suspension of 1.0 g of 9- (1,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl) guanyl hydrochloride in 50 ml of ether is added with stirring a diluted aqueous solution of potassium carbonate twice the amount calculated stoichiometrically and stirred until the salt is completely dissolved. The ether layer is then separated, washed twice with water, and dried over MgSO. and evaporates. There is obtained 9- (1? -Di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl) guanine as the free base. Example IV. The following tests show the strong antiviral activity of the compounds according to the invention: Herpes simplex virus 2, strain G, is prepared for the tests in HEp-2 cell cultures. The virus is adsorbed within 1 hour, then the cells are covered with fresh media and cultured at 35 ° C until all cells are infected * The cell suspension is then frozen at -70 ° C, then thawed and centrifuged. in order to remove cell debris * Samples of specific different concentrations are prepared and stored at -70 ° C for further use * Centrifuged liquid diluted in the ratio 10 * 'gives in HEp-2 cells 50 * cultures with a concentration of ineffective / CCID ^ o / t when diluted with 10 ~ ^ »'is the dose that in the case of mice is a lethal dose of £ 50 / L0cq /« Groups of 20 female Swiss Webster mice with body weight of 15-17 g, 0.2 ml of EMEII was administered intraperitoneally with the contents of the above-mentioned 10 doses of LCc0 * For comparative purposes, other mice were administered doses of 10 T, Cc0 * & to be able to demonstrate antiviral activity * After 6 hours, mice were administered the test compounds * Mice in groups after 20 pieces served o these compounds subcutaneously in solution in saline, using the test compounds in the amount of 20 mg per 1 kg of the mouse body * One group of mice was given saline alone * These treatments were applied 24, 48, 72 and 96 hours after the mice were infected with the virus * In studies the compounds of formula 6 were used, in which both R * 3 substituents are the same and have the meaning given in Table 1, which also shows the test results determined 21 days after the contamination * The SSY carrier given in the table is a carrier produced by Syntez Inc., used in the preparation of suspensions * Table 1 I and Substituents R in Formula 6 1 Diacetyloxy dipropanoyloxy dibutanoyloxy dihexanoyloxy di-2,2-dimethylpropanoyloxy di-1-adamantylcarbonyloxy and Test agent dose mg / kg 'dooooooI CM CM CM CM CM OJ 1 i 'i | Average number of days when the mice were kept alive when SSY J carrier was administered to them 8.6 + 1.0a / 8.6 + 1.0 8.6 + 1.0 8.6 + 1.0 8.3 + 0.9 8 * 3 + 0.9 of the tested compound II 4 11.7 + 2.8 12.1 + 1.5 13.6 + 4.3 13.4 + 5.6 12.5 + 4.4 14.7+ 2.1 | a / one typical deviation * 6,143,973 The results in Table 1 show that the administration of the test agents increases the number of mice kept alive compared to the number of mice administered with the carrier alone. Example V * Groups of 5 male mice Swiss Webster (Simonsen) with a body weight of about 25 g each were administered subcutaneously with compounds of formula 6f wherein both R substituents are significantly listed in Table 2. These compounds were administered only once and the mice were then observed for 21 days. No fatalities were reported at the doses given in this table. These compounds are therefore not toxic. Table 2 I 3 RT substituents in formula 6 di-292-dimethyl-propanoyloxy I di-1-adamantyl-I carbonyloxy I d-n-decanoyloxy I Control sample I: Dose mg / kg 415 830 1660 3320 568 1136 2272 4544 497 994 1988 3976 l Number of myase 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Number of fatal cases 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 LD50 3320 mg / kg 4544 mg / kg 3976 mg / kg. represent groups of the formula -C / O / R, in which Rj is a hydrogen atom, an alkyl radical of 1-19 carbon atoms, an alkoxyalkyl group of 2-9 carbon atoms, a hydroxyalkyl group of 1-8 carbon atoms, an alkenyl radical of 2-19 carbon atoms, the phenyl radical, the 1-adamantyl radical, the 2-carboxyethyl group or the carboxymethyl group, as well as the alkali metal or salt of these compounds acid addition olives, characterized in that a compound of formula 4, wherein R and R are as defined above, and YM is an acetyl protecting group, are reacted with an alcoholic base solution, and the resulting compound of formula 1 is optionally converted into into its acid addition salt or alkali metal salt, or the formed acid addition salt or alkali metal salt is converted into the free compound of formula 1.143 973 CH20CHCH20R1 Formula CHZOR2 R CHXCHCM-R5 R * R3 R4 Formula 2 CH20CHCH20R1 CH20R2 Formula 4 Formula 3 CH20CHCHz0Y CH2ORL Formula 4q and d & CH3CHN CH20CHCH, 0H CH20H Formula 5 H2N-VHl CH20CHCH20R3 Ch20R3 Pattern 6 PL