PL143974B1 - Method of obtaining novel 9-/1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl/-purines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 9-/1t3-dwuacyloksy-2-propoksyme- tylo/-puryn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R^, w któ¬ rym R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2-19 atomach wegla, rodnik fenylowy, rodnik 1-adamantylowy, grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, R** oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca* grupe tio, nizsza grupe alkilotio o 1-6 atomach wegla, grupe azydo, grupe o wzorze -NR9R , w którym R9 i R1 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe o 1-6 atomach wegla, albo R** oznacza grupe o wzorze -NHC/O/R8, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla lub rodnik 1-adaman- tylowy, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca! nizsza grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe azydo, grupe tio, nizsza grupe alkilotio o 1-6 atomach wegla, grupe o wzorze -NR-^R , w którym R* i R maja wyzej podane znaczenie, albo R6 oznacza grupe o wzorze -NHC/O/R , w którym R ma wyzej podane znaczenie i R* razem z R5 oznaczaja pojedyncze wia¬ zanie, albo R* oznacza atom wodoru, a R5 razem z R oznaczaja grupe keto. Przedmiotem wy¬ nalazku jest takze sposób wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1 z kwasami, zwlaszcza soli farmakologicznie dopuszczalnych, jak równiez soli z metalami alkalicznymi* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci przeciwwirusowe i osadzo¬ ne na odpowiednich, nietoksycznych nosnikach stanowia cenne srodki do zwalczania zakazen wirusowych.Zakazenia wirusowe sa szeroko rozpowszechnione i maja wiele róznych objawów. Niektóre zakazenia wirusowe sa latwo zwalczane przez mechanizm samoobrony organizmu, ale gdy mecha¬ nizm ten jest oslabiony, wówczas zakazenie takie moga powodowac trwale szkody, np. slepote lub nawet smierc. Jedna z rodzin wirusów mogacych powodowac powazne zakazenia, jest grupa wirusów opryszczki*2 143 974 Znane leki, stosowane do zwalczania zakazen wirusowych, sa w wielu przypadkach niesku¬ teczne, albo sa skuteczne tylko wtedy, gdy podaje sie je w duzych ilosciach i/albo w spo¬ sób ciagly, co powoduje powazne objawy uboczne i/albo zatrucia* Srodki zawierajace nowe zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, nie maja tych wad, gdyz sa skuteczne juz przy malych dawkach, co zmniejsza niebezpieczenstwo wystepowania objawów ubocznych i zatruc.Z opisu patentowego St.Zjedn*Am* nr 4 199 574 znane sa zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki lub tlenu, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, azydo, tio, alkilotio, aminowa, alkiloamlaowa lub dwualkiloaminowa, R ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilotio, acyloaminowa, aminowa lub azydo, R oz¬ nacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym', rodnik cykloalki- lowy, hydroksyalkilowy, benzyloksyalkilowy albo fenylowy, R* oznacza atom wodoru,rodnik hydroksylowy lub alkilowy, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, aminowa, alkilowa, hydroksyalkilowa, benzyloksylowa, benzoiloksylowa, benzoiloksymetylowa, sulfamoiloksylowa, fosforanowa, karboksypropiamyloksylowa, grupe acyloksylowa o lancuchu prostym lub cykliczna, zawierajaca 1-8 atomów wegla, np* grupe acetoksylowa lub podstawiona grupe karbalnoilowa o wzorze -NHCO-Z, w którym Z oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, ewentualnie podstawiony jedna lub wieksza liczba grup sulfonylowych, aminowych lub karbamoilowych albo atomów chlorowca, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, przy czym gdy X oznacza atom tlenu, R , R , R i R oznaczaja atomy wodoru, a TH? oznacza atom wodoru lub grupe hy¬ droksylowa, wówczas R nie oznacza grupy aminowej lub metyloaminowej • Z podanego wyzej opisu patentowego znane sa równiez sole zwiazków o wzorze 2* Zwiazki te oraz ich sole sa opisane jako majace wlasciwosci przeciwwirusowe* Patrz równiez Tetrahedron Letters, 21, 327-330 /1980/ oraz opisy patentowe St*Zjedn.Ara* nr nr 4 294 831 i 4 347 360.Zwiazki o wzorze 1 róznia sie swa budowa od znanych zwiazków o wzorze 2* W nizej poda¬ nym opisie i w zastrzezeniach, o ile nie podano inaczej, okreslenie "rodnik alkilowy" ozna¬ cza jednowartosciowy podstawnik w postaci rodnika o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacego tylko atomy wegla i wodoru, bez wiazan nienasyconych i o 1-19 atomach wegla* Przykladami takich rodników alkilowych sa rodniki takie jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, II-rzad.butylowy, Hl-rzed* butylowy, n-pentylowy, n-heksylowy i izoheksylowy, 2-«etylo-2-propylowy, n-oktylowy, n-decylowy, n-tetradecylowy i n-nonadecylowy* Okreslenie "nizszy rodnik alkilowy*1 oznacza rodniki takie jak wyzej opi¬ sane, ale zawierajace tylko 1-6 atomów wegla. Okreslenie "rodnik alkenylowy" oznacza jedno- wartosciowy podstawnik w postaci rodnika o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawieraja¬ cego tylko atomy wegla i wodoru oraz majacego co najmniej jedno podwójne wiazanie i zawie¬ rajacego 2-19 atomów wegla* Przykladami takich rodników sa rodniki takie jak propenylowy, pentenylowy, heptenyIowy, dodecenylowy, dodekadienylowy, pentadecenylowy i pentadekadie- nylowy* Okreslenie "rodnik 1-adamantylowy" oznacza rodnik o budowie pierscieniowej przed¬ stawionej wzorem 3« Okreslenie "nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupy o wzorze nizszy alkil-0, w którym "nizszy alkil" ma znaczenie podane wyzej dla nizszego rodnika alkilowego* Przykladami nizszych grup alkoksylowych sa grupy takie jak metoksylowa, etoksylowa, izobutoksylowa i n-heksylowa* Okreslenie "grupa alkoksyalkilowa" oznacza grupy o wzorze alkilo-O-alkilen. w którym rodnik alkilowy ma wyzej podane znaczenie, a rodnik alkilenowy jest dwuwartoscio- wym rodnikiem alkilowym* Przykladami grup alkoksyalkilowych sa grupy takie jak metoksy¬ nie tylowa, izopropoksymetylowa, n-oktanyloksymetylowa i etoksypropylowa* Okreslenie "nizsza grupa alkilotio" oznaoza grupy o wzorze nizszy alkil-S, w którym "nizszy alkil" ma znacze¬ nie podane wyzej dla nizszego rodnika alkilowego* Przykladami nizszych grup alkilotio sa grupy takie jak metylotio, n-propylotio i n-pentylotio.Grupa "tio" oznacza grupe o wzorze-SH,143 974 3 grupa "aminowa" oznacza grupe o wzorze -NHp* a grupa "azydo" oznacza grupe o wzorze No* Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a okreslenie "grupa 2-karboksyetylowa" oznacza grupe o wzorze HOOCCHgCHg-* Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" oznacza takie sole, które maja biologiczne dzialanie i wlasciwosci wolnego zwiazku i które nie sa niepozadane ze wzgledów biologicznych lub innych* Kwasami odpowiednimi do wytwarzania takich soli sa kwasy nieorganiczne, np, takie jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy, a takze kwasy organiczne, np. kwas trójfluorooctowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy i p-toluenosulfonowy.Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole z metalami alkalicznymi" oznacza metaliczne sole wolnej grupy karboksylowej, znajdujacej sie w grupie karboksyety¬ lowej lub karboksyraetylowej* Przykladami metali alkalicznych sa tu sód-i potas* Gdy w zwiazkach o wzorze 1 R5 i R tworza razem grupe keto, wówczas zwiazki takie moga wystepowac w postaci tautomerów hydroksylowych* ale dla uproszczenia przyjmuje sie, ze grupa keto oznacza obie postacie tautomeryczne.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru, a R^ razem z R oznacza grupe keto, zas R i R maja wyzej podane zna- czenie. Sa to zwiazki o wzorze 1a, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie* Inna grupe zwiazków o korzystnych wlasciwosciach stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru, grupe tio lub grupe -4lH2* a R* razem z R^ stanowia pojedyncze wiazanie* Z obu tych grup podgrupe zwiazków o korzystnych wlasciwosciach stano- 12 7 7 wia te, w których R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , przy czym R' korzystnie ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, a zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole przejawiaja silne dzialanie przeciwwirusowe przy podawaniu ich zwierzetom cieplokrwistym i zimnokrwistym, zwlaszcza ssakom, ptakom i rybom, a w szczególnosci ludziom* Na przyklad, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo silne dzialanie przeciwko wirusom opryszczki Herpes Simplex I 1 II oraz wirusom pokrewnym, takim jak wirusy atakujace komórki zerne* wirus Epstein-Barr, wirus Zoster ospy wietrznej oraz wirusy powodujace zapalenia watroby* Szczególnie cenne wlasciwosci przeciwwirusowe wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R', w którym R' oznacza rodnik etylowy* Zwiazki te sta¬ nowia dwuestry kwasu propionowego i sa rozpuszczalne w wodzie lepiej niz mozna tego ocze¬ kiwac na podstawie rozpuszczalnosci ich najblizszych homologów* Dzieki temu sa one latwe do podawania, zwlaszcza do podawania pozajelitowego* a poza tym sa one latwiej przyswa¬ jalne* srodki lecznicze, zarówno weterynaryjne jak i dla medycyny ludzkiej, zawierajace zwiazki o wzorze 1 i przeznaczone do zwalczania wirusów, wytwarza sie znanymi sposobami, przy uzy¬ ciu znanych rozcienczalników lub nosników* Zestawienie takich sposobów i stosowanych dodat¬ ków zawiera publikacja E.W.Martin'a w Remington#s Pharmaceutical Sciences /Mark Publ.CO., wydanie 15, 1975/* Przy wytwarzaniu srodków leczniczych zawierajacych zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna tez stosowac lipozomy i postepowac znanymi metodami, np* opisanymi przez Szoka, P.Jr* i wspólpracowników w Ann* Rev*Blophys* Bioeng* 9* 467-506 /1980/, S.E.Schullery i wspólpracowników w Blochemlstry 19» 3919-3923 /1980 oraz przez G*Gregoriadin*a i wspólpracowników w Liposomes In Biological Systems, wyd* John Wiley and Sons /1980/. srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pozaje- litowo, np* dozylnie podskórnie, dootrzewnowo i domiesniowo, a takze doustnie, miejscowo, doodbytniczo i donosowo* Doustnie lub pozajelitowo podaje sie te srodki w dawkach od okolo 0,1 do 300 mg, korzyst¬ nie 1,0-30 mg na 1 kg ciala ssaka, w przeliczeniu na zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady* Przy podawaniu ludziom stosuje sie 1-5 dawek dziennie, stosujac dawki 1-500 mg* Do podawania doustnego stosuje sie srodki w postaci proszków lub granulatu, z dodatkiem roz¬ cienczalników i/albo substancji powierzchniowo-czynnyeh, np* w postaci ekstraktów, miesza¬ nin z woda lub syropów* Mozna tez stosowac srodki w postaci stalej lub w roztworach albo4 143 974 zawiesinach w rozcienczalnikach Innych niz woda, ewentualnie z dodatkiem substancji ulat¬ wiajacych wytwarzanie zawiesin* Srodki te mozna tez stosowac w postaci tabletek lub aero¬ zolu. Korzystnie stosuje sie tabletki lub granulaty, ewentualnie majace powloki. Zawartosc zwiazków o wzorze 1 w tych srodkach wynosi od 0,1 do 99* wagowych, a nawet do 99,9% wagowych.Korzystnie zawartosc ta wynosi 10-95% wagowych.Do podawania pozajelitowego stosuje sie preparaty w postaci kropel, np. przy zakazeniu oczu. przy czym preparaty takie stanowia roztwory wodne o zawartosci zwiazków o wzorze 1. wynoszacej okolo 0,1-10$, korzystnie 0,1-7% wagowych* Roztwory te moga zawierac przeciwutle- niacze, substancje buforujace i inne dodatki* Przy zakazeniach oczu i Innych tkanek zewnetrznych, np. ust lub skóry, srodki te mozna stosowac miejscowo w poBtaci masci, kremu, aerozolu lub proszku, korzystnie w postaci masci lub kremu, grodki w postaci masci moga zawierac zwiazki o wzorze 1 i rozpuszczalna w wodzie podstawe mascif zas w srodkach w postaci kremów jako podstawe stosuje sie np. olej w wodzie.Zawartosc zwiazków o wzorze 1 w takich preparatach wynosi okolo 0.1-10$, korzystnie 0,1-7$* a zwlaszcza okolo 3,0$ wagowo/objetosciowych. Zwiazki o wzorze 1 mozna tez stosowac metoda opóznionego wyzwalania, znana z opisu patentowego St.Zjedn.Am. nr 4 217 898.Przy podawaniu w postaci aerozolu substancja czynna znajduje sie w preparacie korzystnie silnie rozdrobniona w substancji czynnej powierzchniowo i w nosniku napedzajacym. Stezenie czynnej substancji wynosi 0,01-20$, korzystnie 0,04-1,0$ w stosunku wagowym. Substancje powierzchniowo czynne stosowane w takich srodkach powinny byc oczywiscie nietoksyczne i ko¬ rzystnie rozpuszczalne w nosniku. Przykladami takich substancji sa estry lub niepelne estry kwasów tluszczowych o 6-22 atomach wegla, takich jak kwas kapronowy, heptanokarboksylowy, laurynowy, palmitynowy, stearynowy, linolowy, linolenowy, oleostearynowy i olejowy, z ali¬ fatycznymi alkoholami wielowodorotlenowymi albo i ich cyklicznymi bezwodnikami, np. takimi jak glikol etylenowy, gliceryna, erytryt, arabit, mannit, sorbit, bezwodniki heksytowe po¬ chodzace z sorbitu i pochodne polioksyetylenowe lub polioksypropylenowe takich estrów.Uozna tez stosowac estry mieszane, np. mieszane albo naturalne glicerydy. Substancja powierz¬ chniowo czynna moze stanowic 0,1-20$, korzystnie 0,25$-5% wagowych preparatu. Jako nosniki napedzajace stosuje sie zwykle takie, które w warunkach otoczenia sa gazami, a pod zwie¬ kszonym cisnieniem sa skroplone. Odpowiednimi do tego celu sa nizsze alkany, zawierajace do 5 atomów wegla, np. butan 1 propan, a korzystnie alkany fluorowane lub fluorochlorowane, np. freon, llozna tez stosowac mieszaniny takich nosników. Pojemnik zaopatrzony w odpowiedni zawór wypelnia sie nosnikiem zawierajacym silnie rozdrobniony zwiazek o wzorze 1 oraz subs¬ tancje powierzchniowo czynna* Skladniki te utrzymuje sie w pojemniku pod zwiekszonym1 cisnie¬ niem i uwalnia przez otwarcie zaworu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne do zwalczania schorzen wiru¬ sowych nie tylko u ludzi, ale równiez u zwierzat ssacych, ptaków i zwierzat zimnokrwistych.Zwiazki te dzialaja u zwierzat, np. na nastepujace wirusy z grupy Herpesvirus: wirus 1 wiewiórkowatych, wirus 1 swinek morskich, wirus 1 i wirus 2 bazanta /choroba Marek #a/, wirus 1 indyka, wirus 1 kaczki, wirus 1 ryby zebacza, wirusy 1,2 i 3 koni, wirusy 1,2,3 i 4 bydla, wirusy 112 swin, wirus 1 gryzoni, wirus 1 owiec, wirus 1 psów i wirus 1 kotów.Schorzenia wirusowe u ptactwa, np. chorobe Marek*a, zwalcza sie lub zapobiega takim chorobom, podajac ptakom znanymi sposobami, np. przez wstrzykiwanie, albo w wodzie do picia, srodki zawierajace zwiazki o wzorze 1.Ryby znajdujace sie w zbiornikach zamknietych, takich jak stawy lub akwaria, mozna chro¬ nic przed zakazeniami wirusowymi, takimi jak wirus zebacza, herpes virus salomones, wirus Nerka itp., przez podawanie zwiazków o wzorze 1 do wody w zbiorniku lub wraz z pokarmem.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 4, w którym R , R , R-* i R maja wyzej podane znaczenie, kompleksowym zwiazkiem dwucykloheksylokarbodwuimidu z kwasem karboksylowym.143974 5 Zgodnie z wynalazkiem, reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze kwas karboksylowy w nadmia¬ rze dwucykloheksylokarbodwuimidu w stosunku molowym, dodaje sie do roztworu zwiazku wyjscio¬ wego w rozpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie lub w dwumetyloacetamidzie i mieszajac utrzymuje w temperaturze 35-75°Cf korzystnie 40-60°C w ciagu 16-72, korzystnie 24-60 godzin.Wytracony dwuester odsacza sie* Otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami lub w sole z metalami alkalicznymi, albo otrzymane sole ad¬ dycyjne lub sole z metalami alkalicznymi, przeprowadza sie w wolne zwiazki o wzorze 1.Przyklad I. 9-/1,3-dwu-n-heksadekanoiloksy-2-propoksymetylo/guanina.Do 50 mg 9-/1f3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/guaniny w 5 ml N,N-dwumetylofonaamidu do¬ daje sie 290 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu i 300 mg kwasu n-pentadekanokarboksylowego i miesza roztwór w temperaturze 50°C w ciagu 50 godzin, po czym wlewa do wody z lodem i trzy¬ krotnie ekstrahuje chlorkiem metylowym* Polaczone wyciagi odparowuje sie i pozostalosc oczyszcza na plytkach z zelu krzemionkowego, rozwijajac mieszanina metanolu z chlorkiem metylenu 1:9* Otrzymuje sie 140 mg zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 150-154°C.W sposób analogiczny do wyzej opisanego, stosujac odpowiednie kwasy karboksylowe i zwiaz¬ ki o wzorze 4f wytwarza sie nastepujace zwiazki: 9-/1f3-dwu-n-oktanoilok8y-2-propoksyme- tylo/-guanine o temperaturze topnienia 165-166°C, 9-/1|3-dwu-n-dekanoiloksy-2-propokay- metylo/-guanine o temperaturze topnienia 158-160°C, 9-/1,3-dwu-n-dodekanoiloksy-2-propo- ksymetylo/-guanine o temperaturze topnienia 162-164°C i 9-/1f3-dwu-n-tetradekanoiloksy-2- propoksymetylo/guanine o temperaturze topnienia 137-140°C* Przyklad II. Do roztworu 1,0 g 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propoksymetylo/-gua- niny w 20 ml metanolu dodaje sie 3% roztwór chlorowodoru w metanolu, w ilosci 2 razy wiek¬ szej od wynikajacej z obliczen, stechiometrycznych, po czym dodaje sie eter dwuetylowy az do calkowitego wytracenia produktu* Osad odsacza sie, przemywa eterem, suszy na powietrzu i przekrystalizowuje, otrzymujac chlorowodorek 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propoksymetylo/ guanlny.W podobny sposób mozna wszystkie zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych zasad przeprowa¬ dzac w sole addycyjne z kwasami, stosujac odpowiednie kwasy, jak np. kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, proplonowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, malo- nowy, bursztynowy, jablkowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdalowy, me tanosulfonowy, atanosulfonowy i p-toluenosulfonowy.Przyklad III. Do zawiesiny 1,0 g chlorowodorku 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-pro- poksymetylo/guanlny w 50 ml eteru dodaje sie mieszajac rozcienczony wodny roztwór weglanu potasowego w ilosci dwukrotnie wiekszej od obliczonej stechiometrycznie i miesza sie az do calkowitego rozpuszczenia sie soli. Nastepnie oddziela sie warstwe eterowa, przemywa ja dwukrotnie woda, suszy nad MgSO. i odparowuje. Otrzymuje sie 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy- -2-propoksymetylo/guanlne w postaci wolnej zasady.W podobny sposób wytwarza sie sole z metalami alkalicznymi dwuestrów o wzorze 1, zwlasz- 12 7 7 cza tych w których R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , w którym R' oznacza rodnik 1-adamantylowy lub 2-metylo-2-propylowy* Przyklad IV. Silne dzialanie przeciwwirusowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku uwidoczniaja nizej opisane próby.Do prób przygotowuje sie wirus opryszczki zwyklej Herpes vlrus 2, szczep G, w kulturach komórek HEp-2. Wirus adsorbuje sie w ciagu 1 godziny, po czym na komórki naklada sie swieze srodowiska i prowadzi hodowle w temperaturze 35°C az do zakazenia wszystkich komórek. Nastep¬ nie zawiesine komórek zamraza sie w temperaturze -70°0, po czym odmraza i wiruje, w celu usuniecia resztek komórek. Z cieczy sporzadza sie próbki o okreslonych róznych stezeniach i próbki te przechowuje w temperaturze -70°C do dalszego uzytku* Odwirowana ciecz rozcien¬ czona w stosunku 10 '' daje w komórkach HBp-2 50% hodowle o stezeniu nieskutecznym /CCID50/, zas przy rozcienczeniu 10^f' stanowi dawke, która w przypadku myszy jest w 5Q# dawka smiertelna /LCcq/«6 143 974 Grupom po 20 sztuk samic myszy gatunku Swiss Webster, o masie ciala po 15-17 g, podawano dootrzewnowo 0,2 ml EldEM z zawartoscia 10 wspomnianych wyzej dawek LCcq* W celach porównaw¬ czych innym myszom podawano dawki 10"TiC[-q, aby móc stwierdzic dzialanie przeciwwirusowe.Po uplywie 6 godzin podawano myszom badane zwiazki. Myszom w grupach po 20 sztuk podawano te zwiazki podskórnie w roztworze w solance, stosujac badane zwiazki w ilosci 20 mg na 1 kg ciala myszy. Jednej grupie myszy podano sama solanke. Zabiegi te stosowano po uplywie 24, 48, 72 i 96 godzin od chwili zakazenia myszy wirusem. V badaniach stosowano zwiazki o wzo- 1 2 rze 1, w którym oba podstawniki R i R sa jednakowe i maja znaczenie podane w tablicy 1 ,R oznacza grupe NH2» R oznacza atom wodoru, ar iH razem oznaczaja grupe keto. W tab¬ licy tej podano wyniki prób, okreslone po uplywie 21 dni od zakazenia. Podany w tablicy nos¬ nik SSV jest nosnikiem wytwarzanym przez Syntex Inc., stosowanym przy wytwarzaniu zawiesin.Tablica 1 r 12 Podstawniki R i R we wzorze 1 dwuacetyloksy dwupropanoiloksy dwubutanoiloksy dwuheksanoiloksy dwu-2,2-dwumetylo- propanoiloksy dwu-1-adamantylo- karbonyloksy Dawka badanego srodka mg/kg 20 20 20 20 20 20 Przecietna liczba dni utrzymywania myszy przy zyciu przy podawaniu im nosnika SSV 8,6+1,0a/ 8,6+1,0 8,6+1,0 8,6+1,0 8,3+0,9 8,3+0,9 badanego zwiazku 11,7+2,8 12,1+1,5 13,6+4,3 13,4+5,6 12,5+4,4 14,7+2,1 a/ jedno typowe odchylenie.Wyniki podane w tablicy 1 swiadcza o tym, ze przez podanie badanych srodków zwieksza sie liczbe myszy utrzymanych przy zyciu, w porównaniu z liczba myszy, którym podano sam nosnik.Przyklad V. Grupom po 5 samców myszy Swiss Webster /Simonsen/ o masie ciala 1 2 po okolo 25 g podawano podskórnie zwiazki o wzorze 1, w którym oba podstawniki R i R maja znaczenie podane w tablicy 2, a R , R , r iR maja znaczenie podane w przykladzie IV.Zwiazki te podawano tylko raz i nastepnie obserwowano myszy w ciagu 21 dni. Nie stwierdzono zadnych przypadków smiertelnych przy dawkach podanych w tej tablicy. Zwiazki te nie dzialaja wiec toksycznie.143 974 7 Tablica 2 Podstawniki R1 i R2 we wzorze 1 dwu-2,2-dwumetylo- propanoiloksy dwu-1-adamantylo- karbonyloksy dwu-n-dekanoiloksy Próba kontrolna Dawka rag/kg 415 830 1660 3320 568 1136 2272 4544 497 994 1988 3976 - J i Liczba myszy 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Liczba przypadków smiertelnych 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ^50 3320 mg/kg 4544 mg/kg 3976 mg/kg Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 9-/1 ,3-dwuacyloksy-2-propoksymetylo/-puryn o ogólnym wzorze 1f 12 7 7 w którym R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , w którym rt oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2-19 atomach wegla, rodnik fenylowy, rodnik 1-adamantylowyf grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, R*^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe tio, nizsza grupe alki- 9 10 9 10 lotio o 1-6 atomach weglat grupe azydo, grupe o wzorze -NR^R # w którym r iR sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe o 1-6 atomach wegla, albo 3 8-8 R oznacza grupe o wzorze -NHC/O/R , w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla lub rodnik 1-adamantylowy, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niz¬ sza grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe azydo, grupe tio, nizsza grupe alkilotio o 1-6 atomach wegla, grupe o wzorze -NR R , w którym R^ i R maja wyzej podane znaczenie, albo grupe o wzorze -NHC/O/R , w którym R ma wyzej podane znaczenie, a RM R'' razem ozna¬ czaja pojedyncze wiazanie, albo R^" oznacza atom wodoru i R^ razem z R oznaczaja grupe keto, jak równiez soli tych zwiazków z metalami albo addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4f w którym R , K f R3 iR maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kompleksowym zwiazkiem dwucykloheksylokarbodwuimidu z kwasem karboksylowym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem lub w sól z metalem alkalicznym, albo wytworzona sól addycyjna z kwasem lub sól z me¬ talem alkalicznym przeprowadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1•H3 974 R5 R6 O^OCHCHzOR1 Wiór 1 CH20R2 O CHzOCHCHzOR^ Wzór 1a CH20R' CHXCHCH-R5 R6 R3R4 Wzór 2 Wzór 3 R5 R6 CH2OCHCH2OH "*ar4 CH20H CH20CHCH20Y Wzor4a CH2OR2 CH20CHCH20H Wzor 5 CH20H 9 H2NXJ CH20CHCH20R7 W7ór6 CH20R7 Pracownia Poligraficzna U? PRL. Naklad 100 Cena 220 zl PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 9-/1 ,3-dwuacyloksy-2-propoksymetylo/-puryn o ogólnym wzorze 1f 12 7 7 w którym R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , w którym rt oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2-19 atomach wegla, rodnik fenylowy, rodnik 1-adamantylowyf grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, R*^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe tio, nizsza grupe alki- 9 10 9 10 lotio o 1-6 atomach weglat grupe azydo, grupe o wzorze -NR^R # w którym r iR sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe o 1-6 atomach wegla, albo 3 8-8 R oznacza grupe o wzorze -NHC/O/R , w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1. -19 atomach wegla lub rodnik 1-adamantylowy, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niz¬ sza grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe azydo, grupe tio, nizsza grupe alkilotio o

1-6 atomach wegla, grupe o wzorze -NR R , w którym R^ i R maja wyzej podane znaczenie, albo grupe o wzorze -NHC/O/R , w którym R ma wyzej podane znaczenie, a RM R'' razem ozna¬ czaja pojedyncze wiazanie, albo R^" oznacza atom wodoru i R^ razem z R oznaczaja grupe keto, jak równiez soli tych zwiazków z metalami albo addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4f w którym R , K f R3 iR maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kompleksowym zwiazkiem dwucykloheksylokarbodwuimidu z kwasem karboksylowym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem lub w sól z metalem alkalicznym, albo wytworzona sól addycyjna z kwasem lub sól z me¬ talem alkalicznym przeprowadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1•H3 974 R5 R6 O^OCHCHzOR1 Wiór 1 CH20R2 O CHzOCHCHzOR^ Wzór 1a CH20R' CHXCHCH-R5 R6 R3R4 Wzór 2 Wzór 3 R5 R6 CH2OCHCH2OH "*ar4 CH20H CH20CHCH20Y Wzor4a CH2OR2 CH20CHCH20H Wzor 5 CH20H 9 H2NXJ CH20CHCH20R7 W7ór6 CH20R7 Pracownia Poligraficzna U? PRL. Naklad 100 Cena 220 zl PL