PL144623B1 - Method of novel derivatives of erythrodiole - Google Patents
Method of novel derivatives of erythrodiole Download PDFInfo
- Publication number
- PL144623B1 PL144623B1 PL1984250365A PL25036584A PL144623B1 PL 144623 B1 PL144623 B1 PL 144623B1 PL 1984250365 A PL1984250365 A PL 1984250365A PL 25036584 A PL25036584 A PL 25036584A PL 144623 B1 PL144623 B1 PL 144623B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- hydroxy
- trans
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- -1 polymethylene Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N erythrodiol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical class CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 abstract description 13
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 abstract description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 abstract description 4
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 abstract description 4
- PSZDOEIIIJFCFE-UHFFFAOYSA-N Oleanolic alcohol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C PSZDOEIIIJFCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- HTZRWCSRPTWJCT-UHFFFAOYSA-N erythrodiol Natural products CC1(C)CCC2(CO)CCC3C(CCC4C3(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC45C)C2C1 HTZRWCSRPTWJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECJAEPXKCIIEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-2h-furan-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C(O)=O)=CC(=O)O1 JECJAEPXKCIIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONSWFYLALGXCIQ-UHFFFAOYSA-N 5-oxooxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COC(=O)C1 ONSWFYLALGXCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N Furane-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- DOBXJNIHBGJSJT-RQOWECAXSA-N (Z)-9-hydroxy-8-(hydroxymethyl)-9-(2-methoxyphenyl)non-5-enoic acid Chemical compound OC(C(C\C=C/CCCC(=O)O)CO)C1=C(C=CC=C1)OC DOBXJNIHBGJSJT-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCXNJAXHHFZVIM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylfuran Chemical compound C1=COC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GCXNJAXHHFZVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKRXUYQRRGVIAW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-5-(2-methoxyphenyl)-3H-furan-2-one Chemical compound OCC=1CC(OC1C1=C(C=CC=C1)OC)=O AKRXUYQRRGVIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)CCCC[PH3+] HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWLWWIOPVNDQX-UHFFFAOYSA-N [Li].[Li]CCCC Chemical compound [Li].[Li]CCCC PLWLWWIOPVNDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N heptenoic acid group Chemical group C(C=CCCCC)(=O)O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N onametostat Chemical compound NC1=C2C=CN([C@@H]3C[C@H](CCC4=CC=C5C=C(Br)C(N)=NC5=C4)[C@@H](O)[C@H]3O)C2=NC=N1 DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical class CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- LMCOWVMCLVXOAK-UHFFFAOYSA-L zinc N,N-diethylethanamine dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].CCN(CC)CC LMCOWVMCLVXOAK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Television Signal Processing For Recording (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych erytro-diolu, bedacychcennymi zwiazkamiposrednimi do wytwarzania nowychpochodnych kwasu/4-fenylo-1,3- -dioksan-cis-5-ylo/-alkenowego. Pochodne te antagonizuja jedno lub wiecej dzialan tromboksanu A2 (TXA2) i sa cennymi srodkami terapeutycznymi. Wlasciwosci biologiczne tych zwiazków opisano ponizej w przykladach.W europejskim opisie patentowym nr 94239A2 (zwanym dalej EPA 94239) opisanyjest szereg kwasów /4-fenylo-1,3-dioksan-cis-5-ylo/-alkenowych o wzorze 1, w którym Ra i Rb niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, rodniki /2-6C/-alkenylowe, /l-8C/-alkilowe ewentualnie zawierajace do 3 atomów chlorowca, grupy pieciofluorofenylowe, rodnikiarylowelub arylo-/1-4CA -alkilowe, przy czym dwa ostatnie moga zawierac do trzech rodników,takichjak atomy chlorowca, rodniki /l-6C/-alkilowe, grupy /l-6C/-alkoksylowe, grupy /l-4C/-alkilenodwuoksy, grupy trójfluorometylowe, cyjanowe, nitrowe, hydroksylowe, grupy /2-6C/-alkanoiloksylowe, grupy /l-6C/-alkilotio, grupy /l-6C/-alkanosulfonylowe, grupy /l-6C/-alkanoiloaminowe i grupy oksapolimetylenowe o 2-4 atomach wegla, z tym ze gdy obydwa podstawniki Ra i Rb oznczaja rodnik alkilowy lub alkenylowy, calkowita liczba atomów wegla w Ra i Rb lacznie wynosi 8 lub mniej; albo Ra i Rb razem tworza grupe polimetylenowa o 2-7 atomach wegla, ewentualnie zawierajacajeden lub dwa podstawniki /l-4C/-alkilowe; Re oznacza grupe hydroksylowa,/1-6CA -alkoksylowa lub /l-6C/-alkanosulfonamidowa; n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2; A oznacza grupe etylenowa lub winylenowa, Y oznacza grupe polimetylenowa o 2-5 atomach wegla ewen¬ tualnie podstawiona rodnikiem /l-4C/-alkilowym; pierscien benzenowy B ewentualnie zawiera jeden lub dwa podstawniki, takie jak atomy chlorowca, grupy /l-6C/-alkilowe, /1-6CA alkoksylowe, hydroksylowe, /l-6C/-alkanoiloksylowe, /l-6C/-alkanoiloaminowe, trójfluorome¬ tylowe i nitrowe; a podstawniki w pozycji 4 i 5 pierscienia dioksanowego maja wzgledna konfigura¬ cje cis; albo w przypadku zwiazków, w których Re oznacza grupe hydroksylowa, ich sole z zasadami zawierajacymi fizjologicznie dopuszczalny kation. Podano tam równiez, ze zwiazki te antagonizuja jedno lub wiecej dzialan tromboksanu A2 i maja cenne wlasciwosci terapeutyczne.2 144 623 Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla (to jest C4 i C5 w pierscieniu dioksanowym) i moga wystepowac i byc wyodrebniane postaciach racemicznych i optycznie czynnych. Ponadto zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe winylenowa, wystepuja i moga byc wyodrebniane w postaci oddzielnych stereoizomerów E i Z.Jako korzystne kombinacje Ra i Rb wymienia sie tam np. /i/ Ra i Rb obydwa oznaczaja wodór, grupe metylowa, etylowa, propylowa, butylowa lub trójfluorometylowa; /ii/ jeden z podstawników Ra i Rb oznacza wodór a drugi oznacza grupe trójfluorometylowa, chloromety- lowa, benzylowa, izopropylowa, heksylowa, oktylowa, fenylowa ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 atomy fluoru, chloru, bromu, grupy metylowe, metoksylowe, trójfluorometylowe, hydroksylowe, cyjanowe, metylotio lub acetamidowe; rodnik fenylowy podstawiony grupa mety- lenodwuoksy lub grupa metylenooksymetylenowa -CH2OCH2-, rodnik pieciofluorofenylowy, 1-naftyIowy lub 2-naftylowy i /iii/ Ra i Rb razem oznaczaja grupe trójmetylenowa, cztero- metylenowa, pieciometylenowa, szesciometylenowa albo grupe o wzorze -CH2OH2. CHCH3.CH2CH2-.Korzystnymi znaczeniami Ra i Rb, gdy oznaczaja one mono- lub dwupodstawiony rodnik fenylowy, sa na przyklad rodnik 2-fluoro-, 3-fluoro-, 4-fluoro-, 2-chloro-, 3-chloro-, 4-chloro-, 2-bromo-, 3-bromo-, 4-bromo-, 2-metylo-, 3-metylo-, 4-metylo-, 2-metoksy-, 3-metoksy-, 4- metoksy-, 2,-trójfluorometylo-, 3-trójfluorometylo-, 4-trójfluorometylo-, 3-hydroksy-, 4-cyjano-, 4-metolotio-, 4-acetamido-, 3,4-dwuchloro-, 2,4-dwumetylo-, 3,4-metylenodwuoksy- i 3,4-/metyleno- oksymetylenoAfenylowy.Pierscien benzenowy B korzystnie oznacza na przyklad rodnik fenylowy albo rodnik 2-fluoro-, 2-chloro-, 2-bromo-, 2-metylo-, 2-etylo-, 2-izopropylo-, 2-metoksy-, 2-hydroksy-, 3-fluoro- lub 3-chloro-fenylowy.Dalsza korzystna grupa kwasów opisanych w EPA 94239 sa zwiazki o wzorze Ib, w którym/i/ Ra i Rb obydwa oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe, etylowe, propylowe, butylowe lub trójfluorometylowe; /ii/ albo obydwa te podstawniki razem oznaczaja grupe trójmetylenowa, czterometylenowa, pieciometylenowa, szesciometylenowa albo grupe o wzorze -CH2CH2 .CHCH3. CH2CH2-; albo /iii/ Ra oznacza grupe /3-8C/-alkilowa, trójfluorometylowa, chlorome- tylowa, 2-chloroetylowa, pieciofluorofenylowa, albo rodnik fenylowy, benzylowy, lub naftylowy, przy czym te trzy ostatnie rodniki moga byc ewentualnie podstawione 1 lub 2 atomami chlorowca, grupami /l-4C/-alkilowymi, /l-4C/-alkoksylowymi, trójfluorometylowymi, hydroksylowymi, cyjanowymi, /l-4C/-alkilotio lub /l-4C/-alkanoiloaminowymi, albo grupa metylenodwuoksy lub metylenooksymetylenowa, a Rb ozncza wodór; pierscien benzenowy B jest niepodstawiony albo oznacza rodnik 2-chlorowco-, 2-/l-4C/-alkilo-, 2-/l-4C/-alkoksy-, 2-hydroksy- lub 3-chlorowco- fenylowy; Ra i podstawniki w pozycji 4 i 5 pierscienia dioksanowego maja wzgledna konfiguracje cis i atomy wegla sasiadujace z grupa winylowa maja wzgledna konfiguracje cis, albo ich sole z zasada zawierajaca fizjologicznie dopuszczalny kation; albo ich estry metylowe lub etylowe; albo pochodne metanosulfonamidowe, etanosulfonamidowe lub 1-metyloetanosulfonamidowe.Jako korzystne sole zwiazków o wzorze Ib oraz zwiazków o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, wymienia sie tam na przyklad sole metali alkalicznych i metali ziem alkali¬ cznych, takich jak lit, sód, potas, magnez i wapn ponadto sole glinu i sole amonowe oraz sole z aminami organicznymi lub czwartorzedowymi zasadami tworzacymi kationy fizjologicznie dopuszczalne.Korzystnym zwiazkiem opisanym w EPA 94239 jest kwas 5/Z/-7-/2,2-dwumetylo-4-o-me- toksyfenylo-1,3-dioksan-cis-5-ylo/heptenowy.Glównym problemem w wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 jest ustawienie prawidlowej konfiguracji cis w pozycji 4,5 pierscienia dioksanowego. Wedlug EPA 94239 problem ten zostal rozwiazany droga chromatograficznego rozdzielania stereoizomerycznych mieszanin cis/trans w jednym lub wiecej etapów w syntezie. Wykorzystanie do syntezy zwiazków o wzorze 1 wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze 3 pozwala na ominiecie takiego rozdzielania stereoizomerów przez nadanie prawidlowej wzglednej konfiguracji we wczesnym punkcie syntezy.Dzieki zastosowaniu zwiazków o wzorze 3 unika sie równiez stosowania ozonu, który jest uzyty w syntezie opisanej w EPA 94239 i jest zastosowany do wytwarzania optycznie czynnych postaci zwiazków o wzorze 1.144 623 3 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe polimetylenowa o 2-5 atomach wegla ewentualnie podstawiona rodnikiem /l-4C/-alkilowym, pierscien benzenowy B ewentualnie zawiera jeden lub dwa podstawniki, takie jak atomy chlorowca, rodniki /l-6C/-alkilowe, grupy /l-6C/-alkoksylow^ lub hydroksylowe, Rf oznacza grupe hydro¬ ksylowa, a grupy hydroksylowe i hydroksymetylowe wykazuja konfiguracje wzgledna cis, polega na tym, ze pochodne erytro-4-hydroksy-3-hydroksymetylo-4-fenylobutyraldehydu o wzorze 2, w którym pierscien benzenowy B ma znaczenie wyzej podane, a grupy hydroksylowe i hydroksymety¬ lowe wykazuja wzgledna konfiguracje cis, albo ich sole z metalami alkalicznymi poddaje sie reakcji z ylidem o wzorze /Rd/3P = CH.Y.CO.Q, w którym Rd oznacza rodnik /l-6C/-alkilowy lub arylowy, Q oznacza grupe -OM, w której M oznacza atom metalu alkalicznego, a Y ma znaczenie wyzej podane, po czym mieszanine reakcyjna zakwasza sie.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 3 mozna nastepnie przeksztalcic w dioksany o wzorze 1 za pomoca cyklizacji z odpowiednim zwiazkiem karbonylowym o wzorze Ra CO RB. Gdy pozadanyjest zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe etylenowa, prowadzi sie etap konwencjonalnego katalitycznego uwodorniania przed lub po reakcji cyklizacji. Uwodornia¬ nie takie mozna prowadzic w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak /l- 4C/-alkanol, np. etanol lub 2-propanol, ewentualnie w obecnosci wody i w temperaturze na przyklad 15-35°C, stosujac wodór pod cisnieniem np. 1-2 atmosfer. Jako katalizator stosuje sie na przyklad katalizator z metalu szlachetnego, taki jak metaliczny pallad, korzystnie osadzony na obojetnym nosniku, takim jak wegiel, siarczan baru lub weglan baru.Podobnie, gdy zadany jest zwiazek o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe /1-6C/- alkoksylowa, odpowiedni kwas o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, albo jego reaktywna pochodna estryfikuje sie w konwencjonalny sposób, wychodzac z wolnego kwasu lub jego reaktywnej pochodnej.W przypadku stosowania wolnego kwasu o wzorze 1 proces prowadzi sie korzystnie w obecnosci odpowiedniego srodka odwadniajacego, na przyklad dwucykloheksylokarbodwuimidu, w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, takiego jak czterowodorofuran, aceton, chlorek metylenu lub 1,2-dwumetoksyetan, w temperaturze np. 10-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zblizonej do pokojowej.Odpowiednia reaktywna pochodna kwasu o wzorze 1 jest na przyklad chlorek, bromek lub bezwodnik kwasowy, mieszany bezwodnik z kwasem mrówkowym, albo azydek, które to pochodne mozna wytwarzac z wolnego kwasu w znany sposób. W przypadku stosowania takiej pochodnej, zbednyjest juz dodatkowy srodek odwadniajacy, /l-6C/-alkanol stosuje sie korzystnie w duzym nadmiarze, ewentualnie rozcienczony odpowiednim rozcienczalnikiem lub rozpuszczal¬ nikiem, takim jak eter, na przyklad czterowodorofuran lub 1,2-dwumetoksyetan.Zwiazki o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe /l-6C/-alkanosulfonamidowa, mozna otrzymywac prowadzac powyzszy proces wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, i stosujac nastepnie konwencjonalny proces sulfonamidowania analogicznie do opisanej wyzej estryfikacji. Takwiec na przyklad wolny kwas o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, mozna poddawac reakcji z /l-6C/-alkanosulfonamidem wraz z odpowied¬ nim srodkiem odwadniajacym, takim jak dwucykloheksylokarbodwuimid, ewentualnie wraz z organiczna zasada, taka jak 4-dwumetyloaminopirydyna, w obecnosci odpowiedniego rozpu¬ szczalnika lub rozcienczalnika, na przyklad chlorku metylenu, w temperaturze 10-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zblizonej do pokojowej. Mozna tez reaktywna pochodna kwasu o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, na przyklad halogenek kwasowy, taki jak chlorek kwasowy, poddawac reakcji z sola metalu alkalicznego, taka jak sól sodowa, odpowied¬ niego /l-6C/-alkanosulfonamidu, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zblizonej do pokojo¬ wej i w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak eter, N.N-dwumetylo- formamid lub chlorek metylenu.Sól zwiazku o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, otrzymuje sie na przyklad droga reakcji z odpowiednia zasada zawierajaca fizjologicznie dopuszczalny kation.Ponadto, gdy pozadana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1, sposób wedlug wynalazku prowadzi sie stosujac optycznie czynne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 lub 3. Albo gdy Re oznacza grupe hydroksylowa, racemiczna postac tego zwiazku poddaje sie reakcji z optycznie4 144 623 czynna postacia odpowiedniej zasady organicznej, na przyklad efedryny, wodorotlenku N,N,N- trójmetylo-/l-fenyloetylo/-amoniowego lub 1-fenyloetyloaminy, po czym tak otrzymana diaste- reoizomeryczna mieszanine soli rozdziela sie w sposób konwencjonalny, na przyklad droga krysta¬ lizacji frakcjonowanej z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak /l-4C/-alkanol, po czym optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 uwalnia sie przez traktowanie kwasem postepujac w sposób konwencjonalny, na przyklad stosujac wodny roztwór kwasu mineralnego, taki jak roz¬ cienczony kwas solny. Podobnie, gdy pozadanajest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1, w którym Re ma znaczenie inne niz grupa hydroksylowa, stosuje sie wyzej opisane procesy estryfika- cji lub sulfonamidowania z uzyciem odpowiednich optycznie czynnych postaci tego kwasu.Ponadto nalezy zaznaczyc, ze w przypadku, gdy pozadany jest zwiazek o wzorze 1, w którym Ra lub Rb oznacza grupe hydroksyfenylowa, albo pierscien benzenowy B zawiera podstawnik hydroksylowy, korzystnie prowadzi sie reakcje sposobem wedlug wynalazku stosujac odpowiedni aldehyd o wzorze 2, w którym aromatyczny podstawnik hydroksylowy jest chroniony, na przyklad jako pochodna trójmetylosylilowa, /l-6C/-alkilowa, taka jak metylowa lub etylowa, albo acy- lowa, taka jak acetylowa lub benzoilowa, po czym na zakonczenie usuwa sie grupy ochronne.Usuwanie grup ochronnych moze nastapic po przeksztalceniu wytworzonych chronionych erytro- dioli o wzorze 3 przez cyklizacje do chronionych pochodnych duoksanu o wzorze 1.Warunki procesu usuwania grup ochronnych zaleza od rodzaju tych grup. Tak na przyklad, gdy grupa ochronna jest grupa metylowa lub etylowa, usuwanie tych grup prowadzi sie na przyklad za pomoca ogrzewania z tioetanolanem sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N- dwumetyloformamid, w podwyzszonej temperaturze, np. 90-160°C. W przypadku, gdy grupa ochronna jest grupa acylowa, usuwa sieja na przyklad droga hydrolizy w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku, taki jak /1-4C/- alkanol lub glikol, w temperaturze na przyklad 10-60°C. Ochronna grupe trójmetylosylilowa mozna na przyklad usuwac droga reakcji z wodnym roztworem fluorku czterobutyloamoniowego lub fluorku sodu w konwencjonalny sposób.Rekacja Wittiga w sposobie wedlug wynalazku na ogól prowadzi do otrzymania zwiazków o wzorze 1, w którym atomy wegla sasiadujace z grupa winylenowa maja glównie wzgledna konfigu¬ racje cis, to znaczy izomerów Z. Jednakze zwiazki o wzorze 1 o wzglednej konfiguracji trans, to jest izomery E, równiez powstaja w tym procesie i mozna je otrzymac droga konwencjonalnego rozdzielania otrzymanej mieszaniny izomerów Z i E.Reakcje Wittiga sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie zazwyczaj w odpowiednim rozpu¬ szczalniku lub rozcienczalniku, takim jak rozpuszczalnik aromatyczny, na przyklad benzen, toluen lub chlorobenzen, eter, na przyklad 1,2-dwumetoksyetan, eter dwubutylowy, czterowodorofuran, sulfotlenek dwumetylowy lub czterometylenosulfon, albo w mieszaninie jednego lub kilku takich rozpuszczalnikówlub rozcienczalników.Etap/i/ prowadzi sie na ogól w temperaturze na przyklad -80°C do +40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zblizonej do pokojowej, to jest w zakresie 15-35°C.Ylidowe zwiazki wyjsciowe mozna wytwarzac sposobami analogicznymi do metod znanych.Takwiec mozna je otrzymac przez dzialanie na halogenek fosfoniowy o wzorze /Rd/3P+. CH2.Y.- COQa Z~, w którym Rd i Y maja znaczenie wyzej podane, a Qa oznacza grupe hydroksylowa lub /l-6C/-alkanosulfonamidowa, a Z oznacza chlorowiec, mocna zasade, taka jak wodorek sodu, dwuizopropyloamide litu, Ill-rz.-butanolan potasu lub butylolit, w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, takim jak stosowany w reakcji Wittiga. Ylidowe zwiazki wyjsciowe wytwarza sie na ogól in situ bezposrednio przed prowadzeniem sposobu wedlug wynalazku.Aldehydy o wzorze 2 majace pozadana konfiguracje erytro-diolu mozna korzystnie wytwarzac w roztworzejako odpowiednie sole metalu alkalicznego droga reakcji /2,3-trans/-czterowodoro-5- hydroksy-3-hydroksymetylo-2-fenylofuranu o wzorze 2a, czyli odpowiedniego laktolu wytworzo¬ nego z aldehydu o wzorze 2, z zasada metalu alkalicznego, taka jak IH-rz.-butanolan potasu lub butylolit, w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku. Aldehydy o wzorze 2 korzystnie wytwarza sie i poddaje reakcji in situ.W reakcji cyklizacji prowadzacej do wytworzenia zwiazków o wzorze 1 jako odpowiedni ester /l-6C/-alkanosulfonylowy stosuje sie na przyklad monoester metanosulfonylowy lub etanosulfo- nylowy i odpowiedni ester arenosulfonylowy, na przyklad monoester benzenosulfonylowy lub p-toluenosulfonylowy.144 623 5 Zwiazek karbonylowy o wzorze RaCORb albo jego hydrat, albo jego acetal lub hemiacetal z /l-4C/-alkanolem stosuje sie korzystnie w nadmiarze.W przypadku, gdy stosuje sie wolny diol o wzorze 3, reakcje cyklizacji prowadzi sie w obecnosci kwasowego katalizatora, takiego jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas p-toluenosulfonowy albo anionowa postac sulfonowanego katalizatora polisty¬ renowego, korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak eter, na przyklad eter dwuetylowy, eter dwubutylowy, 1,2-dwumetoksyetan lub czterowodorofuran, w temperaturze na przyklad 10-120°C. W niektórych przypadkach wystarczajacym kwasowym katalizatorem jest kwasowosc wyjsciowego diolu o wzorze 3, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa.W przypadku stosowania estru monosulfonylowego diolu o wzorze 3, reakcje cyklizacji prowadzi sie poczatkowo w obecnosci kwasowego katalizatora, na przyklad w warunkach opisa¬ nych wyzej dla wytwarzania zwiazku posredniego o wzorze 3a, w którym jeden z podstawników Xa i Xb oznacza grupe alkanosulfonylowa lub arenosulfonylowa, a drugi oznacza grupe o wzorze -CRa. Rb. OH. Ten ostatni zwiazek mozna nastepnie cyklizowac in situ do zadanego zwiazku o wzorze 1 przez dodatek odpowiedniej zasady, na przyklad wodorku sodu, butylolitu lub weglanu potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku eterowym stosowanym w wyzej opisanym etapie z kwasowym katalizatorem, w temperaturze na przyklad 30-100°C.Estry monosulfonylowe mozna wytwarzac w konwencjonalny sposób, na przyklad przez reakcje jednego równowaznika molowego odpowiedniego halogenku alkanosulfonylowego lub arenosulfonylowego, takiego jak chlorek metanosulfonylu lub chlorek p-toluenosulfonylu, w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak eter lub dwuchlorometan, w obec¬ nosci zasady, takiej jak pirydyna lub trójetyloamina.Wiekszosc erytro-dioli o wzorze 3 opisana jest ogólnie w EPA 94239. Aldehydy o wzorze 2 oraz odpowiednie /2,3-trans/-czterowodoro-5-hydroksy-3-hydroksymetylo-2-fenylofurany o wzorze 2a, w którym Q, Y oraz pierscien benzenowy B maja znaczenie wyzej podane, sa nowe.Selektywna redukcje mozna prowadzic stosujac odpowiedni srodek redukujacy znany do selektywnego redukowania laktowej grupy karbonylowej do odpowiednego laktolu. Jako typowe srodki redukujace stosuje sie na przyklad wodorek dwuizobutyloglinu albo wodorek /III-rz.- butoksy/-bis-/2-metoksy-etoksy/-glinowosodowy. Redukcje prowadzi sie korzystnie w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak eter, na przyklad eter dwuetylowy, 1,2-dwumetoksyetan, albo czterowodorofuran, korzystnie rozcienczony rozpuszczalnikiem weglo¬ wodorowym, takim jak benzen, toluen, lub ksylen, w temperaturze na przyklad -80°C do + 20°C.Laktony o wzorze 4 mozna otrzymywac droga selektywnej redukcji kwasu trans-fenylo- parakonowego o wzorze 5 albo jego pochodnych.Te selektywna redukcje mozna prowadzic za pomoca odpowiedniego srodka redukujacego znanego do selektywnego redukowania kwasowych grup karboksylowych w obecnosci laktono- wych grup karbonylowych. Jako przyklady takich srodków redukujacych wymienia sie boroetan albo borowodorki metali alkalicznych, takie jak borowodorek sodu, w obecnosci kwasu Lewisa, takiego jak chlorek cyny /IW. Przykladami odpowiednich pochodnych sa halogenki kwasowe, takie jak chlorki lub bromki kwasowe. Reakcje prowadzi sie korzystnie w odpowiednim rozpu¬ szczalniku lub rozcienczalniku, na przyklad takim, jak wymieniono przy omawianiu wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w temperaturze na przyklad 0-35°C.Laktony o wzorze 4 oraz pewne kwasy parakonowe o wzorze 5, w którym pierscien benzenowy B ma znaczenie wyzej podane, sa nowe.Kwasy parakanowe o wzorze 5 mozna wytwarzac droga katalizowanej zasada reakcji odpo¬ wiedniego benzaldehydu o wzorze 6 z bezwodnikiem bursztynowym.Jako zasadowy katalizator stosuje sie na przyklad octan sodu albo zwiazek kompleksowy chlorku cynku z trójetyloamina. Mozna tez stosowac inne zasadowe katalizatory stosowane wczesniej do wytwarzania znanych kwasów parakonowych, takich jak kwas fenyloparakanowy.Mozna tez stosowac odpowiedni rozpuszczalnik lub rozcienczalnik, na przyklad chlorek metylenu.Reakcje mozna tez prowadzic bez rozpuszczalnika. Proces korzystnie prowadzi sie w temperaturze na przyklad 10-130°C.W zaleznosci od warunków reakcji mozna otrzymac kwasy cis-parakonowe o wzorze 5a, jak i pozadane kwasy trans-parakonowe. Jednakze kwasy o wzorze 5a mozna latwo przeprowadzic6 144 623 w termodynamicznie bardziej trwale izomery trans o wzorze 5 przez traktowanie mocnym kwasem.Jako mocny kwas stosuje sie na przyklad kwas mineralny, taki jak kwas siarkowy lub fosforowy, albo kwas organiczny, taki jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas trójfluorooctowy.Jezeli pozadany jest zwiazek o wzorze 1 w postaci optycznie czynnej, to mozna go wytwarzac wychodzac z pojedynczej optycznie czynnej postaci enancjomerycznej kwasu trans-parakonowego o wzorze 5 i prowadzac wyzej opisane procesy poprzez zwiazki posrednie o wzorach 4,2a, 2 i 3. Taki kombinowany proces, czy to dla wytwarzania postaci racemicznej czy tez pojedynczej postaci optycznie czynnej zwiazku o wzorze 1, jak opisano wyzej, lecz w którym n oznacza 1, A oznacza grupe winylenowa, a Re oznacza grupe hydroksylowa lub /l-6C/-alkanosulfonamidowa, jest zilustrowany ponizej w przykladach.Nalezy podkreslic, ze jeden lub wiecej z powyzszych procesów mozna prowadzic kolejno w tym samym naczyniu reakcyjnym i bez wyodrebniania lub oczyszczania zwiazków posrednich.Wynalazek jest blizej objasniony w ponizszych przykladach, nie ograniczajacych jednak jego zakresu. W przykladach tych, jesli nie zaznaczono inaczej /i/ odparowywanie prowadzi sie w wyparce rotacyjnej w prózni, /ii/ reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej, to jest 18-26°C; /iii/ przebieg reakcji chemicznych ocenia sie droga chromatografii cienkowarstwowej /TLC/ na 0,25 mm plytkach z zelu krzemionkowego 60F 254 /Art. 5715/ firmy F, Merck, Darmstadt, RFN; /iv/ widma NNR okresla sie przy 90 MHz w CDCI3, stosujac czterometylosilan /TMS/ jako wzorzec wewnetrzny i oznaczajako wartosci delta w czesciach na milion w odniesieniu do TMS dla glównych pików, stosujac nastepujace skróty dla okreslania pików: s — singlet, d — dublet, t — triplet, n — multiplet, br — szeroki; /v/ wydajnosci podane sajedynie przykladowo i nie przedsta¬ wiaja maksymalnych mozliwych do osiagniecia wartosci; /vi/ produkty koncowe charakteryzuje sie droga standardowych technik, takich jak mikroanaliza, widmo w podczerwieni /IR/, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego /NMR/ i/lub widmo masowe.Przyklady V, VI i XI /iv/ ilustruja sposób wedlug wynalazku, przyklady 1-IV i X opisuja sposób wytwarzania metarialu wyjsciowego, a przyklady VII-IX oznaczaja konwersje dioli o wzorze 3 do farmaceutycznie uzytecznych zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. Przyklad ten ilustruje sposób wytwarzania kwasu parakonowego o wzorze5. 22 g bezwodnika bursztynowego, 20 g o-metoksybenzaldehydu i 44 g bezwodnego chlorku cynku wprowadza sie do 200 ml dwuchlorometanu wysuszonego nad tlenkiem glinu i mieszanine miesza sie w atmosferze argonu. Do ochlodzonej lodem mieszaniny dodaje sie 41 ml trójmetyloa- miny w ciagu 20 minut. Mieszanine miesza sie nastepnie w temperaturze 20-25°C w ciagu 18 godzin, po czym dodaje 130 ml 2m kwasu solnego i 200 ml octanu etylu. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 5 minut. Faze wodna oddziela sie i ekstrahuje 150 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi przemywa sie 50 ml nasyconej solanki, po czym ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu. Polaczone ekstrakty wodne przemywa sie octanem etylu, po czym zakwasza stezonym kwasem solnym do wartosci pH 2. Wydzielajacy sie olej ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 150 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi przemywa sie czterokrotnie porcjami po 50 ml nasyconej solanki, po czym suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie 300 ml toluenu i mieszanine destyluje sie pod cisnieniem atmosferycznym az pozostalosc osiagnie temperature 110°C. Po ochlodzeniu do 20°C wydziela sie kwas czterowodoro-2-o-5-okso 3-furanokarboksylowy w postaci krystalicznej bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 106°C w ilosci 27,2 g /78%/. Widmo NMR wskazuje, ze jest to mieszanina izomerów /2,3-cis-/ i /2,3-trans-/: 2,8-3,0 /2H, m/, 3,1-3,6 /1H, m/, 3,8 /3H, s/, 5,82 /3/4H, d/, /trans/, 5,95/ // 4 H, d/ /cis/, 6,8-7,5 /4H, m/.Przyklad II. Przyklad ten ilustruje izomeryzacje kwasu cis- do trans-parakonowego o wzorze 5 Mieszanine 188,6 g kwasu /2,3-cis/- i /2,3-trans/ kwasu czterowodoro-2-o-metoksyfenylo-5- okso-3-furanokarboksylowego wprowadza sie do chlodzonego lodem roztworu 320 ml stezonego kwasu siarkowego w 480 ml wody i miesza w temperaturze 20-25°C w ciagu 18 godzin. Nastepnie dodaje sie 800 ml wody i mieszanine ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 750 ml octanu etylu.Polaczone ekstrakty przemywa sie czterokrotnie porcjami po 500 ml solanki, suszy siarczanem magnezu i odparowuje do malej objetosci. Nastepnie dodaje sie 1 litr toluenu i kontynuuje144 623 7 destylacje pod cisnieniem atmosferycznym az do osiagniecia przez pozostalosc temperatury 110°C.Po ochlodzeniu wydziela sie czysty kwas /2,3-trans/-czterowodoro-2-o-metoksyfenylo-5-okso-3- furanokarboksylowy w postaci bialej krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnienia 133-134°C w ilosci 169,5 g (90%); NMR: 2,8-3,0 /2H, d/, 3,3-3,6 /1H, m/, 3,8 /3H, s/, 5,82 /1H, d/, 6,8-7,4/4H,m/.Przyklad III. Przyklad ten ilustruje selektywna redukcje kwasu parakonowego o wzorze 5 do laktonu o wzorze 4 254 ml 1 m roztworu boroetanu w czterowodorofuranie/THF/dodaje sie w ciagu 15 minut do mieszanego roztworu 20 g kwasu /2,3-trans/-czterowodoro-2-o-metoksyfenylo-5-okso-3-furano- karboksylowego w 50 ml THF w temperaturze 20-25°C. Po uplywie dalszych 45 minut dodaje sie powoli 10 ml wody w celu rozlozenia nadmiaru boroetanu, a nastepnie 50 ml nasyconego roztworu weglanu potasu. Mieszanine wytrzasa sie dobrze i pozostawia do rozdzielenia. Faze wodna ekstra¬ huje sie 250 ml octanu etylu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa 50 ml nasyconej solanki, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha, otrzymujac 18,0 g /4,5-trans/-czterowodoro-4- hydroksymetylo-5-o-metoksyfenylofuran-2-onu w postaci gestego bezbarwnego oleju, który jest w zasadzie czysty wedlug TLC i NMR.Przyklad IV. Przyklad ten ilustruje selektywna redukcje laktolu o wzorze 4 do laktolu o wzorze 2a 35,3 ml 1,23 m roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w toluenie dodaje sie w ciagu 15 minut do mieszanego roztworu 4,5 g /4,5-trans/-czterowodoro-4-hydroksymetylo-5-o-metoksy- fenylofuran-2-onu w 20 ml toluenu i 4 ml 1,2-dwumetyoksyetanu i chlodzi do temperatury -60°C do -70°C w atmosferze argonu. Powyzsza redukcje mozna tez prowadzic w temperaturze 0-5°C, lecz ze zmniejszona wydajnoscia. Po uplywie 20 minut dodaje sie 6 ml metanolu i pozostawia sie miesza¬ nine reakcyjna do osiagniecia temperatury pokojowej. Nastepnie dodaje sie 50ml nasyconej solanki i 100 ml octanu etylu i mieszanine miesza energicznie w ciagu 15 minut. Nierozpuszczona substancje usuwa sie droga saczenia przez ziemie okrzemkowa. Fazy rozdziela sie, a faze wodna ekstrahuje sie 50 ml octanu etylu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siaczanem magnezu, odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z toluenu, otrzymujac 4,18 g /2,3-trans/-cztero- wodoro-5-hydroksy-3-hydroksymetylo-2-o-metoksyfenylofuranu w postaci bialej, krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnienia 110-111°C (mieszaniana C5 epimerów) o zadowalajacej czystosci do dalszego stosowania, wedlug spektroskopii NMR.Przyklad V. Przyklad ten ilustruje wytwarzanie erytro-diolu o wzorze3.Mieszanine 61,4 g bromku/4-karboksybutylo/-trójfenylofosfoniowegoi 31,0 g Ill-rz. butano- lanu potasu w 500 ml suchego toluenu ogrzewa sie do temperatury 90°C w ciagu 30 minut, otrzymujac wisniowo-czerwony roztwór ylidu. 210 ml tego roztworu dodaje sie nastepnie do roztworu 4,18 g /2,3-trans/-czterowodoro-5-hydroksy-3-hydroksymetylo-2-o-metoksy-fenylofu- ranu w 50 ml suchego czterowodorofuranu w atmosferze argonu. W wyniku reakcji otrzymuje sie in situ dwupotasowa sól erytro-4-hydroksy-3-hydroksymetylo-4-o-metoksyfenylobutyraldehydu, która wchodzi w reakcje z ylidem. Analiza TLC wykazuje, ze reakcja dobiega konca po uplywie 10 minut. Nastepnie energicznie mieszajac dodaje sie 220 ml wody. Fazy rozdziela sie, a faze wodna czterokrotnie ekstrahuje sie porcjami po 100 ml eteru. Ekstrakty i stala interfaze odrzuca sie. Faze wodna zakwasza sie do wartosci pH 4 za pomoca nasyconego roztworu kwasu szczawiowego i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty odparowuje sie do sucha. Biala substancje stala przemywa sie octanem etylu i substancje stala odrzuca sie. Przemywki ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 250 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu.Wyciagi wodne ponownie zakwasza sie do wartosci pH 5 za pomoca nasyconego roztworu kwasu szczawiowego, a wytracony osad ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 250 ml octanu etylu. We wszystkich ekstrakcjach stala interfaze usuwa sie droga saczenia. Wyciagi octanu etylu odparowuje sie, a pozostalosc suszy droga azeotropowej destylacji z toluenem. Otrzymuje sie 2,8 g kwasu erytro-5-(Z)-9-hydroksy-8-hydroksymetylo-9-o~metoksyfenylo-5-nonenowego w postaci bezbar¬ wnego oleju; NMR /400 MHz/: 1,50 /6H, m/, 2,22 /9H, m/, 3,9 /3H, s/, 4,0 /2H, m/, 5,3 /3H, m/, 7,1/4H, m/,9,5/lH,brs/.8 144 623 Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladach IH-V, lecz wychodzac ze zna¬ nego kwasu /2,3-trans/-czterowodoro-5-okso-2-fenylo-3-furanokarboksylowgo, mozna otrzymac kwas 5/Z/-ertytro-9-hydroksy-8-hydroksymetylo-9-fenylononenowego w postaci gestego oleju; NMR /400 MHz/: 1,4-2,2 /7H, m/, 2,86 /2H, t,J = 7Hz/, 3,68 /2H, d/, 4,8 /3H, br s/, 4,99 /1H, d, J = 3,6 Hz/, 5,2-5,6 /2H, m/, 7,33 /5H, s/.Mozna wyodrebnic nastepujace zwiazki posrednie:/i/ /4,5-trans/-czterowodoro-4-hydroksy- metylo-5-fenylofuran-2-on, oraz /ii/ /2,3-trans/-czterowodoro-5-hydroksy-3-hydroksy-metylo-2-/fenylofuran (mieszanina C5 epimerów).Przyklad VII. Przyklad ten ilustruje cyklizacje erytro-diolu o wzorze 3 do dioksanu o wzorze 1 Roztwór 2,8 g kwasu erytro-5/Z/-9-hydroksy-8-hydroksymetylo-9-o-metoksyfenylo-5-none- nowego w 10 ml 2,2-dwumetoksypropanu traktuje sie 0,05 g kwasu p-toluenosulfonowego. Po uplywie 1 godziny dodaje sie 10 ml eteru i 0,1 ml trójetyloaminy. Rozpuszczalniki odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml eteru. Roztwór przemywa sie trzykrotnie porcjami po 10 ml wody, a nastepnie 10 ml nasyconej solanki, po czym suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje Oleista pozostalosc ekstrahuje sie wrzaca benzyna (60-80°C) i roztwór pozostawia do ostygniecia.Otrzymuje sie 0,7g kwasu 5/Z/-7-/2,2-dwumetylo-4-o-metoksyfenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo/- heptenowego w postaci bialej krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnienia 112-114°C, o zadowalajacym widmie NMR: 1,55 /6H, d/, 2,25 /2H, t/, 1,1-2,7 /7H, m/, 3,6-4,3 /2H, m/, 3,85 /3H, s/, 5,1-5,6 /3H, m/, 6,8-8,0 /4H, m/, 10,3 /1H, br/.Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VII, lecz wychodzac z kwasu 5/Z/-erytro-9-hydroksy-8-hydroksy-metylo-9-fenylononenowego, otrzymuje sie kwas 5/Z/-7- /2,2-dwumetylo-4-fenylo-l,3-dioksan cis-5-ylo/-heptenowy w postaci substancji stalej o tempera¬ turze topnienia 86-86,5°C. (po przekrystalizowaniach z heksanu).Przyklad IX. Postepujac analogicznie do przykladówIII, IV, V i VII otrzymuje sie zwiazki o wzorze Ib zebrane w ponizszej tabali, poprzez odpowiednie posrednie diole o wzorze 3, aldehydy o wzorze 2, laktole o wzorze 2a, laktony o wzorze 4 i kwasy karboksylowe o wzorze 5.Tabela Nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Ra metyl metyl metyl metyl izopropyl etyl etyl 2-chlorofenyl 2-metylofenyl 2-etylofenyl 3-fluorofenyl 3-chlorofenyl 3-metylotiofenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 4-metoksyfenyl 3,4-metyleno- dioksyfenyl 3,4-/metyleno- oksymetylen/ picciometylen (Ra =Rb) szesciometylen (Ra +Rb) /3-metylo/-piccio- metylen (Ra + Rb) Rb metyl metyl metyl H H etyl etyl H H H H H H H H H H H Pierscien benzenowy B 3-fluorofenyl 3-chlorofenyl 2-metylofenyl fenyl fenyl fenyl 2-fluorofenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl144 623 9 Przyklad X. przyklad ten ilustruje izomeryzacje kwasu cis- do trans-parakonowego o wzorze 5.Mieszanine 1,0 g kwasu /2,3-cis/- i /2,3-trans/-czterowodoro-2-o-metoksyfenylo-5-okso-3- furanokarboksylowego i 0,15 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 20 ml toluenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Goracy roztwór pozostawia sie do ochlodze¬ nia, przy czym powstaje krystaliczny osad wzbogacony w kwas /2,3-trans/-czterowodoro-2-o- metoksyfenylo-5-okso-3-furanokarboksylowy, jak stwierdzono za pomoca spektroskopii NMR.Przyklad XI. Przyklad ten ilustruje wytwarzanie optycznie czynnej postaci zwiazku o wzorze 1. /i/ 61,2 g roztworu d-efedryny w 150 ml goracego octanu etylu dodaje sie do roztworu 87,6 g kwasu /2,3-trans/-czterowodoro-2-o-metoksyfenylo-5-okso-3-furanokarboksylowego w 350 ml goracego octanu etylu. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej w ciagu 2 godzin i otrzymana krystaliczna sól oddziela sie droga saczenia, uzyskujac 62 g stalej substancji o 25[a]o — + 40,2° (metanol). Substancje te przekrystalizowuje sie dwukrotnie z octanu etylu, otrzymujac 48 g optycznie czystej substancji stalej o 25[ct]d — + 50,3° (metanol). Substancje te wprowadza sie do 1 litra octanu etylu i 150 ml 2 m kwasu solnego. Warstwe octanu etylu przemywa sie dwukrotnie porcjami po 100 ml solanki, az do uzyskania w przemywkach wartosci pH 2-3, po czym suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml wrzacego toluenu. Nierozpuszczalny material usuwa sie droga saczenia na goraco. Przesacz pozo¬ stawia sie do ochlodzenia, otrzymujac 27,4 g kwasu / + /-/2,3-trans/-czterowodoro-2-o-metoksy- fenylo-5-okso-3-furanokarboksylowego /A/ o 25[ct]d = + 33,0° (metanol). Po przekrystalizowa- niu z toluenu otrzymuje sie substancje o 25[ct]d = +33,8° (metanol) i temperaturze topnienia 125-127°C (rozklad), o 98% czystosci optycznej przez konwersje malej próbki do estru /-/- anylowego i badanie widma 13C NMR. /ii/ Roztwór 97,5 g substancji A w 150 ml suchego czterowodorofuranu chlodzi sie do tempe¬ ratury 15°C i traktuje 500ml roztworu Im boroetanu w czterowodorofuranie w temperaturze 20-25°C. Po uplywie 30 minut reakcja dobiega konca, co stwierdza sie za pomoca analizy TLC.Powoli dodaje sie 200 ml wody w celu rozlozenia nadmiaru boroetanu. Mieszanine zateza sie w prózni, a pozostalosc miesza z 500 ml octanu etylu. Warstwe organiczna przemywa sie kolejno nasyconym roztworem weglanu potasu (2X 100 ml) i nasycona solanka, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, uzyskujac 81,8 g /4,5-trans/-czterowodoro-4-hydroksymetylo-5-o-meto- ksy-fenylofuran-2-onu /B/ w postaci gestego oleju o 25[ct]d = -14,2° (metanol) i o zadowalajacym widmie NMR (d6-aceton): 2,6 /3H, m/, 3,7 /2H, m/, 3,8 /3H, s/, 4,1 /1H, br/, 5,55 /1H, m/, 6,8-7,5 /4H, m/. /iii/ Roztwór otrzymanej wyzej substancji B w 150 ml 1,2-dwumetoksyetanu i 500 ml suchego toluenu chlodzi sie w atmosferze azotu w temperaturze -60°C, po czym powoli dodaje sie 672 ml 1,23 m roztworu wodorku dwuizobutyloglinu. Po uplywie 30 minut dodaje sie 50 ml metanolu i mieszanine pozostawia do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Nastepnie dodaje sie 1 litr 2 m kwasu solnego i 500 ml octanu etylu i mieszanine miesza. Faze wodna oddziela sie i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 500 ml octanu etylu. Faze octanu etylu laczy sie z ekstraktami, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc olej rozpuszcza sie w 500 ml goracego toluenu. Otrzymany roztwór chlodzi, uzyskujac 63,3 g /-/-/2,3-trans/-czterowodoro-5- hydroksy-3-hydroksymetylo-2-o-metoksyfenylofuranu /C/ w postaci bialej substancji stalej o 25[ct]d = -24,2° (metanol) i temperaturze topnienia 110-111°C, o zadowalajacym widmie NMR: 1,5-2,4 /3H, m/, 3,4-4,0 /2H, m/, 3,8 /3H,s/, 4,2-4,8 /2H, br/, 5,25 /1H, m/, 5,6/l H, m/, 6,8-7,9 /4H, m/. /iv/ Roztwór 63,3 g substancji C w 200 ml suchego czterowodorofuranu dodaje sie w tempera¬ turze pokojowej do czerwonego roztworu ylidu (otrzymanego przez ogrzewanie 505 g bromku 4-karboksybutylo-fosfoniowego i 255,5 g Hl-rz.-butanolanu potasu w 2 litrach suchego toluenu w temperaturze 90° w atmosferze azotu). Otrzymana czerwona mieszanine zawierajaca sól dwupota- sowa /-/-erytro-4-hydroksy-3-hydroksymetylo-4-o-metoksyfenylobutyraldehydu in situ, miesza sie w ciagu 20 minut, przy czym po uplywie tego czasu analiza TLC wskazuje na zakonczenie reakcji. Dodaje sie 1 litr wody, rozdziela fazy, a faze wodna ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 500 ml octanu etylu. Ekstrakty odrzuca sie. Faze wodna zakwasza sie do wartosci pH 4 przez10 144 623 dodanie kwasu szczawiowego, po czym ekstrahuje octanem etylu. Polaczone wyciagiprzemywa sie nasycona solanka, suszy siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z 100 ml octanu etylu, a stala substancje usuwa droga saczenia. Przesacz odparowuje sie, otrzymujac 65,9 g kwasu A/^i7tro-5/Z/-9-hydroksy-8-hydroksymetylo-9-o-metoksyfenylo-5-nonenowego /D/ w postaci lepkiego oleju o 25[a]o = -61° (metanol), o widmie NMR zasadniczo takim samym, jak w przykladzieV. /v/ Mieszanine 2,0g substancji D i 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml 2,2- dwumetoksypropanu miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie 1 ml trójetyloaminy i 10 ml eteru i mieszanine odparowuje sie. Pozostalosc ekstrahuje sie 30 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie dwukrotnie porcjami po 10 ml wody, suszy siarczanem magnezu i odparowuje.Otrzymany jako pozostalosc olej oczyszcza sie na 30 g krzemionki, stosujac jako eluent 25% obj. octanu etylu w toluenie i otrzymuje 1,5 g kwasu A/-/5-/Z/-7-/2,2-dwumetylo-4-o-metoksyfenylo- l,3-dioksan-cis-5-ylo-/-heptenowego w postaci lepkiego oleju o 26[o|d=-127,6° (octan etylu), o widmie NMR zasadniczo takim samym jak w przykladzie VII.Przyklad XII. Przyklad ten ilustruje wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 antagonizowania tromboksanu.Zbadano wlasciwosci antagonizowania dzialania tromboksanu A2 dla zwiazków o wzorze 1 przez okreslenie wartosci pA2, zestawionych w ponizszej tabeli. W tabeli Z oznacza ugrupowanie -/CHz/n A.Y.CO.Rcze wzoru 1 i ma znaczenie podane na koncu tabeli.Do badania zastosowano znany model paska aorty królika opisany przez Piper I Vane (Nature, 1969,223,29-35), stosujac jako agonist swiezo przygotowana próbke tromboksanu A2, wytworzona przez dodanie 25 mikrogramów kwasu arachidonowego do 250 mikrogramów cytry- nianowanej plazmy królika i pozostawienie mieszaniny do calkowitej agregacji w ciagu 90sek. przed uzyciem.Tabela Nr 1 Ra 2 Rb 3 podstawniki pierscienia B 4 Z 5 pA2 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13 14 15 16 17 18 20 22 Me 23 24 25 26 27 28 29 30 Heksyl 31 32 33 34 35 Me Me Me Et Me H Me PhCH2 -pentametylen Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Pr -tetnunetylen -trimetylen -hekiametylen Bu Ph Et Et Ph 4-Cl-Ph 4-F-Ph Me Me Me Et Me H Me H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H Pr Bu Me H H Et H H H brak brak brak brak 2-Mc brak brak brak brak 2-C1 2-F 2-MeO 2-izopropyl 2-Et 2,6-F, 3-F 4-Me 3-a 4-F H H H H H H H H brak 2-Me brak brak brak A B C A A A D A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A 6,28 5,8 5,21 6,19 6,49 6,3 5,5 6,8 ta 6,08 6,6 6,01 6,15 6,32 5,56 6,42 5,69 6,41 5,29 6,05 6,73 6,23 6,05 6,12 6,31 5,81 6,20 5,49 6,17 5,7 6,36 6,02144 623 11 Nr 1 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 89 90 91 92 93 94 Ra 2 2-Cl-Ph 3-Cl-Ph 2-Me-Ph 4-Me-Ph 4-N02-Ph 4-Mco-Ph 3-Br-Ph 1-naftyl 2-naftyl 3-Me-Ph 3,4-Cl2-Ph 4-CFa-Ph 3-CFa-Ph 3-MeO-Ph 2-F-Ph 2-MeO-Ph 4-Br-Ph 4-CN-Ph 3-F-Ph 2-CF3-Ph 4-McS-Ph 3-HO-Ph 4-CHaCONH-Ph F5-Ph 3,4-OCH20-Ph 2,4-Me2Ph 3,4-CH2OCH2-Ph izopropyl pentyl oktyl 2-Cl-Ph 2-Me-Ph Et CF3 CF3 H C1CH2 CICH2CH2 H Me H Et Me Me Me Me Me Me Me Me Et Et CICH2 -CH2CH2CHMeCH2CH2- -CH^H^HMeCH^H^ winyl 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph Rb 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Et CF3 H CF3 H H H Me H Et Me Me Me Me Me Me Me Me Et Et H H H H podstawniki pierscienia B 4 brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak 2-F 2-MeO 2-F brak brak brak brak brak 2-Me brak brak brak 2-F 2-Et 2-Et 2 Et brak 2-OH brak brak brak brak brak brak brak brak brak brak Z 5 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A E E E F F E G H A A A A A B A A A A pA2 6 6,22 6,70 6,41 6,25 6,24 6,01 6,44 6,63 6,49 5,95 6,52 5,91 6,60 5,98 5,95 5,86 5,95 5,65 5,85 6,04 6,02 6,17 5,59 6,4 6,06 6,26 5,93 5,9 5,37 6,2 6,26 5,5 6,17 6,97 6,52 6,29 6,46 5,81 6,23 6,03 5,59 6,47 6,13 6,02 5,69 6,11 5,48 7,08 5,59 postac /+/ 6,5 postac/-/ 6,48 5,15 postac /+/ 5,77 6,45 /izomer 1/ 5,95 /izomer 2/ 5,81 6,62 /izomer/+/ 5,65 //-/-izomer/12 144 623 Uwagi /i/ Z ma nastepujace znaczenie A -CH2. CH = CH. /CH2/3. CO2H B -CH2. CH = CH. /CU2/3. CO2CH3 C -CH2. CH = CH. /CH2/4. C02H D -CH2CH2- CH = CH. /CH2/2. C02H E -CH2. CH = CH. /CH2/3. CO.NH. SO2CH3 F -CH2. CH = CH. /CH2/3. CO. NH. S02. CH2CH3 G-CHa. CO = CH./CH2/3. CO. NH. SO2. CH/CH3/2 /ii/ W znaczeniach A-G atomy wegla przylaczone do podwójnego wiazania maja wzajemna stereochemic cis. /iii/ Me, Et i Ph oznaczaja odpowiednio metyl, etyl i fenyl.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych erytro-diolu o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe polimetylenowa o 2-5 atomach wegla ewentualnie podstawiona rodnikiem /1-4C/- alkilowym, pierscien benzenowy B ewentualnie zawiera jeden lub dwa podstawniki, takie jak atomy chlorowca, rodniki /l-6C/-alkilowe, grupy /l-6C/-alkoksylowe lub hydroksylowe, Rf oznacza grupe hydroksylowa, a grupy hydroksylowe i hydroksymetylowe wykazuja konfiguracje wzgledna cis, znamienny tym, ze pochodne erytro-4-hydroksy-3-hydroksymetylo-4-fenylobuty- raldehydu o wzorze 2, w którym pierscien benzenowy B ma znaczenie wyzej podane, a grupy hydroksylowe i hydroksymetylowe wykazuja wzgledna konfiguracje cis, albo ich sole z metalami alkalicznymi poddaje sie reakcji z ylidem o wzorze /RdAP = CH.Y.CO.Q, w którym Rd oznacza rodnik /l-6C/-alkilowy lub arylowy, Q oznacza grupe -OM, w której M oznacza atom metalu alkalicznego, a Y ma znaczenie wyzej podane, po czym mieszanine reakcyjna zakwasza sie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna butyraldehydu o wzorze 2 wytwarzana in situ z odpowiednego /2,3-trans/-czterowodoro-3-hydroksymetylo-5-hydroksy-2- fenylofuranu o wzorze 2a, w którym pierscien benzenowy B ma znaczenie podane w zastrz. 1.144623 (CH2)n.A.Y.C0.Rc WZ0R1 WZÓR 1b HOCH2 HO" o/^^CHO B WZÓR 2144623 oCH2OH WZÓR 2a HOCH2% /CH2.CH=CH.Y.C0.Rf WZÓR 3 XaOCH,-v ^CH,.CH=CH.Y.CO.Rf ¦2 'w-^2 XbO WZÓR 3a144623 osCH20H WZÓFU o*C02H WZÓR 5a PL PL
Claims (2)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych erytro-diolu o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe polimetylenowa o 2-5 atomach wegla ewentualnie podstawiona rodnikiem /1-4C/- alkilowym, pierscien benzenowy B ewentualnie zawiera jeden lub dwa podstawniki, takie jak atomy chlorowca, rodniki /l-6C/-alkilowe, grupy /l-6C/-alkoksylowe lub hydroksylowe, Rf oznacza grupe hydroksylowa, a grupy hydroksylowe i hydroksymetylowe wykazuja konfiguracje wzgledna cis, znamienny tym, ze pochodne erytro-4-hydroksy-3-hydroksymetylo-4-fenylobuty- raldehydu o wzorze 2, w którym pierscien benzenowy B ma znaczenie wyzej podane, a grupy hydroksylowe i hydroksymetylowe wykazuja wzgledna konfiguracje cis, albo ich sole z metalami alkalicznymi poddaje sie reakcji z ylidem o wzorze /RdAP = CH.Y.CO.Q, w którym Rd oznacza rodnik /l-6C/-alkilowy lub arylowy, Q oznacza grupe -OM, w której M oznacza atom metalu alkalicznego, a Y ma znaczenie wyzej podane, po czym mieszanine reakcyjna zakwasza sie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie pochodna butyraldehydu o wzorze 2 wytwarzana in situ z odpowiednego /2,3-trans/-czterowodoro-3-hydroksymetylo-5-hydroksy-2- fenylofuranu o wzorze 2a, w którym pierscien benzenowy B ma znaczenie podane w zastrz. 1.144623 (CH2)n.A.Y.C0.Rc WZ0R1 WZÓR 1b HOCH2 HO" o/^^CHO B WZÓR 2144623 oCH2OH WZÓR 2a HOCH2% /CH
- 2.CH=CH.Y.C0.Rf WZÓR 3 XaOCH,-v ^CH,.CH=CH.Y.CO.Rf ¦2 'w-^2 XbO WZÓR 3a144623 osCH20H WZÓFU o*C02H WZÓR 5a PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838330120A GB8330120D0 (en) | 1983-11-11 | 1983-11-11 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL250365A1 PL250365A1 (en) | 1985-12-17 |
| PL144623B1 true PL144623B1 (en) | 1988-06-30 |
Family
ID=10551607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984250365A PL144623B1 (en) | 1983-11-11 | 1984-11-09 | Method of novel derivatives of erythrodiole |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4723037A (pl) |
| EP (3) | EP0304138B1 (pl) |
| JP (1) | JPS60123444A (pl) |
| KR (1) | KR920010180B1 (pl) |
| AT (3) | ATE73134T1 (pl) |
| AU (1) | AU587962B2 (pl) |
| CA (1) | CA1283926C (pl) |
| CS (1) | CS251777B2 (pl) |
| DD (1) | DD231351A5 (pl) |
| DE (3) | DE3485065D1 (pl) |
| DK (1) | DK535584A (pl) |
| ES (2) | ES8607897A1 (pl) |
| FI (1) | FI88029C (pl) |
| GB (1) | GB8330120D0 (pl) |
| GR (1) | GR80833B (pl) |
| HU (2) | HU196595B (pl) |
| IE (1) | IE57771B1 (pl) |
| IL (1) | IL73373A (pl) |
| NO (1) | NO158671C (pl) |
| NZ (1) | NZ210160A (pl) |
| PL (1) | PL144623B1 (pl) |
| PT (1) | PT79477B (pl) |
| SU (1) | SU1480760A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA848472B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8511891D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Alkenoic acids |
| DK212786A (da) * | 1985-05-10 | 1986-11-11 | Ici Plc | 1,3-dioxanethere |
| GB8511894D0 (en) | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Phenol derivatives |
| EP0201352B1 (en) * | 1985-05-10 | 1992-06-24 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkene derivatives |
| GB8511890D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Benzene derivatives |
| GB8611174D0 (en) * | 1986-05-08 | 1986-06-18 | Ici Plc | Amide derivatives |
| GB8626297D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8626296D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB8709794D0 (en) * | 1987-04-24 | 1987-05-28 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| US5248780A (en) * | 1988-02-16 | 1993-09-28 | Imperial Chemical Industries, Plc | Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives |
| GB8901201D0 (en) * | 1988-02-16 | 1989-03-15 | Ici Plc | Pyridine derivatives |
| GB8814340D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Ici Plc | Process |
| GB9021571D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| WO2002085833A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Kuraray Co., Ltd. | Processes for preparation of optically active 2-benzyl- succinic acid and optically active 2-benzylsuccinic acid monoamides |
| PL1976509T3 (pl) * | 2006-01-18 | 2015-07-31 | Evolva Sa | Modulatory PPAR |
| EP2120567A4 (en) * | 2007-01-18 | 2011-11-09 | Evolva Sa | PRODRUGS OF SUBSTITUTED 1,3-DIOXANES AND THEIR USES |
| US8486994B2 (en) * | 2007-01-18 | 2013-07-16 | Evolva Sa | Prodrugs of substituted 1,3-dioxanes and their uses |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8310407D0 (en) * | 1982-05-12 | 1983-05-25 | Ici Plc | 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids |
-
1983
- 1983-11-11 GB GB838330120A patent/GB8330120D0/en active Pending
-
1984
- 1984-10-22 IE IE2718/84A patent/IE57771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-30 ZA ZA848472A patent/ZA848472B/xx unknown
- 1984-10-30 IL IL73373A patent/IL73373A/xx unknown
- 1984-11-05 GR GR80833A patent/GR80833B/el unknown
- 1984-11-05 CA CA000467020A patent/CA1283926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 EP EP88201967A patent/EP0304138B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 EP EP88201968A patent/EP0304139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 DE DE8888201968T patent/DE3485065D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 EP EP84307659A patent/EP0142323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 DE DE8484307659T patent/DE3481513D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-06 AT AT88201967T patent/ATE73134T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 AT AT88201968T patent/ATE67195T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 AT AT84307659T patent/ATE50772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 DE DE8888201967T patent/DE3485550D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-08 DD DD84269266A patent/DD231351A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 FI FI844394A patent/FI88029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-08 ES ES537543A patent/ES8607897A1/es not_active Expired
- 1984-11-08 CS CS848505A patent/CS251777B2/cs unknown
- 1984-11-09 PL PL1984250365A patent/PL144623B1/pl unknown
- 1984-11-09 PT PT79477A patent/PT79477B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 DK DK535584A patent/DK535584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-09 AU AU35266/84A patent/AU587962B2/en not_active Ceased
- 1984-11-09 NZ NZ210160A patent/NZ210160A/xx unknown
- 1984-11-09 SU SU843818449A patent/SU1480760A3/ru active
- 1984-11-09 HU HU84116A patent/HU196595B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 NO NO844481A patent/NO158671C/no unknown
- 1984-11-09 HU HU844175A patent/HU196162B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 US US06/670,016 patent/US4723037A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-10 KR KR1019840007065A patent/KR920010180B1/ko not_active Expired
- 1984-11-12 JP JP59236882A patent/JPS60123444A/ja active Pending
-
1986
- 1986-01-16 ES ES550952A patent/ES8703447A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-27 US US07/113,153 patent/US4900846A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL144623B1 (en) | Method of novel derivatives of erythrodiole | |
| CA1268772A (en) | (4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyde derivatives | |
| JP3030157B2 (ja) | シクロヘキサントリオール誘導体 | |
| CZ287168B6 (en) | Process for preparing 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 esters and intermediates for this preparation process | |
| US5684046A (en) | Hydrogenated naphthalenes and related LTB4 antagonists | |
| DK175193B1 (da) | Propoxybenzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| JPH0148272B2 (pl) | ||
| CA1258863A (en) | Cyclohexane derivatives | |
| US4895962A (en) | 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes | |
| HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
| JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
| US5072008A (en) | Manufacture of lactol derivatives | |
| JPS6135194B2 (pl) | ||
| US4152334A (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| JP2989712B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体、その製法および血圧降下剤 | |
| RU2058979C1 (ru) | Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе | |
| IE914332A1 (en) | Substituted dibenzoxa-thiocinones, -12-oxides and¹-12,12-dioxides, a process for their preparation and their¹use in medicaments | |
| HU184513B (en) | Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives |