Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, dwupierscieniowych pochodnych pi¬ perydyny o ogólnym wzorze 1, w którym grupa -A1=A2-A*=A4- oznacza dwuwairtosciowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- lub -CH=CH- -CH=N-, w których to rodnikach 1 lub 2 atomy wodoru moga byc zastapdone jednakowymi lub rosnymi podstawnikami, takimi jak atomy chlo¬ rowców, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy al- koksylowe albo grupy hydroksylowe, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik cy- kloalkilowy, rodnik arylowy, nizszy rodnik alki¬ lowy podstawiony rodnikiieim arylowym, albo rod¬ nik dwufenylometylowy, przy czym R1 jako rod¬ nik arylowy oznacza rodnik fenylowy, ewentual¬ nie majacy 1 lub 2 podstawniki, takie jak ato¬ my chlorowców, nizsze (rodniki alkilowe, nizsze gru¬ py alkoksylowe lub grupy trójfluorometylowe, albo oznacza grupe tienylowa, ewentualnie podstawio¬ na chlorowcem lub inizszym rodnikiem alkilowym, albo oznacza grupe furylowa, ewentualnie podsta¬ wiona nizszym rodnikiem alkilowym, lub tez ozna¬ cza grupe piirydynylowa, piraizynylowa, tiazolilo- wa albo rodnik naftylowy, R2 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodndk alkilowy, a L oznacza gru¬ pe o wzorze 2, w którym symbole r i s sa jed¬ nakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza liczbe zero lub liczibe calkowita 1—6 i jeden albo dwa atxxmy wodoru w dwuwartoscdowym rodniku 2 -CsH2s- moga byc zastapione niezaleznie od sie¬ bie grupami hydroksylowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi, rodnikami fenylowymi albo chlo- rowcofenylowymi, T oznacza podstawnik o symbo- 5 u -Y- albo grupe o wzorze -Z-C/=X/-Y'- przy czym Y oznacza atom tlenu, bezposrednie wiazanie lub grupe o wzorze =NR8, w którym R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza gru¬ pe alkilokarbonylowa, grupe furylokarbonylowa, 10 grupe o wzorze Ar2-nizszy alkil albo Ar2-karbo- nyl, w których to wzorach Ar2 oznacza rodnik fe¬ nylowy, ewentualnie majacy do trzech podstawni¬ ków jednakowych lub róznych, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nitrowe, cyjano- 15 we, trójfluorometylowe, nizsze grupy alkilowe, al¬ koksylowe lub alkilotio, grupy merkapto, grupy aiminowe lub karboksylowe, nizsze grupy mono- lub dwuaikiloaminowe, nizsze grupy alkokisykarbo- nylowe lub alkilokarbonylowe, Y' oznacza atom 20 tlenu, grup^ =NH lub bezposrednie wiazanie, X oznacza atom tlenu, atom siarki albo grupe o wzorze =NR4, w którym R4 oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy rodnik alkilowy, a Z oznacza atom tlenu, bezposrednie wiazanie lub grupe o wzorze 25 =NR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, zas L1 we wzorze 2 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, grupe cyjano¬ wa, ilzocyjanianowa, izotiocyjaniainowa, tienylokar- bonylowa, cykloalkilowa, naftyiowa lub wyzej opi- 30 sana grupe Ar2, albo grupe Ar2-isulfonylowa, w 145 710145 710 której Ar2 ma wyzej podane znaczenie, parzy czym gdy r oznacza zero, wówiazas L1 moze tez oznaczac nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe Ar2-alkeny- Ifoj^C w~ 4stórej ^Ar2 ma wyzej podane znaczenie, 1allt0 liiiz^za Tgjfcui^ l alkiilcyw^a podstaiwioina dwiema jnizszymi grupami alkoksylowymi, albo tez L1 ozna¬ cza A grupe, o syimifeolu Het, który oznacza grupe | pfrydynyjpw^a, 'eWentualnie zawierajaca 1 lub 2 Ifectóal&awe aibo Trózne podstawniki, takie jak ato¬ my chlorowców, grupy aminowe, nizsze grupy al¬ kilowe lub alkoksylowe, grupe tlenku pirydynylo- wego, ewentualnie podstalwiona grupa mitrowa, gru¬ pe pirymddynyloiwa, ewentualnie majaca 1 lub 2 jednakowe albo rózne podstawniki, takie jak ato¬ my chlorowców, grupy amiiinowe i nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, grupe pirydazymylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alki¬ lowym lub atomem chlorowca', grupe pirazynylo- wa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa aminowa lub nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, grupe tienylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub nizszym rodnikiem alki¬ lowym, grupe furylowa, ewentualnie podstawio¬ na nizszym rodnikiem alkilowym lub atomem chlorowca, grupe piroililowa, ewentualnie podsta¬ wiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe tia- zoliilowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodni¬ kiem alkilowym, nizsza grupa alkoksykarbonylowa lub grupe o wyzej opisanym symbolu Ar2, grupe tefcrazoltiilowa, ewentualnie podstawiona nizszym axdnikiem alkilowym, grupe imidiazodilowa, ewen¬ tualnie majaca 1 lub 2 jednakowe lub rózne pod¬ stawniki, takie jak nizsze rodniki alkilowe lub grupy nitrowe, grupe 4,5-diihydro-5-keto-lH-tetra- zoMowa, ewentualnie podstawiona nizszym rod- nikdem alkilowym, grupe chkiiolnjnylowa, ewentual¬ nie podstawiona grupa hydroksylowa lub nizszym rodnikiem alkilowym, grupe ftalazynylowa, ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe morfolinylowa, grupe 21,3-dihydro-3-keto-4H-benzo- ksazynyiowa, grupe B,3-dihydro-l,4Hbenzodioksyny- lowa, grupe dioksanylowa, grupe 2-keto-2H-l-foen- zopiranylowa, grupe 4-ketx-4tH-l-benzopiirany- lowa, grupe 2,4^mydro-2i,4-dwuketo-,3/lH/-piry- midyinylowa, grupe 4-keto-2/lH/ipirymidynylo- wa, grupe 2-keto-3-oksazoilidynyloiwa lub gru¬ pe indoliiowa, albo tez Het oznacza grupe o wzorze 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h lub 3i, przy czym X2 we wzorach 3.a 3b, 3c i 3ih oznacza atom tlenu lub siarki i we wzorze 3a podstawniki X2 moga byc jednakowe lub rózne, podstawniki R11, R12, R14, R15, R22 i R24 odpowiednio we wzorach 3a, 3c, 3g di 3h oznaczaja atomy wodom lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym we wzorze 3a pod¬ stawniki R11 i R12 moga byc jednakowe lub rózne, podstawniki R1*, R18, R17, R18, R19, R20, R21 i R» odpowiednio we wzorach 3b, 3c, 3d, 3e, 3f i 3g oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe, grupy hydroksylowe, grupy merkapto, nizsze gru¬ py alkoksylowe lub alkilotio albo atomy chlorow¬ ców, przy czym podstawniki R17 i R18 we wzorze 3d oraz podstawniki R19 i R20 we wzorze 3e mo¬ ga byc jednakowe albo rózne, G1 we wzorze 3a oznacza grupe —CH=CH-^CH=CH—, -hS—CH= =CH— albo —N=CH—NH, G2 we wzorze 3d ozna¬ cza grupe -hCH=CH^CH=CH— —S^CH2/2—, —SyCH2/3—, —/CH2^4— lub -^S^CH=CH—, G3 we wzorze 3e oznacza grupe —CH=CH—CH=CH—, —CH2^NH-H,CH2/2—, -hS^CH=CH— lub —N= 5 =CH—CH=CH—, .G4 we wzorze 3i oznacza gru¬ pe —CH2^NH—/CH2^2—, —N=CH-^CH=CH—, -^CH=N^CH=CH— -^CH=CH—N=CH—, —CH=CH-hCH=CH—, -^CH=CH-^CH=N—, -^ST= =CH—N=CH— lub --CH=N-^CH=N—, G5 we 10 wzorze 3 g oznacza grupe —(N=CH-hCH=CH—, ^GH=N-^CH=CH, —CH=0H-^N=CH—, —CH= =CH—CH=N, —CH=CH-hCH=CH, —,N=CH—N= =CH— lub —CH=N-^CH=N— i G6 we wzorze 3ih oznacza grupe -^CH=CH—CH=CH—, -^N= 15 =CH-^CH=CH—, -^CH=N^CH=CH—, —CH= =CH—N=CH—, —CH=CH—CH=N—, —N=CH— —N=CH— albo -^CH=N^CH=iN—, przy czym jeden lub dwa atomy wodoru w tych grupach G1—Gfl albo w pierscieniu benzenowym w gru- 20 pach o wzorach 3b, 3c i 3d moga byc zastapione nizszymi grupami alkilowymi, alkilotio lub alko- ksylowymi albo atomami chlorowca, a jezeli sa zwiazane z atomami azotu, to moga byc zastapione nizszymi rodnikami alkilowymi, zas gdy grupa 25 pa o wyzej opisanym wzorze CH2s przy atomie we- pa o wyzej opisanym wzorze CsH2s przy atomie we¬ gla, który móglby miec odpowiednio podstawnik R11, R12, R17, R18, R19, R20, R21, R22 lub R2*, wów¬ czas podstawniki o tych symbolach sa nieobecne, 30 przy czym: i) gdy L1 oznacza atom wodoru i T oznacza grupe o wyzej opisanym wzorze —Z—C/=X/—Y1, w któ¬ rym Y' ma wyzej podane znaczenie lecz z wyjat¬ kiem bezposredniego wiazania Z oznacza atom 35 tlenu i X oznacza atom tlenu lub siarki, wów¬ czas r we wzorze 2 oznacza liczbe calkowita 1—6, albo ii) gdy L1 oznacza atom chlorowca, grupe izocy- janianowa, izotiocyjanianowa lub wyzej opisana 40 grupe Het zwiazana z wyzej opisana grupa o wzo¬ rze CrH^r przy atomie azotu i gdy r oznacza ze¬ ro wówczas T oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe o wyzej opisanym wzorze —CSX=I—Y' i gdy 45 iii) T oznacza symbol Y lub grupe o wzorze —Z— —C/=X/—Y' a Y lub Y' maja wyzej podane zna¬ czenie lecz z wyjatkiem bezposredniego wiaza¬ nia wówczas s we wzorze 2 oznacza liczbe calko¬ wita 1—6, 50 w zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarza¬ nie fannakologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych zwiazków o wzorze 1 z kwasami lub stere- oizomerów tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 55 ku dzialaja antyhistamdnowo i sa antagonistami se- (rotoniiny totez sa wysoce uzyteczne przy zwalcza¬ niu schorzen alergicznych.Z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 4219659 zna¬ ne sa .pochodne N-heterocyklilo-4-pipe^ydynoamin 60 o wzorze 6, majace równiez dzialanie przeciwhiLsta- minowe. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od tych znanych zwiazków budowa, a zwlaszcza podstawnikiem 4-piperydyny- lowym, który zawsze stanowi dwupierscieniowa 65 VheterocykiLilo/-metylo- lub /heterocykliloZ-hetero-5 145 710 6 grupe, a takze tyim, ze sa równiez siiinymiL anta¬ gonistami serotoniny..W odniesieniu do zwiazków o wzorze 1 okre¬ slenie „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod, okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza nasycone rodniki weglowodorowe o 1—6 atomach wegla, majace lancuch prosty lub rozgaleziony, np. rodnik metylowy, etylowy, 1-metyloetylowy, 1,1- -dwumetyloetylowy, propylowy, 2-metylopropyIo¬ wy, butylowy, pentylowy i heksylowy. Okreslenie „rodnik alkilowy" oznacza wyzej opisane nilzsze rodniki alkilowe oraz ich wyzsze homoiogi o 7— 10 atomach wegla, a okreslenie ,ynizszy rodnik al- kenylowy" oznacza proste lub rozgalezione rod¬ niki weglowodorowe o 2—6 atoniach wegla, takie jak np. 2-propenylowy, 2-butenylowy, 3-butenylo- wy i 2-*pentenylowy. Okreslenie „rodnik cykloal- kilowy" oznacza rodniki takie jak cyklopropylo- wy, cyklobutylowy, cyklopentylowy i cykloheksy- lowy, a okreslenie „nizszy rodnik dwuwartoscio¬ wy" oznacza rodniki o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, majace 1—6 atomów wegla.Jest rzecza oczywista, ze zwiazki zawierajace jako grupe L1 opisana wyzej grupe o symbolu Het, moga zawierac te grupe Het nienasycona lub nasycona czesciowo albo calkowicie.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace grupe Het be¬ daca grupa heterocykliczna podstawiona grupa hy¬ droksylowa, merkapto lub aminowa, moga zawie¬ rac tautomeryczny uklad ketonowo-enolowy lub wiinylogowy, totez moga wystepowac w postaci ke¬ tonowej lub enolowej.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o^wzorze 1 wy¬ twarza sie w ten sposób, ze pochodna piperydyny o wzorze 4, w którym L ma wyzej podane zna¬ czenie, X1 oznacza atom tlenu lub grupe =NH i W oznacza atom chloru lub bromu albo grupe alkoksylowa lub hydroksylowa, poddaje sie w sro¬ dowisku biernego rozpuszczalnika reakcji z dwu- aimina o wzorze 5, w którym R1 i grupa o wzorze —A1=A2—A*=A4 — maja wyzej podane znaczenie.Reakcje te prowadzi sile w srodowisku rozpusz¬ czalnika takiego jak alkohol, zwlaszcza metanol lub etanol, albo takiego jak kwas, korzystnie kwas octowy. Jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym W oznacza grupe hydroksylowa, to reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka odwadniajacego, takiego jak np. kwas polifosforowy lub tlenochlo¬ rek fosforu i ewentualnie w obecnosci zasady, ta¬ kiej jak np. N,N-idwuetylobenzyloam)ina. Otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualmie przepro¬ wadza sie znanymi metodami w jego sól addycyj¬ na z kwasem, zwlaszcza w sól farmakologicznie dopuszczalna.Produkty wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna wyodrebniac z mieszaniny poreakcyj¬ nej i w razie potrzeby oczyszczac dalej stosu¬ jac ogólnie zmane metody.Zwiazki o wzorze 1 maja charakter zwiazków zasadowych, totez moga byc przeprowadzone w farmakologicznie aktywne, ndietoksyczne sole ad¬ dycyjne z kwasatmii. W tym celu, zwiazki te trak¬ tuje sie odpowiednimi kwasami nieorganicznymi albo orgariicznymi, np. kwasami cMorowcowodoro- wymd, zwlaszcza kwasem solnym lub foromowodo- rowym, kwaseim siarkowym, azotowym, fosforno*. wym, octowym, propionowym, hydroksyoctowym, 2-ihydroksypropionowym, pirogronowym, szczawio¬ wym, malonowym, bursztynowym, cis-etylenodwu- 5 karboksylowym-ly2, fumairowym, jablkowym, wino¬ wym, cytrynowym, metanosulfonowym, etaoosulfo- nowym, banzenosuifonowym, 4-metylobenzenosoil- fonowym, cykloheksylosuifaminowym, 2-hydroksy- benzoesowym, 4-amMo-2-hydiroksybenzoesowym itp. io Odwrotnie, z soli mozna' przez dzialanie alkalia¬ mi wytwarzac wolne zwiazki o wzorze 1.Niektóre zwiazki wyjsciowe, stosowane w pro¬ cesach wedlug wynalazku, sa zwiazkami znanymi i moga byc wytwarzane metodami znainyimi ama- 15 logicznymi do znanych, a niektóre sa zwiazkami nowymi i pewne ich sposoby wytwarzania poda¬ no nizej. Na przyklad, zwiazki o wzorze 4, w któ¬ rym X1 oznacza grupe =NH, W oznacza nizsza grupe alkoksylowa, a L i R2 maja wyzej podane 20 znaczenie, mozna wytwarzac na drodze reakcji po¬ chodnej piperydyny o wzorze 7, w którym L ii Rl maja wyzej podane znaczenie, z nizszym alkamo- lem, np. z metanolem lub etanolem, w obecnosci kwasu, np. kwasu solnego. 25 Z wzoru l widjac, ze zwiazki wytwarzane spo- . sobem wedlug wynalazku moga miec kilka asy¬ metrycznych atomów wegla Kaizdy z tych srod¬ ków chirajlnych moze miec konfiguracje R i S, zgodnie z; regulami podanymi przez R. S. Cahn. 30 C Iingold i V. Preleg w Angew. Cham., Int. Ed.Engl., 5, 385, 511 (1956).Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac znanymi metodami. Diastereoizomery mozna rozdzielac me- 35 todamii fizycznymi, takimi jak selektywna krysta¬ lizacja i metodaimi chromatograficznymi, np. roz¬ dzielanie przeciwpradowe, a enaincjomery mozna rozdzielac przez selektywna krystalizacje ich dia- stereoizamerycznych stoM z optycznie czynnymi 40 kwasami.Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne mo¬ zna tez wytwarzac stosujac odpowiednie, stere¬ ochemicznie czyste odmiany izomeryczne produk¬ tów wyjsciowych, o ile reakcja przebiega stere- 43 ospecyficzinie.Jest rzecza oczywista, ze di'astereoizomeryczne racematy cis i trans mozna dalej rozdzielac na izomery optyczne aisi/+/, cils/—/, trans/+/ i trans/—/, stosujac znane metody. Wytwarzanie sitereoizome- 50 rów zwiazków o wzorze 1 wchodzi w zakres wy¬ nalazku.Podane nizej przyklady ilustruja wynalazek. Cze¬ sci podane w przykladach, o ile nie zaznaczono inaczej, stanowia czesci wagowe. W przykladach w I—V .zilustrowano wytwarzanie produktów posred¬ nich, a w dalszych przykladach omówiono wytwa¬ rzanie zwiazków o wzorze 1, przy czyim kazdy z tych zwiazków jest opatrzony kolejnym numerem, podanym w nawiasach. Numery te wykorzystuje 60 sie przy opisywaniu ,prób ilustrujacych aktywnosc tych zwiazków. W niektórych przykladach, po po¬ daniu ilosci otrzymanego zwiazku w czesciach po¬ dano w nawiasach liczby wyrazone w procentach oznaczajace wydajnosc danego procesu w stosun- 65 ku doi wydajnosci) teoretycznej.145 710 A. Wytwarzanie produktów wyjsciowych Przyklad I. a) Miesizanine 302 czesci chlorowodorku estru etylowego kwasu 2-[l-^nylometylo/-4-piperydyny- Hdeno]-octowego i 200 czesci lodowatego kwasu 3 octowego uwodornia sie pod cisnieniem atmosfery¬ cznym, w temtperaturze 24—36°C, w obecnosci 4 czesci tlenku platyny i po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, \ a przesacz odparowuje. Pozostalosc plucze sie eterem dwu- 10 etylowym, alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wyciag suszy sie nad weglanem fcwtasowyim, odparowuje i oleista pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 205 czesci oleistej wolniej zasady w w stanie surowym. 1 czesc tegO' produktu stosuje sie do wytworzenia soli z kwasem solnym. Mianowi¬ cie, produkt ten rozpuszcza sie w eterze dwu¬ etylowym i do roztworu wprowadza gazowy chlo¬ rowodór, powodujac wytracanie sie pólstalej soli. 2< Oddziela sie rozpuszczalnik przez dekantacje, po¬ zostalosc rozpuszcza w mieszaninie 6 czesci etano¬ lu z 4 czesciami eteru dwuetylowego, zaiteza roz¬ twór do 5 czesci i dodaje 12 czesci eteru dwuety¬ lowego, powodujac wytracanie sie pólstalej soli. 25 Oddziela sie rozpuszczalnik przez dekantacje, po¬ zostalosc rozpuszcza w mieszaninie 6 czesci eta¬ nolu z 4 czesciami eteru dwuetylowego, zateza roztwór do 5 czesci i dodaje 12 czesci eteru dwu¬ etylowego, powodujac wytracanie sie stalego pro- 30 duktu. Produkt ten odsacza sie i suszy, otrzymu¬ jac 0,2 czesci chlorowodorku estru etylowego kwa¬ su l-/fenylometylo/-4-piperydynooetowego o tempe¬ raturze topnienia 122,5^1Q7°C. b) Mieszanine 8 czesci chlorowodorku estru. ety- w Lowego kwasu l-/fenylometylo/-4-piperydynoocto- wego ii 80 czesci rozcienczonego roztworu kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica i miesza w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi i odparowuje. Pozostalosc przemywa sie. propano- 40 nem-2, poniojwnie odparowuje rozpuszczalnik % sta¬ la pozostalosc jeszcze raz. przemywa propanonem-2*, odsacza i suszy, otrzymujac 6 czesci chlorowodor¬ ku kwasu l- temperaturze topnienia 137—il45°C. 45 Przyklad II.Przez 5600 czesci chlodzonego lodem etanolu przepuszcza sie 2(350 czesci cihlorowodoru, po czym w ciagu 45 minut wkrapla sie 1500 czesci l-/feny- lonietyio/-pi,perydynoacekttiitryilu-4 i miesza w po- 50 kojowej temperaturze w ciagu 20 godzin. Naste¬ pnie mieszanine odparowuje sie, pozostalosc mie¬ sza z 2400 czesciami acetonitrylu odsacza produkt przemywa go 560 czesciami acetonitrylu i suszy, otrzymujac 2000 czesci (85,7%) chlorowodorku 1- w -/fenylometyla/-4-priperydyn.rat.ainirwrnMnnin \i O-ety- lowegou « W analogiczny sposób wytwarza1 sie równiez dwuchlorowodorek l-/feny(lometylo/^4-piperydyno- etanoimidianianu O^metylowego. eo Przyklad III. 180,0 czesci 2-chloro-3-niitroipirydyny, 122,0 czes¬ ci 2-tiofenometyloaminy, 191,0 czesci weglanu so¬ dowego, 1 czesc jodku potasowego i 810 czesci N,N- ^wumetyloacetamidu miesza sie w temperaturze *$ 100°C w ciagu 1,5 godziny, po czym wlewa do okolo 4000 czesci wody i miesza w pokojowej tem- peraturee w ciagu nocy. Nastepnie odsacza sie osad i suszy go w temperaturze 40°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 251,5 czesci 3-nitro- -N-i/2-t;ienylometylo/-2-pirydyloaminy o temperatu¬ rze topndendai 100°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 'N-Al-fluorofenylometyloiM-na o temperaturze topnienia 76°C, N-/3-nitro-2-pirydynylo/-2-pirydylonietyloamiine o temperaturze topnienia 113,6°C, 4-metyilo-N-yi2hnitrofenyio/^benzyloamiine o tempe¬ raturze topnienia 65°C, N-[,^-metylotfenylo/-metylo]-3-niteo-2-aminopirydy- ne o temperaturze topniendja 80,0—67,3°C, N- [M-fluorofenylo/-metylo}-3-mtro-4-pirydyloamine lo temperaturze topnienia 136,8°C i 4-fluoro-N-/4-metylo-2-nitrofenyloi'-benzyloamine o temperaturze topnienia 99,9°C.Przyklad IV.Do chlodzonej mieszaniny 40 czesci 1-tlenku N- -[/4-fluoox)fenyfloAmetylo]-4-nitiro-3-pkydynoaniiny w 1050 czesciach trójchlorometanu wkrapla. sie mieszajac w temperaturze —10°C—0°C 47 czesci pieciochlorku fosforu, po czym miesza i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie, nie przerywajac mieszania, chlodzi sie, odsacza osad, miies,za go z woda, alka¬ lizuje wodorotlenkiem amionowym i ekstrahuje trójchlorometanem. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc miesza z eterem dwu- izopropylowym, odsacza i suszy, otrzymujac 22,2 czesci N-{^fluorofenylo/-metylo]-4-.nitro-3-pirydy- loaminy o temperaturze topnienia 91,9°C.Przyklad V.Mnetszanine 100 czesci N-[M-metoksyfenylo/-mety- lo]-3-mtro-2-pirydyloaminy, 3 czesci 4J°/o roztworu tiofenu w metanolu i 480 czesci metanolu nasy¬ conego amoniakiem uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym, w temperaturze 50°C, w obecno¬ sci 5 czesci lOP/o palladu na weglu drzewnym.Gdy obliczona ilosc wodoru zostanie wchlonieta, odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje, o- trzymujac 88,4 czesci N2-[/4-metoksyfenylo/-mety- lo]-2,3-dwuaminopirydyny o temperaturze topnie¬ nia 118,1°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: N2-y2-piryidyinylometylo^2,3-dwuaminopirydyine o temperaturze topnienia 134,9°C, Nz-/2-tienylometylo/-2,3-.dwuaminopirydyne o tem¬ peraturze topnienia 92,1°C, N^[/4-metylofenylo/-metylo]-2,3-dwuam]inopi(rydy- ne o temperaturze topnienia 125,1°C, N4-[/4-fluorofenyloi/-metyilo]-3,4-dwuamLnopirydyne o temperaturze topnienia 163,7°C i N8-[^4-fluorofenyloZ-metydo]-3,4-dwuaminopirydyne o temperaturze topnienia 159,6^C.B. Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 Przyklad W.Do 73 czesci kwasu polifosforowego o tempera¬ turze 70°C dodaje sie 2/7 czesoi chlorowodorku fewasu l-i#enyl0metylo/-4-^ pr-zy9 145 710 ló Czym temperatura mieszainiiny wzrasta do 100°C.Nastepnie dodaje sie porcjami, mieszajac, 14 cze¬ sci 1,2-dwaiaTninobenzenu i miesza w temperatu¬ rze 170°C w ciagu 50 iminut, po ozym goraca mie¬ szanine wlewa siie do 300 czesci cieplej wody, al- kaliizuje kwasny roztwór roztworem wodorotlenku potasowego, odsacza wytworzona wolna zasade, przemywa woda i ekstrahuje toójcWorometanem.Wyciag suszy sie, odparowuje i stala pozostalosc przekrystalizowiuje z mieszaniny propanonu-2 z me¬ tanolem, otrzymujac 17 czesci 2^[{iylfenylometylo/- -4-piperydynylo]-metylo]-lH-benziimiidazolu o tem¬ peraturze topnienia 221,5—222°C (zwiazek nr 1).W analogiczny sposób wytwarza sie 2-{[l-/lfenylo- metylo/-4-piiperydynylo]-lH-limidazo[4,5-c]pirydyny o temperaturze topnienia 172,9°C (zwiazek nr 2).Przyklad VII. 27,3 czesci dwuchlorowodoirku l-/fenylometylo/-4- -paperydynoetanoiimiidaniianu Ometyllowego i 14 czesci N-/2-furanylometylo;'-l,2-fenylodwujaniiny w 2/50 czesciach kwasu octowego miesza sie w po¬ kojowej -temperaturze w ciagu nocy, po czym od¬ parowuje, do pozostalosci dodaje slie wody i al- kalizuje weglanem sodowym, a /nastepnie ekstra¬ huje 4-metylopentanonem-2. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc przekrystaliizo- wuje z eteru dwuetylowego, odsacza i suszy, otrzy mujac 15,5 czesci (57f°/o) l-/2-furanylometyIo/-2-[[l- H;tfenylometylo/-4-paiperydynyIo]-metylo]-lH-benizi- mdidazolu o temperaturze topnienia 124,8°C (zwia¬ zek nr 3).W podobny sposób wytwarza sie: 1-fenyio-2- ¦[. [ 1-/fenylometylo/^-piperydynylo]-me¬ tylo]-H-benzimidazol o temperaturze topnienia 141,0°C (nr 4) i 2-[[l-/tfenylometylo/-4-piperydyny- lo]-metylo]-1-yB-pirydynylometyilo/-lH-benzimida- zol o temperaturze topnienia 125,4°C (nr 5).Przyklad VIII. 116,5 czesci chlorowodorku l^/tfenylometylo/-4-pi- perydynoetanoimidanianu O-etylowego i 61,5 cze¬ sci NH./14-nietylofenylo^metylo]-1,2-dwuamiinoben- zenu w 400 czesciach metanolu miesza sie i utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym dodaje sie jeszcze 40 czesci chlorowodorku l-/!fenylometylaM-pdperydynoimida- ¦nianu O-etylowego i miesza dalej w temperaturze warzenia w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszandine odparowuje sie, do pozostalosci dodaje wody i wo¬ dorotlenku amonowego i ekstrahuje trójcMorome- tanem. Wyciag suszy sie, przesacza, oddparowuje i pozostalosc przeferystaliizowuje z acetoniltrylu, o- trzymujac 74,5 czesci (63%) l-[/4-(metylofenylo/- -imetylo]-2-*[[l-iAfenylometylo/-4^piperydynylo]-me- tylo]-lH^benzimadazolu o temperaturze topnienia 124,2?C (nr 6).W analogiczny sposób, stosujac (równowazne ilo¬ sci odpowiednio produktów wyjsciowych, wytwa¬ rza sie równiez: 2-[![l^-fenylametyilo/-4-pixerydynyk)]-metylo]-l-/2- -tienylometyloMH-benzimidazol o temperaturze to¬ pnienia 156,3°C (nr 7), 3-[/4-fluorofenylo/-metyilo]-2-i[(l-yifenylometylo/-4- ^piperydynylo]Hmetylo]-3H-ixn^ - o temperaturze topnienia 103,2^105,8aC (nr 8), i2-[(1-^enylometyloMipiipOTydynylo}^ -piirydynytlometylo/-3H-im'to ó temperaturze topnienia 118,5—flJ20,9°C (nr 0), 3-,/12-furanyiometyio/-2-{,[l-y/ffienyilometylo/-4-pipery- dynylo]-metylo]-3HHimiidazo[4,5-to]pirydyne o tem- 5 peraturze topnienia 118,5—lil9,8°C (nr 10), l-{y4-metoksyfenylo/-metylo}-24i[l-/fenylometylo/- -4-piperydynylo]Hmetylo]-lH-benzimlidazol o tempe¬ raturze topnienia 95,2°C (nr 11), 2- [i [1-/Ifenylometylo/i-4-piiperydynylo]-metylo]- 3Vi2- 10 -ttenylometylio/-3H-imidaiao[4,5^b)pirydyne o tempe¬ raturze topnienia. 115,2°C (inr 12), 3- lo]-metylo]-3H-imiidazo[4,5-b]pirydyne (nr 13), l-/fenylometylo^2-[ [l-yifenylometylo/-4-piperydyny- 15 lo]-metylo]-1'H-benzimdidazol o temperatuirze top¬ nienia 1&0°C (nr 14), 3-[V4-metylofenyIot^metylo]-24 -ipiperydynylo]-metylo ]-3H-imidazol[4,5-Jb] pirydyne i(nr 15), 20 3-([/4-metoksyfenyloA-metylo]-2-[i[l-i/lfenylometylO(/- -4-piperydynylo]Hmetyk]-3H-amidazo[4,5-b]1pirydy- ne o temperaturze topnienia 83,4°C (nr 16), 1- [i/4-fkiorofenyloA4met^^ [[lyifeny- lometylo/-4-pdperydynylo]-metylo]-lH-ibenzmiidazol 25 o temperaturze topnienia 112,6°C (nr 17), l-/3-fairanylometylo^a^[i[l^^ dynylo]Hmetyk]-lH-benzaimidazol o temperaturze topnienia 102,0°C (nr 18), 1-:[/4-fluorofenylo,'-metylo]-5-metylo-2-|[lijflenylo- 30 metyilo/-4-piperydyinylo]-metylo]-1H-benzimddazol lH[M-fluoro(fenyloi/-metylo]-6Hmeteksy-2-iD[lH/lfenylo- metyiloM-piperydynylo ]-metylo]-1H-benzdimidazol o temperaturze topnienia 110°C (nr 20), 35 5-fluoro-2^[i[lT/tfenylomety(lo/-piperydynylo]-mety- lo]-lH-benzimidazol o temperaturze topnienia 206,2°C (nr 21) oraz l-»[yi5-metylo-2-furanylo/Hmetylo]-2- [ [1W!fenylomety- lotM-piperydynylo]-metylo]-lH-ibenziiimidazol o tem- 40 peraturze topnienia 96°C (nr 22).Przyklad IX. 43 czesci chlorowodorku kwasu 1-otfenylometylo/- -4-piperydynooctowego, 31,5 czesci iN8^[y4-fluorofeny- lq/)-metyilo]-2,3-pkydynoamdny, 850 czesci chlorku 45 fosforylu i 20 czesci N,N^dwuetylofenyloaminy mie¬ sza slie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica .zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym odparo¬ wuje. Pozostalosc traktuje sie dwukrotnie mety¬ lobenzenem, odparowujac za kazdym razem, po 50 czym pozostalosc wiewa sie do lodowatej wody i aikalizuje rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie ekstrahuje 2 porcjami dwu- chlorometanu. • Polaczone wyciagi plucze sie woda, suszy przesacza, odparowuje i pozostalosc oczy- 35 szcza ohromatografujac na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego, przy uzyciu jako eluentu mieszani¬ ny trójchilorometainolu z metanolem nasyconym amoniakiem (95:5 objetosciowo). Z czystych frak¬ cji odparowuje sie eluent i pozostalosc przekry- 60 stalizowuje z acetonitrylu, otrzymujac 30 czesci ,(50;2p/o) l-[/4-fluorofeny3oi/Mmetylo]-2-[{l- tylo/-4-piperydynylo ]-metylo] -1H-umiidazo-[4,5-b}pi- rydyny o temperaturze topnienia 140,7°C (nr 23).W sposób analogiczny wytwarza sie: w ln[y4-fluorofenyloi^metylo]-2-.[i[l-yifenylometylo/-4-11 145 710 12 iprijperydyinyio]-metylo]-1H^taidiaizg[4,5-c]pirydyne o temperaturze topnienia 139,1°C (nr 24) i 3-i[/4-fluorofenyiloyM]nety^ -pipexydynyio]Hmetylo]-3H-ijniiidazoi[4,5-c}pkyd o tempeiraituirze topniieinia 116,0°C (nr 25).W sposób analogiczny dio opisanego w przykla¬ dzie • VIII, wytwarza sie. nastepujace zwiazki o wzorze 1: 1-[74-fliuoroifeinylo^-metylo]-2-[{l-ytfenylonietyio/^- -piperydynylo]-metylo]-lH-beinziTndidazol o tempera¬ turze topnienia 127,9°C (nr 34), 2-C[l-/fenylonietylo/-4npiperydynylo]-metylo]-l-/4-tia- zolilometylo/~lH-benzimidazol o temperaturze top¬ nienia 98,3—105,4°C (nr 35), (2:3) fumaran l-[iM-metyiofenyloiA^mieitylo]-2-[/l^me- tylo-4Hpi|perydyinylo/-metylo]-IH-benzimidaaolu o temperaturze topnienia 1®9,2°C (nr 81), l-j[i/4-fluorofenyJicV'Hmetylo]-2-[[1-(^1-metyloetyloM- pi|perydynylo]-metylo]-1H-taidazoi[4,5-c]pirydyne o temperaturze topnienia 116°C (inr 100), (1:3) szczawian 3-[^-fluoiro(fenyloi/Umetylo]-2H[[-l[2- -j®-pirydynylo/-etylo]j4-piperydyinyloi[-metylo ]-3'H- -iimidazo[4,5-b] pirydyny o temperaturze topnienia 143?C (nr 101), (2:5) sizczawiian 4n[4-it[l^[^-fluoirofenyfloyknetyto^ -lH-benzti/midazoilMo-2]-met^^ bainonu-2 o temperaturze topnienia 162°C (nr 102), jednowodzian (1:3) szczawianu l-,[i/4-fluorofenylo/- nmetylo]-2-\ [ [ 1-[2-/2Hpdryidynyloi/-etylo]-4npiperydy- nyloJ-mfetyloJ-lH^benzimidiaizolu o temperaturze to¬ pnienia 138°C (nr 103), 4-[/1-fenylo-lH-benzimidazoliio2/metylo]-pipery- dynoetanol-1 o temperaturze topnienia 112,7°C (inr 106), 4n[![l-[i/4-fluorofenyio/-^^ -2]^metylo]-piperydynoetainoil-l o temperaturze to¬ pnienia 136°C (nr 107), (2:5) szczawian 4-[[l-^4-tiazoQilometylo/,-lH-beinzi- mddazoino-2]-metylo]-piperydyrKetanolu-l o tempe¬ raturze topnienia 1'23—137°C (nr 109), (1:2) szczawian 4-{[yi4-metoksyfenylo^metylo]-lH- ^benziinddazoMlo-2]-metylo]^perydynoetanolu o temperaturze topnienia 149°C ((mr 110), (2:3) fumiaran 4-[{3-/2-pirydyinyiloimetyloi;,-3H-imida- zlo^f4,5-b]piirydynylo-2]-inietyio]Hpiperydynoetanolu- -1 o temperaturze topnienia 150,7°C (nr liii), 4-[i[il-i/lfenylometyloyi-1H-benzimtiidazoli!lo-2 ]-mety- lo]-pi)perydytnoetainol-l o temperaturze topnienia 137,3°C (nr 112), (1:2) szczawian 4-[ [l{i/4-metylofenyW-anetylo]-1H- -benzimidazolilo-2]-metylo]-piperydynoetanolu-l o temperaturze topnienia 167,4°C (nr 113), (2:3) fumaran 4^[[3-[^4-fluorofeny(loi/-metylo]-3H- nimMazoi[4,5-c}pirydynyflo nylokisy/^nietylo]-piiperydyinoetainoliu-l o temperatu- rze topnienia 145,1°C 4-j[[3-[(/4-fluoDX)fenylo/-metylo]-3H-imidaziQ[4,5-b]- -pdxydynylo-2]-metylo]-piiperydynoetaaioil-l o tem¬ peraturze topnienia 116,6°C (nr 115), (1:2) szczawian 4-[[l-[yi4-fluorO(fenylO(/^metyk)]-lH- -benzimi^dazoMo-2]-metylo-a-[/2-(nalftallelnylokByi/,- -metyio]-piperydynoetainolu-l o temperaturze top¬ nienia 153^I°'C (nr 116), jednowodziain dwuchlorowodorku 3-ti4-fluorofeny- lo/-metylo]-2- [[In[2-/2Htienylo/-etylo]-4-piperydyny- lo]-imetylo]-3HHiimidazoj[4,5-b]piirydyny o temperatu¬ rze topnienia 210,5°C (nr 117), pólwodzian (1:2) szczawianu l-y4-fluorofenylo/-nie- tyllo]-2-{i[l-i[2-^2-tienykVLetylo]-4^pliperydynylo]-me- 5 tyio-lH-benzimidazolu o temperaturze topnienia 141,7°C (nr 118), (1:2) szczawian 2-[[lH[3-/4-fluoirOfenoiksyi/^propylo]- -4-piperydynylo ]-metyio]-,!-[M-fluorofenylo/-mety- loJ-lH-benzimiidazolu o temperaturze topnienia io 186„1°C (nr 119), 2- [i [ 1-[i[1VIH-benzimidazalilo-2-metyiLoA-liH-ibenzi- midaaollaJlo-2]imetylo]-4-^iiperydiynylo]-metylo]-3- [Hr-iluorofenyloZ-imetylo]-3H-djmiidazo[4,5-bjpirydy- ne o temperaturze topnienia 247,3°C (nr 138), 15 (1:2) szczawian l-[3-^[j[l-y[2-furanylloimetyloi/-lH- -banzimidazoliilo-2]-metylo ]-1-piperydynyilo]-propy- io]-l,3-dihydro-2H-benzimidazoionu^2 o temperatu¬ rze topnienia 214^-218°C (nr 139), jednowtodziian dwuchJoatowodorku 3^[H-iluorofeny- 20 lov^metylo]-2-j[[l-^2-n^ tylo]-3H-dmidazoi[4,5-b]-;pirydyiny o temperaturze topnienia 167,4^ (nr 142), 4-i[i [3-i[/4-fluorofenylo/-metylo]-3H-iimidazo[4,5-b]pL- rydynylo-2]nmetylo]-N-/l-{metyloetyil'a/-1-piperydy- 25 nopropionamid o temperaturze topnienia 133,9°C (nr 143), (1:2) szczawian l^f/4-fluotnofenylo^ -pi^DpenyloiM-^perydynyilol-imetylo]-1H-benzimii- dazolu o temperaiturze topnienia 120,3°C (nr 144), 30 (2:3) fumarain 4-[[l-[^4-fluoro(fenyloi/.-metylo]-lH- benzimidaizioililo-'2Jnmetylo]-N-/1-metyloetyloiA-1-pti- perydynopropionamiidu o temperaturze topnienia 138,0°C )(nr 145), (2:3) szczawian 3-[i/4-fliuorc^ieny!LcHMmetylo]-2-[i[l-[2- 35 ^fenyiosultaiyloi/-etylo]-4-pi|perydyinyilo ]-tmetylo]- -3H-imidazo[4,5-b]-pirydyny o temperaturze top¬ nienia 159,0°C (nr 146) i (1:2) szcziawian 3-{/4-fluorofenylo/-metylo]-2-[[l-[2- -ytfenylotuot/^tylo]-4-ipi|p^^ 40 dazo[45-b]pirydyny o temperaturze topnienia 199,6°C (nr 147), ¦4-Jj[i3- [i/f4-fluorofenyloZ-metylo]-3H-iimiidazo [4,5-b]pi- rydynylo-2]-metyio]-1-piperydyinoacetamid o tem¬ peraturze topnienia 1530C (inr 148), 45 4-{{l-[/4-fluorcrfenylo/^ -2]-metylo]-l-piperydyinoiaK^tamiijd o temperaturze topnienia 187^C (nr 149), 4h, [t[l -i[/4-fluorofenyloi/Hmetylo] -lLEnbenzimidazolilo- -2]-metylo}-N,N-dwumetyio-a,a-dwufenylo*- 1-pipe- 50 rydynobutyroamid o temiper.alturze topnienia 151,1°C (nr 150), jedinowodzian trójohlorowodorku 6-[2-[4-[[3-/E-fura- nylometyW-3H-iimidazo)[4,5-b]piirydynylo-2]-mety- lo-l-piperydyinylo]-ety]o]-3,7-dwu 55 lo)[3,2-a]pirymfljdynonu-5 o temper^aiturze topnienia 248,2I°C (nr 151), (1:2) szczawian 1- [H-iluorofenyloi/L -7)4Hmetoksyfenylc)i/-etylo]-4-pilpe(rydynyio]-metylo]- -lH-imiida!ZQ[4,5-c]pirydyny o temperaturze topnie- 60 nia 192,5°C (nr 202), (1:1) szczawian 1- [^4-fluorofenyloi/l-metylo]-2-{i[l-{2- -^4-metoksyfenylo/-etylo]-4-piipeiydynylo]-metylo]- -lH-imidazi6[4,5-b]pirydyny o temiperaturze topnie- ndia 176°C (nr203), . «5 (1:2) szczawiaoi-3-[1M^luorofenylo/-metylo]-2-{|[-l-145 710 1S 14 -.[2-/4-metoksyfenylQ/-etylo]-pirydyny o temperatu¬ rze topnienia 191°C (nir 204), {1 ;2) szczawian 7- [2-[4- [[3- [^4-fluonafeinylo/^inetyLo]- -3H-imidazio[4,5-b]pirydynylo-2a^etyio]-ll-.piipe(ry- dynylo]-etylo^3,4-diliydro^8-me)tylOH2H,6iHjpiryirnido- ![2,l-b][l,3]tLazynonu-6 o temperaturze topnienia 190,1°C (nr 205), jednowodzian dwuchlorowodorku 2-,[,[l-{2V4-meto- ksyfenylo^etylo]^piperydynyio]nmetylo]-1r/4-tiazo- lilometyW-lH-benzimdJdazolu o temperaturze top¬ nienia 154—157°C (aur 245), dwuwodzaan dwuchlorowadorku 5-fluoro-l[^-fluo- ro£enylo/Hmetylo]-2- [[l-i[2-/4-metoksyfenylo^etylo]- -4Hpiperydyinylo]-metylo]HlH-benzta o tem¬ peraturze topnienia 102,3°C (inr 277), 6-fliuoiT)0-l[iyi4-fluorofenylo/-metylo]-2-M-piperydy- nylometyloMH-benzimidazol o temperaturze top¬ nienia 101,O°C (|nr 278), 4- [ [3- [M-metylofenylo/nmetylo]-3H-imidazo[4,5-b]- pirydyinyio-2]-metylo] -1-pliperydyinoacaetainitiryl o temperaturze topnienia 131,0°C (nr 2T79), i(2:3) fumaran N-[2-[4[i[l-i[/I4-fluorofenyloi/-metylo]- -1H-benzimidazolilo-2 ]-metylo]-1-piperydynylo]- etyloJ-lH-berizimidazo'lo-2-aminy o temperaturze topnienia 134yl°C (nr 326), N-,[2-i[4- [[3- [74-fluorof^enylo/i-mety0jo]-3H-ftaida!zo- [4„5-b]-pirydynylo-2]-metylo]-l-piiperydynylo]-ety- lo]-lH-benzdimtijdazolo^2^amiilna o temperaturze top¬ nienia 161,6°C (aur 329), (1:3) szczawian N- [2-[4-0[1- [H-iluonofenylo^-mety- lo]-1H-benzdjriidazolilo-2] -metydo-l-piperydymylo]- -etylo]-tiazoiLo([5,4-blpQrydynoaiminy-2 o temperatu¬ rze topnienia 147,8°C (nr 330), 2-i[{2-[4- [[1-[/4-fiuorofenylotAtfnetylo]-lH-benizdmi- dazoiilo-2]-metyio] -1-piperydynyio]-etylo]-amino]- -lH-pdrymidynoin-4 o temperaturze topnienia 163,5°C (nr 331), (1:3) szczawian N-C2-{4-i[[l-[^y4-fluoroifenylo/-mety- lo]~ 1H-beinzimdidazioliIk)'-2-metylo]-1-piperydynyio]- ^etylo]^azolQ[4,5-b]p(iD^dynoamdiny-2 o temperatu¬ rze topnienia 187,4°C (nr 332), (2 : 7) szczawian 4-[[l-[/4-fluorofenylo/-metylo]-lH- -fbenzimidazolilo-2i]-metyllol-l^-pirymidynylo/-[1,4'- -dwupiperydyniny I] o temperaturze topnienia 170,3°C /nr 347/, (2:6) szczawian N- [2-,[4-[ [1 -,[/4-fluorofenylo/metylo]- -lH-dimidazo[4,5-to]pirydynylio-2i]-metylo]-l-pipery- dynylo]-etylo]-2-aminopirydyny o temperaturze to¬ pnienia 173°C /nr 348/, 6-cnloro-N4-[2-{4-[[l-[/4-flu- orofenyloZ-metylo]-liH-benzimidazolilo-,2] -^metylo]- -l-piperydynylo]etylo]-4,5-dwuaminoipirydy!ne ((nr 350), (1:2) szczawtiian N-[!2'-i[4-i[[3-)W4-fluorofenyW-mety- lo]-3H-dmiidaizo] [4,5-c]pirydymyiLo-2]-metylo]-1-pdpe- rydynylo]etylo]-2-amajnopirydyny o temperaturze topnienia 19(2°^ (inir 3&1), (1 : 3) szczawian 4^[[3^-furanylometydo/3H-imiida- zo[4,5-b]pirydytnylo-2]-metylo]-N-/2-tiazolilo/-l-pii- perydynoetyloaminy o temperaturze topnienia 172,8°C (nr 352), szczawiiain N-[^[4-[[3-i[M-fluioiX)feaiylo/-metylo]-3H- imidazo[4^5-c]pi!rydynylo-2]metylo]-lHpiperydynyio]- etylo]-2-amiinopiirazyne o temperaturze topnienia 157°C (nr 373), N-[2-[4-[[l-y4-flilorofenyloi/-metylo]- -lH-barjzimddazolilo-2]-imetytLo]-l-pdperydynylo]- etylo]-2-amiinopirydyine o temperaturze topnienia 1&5°C (nr 374), (1:1) fumaran N-[2-i[4-[y71fenylo-lH-beinziimidaEoli- lo^2/lmetylo] -1-piperydynylo]-etylo ]-2-aminopirydy- 5 ny o temperaturze topnienia 211°C (inr 375), (2:3) fumaran N-[2-{4-[[3-[/4-fluorafenyloi/-metylo]- ^3H-im!ildazoi[4,5-b]pirydynylo-2 ]-metylo] -1-pipery- dyinylo]etylo]-2-.aimijnox)iirydyny o temperaturze top¬ nienia 163pC (nr 376), w 4- [1 [/4-fluorofenyloi/-metylo]-1H-benzimidazolilo-2]- metylo]-N-/1-metylo-4-nitro-1H-imidaizolilo-5/- -1-piperyidynoetyloamine o temperaturze topnienia 130,5°C (nr 377), 6-chloro-iN-[2^[4-[[l-[M-fluorofenylo/-'metylo]-lH-. 15 -*beriziimlidaizolilo-2]-metyloi-l-pLperydy:nylo]-etyio]- -3-aimdinopirydazyna o temperaturze topnienia 175°C (nr 378), 1-tlenek N-{2-[4-[![l-[^4-fluorofemy- lol/-metylo ]-lH-benzimiidazolilo-2]-metylo]-1-pipe¬ rydynyio]-etyilo]-etylo-4-nitro- 3-aminopirydyne o 20 temperaturze topnienia 134,8°C (nr 379)* 4- [¦ [ 1-iM4-fluorofenyW-metylo]-1H-beriziimidazolilo- - 2]-metylo]-l'-t/ll-metylo-4nr^ -5]-[l,4'- 143,7°C (inr 380), 25 4-chloro^N-([2^[4-![[l-[/4-fluorofenyao;-metylo]-lH- -ibeinjzdimidazolilo^2]-metylo]-1-piperydynylo] -etylo]- ^l-amiinonaftailazyine o temperaturze topnienia 169°C Jnr 38H, (1:2) szozawoan 4-ohloro-N-[2-([4-[[l-([/4-fluorofeny- 30 lot/metylo]^lH-ben^dimidaizolilo-2]-metylo]-1-pipery- dynylo]-etyto]-6-metylo~2Hamilr^^ o tem¬ peraturze topnfeinia 165j4°C (nr 382), 2-chloro-N-[2-i[44[l-{/4-:ft^ -benzdmiidazolilo-2J-metylo] 1-piperydynylo]-etylo]- 35 -6-metyQo-4-aniinopirydyine o temperaturze topnie¬ nia 14!2,90C (nr 383), (2 : 5) szczawian 6-c;hloro-N-i[2-iI4-[i[l-{/4-fluoirofeny- lo^-rnetyio]-1 H-ben^imidazolilo-2]-metylo]-1-piipe- rydynylo]-etylo]-4-aaTdnopirydyiny o temperaturze 40 topnienia 174°C (nr 384), '(2 :5) szczawian 3-[2-[4-i[i[l-[y4-fluorofeinylo/-'mety- do]-lHnbenzimidazoMlo-2]-metylo]-1-piperydynyio]- -etyio]-okBazolidynonu-2 o temperaturze topnienia 147,6°C (nr 385), « (1 :2) szczawiana 2-[i[i2-[4-[[l-[yl4-fliuorofenylOl/'-mety- lo]-lH-benzimidazoM^ - -etyloptólo]-tiazolo[5,4-b]pirydyny o temperaturze topnienia 198,7QC (nr 387), 2^D[2-[4^[[l-([/4-fluorofenylo/-metylo]-lH-benzimi- *° dazolilo-2]-rnetylo]-l-piperydynylo]-etylo]-tio]-tiazo- lo[4,5-c]-,pirydyne o temperaturze topnienia 12l2,80C (nr 388), (1:2). fumaran 4-t[3-[y|4-fluorofeinylo/-metylo]-3H- -liimMazO[4i,5-b]ipiirydynylo-t2i]-metylo]-N^2-pirymi- 55 dynyio/-1-piperydynoacetamMu o temperaturze topnienia 160,4°C (nr 389), (1:3) szczawian l-[/4-fliiorofenylotWne!tyJio]-2^[[l- - [2-i/12-pir3nmidynyloksyi/-etylo] -4-pdoc)erydyinylo]-me¬ tylo]-lH^benzdimidazolu o temiperaiturze topnienia 60 '161°C (nr 301), jednowodzian (1 :2) szczawianu l-j#J-furanylome- tylo/-2-([i[l-[2-i/i2-pirymidynyloks^-etylo]-4-pii)ery- dynyló]-metylo]-lH-benztalidazolu o temperaturze topnienia 1790C (nr 392), «5 trójchlorowodorek 3-y4-fluorofenylo/-metylo]-2-([l-145' 15 -metylo]-3H-dmd)diazo[4,5-'b]pdiryidyiny o temperaturze topnienia 129,5°C (nr 394), (1 :3) fumaran N-[2-{4-([[[l-[i^4-ffluiOiroifenyloi/-me(ty- lio]-lH-ben™nMazolilo-2]-metylo]^l-p^fydyiaylo]- » ^tyk]-lHniimii(iaEo[4,5-c]-!^^ o tem¬ peraturze topnienia 184°C (inr 415), (1 :3) fumaran N-[2^[4-[[l-/2-tienyliometylo/-lH- ^benzaimiidazoilfflo-2]-m^ -lH-iiMdai^[4,5-c]pirydytnoamiiny-2 w postaci jed- M nowodziainu o temperaturze topnienia 198°C (nr 416), (1 :3) fumaran N-[2-i[4H[[3-i/l2-furainyCLo'metyloi'-3H- -irriidazo[4,5-b]-pdiryin^ dynylo]-etylo]-lH-imidazo[4,5-c]pfiryd^y^^ w 15 postacd jedmowodizianu o temperaturze topnienia 174,1PC (nr 417), (1 : 4) szczawian N-i[2-[4H[i[l-y^-fuirainyiLoimetylo/-lH- -benztaidazofldlo^]-1-piperydymyio]^etylo]-1Hnimi- dazo[4j5^c]pirydynoaminy-l2 o temperaturze topnie- 20 nia 200,8°C (nr 418), < (1 :4) szczawian N-[2-i[4-[[3-i/E-pirydynylornetyloi/- 43Hnimidazo[4^5-'b]pirydynylo-i2i]Hmetylo]-l^piijeiry- dyoylo]-etylo]-lH^mid)azo([4,5^]plixydyinioamdny-2 o temperaturze topnienia 189,2°C (nr 419), 25 (2 : 5) szczawian N- [2-i[4- [[3-/2-tóenytametylo/L3H- -imikiazoi[4,5-b]pirydymylo-2 ]-imetyio]-1-pi|peryidy- nyQo]^tylo]-lH4imddazo[4,5^]pdrydynD5Bniny-2 o temperaturze topnienia 154°C (or 420), (Jl:3) szczaiwtijan N42-[4-{[l-M4-imetyktfenyloi/-me- w tylo]-lH-benzlimQdazoiliiiLo-2]-metylo]-l-pLperydyny- lo]-etylo]-lHHimddazo[4,5^]-pdirydynioaimfllny-2 o temperaturze topwLenia 2i03°C (inr 421), (1 :4) szczawian N-[2-[4^[{l-yifeaiylometylo/-lH-ben- zdraidaizolilo-2]-metylo]-lipiperydynylo]-etylo]-lH- 35 -imidazo[4,5-c]parydynoaminy-2 o temperaturze top¬ nienia 199£PC (nr 422), (1 : 5) szczawian N-[2^[4-*[[3^[i/4Hmetylo(fenyloi/-iniety- lo-3Hnimidazoi[4,5-c]pdirydyjiylo-2] nmetylo]-1-pipe- rydymylo]^ylo-lH-imddazo[4,5-c}p^ o 40 temperaturze topnienia 150,5°C (mr 423), (2:5) szozawliian N-[2-i[4-[[3-[/4-fkioaxxfenyik/-mety- lo-3Hnimi!daza[4,5-cJpirydyiny^ rydymy!o]-etylo]-ilH-tinnddazo[4,5-c]i^ o temperaturze topnientia 2ill°C (mr 424), 45 (1 :2) fumaran N-{2-{4-it[3-[/4-fluoirofenylo/-mety- lo]-3H-dlmidaizo[4,5-b]pirydyny]o-2]-(metylo]-l-pipe- rydyinylo]-etylo]-2HpiirydynometyJoaminy o tempe¬ raturze topnienia 160,3^0 ^nr 426), 4-i[»[l-[i/14-fluoaTOfenylo/-ffnetyik]-lHnberizttmdjdazolilo- 50 -2]-metylo]-N-^emylometyloi/-ilnpdperydynoetylo- amitna (nr 426), (1 :2) fumaran N-[2-[4-,[[l-[M-fluorofenyW-^ -1H-benzjLmiklazoliilo-2J-metylo]-l-ptóperydynylo]- -etylo]-2-pdiydynoimetyJoamiiny o temperaturze 55 topnienia 144,7°C (mr 427), (1 :2) szczaiwilan N-[2-[4-[[l-[i/)4-fluorofenylotoety- lo]-lH^benzinniiiclazoldlo-2]-l-priperydyinylo]-etylio]-N- -metyiloftaoanocztnika o temperaturze topnienia; 169,4°C (nr428), 60 (1 :2) szczawian amidu kwiasu N-{[2-[4-i[[l-{yi4-fluo- rofemylo/-metyloJ-lH-bemztinn^ -priperydynylo]-etyto]-tkxfeaioikarboksy]o^ o temperaturze topnienia 177,4°C (inr 43i), amid kiwasu N-[2^[4-[[3-[i/4-fluo!rofenyloi/-(metylo]- 65 1* -3H-imddazo[4,5-c]pirydynylo]-meitylo]-1-piperydy- nylo]-etylo]-fuiranokarbokisylowego^3 o tempera¬ turze topnienia, 139,3°C (nr 432), <2:5) szczawian amidu kwasu N-[2-[4-[[l-[/4-fluo- rofenylloZ-meitylo]-1H-beriztiimidazoiLilo-2 ]-metylo]- -1-piperydynylo ]-etylo]-1-imetyio-1 H-pikolokarbo- kisyiowego-2 o temperatuirze topnienia 164,5°C (nr 433), pólwodziam (2 : 5) szczawianu amidu kwasu N-[2-[4- - [[il-i[i/4-fLuorofenyloiZ-metylo] -IH-benzimidazoldlo- -2 ] -anetyio]-1-piperydynyiio]-etylo]-furylokairboksy- lowego-3 o temperatuirze topnienia 139,7°C (nr 434), (1:3) szczawian amiidu kwasu [2-([4^[[3-[M-fluoro- fenylo/-metylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydynylo-2]-me¬ tylo]-l-piperydynylo]-etylo]-pirymidymokarboksylo- wego-3 o temperaturze topnienia 149°C (nr 435), (1 :2) szczawian amidu kwasu 3-amlimo-N-i[2^,[4-i[[l- - [/14-fluorofenyldZ-metylo]-1H-benzimidazolilo-2 ] - -metyló]-1-piperydynylo]-etylo]-pirazynokarbo- ksylowego-2 o temperaturze topnienia 166,3°C (nr 436), (1 :2) szczawian amidu kwasu N-i[2^i[4-[i[ln[y4-fluo- rofanyflo] ^metylo]-1H-benzaimidazolilo-S ]-onetylo]-1- -pdperyd3nnylo]-etylo]^tiazolokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 167,8°C (nr 437), (2:5) szczawian amidu kwasu N-i[2-i[4-([[l-[/4-fluo- rofenyloZ-imetylo]-lH^benzimidazolilo-2] -1npipery dy¬ nylo]-etylo]^2-metoksypirydynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 182,2°C idnr 438), (1:2) szczawianu N-[2-[[4-[[l-l[i/4-fliuorofeny tylo]-lH-benzlimffidazolalo-2]-metylo]-l-pdperydyn io]-etylo]-y-keto-2^tolofenoacetamlidii o temperatu- rze topnienia 180°C (nr 439), (2:5) szczawianu N^[2-[4-i[[l-'[/4-fluorofenylo/-mety- lo]-1H-ibenziimidazoliJlo-2]-metyllo]-1-piperydynylo]- -etylo]-3-tiofenoacetamidu o temperaturze topnie¬ nia 185°C (nr 440), (1:2) szczawiiam N-,[2-i[4-[i[il-{i/14-fluorofenylo/-me;ty- lo-]-lH4emzimidazollilo-2]-metytlo]-l-pliperydyn - ^tylo]-2-me1xkisy-5^l-ke1xbutylo/-benzamid'U o tem¬ peraturze topnienia 161°C (nr 441), amid kwasu N-[2-[4^[i[l-[i/4-fluorofenylo/-metylo]- -1H-benzimmdazolilo-2]Hmetylo ]-1-piperydynylo] - etylo ]-l-metylo-lH-indolokarboksylowego-2 o tem¬ peratuirze topnienia 136,9°C (nr 442), i(l:2) szczawlian amidu kwas-u N-[2H[4-[iIl-[y4-fluoro- femyloi/nmetyilo]-1-piperydynylo]-etylo]-tiofenokar- boksylowego^2 o temperaturze topnienia 157°C (nr 443), amid kwasoi N-{2-{4- [ [ 1-/4-fluorofenyloA^metylo]-1H- -benzimiidazolilo-i2]Hmetylo]-l^p^perydynylo] -ety¬ lo]-4-hydroksycMnc^notoaaixNksylloweigo-2 o tempe¬ raturze gonienia 262°C (nr 444), amid kwasu N-{2-i[4-[[l-[i/14-fluorofenylo/nmetylo]- -1H-benzlimiildazol^^ nety!lo-2^ke1x)-2H-l-benzopiranokarboikisylow^ o temperaturze topnienaa 133,6°C (nr 445), (1:2) szczawiiam amiidu kwasu N-[2-[4-[[i/4-fluorofe- nylo/-metyio]-lH^benziimiidiazoiliilo-2]nmetylo]-l-pi- 1perydynylo]-etylo]-tiazoio(kaanbokisylo(wego-2 o tem¬ peraturze topnienia 177,i5°;C (nr 446X, jed-nowodzdian (1:3) szczawianu amtidu kwasoi N-/[2- - [4-[i[lH[/4-fluoaxfenylo/Hmetylo]-lH-!be!nzimadazoli- lo-2]-metylo ]-l-(piperydyny11o]-etylo]-priperydyno- /17 karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 164°C (mir 447), (2:5) szczawian N'-[2-[4-f[i[3-{i/4-fluoro£enylo/-mety- lo]-3H-ilniidaEo[4,5-b]pdrydynylo-2}-m rydynylo]-etylo]-N^^Iwomietytar^^ o tempe¬ raturze topnienia 93,8°C (inr 448), N- [2- [4- [ [ 1-[(^-fluiorofenylo/^anetylo]-1H-benzami- dazolilo-2]-metylo]-l-piperydynylo]-et^^ nik '(nor 449), jedriowodzoan (1:2) fumaranu 4-[i[l-i[/4-fluorofeny- loMnetylo]-lH-banzimiiidazoillilo-2]-metylo ]-N-/1- -metylo-1HHknidazol'Llo-2/-l-piperydynoetyloaminy o temperaturze topndenda U9,2°C (nr 452), (1 :2) szczawian 4- [ [ 1-[/4-fliuorofenyloZ-metylo]-1H- -benzimidazoMo-2]-metylo-N-/llHHiim^^ -piperydynoetyloaniLny w postaci jeotoowodzianu o temperaturze topnienia 126,7°C (nr 463), 4-;[[1- [i/H-fluorofenyloZ-metylo] -lH-ibenzimidazolilo- -12]-metylo]-N-iM-fenylo-2-tiazoiliiloi/1-l^piperydyno- etyloamtiine o temperaturze topnienia 122°C (nr 454), szczawiian (1:2) estru etylowego kwasu 2-{[2-[-4- - [:[l-{/4-fluoroi£enyl0/Mira^ -2]-metylo]-!-piperydyny]o]-etylo]-amtoo]-tdi£wzolio- toarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 179°C (nr 455), szczawian (2:7) 4-[[l-[/4-fluoiro(fenylo/-m -benziirnió^olilo-2]-mety^ -/l-piperydynoetykairnAny o temperaturze topnie¬ nia 148°C (nr 456), (2:5) szczawian l-[^-fluoax)(fenylo/-!metylo]-2-[[l-[2- -/2-metylo-4-itQazolilo/-etylo]-4-piperydyinylo]-me- tylo]-lH-benEiimi'dazolu o temperaturze topnienia 123,5°C (nr 459), 3-{2-[4-{[l-<[^fl'Uorofenylo!/-metylo]-lH-benzdimijda- zolilo-2]-metylo]-1-paperydynylo]-etylo]-2y3-dihy- dro-2-tdoketo-lH-chinazolon-4 o terciperaibiirze top¬ nienia 218,6°C (nr 460), 2-amiino-N-[2-[4-t[[l -/2-fuananylom)etylo/-lH-bein!zi^ midazoMo-2]nmetylo]-l-piperydynylo]-etyilo]-ben- zamiid o temperaturze topndieinda 125°C (nr 466), N-[2-{4-[[l-/4-fluorofenylo^metylo]-lH-toemiimdda- zolilo^2]-metylo]-l-piperydyinylo]-etylo]-2-ttaetylo- amiLno^benzaimid o temperaturze topnienia B4°C (nr 467), 2-amino-N- [2-{4-[[l-|/4-fliioroifenylo/-metylo]-lH- -benziimidazoliilo-2]-metylo]-1-paperydynylo] -etylo] - -benzamid o temperaturze topnienia 130,1°C (nr 468), (2:6) szczawian N-[2-[4^[3-[i/4-fluorofenylo/-metylo]- - 3HHiimidazo[4,5-b]pirydynylo-2]nmetylo]-1-pipery- dynyio]-etylo]-2-/metyloaanino/^benzaimiid o tempe¬ raturze topniendia 172°C (nr 470), 2-amino-N- [4- [4H[[l-,/]2-furanytanetylo/-lH-benzi^ midazolilo-2]-imetylo]-l-piperyidynylo]-butylo]-ben¬ zamid o temperaturze topnienia- 127,2°C (nr 472), 2-aimdino^N-f[!2-[4- [[3-/2-furanylometyaoi/,-3HHimi(da- zo[4,5-b]pirydy!nylo-2]-metylo]-1-piperydynylo]- -etyflopbenzasmid o temperaturze topnienia 136,9°C (nr 473), N-[2-[4H[i[3n/2Hf'ur^ pilrydynylo-2]Hmetylo]-l-pflperydynylo]-etylo]-2-/ /metyloaininoZ-benzamid o temperaturze topnienia 81aC (nr 474), szczawian (1:2) 2-amino-N- [2-[4-{i[3-t/4-fluorofeny- 15 710 18 lo/-metylo-3H-imodazo[4,5-c]pirydytnyk)-2]nmetylo]- -l-pdperydynylo]-etyk]-ban^amidiu o . temperaturze topnienia 101^ (nr 477), 2-amlin0-N-[2T{4-i[i[l-/2-tienyto^ 5 idazolillo-2]-metylo]-!-piperydynyilo]^etyloj-ibenzaimdd o temperaturze topnienia 143°C (nr 478), szczawian (1:1) ?,3-dyiydflX-A2HdwiimetylOM-3-'[2-{4- -[i[3n^pirydyny]omeltylloi/^ mylo-2]-metylo-lHpiperydynyilo]-etylo]-lH-chiinazo- 10 fconu-4 o temperaturze topnienlia 209,7°C (1:1) fumaran 3-{2-[4-i|)[ln[/4-fluorofenydo/-tmetylo]- -1H-benzdmtidaizolilo-2]-metyto]-1-piperydynylo]- Hetylo]-2-metylo-3"HK3Mnaao3dtnonu-4 o temperatu¬ rze topnienia 210oC (nr 481), 15 dwuwodzian trójohlarowodorku 3-[2-{4-[[l-/2-tfura- nylometyao/-lH-benzdimiidaizoldflo-^ -metylo]-1-pdpe- rydynyflo]Hetylo]-2-metylo-3H^^ o ttemperaturze topnienia 219°C (nr 482); 3h[2-[4-[[3-[/4-:fluoro£enyao^^ 20 [4,5-b]-pdxydynyllo-a]-metylo]-l-pti|perydynylo]-ety- lo]-2-imetylo^H-chtinazc#n©n-4 o temperaturze to pniJeniia 147°C (nr 483), iumaran (1:3) 3-[2^[4-[f3-/2-furanylometyl(x/-3H-iimi- dazo[4,5-b]-p^ydynylo-2]Hmetylo]-l-piJ)erydyny]o]- 25 -etylo]-2-metylo-3H-ohiiinia^ o temperatu¬ rze topnteniia 183,7°C 3-[2-[4-{[34-jteHruiia(nyloin^ -pirydynylo-2]^metylosl^pdperydynyilo]^etyilo]-2,3- -d^ydrc^l-4nety3o-2-tiokekMH-c^ o 30 temperaturtce topnienia 168°C 3-[2-[4- [[l-[,/4-fKwrolenyilo/-n^tyk)]-lH-benzJmida- zolilo-2]-metylo]-l-piperydynylo]^y^ diix-l-Trietyio-2Hfcioke^ o tempe¬ raturze topntoiffla 147^ (nr 407), 35 3_[2-[4-[LM^lu)orofenyiD/H^ - -pirydynylo-2] nmetylo]-1-piperydynytó]-etylo]-2,3- -dihydro-l- temperaturze topnienia 178,7°C (nr 488), 3-[4-[4-[{l- [/4-fluorofenyloMnetylo]-lH-benfflimQda- 40 zoMo-2]^metylo]-l-pdperydynylo]-butyk)]-lH,3H- -cnanaiaofóinodficn-2,4 o temperaturze topnienia 187°C (tir 489), 3-[4-[4-[{l-y2-furanylometyto^lH^ -2]-metylo]-l-pifeerydynylo]^baityfo^ 45 zolinolion-2,4 o temjperaturae topnienia lSS,!^ (nr 490), - . 3^[2-[4^i[[3-/2-furanylometyilo/-3H-imidaza[^ -pfrydynylo-2]-metylo]-l-ptiperydyn^ -dinydiy-2*t4oketo-lHK5hQtnCaolirio;riu-4 o tempera- 50 turze topnienia 191,7°C (nr 492), l-t[2-[4-[i[l-J5M^uorofen5^Hm^ • zoliIlo-2]-mety3o]-l-,piperydynylo]-etylo]-1,3- diro-2H-benzimiidiazolol3ionH2 o temperiaiturze topnie¬ nia 157,6°C (nr 493), 55 6-ohloro-9^[2^[4- [{1- [/4-ifluorofenyilOy^metylol-lH- -benzimidazofliilo-a] ^metylo]-l-piiperyd,ynylo]-etylo]- -9H-pury,nol-8 o temperaturze topnienia 242,8°C (nr 494), 9_[2-[4-<[[l-[/4-fluorofenyloi/Hmetylo]-lH-benzimiio^ 60 zoliJo-2]Hmetylo]-l-piperydynylo]-etylo-9H-pury- notaolu-8 o itemperaturze topnienia 163°C (nr 495), 3-i[2-[4-iH3^-furanylometylo/-3HHimAdaop[4,5-b]- -pirydynylo-2]-metylo]-l-.piperydynylo]-etylo]-6- -metylotlLeno[2,3-d]pirymddyno-lH,3H-*dienu-2,4- o 65 temperaturze topnienia 136°C (nr 496),19 145 710 20 szczawian (1:2) 3-[2-[4-[[l-y4-fluoirof€(nylo/-imietylo]- -lH-benzinilidazolilo-2]^metylo]-l-piperydynylo]-ety- lo]-6,7,8,9-tetrahydro-2-nietylo-4H-pirydo[l,2-ai]piry- midynonu-4 o temperaturze topnienia 192°C (nr szczawian N-i[2- [4-/4-fluorofenylaZ-metylo]-1H-ben- zimidazoMo-2]-metyl!0]-l^p(iiiperydynyljo]-etylo]-2- -pirydyTioiaimdiny o temperaturze topndienia 156,7°C (nr 499), jednowodizdan - trójchlorowodotrku N-[2h[4-[1,1-[/4- -fluorofemyLoZ-metylo]-1H-benzriimidazo]Jik-2 ]-me- tylo] -1-pdperydynyló]-etyl0]-3-,piirydazynoiaimiiny o temperaturze topnienia 197,3°C (nr 500), N- [2-,[4- [[1-[i/4-fluorofenyloiMnetylo]-lH-benzdmiidia- zaMao-2]^meitylo]-l-piipe(rydynylo]-ie(tylo]-4^pirydy- inoamiine o temperaturze topnienia. 60°C (:nr 501), 9-[2H[4-[[l-{/4-fluorofenyW^^ zolilo-2]^metylo]-il-pdsperydynylo]-etyto]-9H-puiry- mol-8 o temperatuirze topnienia 213,1°C N4-[2-[4-[[l-[/4^1uoarofenyloi/Hmeitylo]-lH-beaiz.i!md- idazoMlo-2] -metylo]-l-piperydynylo]-etyflo]-4,5-pdry- dynodwuaimdne (nr 503), 4-1 [2^[4- [ [1- [^4-fluorofenyloZ-metylo]-lH-benzimida- zoMo-2]-metylo]-l-pipeiry]Hetylo]-fenol o temperaturze topnienia 130°C (inr 504), N1- [2-[4- [ [ 1-[/4-fluorofenylo/Hmetylo]-1H-benairnd- dazolilo-2] -metylo]-l-piperydynylo]-etylo]-1,2-dwu- amainobanzen (nr 506), 9_[2-{4- [ [1- [/4-fluorofenyloi^metylo]-1H-beinzdmida- zoli(lo-2]-metyilo]-l-piperydynylo]^ tiio/-9H-puryne o tempera/turze topnienia 133,5° C (inr 507), N- [2-[4- [ [1-[t/4-fluoirofenyloZ-metylo]-1H-benzamida- zoMlo^l-metylol-l-pdiperydyinylol-etyaol-N-yS-piry- miMynyW-benzamiid o temperattsunze topnienia 108,4°C (nr 508), szczawian (1:2) N-[2-.[4^[i[l- [/4-fluoroffenyloi/-mety- lo]-1H-benziimddazolilo-2Jnmetyio]-1-cfiiperydyinylo]- -etylo]-iN-/2-ipdrymdjdynylo]-a)oeitaimidu o temperatu¬ rze topnienia 173,2°C (nr 510), $1:5) sizozawian 2-McetylornetylcNaiminoi/-N-,[2-l[4-1[[|l- -/2-furanylometylo/-l H-benizimidaiZ'Oiflilo-2]-metylo]- -1-piperydynylo]-etylo]-benzamdidiu o temperaturze tioipndienia 146,3°C (inr 511), N- [2- [4- [[i/4-fluorofenyWHmetylo]-lH-befllJZliIrIlttdlazo- l!ilo-2]-metyflJO]-l-piperydynylo]-etylo]-N-metylo-2- -aminopirydyne o temperaturze topniienia 135° C (nr 514), 1 -i[/2-fluorofenylo/-metylo]-2- [t[1-[2n/4nmetoksyfeny- lo/-etylo]-4-piperydynylo]-metyiLo] -lH-benizimidazol o temperaturze topnienia 109°C (mr 515), dwuchlorowodorek 2-[i[l-[2V4-metokisyifenylo/-ety- 10 20 35 40 45 50 lo ]-4-piperydynylo]-metylo]-1-/2-fenyloetyloMH- -benizAmidaziolu w postaci jednowodzianu o tempe¬ raturze tqpnieiniiJa 175,6°C (nr 516), (2:5) szczawian l-/dwufenykmetyilci/-2l-[i[l-[2-;^4-me- toikisyfianylo]-etylo]-4-piperydynylo] -metylo ]-1H- -benzimidaziolu o temperaturze topnienia 174,5° C '(nr 517), l-i[A5^dwumetylofe,nylo/-imetylo]-2- [[1-[2-i/4-meto- ksyfenyloiZ-etylo]-4-pirydynylo]-metylo]-lH-benzi- ,midazol o temperaturze topndeniia 118°C (nr 518), 1-{^2,6-dwucihlorofemyloZ-metylo]-2- [ [1 - [2-y^meto- IksyfemyloZ-etylo ]-4-piiperydynylo]-metylo]-lH-ben- ziilmidazol o temperaturze topnienia 152°C (inr 519), dwuohlorowodorek l-[/3-c(hlorofeinyla/-metylo]-2- - [[1-[2-/4-metoksyfenylo/-etytlo]-4-piperydynylo]- ^metylo]-lH-beri2imidazoilu o temperaturze topnie¬ nia 173°C (nr 520), szcaawiatn (2:5) 2-[[l-[2-^4-metoik]syfenylo/-etylo]-4- -pilperydynylo ]nmetylo ]-1-/l -naftalenylometylo/-1H- -banziimidaizoilu o temperaturze topnienia 186,3°C (inr 5211), dwuchloirowodoirek l-eykloheksylo-2[[l-[2-/4-meto- kisyfemyloi/-etylo]-4-piperydymylo ]-metylo ]-1H-bem- zimidiaizolu w postacii jednowodzianu o tempera¬ turze topnieniia 189,2°C (inr 5(22), szczawian (1:2) 2-[[l-[2-i/4-metoksyfenylo/-etylo]-4- npiperydynyio]-metylo]-1 -/3-tdenylometylo/-1H-Jben- ziimidazolu o temperaturze topnieniia 185°C (nr 523), fumaran (1:1) 2-[[l-[2-/4-metoksyfenylo/-etylo]-4-pi- pe^ydylnylo]-metylo]-l^-pirazynylometylo/-l^ -benzimidiaizolu o temperaturze topnienia 180,1°C (inir 524), szczawian <1:2) 2-[[ 1- [2^/l4-metoksyfenylo/-etylo]-4- -piperydynylo ]-metylo]-1- [,/5-metylo-2-tiienyilo/-me- tyloJ-lH-beniziimidaaolu o temperaturze topnienia 194,4°C J(nr 525), szczawian (1:2) 2-{[l-[2-/4-meitoksyfenyloi//,-etylo]-4- ^piperydyinylo ]-metylo]-1- [i/3Hmetylk2-tienylo/-me- tylo]^lH-be.nzimidazolu w postacii jednowodzianu o temperaturze topnienia 1G6,8°C (nr 526).W sposób analogiczny do opisanego w przykla- dalcih wytwarza slie równiez zwiazki o wzorze l1, w którym L, R1 d A1 maja zinaczende podane w ta¬ beli 1. W tabeli tej padano równiez mumery wy¬ tworzonych zwiazków i ich temperatury topnie¬ nia oraz zaznaczono, Czy zwiazek otrzymano w po¬ staci wolnej zasady lub soli z kwasem przy czym: x oznacza sól z kwasem fumarowym (2:3), xx oznacza jednowodziian soili z kwasem szczawio¬ wym (1:2) i xxx oznacza sól z kwasem szczawiowym (1:2).Numer (zwiazku 1 L 2 Tabela 1 Ri 3 Ai 4 Postac 5 Temperatura topnienia °C 6 82 83 86 87 88 39 CHS ^CHs/aCH CH3 /CH,/2CH CHS /CH^CIJ 4-F-CftH4CH2 4-F-CeH4CH2 2-furainylametyl 2-furanylornety1 4-itiazoldilometyl 4-F-C6H4CH2 CH CH CH CH CH N X X X HC1 XX xxx 193,4 165,3 178 206,5 146,7 163,621 145 710 22 ciag dalszy tabeli 1 6 90 9! 92 93 94 95 CH, CH$ ^-F-C^H^aCE/CH^ CH$ /CH5/2CH ,Oty2CH 4-F-C6H4CH2 H H CqH.^CH.2 CgH^CH2 CH3 N CH CH CH CH CH xxx zasada xxx zasada xxx xxx 158,8 olej 212 96,6 193,8 1116,9 Równiez w analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki o wzorze l8, w którymi I/, is, R1 i A1 maja zna¬ czenie podane w tabeli 2. W tabeli tej podano równiez informacje o otrzymanych zwiazkach, tak jak w tabeli 1.Tabela 2 Numer / zwiazku 1 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 1(32 133 134 135 136 137 2 C6H$0- 4-F-C6H4 C*H5- wzór 8 4-monfioliinylo wzór 8 C2H0O- 4-F-C6H4CyO/- /CH^CHNHO/O/- C6HsS- C6HgSG2- 4HmorfolIinylo 1H-benziimidiazoMo-2 C2HgO- /CH9/2CHNHOO/- 4-F-C6H40- lH-bemaiimiidiazolilo-2 2,3Hdijhy(Lro-l,4- 4enzodiioksynylo-2 s 3 2 3 2 2 2 2 2 3 1 2 2 2 1 2 1 3 1 1 R1 4 H H H 4-F^CtfH4-CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H^CH2 4 F-CGH4CH2 4-F-CeH4CH2 4-FhC6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C8H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C„H4CH2 4-F-CftH4CH2 A1 5 CH CH CH CH N N N N N CH CH CH N CH CH N CH N postac 6 zasada zasada zasaida 2JGOOHA Z/COOBk ayoooH/2 aHci H20 2HC1 HsO JCOOHJ2 2/OOOH/2 2JCOOW2 X 3iy1COOH/2 xxx xxx 2(/COOH/2 XX 2JVOOW2 Pirodutot temperatura topnienia, °C 7 142-444 141^143 182^186 1B7,3 205,7 182,6 180,5 167,8 227,1 173,9 198,4 207,1 165,3 113,4 151,8 157,5 205,5 176,2^ Równiez w analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki o wzorze l8, w którym I/, s, R1_a i A1 malja zna¬ czenie podane w tabeli 3. Wlasciwosci otrzymanych zwiazków podano jak w tabeli 1, sale sole ozMczono nastepujaco: x oznacza jednowódzian soli z kwasem fumiarowym (2:3), xx oznacza sól z kwasem fumairowym (2:3) i xxx oznacza sól z kwasem fumairowym (1:2).Numer zwiazku 1 1/ 2 s 3 R!"a 4 Tabela 3 Ai 5 Ptrodukt postac 6 temperatura itopndeniai, °C 7 152 153 1154 155 156 157 168 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 10 wzór 11 3 3 3 3 3 3 2 2-furanyl- 4-F-C6H4- 4-CHsO-C6H4- C0H5- C6H5- 4-F-C6H4- 4-F N CH CH CH N CH CH 1,5/COOH^ X XX ^/COOHi^ 3/OQH/2 zasada xxx 266 132,2 1168,2 011,8 147 186,923 145 710 24 c.d. tabeli 3 6 159 160 161 162 163 164 165 I166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 r 184 186 187 wzór 10 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 15 wzór 13 wzór 11 wzór 14 wzór 14 wzór 10 wzór 16 wzór 10 wzór 10 wzór 12 wzór 13 wzór 15 wzór 17 wzór 18 wzór 11 wzór 16 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 10 wzór 10 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 2 2 2-funainyl- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-CftH4- 2-fuirainyL 4-F-C6H4- 2-furanyl- 2-fiurainyl- 2-furanyl- 2-futranyl- 2-furanyl- 2-furainyl 2i-furainyl 4-F-C6H4- 2-furanyl 2-furanyl- 2-fuirainyl- 2-furajnyl- 4-F-C6H4- 2-fuirainyl- 4-F-C6H4- 2-furainyl- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 2-taenyl- 4-tiazolil- CH zasada CH xx CH xxx CH xx CH 2i/COCW2 2H2C CH zasiada CH 2HC1.2H20 CH 3HC1.2H20 CH 3HC1.2H20 N 3HC1 • H20 N zasiada N 2HC1,H20 N zasada N zasada N 3HC1.2H20 N 2HC1.H20 CH zasada N 2HCLH20 N 3HC^H20 N xxx N 2H01.H20 N 2,5/COOCH/2-H20 CH Sj^./COOFL/s CH zaJsada CH zasada CH 3,^00^ CH zasada CH zasada 179,5 104,4 174,1 186,2 164 168,3 240,7 197 215,1 250 198,8 227,9 199,6 133 186,2 rozklad 204,7 rozklad 175,4 182|,7 229,2 183,9 240,5 163,7 161,6 101,8 164,7 161,0 103,9 211,0 W analogiczny isposób wytwarza stie równiez zwiazki o wzorze l4, w którym I/, s, R1_a i A1 maja znacze¬ nie podanie w tabeli 4. W tabeli tej symbol x oznacza Tabela 4 Numer L' zwiazfcu 189 191 192 193 194 105 106 107 198 109 201 4-CHjO-C6H4- 4-CH30-C6H4- /H-F-CaH^-CH- ^-F-C^H^-CH- /^-F-CfiH^-CH- /4-F-C6H4/2CH- /4-F-C6H4/2-CH /4-F-C6H4/2-CH 4-CHsO-C6H4- 2i,3^diihydrio- 1,4-benzo- dioJksynyl-2 C2H50-C/=OA s 2 2 3 3 3 3 3 3 2 1 1 R1"3 2-furainyl- 4-CH3OC6H4- 2l-iuirainyl- 2-piirydynyl 4-CHsO-C6H4- 4-F^C6H4- CeH5- CeH5- CeH5- C6H5- 4-F-C6H4- A* N CH N N CH N CH H N CH CH Produkt postac WOOH/j xx z/OOOH/2 2^COOH^ 2,/CObH^ 2/COOH/2 2,5,1COOH^ 2,€OOH/2 x.H20 2t5)/COOW2 SHCi.HgO tampeira- tuira top- inienda °C 159,1 223,3 144,6 134,5 126 182,7 140,0 190,8 123 224 174,2 W analogiczny sposób wytwarza siie równiez zwiazki o wzorze l2, w którym I/, s, R1 i A1 maja znacze¬ nie podaine w tabeli 5. W tabeli tej,, symbol x oznacza, ze produkt wytworzono w postaci fumairainu (2:3), zas symbol xx oznacza odpowiednio fumatran (1:2), V -25 145 710 Taibela 5 2* Numer zwiazku 1 206 207 208 209 2110 211 212 i2I3 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 L' 2 wzór 9 wzór 9 wzór 10 wzór 10 wzór 23 wzór £ wzór 23 wzóir 23 wzór 18 wzór 9 wzór 24 wzór 23 wzór 18 wzór 24 -wzór 16 wzór 16 wzór 17 wzór 17 wzór 10 wzór 14 wzór 25 s 3 3 3 2 2 1 3 1 1 2 3 2 1 2 2 2 2 CSI 2 2 2 2 R1 4 CeHs- 4-^-C6H4CH2- 2-fimainylometyl- 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4-/€Hy-C6H4CH2- 2-tiemylometyl- 4-/CH3/-C6H4CH2- 4-F-CftH4CH2- 2-tiienylometyl- 2-furanylometyl- 2-pdrydynylometyl 2-furairfylometyl- 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 2^furanyloimetyl- 2-furanylomeityl 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 2-furanylO(metyil- A* 5 CH CH CH CH CH CH N CH CH N CH N CH CH CH CH CH CH N N CH Produkt postac 1 6 zagada XX zasada zasada ACOOH/2 2/COOH/2«2H20 /COOH^ x-0,5 H20 2/COOWa 1,5,/COOH^ zasada 2,5i/COOH/2 2,5/COOH/2 2^COOH/2 zasaida 2/COOHiVH20 x X zasada 2,5l/COOH/fe-H20 3)yCOOH/2H20 "tempera¬ tura °C 7 160 146,1 210,3 177,2 198—200 ,165,7 184,7 202,0 195,3 1.73,9 155,8 157 115,5 139,1 173,2 162 192,9 212,5 192,7 125,1 125,9 W podobny sposób wytwarza sie zwiazki o wzorze l2, w którym I/, s, R1 i A1 maja znaczenie podane w tabeM 6. W tabeli tej symbole x oraz xx maja znaczenie takie jak w tabeli 5, a xxx oznacza (1:1) fuma- rain.Tabela 6 Produkt Numer zwiaz¬ ku 227 228 229 230 23,1 232 233 234 235 2»6 237 238 239 240 241 242 L' 4-CHaO-C6H4- 4-F-C6H4-CO- 4-CH90-C6H4- C5H5-CH=CH- 4-CH3CK!6H4- 4-CH$0-C6H4- /4-F-C6H4/^CH- 4-CH30-C6H4- ^-F-CeH^-jCH- 4-CHaO-C6H4- C2H5-0-CO-NH- 4-CHsO-C6H4- 4-CH90-C6H4- ^-F^CeH^/IzCH- Al-F-C6H4/2CH- 4-CHsO-C6H4- s 2 3 2 2 2 2 3 2 3 2 2 2 2 3 3 2 R1 4-F-C6H4CH2- 4-F-CeH4CH2- 2-furanylometyl 2-furainylometyl C«H5 2-fcienylometyl C&H.5 2-pirydynylometyl 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 2-tianylometyl 2-tienykmetyl 4-^CH^6H4CH2- 2-tlienylometxl 4-CH3CgH4CH2- CHS Ai postac temperatura topnienia °C CH N CH CH CH CH CH N CH N N N CH N CH CH X X XXX XX X xxx 2,COOH/2 xx 2/COOH/2 2;cooh/2 zasada xxx xxx l;€OOH/2 2,5,/COOH/<2 2.COOH/2 190 153,2 209,5 167,3 195,4 205,6^207,1 163,5—165,1 170 129,5 155,4 198,7 '214 192,2 116,8 164,9 W analogiczny sposób wytwarza sie równiez zwiazki o wzorze l8 w którym L', s, R1 a i A1 maja zna¬ czenie podane w tabeli 7,Numer zwiaz¬ ku 1 246 247 248 249 250 251 252 253 254 256 257 258 259 260 261 262 263 1265 266 27 1/ 2 /CH3/2CH- ^-F-CeH^-CH- C2H^CCV=O^NH- wzór 9 C(jH5CH=CH- { 4-OH3CM20H4- /CHj^CHhNH-C/^O/ c2HgCcv=oyL 4-CHjO-C6H4 wzór 18 wzór 18 wzór 215 wzór 13 4-CH^O-CftH4- wzór 18 wzór 25 wzór 25 wzór 113 4-CH^O^C6H4- ¦s 3 teero 3 2 C 3 1 2 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 145 710 Tabela 7 R1-3 4 4-tiazoLilometyl- 4-tiazioli(k)ime(tyl- 4-tiazoMiLometyl- 2-pirydy.nylometyl- H H H 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 2»-pirydynylometyl- 2-triefnyloimety'l- 2-pirydynylometyl- 2-tielnylolmetyl- 3-furanyloimetyl- 4-tiazoLilorcietyl- 4-taazoHLoinetyl- 2-tienylomietyl- 4-tiazoT.iilometyl- -5-meitylo-2-furanylornety! 5 CH CH CH N CH CH CH N CH N CH N CH CH CH CH CH CH CH 28 Produkt postac 6 2,/OOOH/2 2,COOH/2 2/COOH/2 2/COOH/2 • H20 zasada zasada zasada 2HC1 • H20 zasada zasada zasada zasada 2,COOH/2 2,5i/COOH/2 zasada 2,5/COOH/t • H20 2/COOH/-2- zasada 2/COOH/2 tempera- itura topnieoia 7 187—189 193—195 180,7 159 199,7 — 201,6 147,1 111,3 151,0 126,4 173,3 216,5 161,8 179,9 187,0 1P4/7 138,9 179,2 W podobny sposób wytwarza sie równiez zwiazki o wzorze 1^, w którym I/, s, R i grupa — Ai — = Aj — A3 = A4 — maja znacziendie podiaine w taJbeli 8. W tabeli tej symbol xx oznacza sól z kwasem furnarowyim (2:3), a xxx oznacza fumarain (1:1).Numer zwiaz¬ ku 269 270 271 272 273 274 275 276 L' 4-CHaO-C6H4- wzór 18 4-CH30-C6H4- wzór 18 4-CH30-C8H4- wzór 60 4-CH30-CeH4- 4-CH*0-C6H4- 'S 2 2 2 2 2 2 2 2 R H H H H H H H H Tabela 8 — A1 = A» — A3 = A4 — -CH=CH-G/CH3/=CH- CH=N-CH=CH- -CH=CH-OKCH^=CH- -CH=CH-CHi=N- -CH=CiOCHy-CH=CH- CH=CH-N=CH- -CH=CH-CJOW=CH- -CH=G/OH/-CH=CH- Frodukt ipostac xx WCOOHJb 2HC1-1,5H20 21/COOH/2' 0,5H2,O 2/COOH/)2 ZftCOOWs • H20 xxx zasada tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 192,1 155,3 171,0 169,2 163,5 177,6 215 210,2 Równiez w analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki o wzorze 1«, w którym R, R1 i ©rupa A1= = A*—r A« = A*— maja znaczenie podane w tabeli 9^ Zwiazek nr 300 otrzymuje sie w postaci izomeru dis.Numer zwiaz¬ ku 1 R 2 R1 3 Tabela 9 ^A* = A* — As = A4 — 4 Temperatura topnienia °C (5 283 284 H H 4-F-C6ACH2- CeH5- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- 146,5 141,8145 710 29 30 1 285 287 288 289 290 291 292 293 2)94 295 296 297 298 299 300 301 2 H H H H H H H H H H H H H H CHj H 3 2-furanylometyl- 2-tienylametyil- 3-pirydynylornety1- 4-tiaizolilometyl- 4-F-C6H4CH2- 2-furanylornetyl- 2-pirydynylometyl- 4-CH30-C6H4CH2- H 4-CH3~CflH4CH2- CeH4CH2- C6H^CH2- 4-CH30-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4 -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=€H- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=ICH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH*CH=CH- -OH=CH-CH=N- -CH=CH-CH=CH- -OH=N-CH=CH- c.d. tabeli 9 5 152,9 — — 91,7—93,2 98,2 124,7 137,3 1219,1 205,0 161,0 140,4 174,9 96,0 —1 127,9 132,4 W analogiczny sposób wytwarza slie takze zwiazki o waorze l7, w którym I/, R1-a IL A1 maja znaczenie podane w tafbeli 10. W tabeli tej symbol x oznaciza, ze zwiazek otrzymano w postaci soli z Kwasem fu- miairowym (1 :3), a xx oznacza sól z kwasem fumarowym (2 : 3).Tabela 10 Niumer zwiazku 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 L' 2-ipdjrymtidynyl- 2-tiazoiiil- 2-pdrymidyinyl- 2-pirymidYinyl- 2-pdrymiidynyl- 2-pirymidyinyl- 2-pdrymiidyinyl- 2-piry.midynyl- 2-pirymidynyil- 2-pirymidynyl- 2-pirymiidyiniyl- 2-ptiryinidynyl- nl~a 2-furanyl- 2-furiainyl- 2-tienyl- 3-pirydynyl- 4^tiazoliil- 2-furanyl- 2^pirydynyl- 4-CH^OCeH4- 2^tiemyl- 4-CH^C6H4- C©H5- C©H5- A1 CH CH CH CH CH N N CH N CH CH N Produkt iposftac zaisalda X XX 4^COOH/2 4/COOH/i 3/COOH/2 3,5C:OOH/2 XX xx • H20 2,5^0011/2 XX 3/COOH/2 temperatura topnienia °C 102,5 159,3 184,1—188,4 176,5—130,9 192,7-^194,6 107,9 151,2 182,8 152,3 160 194,5 172,9 W podobny sposób wytwarza soie równiez zwiazki o wzorze l8, w którym L', R1 i A1 maja znaczenie podane w tabeli 11. W tabeflji tej symbol x oznacza^ ze zwiazek otrzymano w postaci soli z kwasem flu- marowym (1 :3), a xx oznacza odpowiednio sól z kwasem fumarowym (2:3).Tabela 11 Numer zwiazku L' R1 A1 Produkt postac tempera¬ tura topnienia °C 6 353 354 1357 ®53 2-tiaizolil- 2-tiazolil- 2-tiazolil- 2-pirymidynyl- 4^F-C6H4CH2 C6H5- 4-F-C6H4CH2 H CH CH N CH zasada zasada 2,5/COOH/2 zasada U2Q 115,0 59,9 150,5 1*9,8145 710 31 32 ad. tabeli 11 1 350 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 2 2-tiazolil- 5- ch]oaXH2-pd.rydyny1- 2-tiazoM 2-tiaizoliI 2-tiaizoliil 2-tiazolLl 2-tdazolil 2-N02-C6H4- 2Hbenzotiazoliiil- 2-pirazynyl- 9-metylo-9H-purynyl-6 9H-purynyl-6 8-CH, 9-CH3-9Hipurynyl-6 * 8,9-/CH3/l2-9H-ipuirynyl-6 3 H 4-F-C6H4CH2- 2-tienylornetyl CflHgCH2- C©H5CH2- 4-CH3-C6H4CH2 4-CH30-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4-F-CeH4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4-F-C6H4CH2- 4 CH CH N N OH CH N CH CH 'CH CH CH CH CH 5 zasiada zasada 3^COOHA 3,5/COOH/2 VCOOH/2 3/COOH/g • H20 ziasiada zasada 3i,5/COOH/2 ' 0,5H2O 2/COOH/)2 4HC1 ¦ H20 zasada 2,5-/COOH/2 zasada 6 180,7 — 129,1 129,1 142,3 138,0 144,5 120,9 167,5 173,1 2(10,0 186,5 179,7 134,3 Uzyteczne wlasciwosci pj^zeciwhistiaminowe zwia¬ zków o wzorze 1 wykazano w .ndjzej opisanych pró¬ bach.Ochrana szczurów przed smiertelnym dzialaniem srodka 48/80/. Srodek znany pod symbolem 48/80/ jest mieszanina oligomerów, otrzymywana przez kondensacje 4-metoksy-N-metyloberizeinoetyloarcii- ny z aldehydem mrówkowym i, jak podano w Int.Areh, Allergy, 13, 336(1958), stanowi ion silnie dzia¬ lajacy czynnik wyzwalajacy hdistaimine. Zabezpie¬ czanie pnzed wywolywana przez ten srodek smier¬ telna niewydolnoscia krazeinda jest uwazane za prosta metode Ilosciowego oceniania przeciwhista- mdnowej aktywnosci badanych zwiazków. W pró¬ bach stosowano samce szczura Wiistar, pochodza¬ cego z jednego gniazda, wazace po 240—260 g.Szczury glodzono w ciagu nocy, po czyim prze¬ noszono do laboratoriów^ w których utrzymywana byla temperatura 21±1°C oraz wzgledna wilgot¬ nosc 65±5f%*.Szczurom podawano badane zwiazki podskórnie lub doustnie, same lub z roapuszcazlnikliem (roz¬ twór NJaCl, 0,9!%) i po uplywie 1 godziny wstrzykiir- wan© dozylnie srodek 48/80 swiezo rozpuszczony w wodzie, w dawkach 0,5 mg/kg, to jest 0,2 nu/ /l 00 g ciezaru cdala. W próbach porównawczych, prowadzonych bez uzycdja badanych zwiazków o wzorze 1, 260 szczurom podawano typowa dawke srodka 48/80 i po uplywie 4 godzin przy zyciu po¬ zostalo tylko 2,3*/* zwierzat. Przezycie dluzej niz 4 godzin uwaza sie przeto za wlasciwe kryterium ochronnego dzialania zwiazku.Wartosci ED5< badanych zwiazków podano w drugiej kolumnie w tabeli 12, Sa to wartosci wy¬ razone w mg zwiazku o podanym numerze oa 1 kg ciala zwierzecia przy których 50% badanych zwie¬ rzat jest chronione przed smiertelnym dzialaniem srodka 48/80.Zwiazki o wzorze 1 i dioh farrnakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami sa równiez silnymi antagonistami serotondny co wykazaly ni¬ zej opisane próby.(Próby przeciwdimalania zmianom chorobowym zoladka, powodowanym przez seixtonine. 25 35 40 45 50 A. Zmiany chorobowe powodowane przez srodek 48/80 Srodek 48/80 ma silna zdolnosc wyzwalania z endogennych zasobów takich amin oddzialywuja¬ cych na naczynia jak np. histamina i serotonina.Szczury którym wstrzyknieto ten srodek wykazuja uporczywe zmiany w obiegu kirwi w róznych ukla¬ dach naczyniowych i sinica uszu d konczyn wyste¬ puje juz po uplywie 5 minut od wstrzykniecia te¬ go xsrodka, a w ciagu 30 minut zwierzeta gina na skutek wstrzasu. Wstrzasu tego i smierci unik¬ nac mozna, jezeli szczurom poda sie znany sro¬ dek antagonilstyczny HI. Jednakze zabieg ten nie hamuje pobudzajacego dzialania srodka 48/80 na gruczoly wydzielania soków zoladkowych i pomimo podania tego preparatu antagonistycznego HI, chronione wprawdzie przed wstrzasem, przejawia¬ ja intensywne dzialanie tych gruczolów, a sekcja posmiiertna wykazuje rozdete zoladki z nienormal¬ nie duza liczba szorstkich, jasnoczerwono zabarwio¬ nych pasów na calej blonie sluzowej,, odpowiada¬ jacych rozpadnietym gruczolom. Liczne znane sub¬ stancje, bedace antagonistami serotoniny, np. me- tysergtfd, cyproheptadyna, synanseryna, smiansery- na, pipamperon, spiperon,, pizotifen i metergoliina, zapobiegaja calkowicie sinicy uszu i konczyn, jak równiez chorobowym zmianom w strefie gruczo¬ lowej zoladka i nienormalnemu jego wzdeciu.B. Sposób badania . Próby iprowadzone z samcami szczura Wister, podhodzacymi z jednego gniazda i wazace po 220— 55 250 g. Szczury glodzono w ciagu nocy, dajac im wode bez ograniczen. Badane zwiazki podawano (doustnie w postaci roztworu lub wodnej zawiesiny, Badane zwiazki podawano równiez szczurom z pró¬ by porównawczej i z próby „slepej". Po uplywie 60 1 godziny wszystkim szczurom podawano podskór¬ nie 5-{4-Aiwufenylometylo/-l-pi|perazynyloimetylo]- -lHmetyio-lH-benzaniiidazolometanol-2 w dawce 2,5 mg/kg i po uplywie 2i godzin od podania bada¬ nego, zwiazku podano wszystkim szczurom, lecz B z wyjatkiem zwierzat z „slepej" próby, dozylnie33 145 srodek 48^80 w dawce 1 mg/kg, w postaci swiezo przyrzadzonego roztworu wodnego o stezeniu 0,25 mgtol.Po uplywie 4 godzin od wstrayfcrriecia sixdka 4&/B0, szczuroim obcinano glowy, usuwano zolad- 5 ki i badano ich rozdecie oraz zawartosc (krew, ciecz, pokarm), a nastepnie zoladki starannie plu¬ kano i okreslano stan ich wnetrza. Makroskopowe objawy chorobowe oznaczano symbolami od zera do + + +,, przy czym zero oznacza calkowity brak io widocznych zmian chorobowych a ++ + oznacza¬ ja najwieksze zrmiiany, w postaci czerwonawych, ¦szorstkich plam na wiecej niz polowie obszaru gruczolowego.W trzeciej kolumnie tabeli 12 podano dla niektó- 15 rych zwiazków o wzorze 1 dawki w mg tych zwiaz¬ ków na 1 kg ciezaru cdiala szczura, przy których u co najmniej 5O0/» szczurów zoladek nie byl roz¬ dety d; nde byly widoczne zmi/any chorobowe w obszarze gruczolowym. Sa to wartosc} ND50. Kre- 20 ski w rubryce 3 oznaczaja, ze z danym zwiazkiem nie prowadzono danej próby.Tabela12 25 Dawka ED50 Dawka ED59 w m^g Paedw- Num€fl: w mg^kg hamujaca Palajaca choro- zwi^- smiertelne dzto- bliwym zmtanom 30 ku lanie srodka 48/80 ***&* Powodowa¬ nym przez srodek 4B/80 8 28 25 81 82 83 86 89 90 93 94 100 101 102 103 107 110 112 113) 115 116 117 118 123 124 126 127 128 129 130 131 0,04 0,08 0,16 0,08 0,005 0,01 0,01 0,04 0,01 0,04 0,08 0,16 0,02 0,02 0,005 0,04 0,02 0,08 0,08 0,16 0,16 0,01 0,04 0,01 0,04 0,04 0,08 0,16 0,16 0,16 0,02 35 40 0,63 0,31 0,63 0,31 0,31 0,16 0,08 50 _^ 55 0,65 0,31 0,63 60 0,63 0,63 0,10 65145 710 36 c.d. tabeli12 c.d. tabeli 12 388 0,16 — 392 0,02 0,63 — 394 0,02 — C,63 416 0,04 0,04 — 417 0,04 — 0,16 418 0,02 0,04 0,04 10 422 0,04 0,04 0,63 427 0,16 — — 431 0,04 0,005 — 432 0,04 0,31 — 433 0,01 0,16 0,63 15 434 0,0025 — 0,31 436 0,01 0,63 — 438 0,0-8 0,16 0,31 439 0,16 0,31 0,63 440 0,02 —. — 20 441 0,08 0,16 — 443 0,02 0,16 — 444 0y16 — — 445 0,16 — — 448 0,08 0,16 0,16 25 452 0,16 — 0,02 453 0,04 0,02 0,08 455 0,04 0,63 0,31 456 0,01 0,63 0„16 459 0,02i — Q,08 30 4^0 0,08 0,63 — 466 0,02 — — 467 0,04 0,08 — 468 0,02 0,63 0,16 470 0,04 — — 35 472 0,04 — — 473 0,02 — 0,63 477 0,02 0,63 0,04 478 0,02 0,04 0,08 479 0,04 —i — 40 489 0,08 0,63 0,63 490 0,31 —. — 403 0,08 0,04 0,63 495 0,04 0,16 — 498 0,08 0,16 — 45 499 0,04 0,01 — 500 0,01 -^ — 501 0,04 — 0,16 502 0,08 0,16 — 504 0,08 0,63 — 50 507 0,16 — — 508 0,08 0,16 0,63 510 0,02 0,16 0,16 511 0,16 — — 512 0,08 — 0,02 55 514 0,02 0,63 0,63 515 0,16 — — 516 0,16 — —< 523 0,04 0,31 0,31 524 0,16 — 0,63 60 0,16 0,63 Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwa- 0,16 sami sa ze wzgledu na ich wlasciwosci przeciwhi- 0,63 stamiinowe i zdolnosc pnzeciwdizdialandja serojtooiinie 0„08 65 bardzo przydatne w leczeniu schorzen alergicznych,145 710 37 3* takich jak np. alergiczny niezyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, chroniczna pokrzywka i aler¬ giczna dychawicai.Zwiazki te mozna stosowac w postaci róznych preparatów, dostosowanych do ich przeznaczeniia i sposobu podawania. Przy wytwarzaniu tych pre¬ paratów zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku miesza sie jako czynne substancje w odpowiednich stosunkach z farmakologicznie do¬ puszczalnymi nosnikami, odpowiednimi dla zamie¬ rzonego sposobu podawania preparatów. Preparaty te mozna podawac doustnie, doodbytniczo, pod¬ skórnie lub w postaci zastrzyków pozajelitowych.Przy wytwarzaniu preparatów do podawania do¬ ustnego jako nosniki stosuje sie substancje zwy¬ kle stosowane do tych celów, np." wode, glikole, oleje i alkohole w przypadku preparatów cieklych, takich jak zawiesimy, syropy i roztwory, albo no¬ sniki stale np. skrobie, cukry, kaoiLin, substancje zwiekszajace poslizg, wiazace lub ulatwiajace roz¬ drabnianie sie preparatów, w przypadku srodków stalych, np. proszków, pigulek, kapsulek i table¬ tek. W srodkach do podawania pozajelitowego no¬ snikiem zwykle, a co najmndeij w znacznej czesci, jest woda* ale mozna tez stosowac inne dodatki, np. zwiekszajace irozpuszczalnosc czynnej substan¬ cji. Roztwory do wstrzykiwania moga jako- nosnik zawierac solanke, roztwór glikozy lub oba te roz¬ twory. Preparaty do wstrzykiwania moga tez miec postac zawiesin i w takich przypadkach oprócz cieklego nosnika mozna stosowac dodatek sub¬ stancji ulatwiajacej wytwarzanie zawiesiny.Preparaty do podawania, poprzez skóre nosnik moze zawierac dodatek substancji ulatwiajacy prze¬ nikanie i/albo substancji zwilzajacej, a takze ma¬ le ilosci innych substancji, nie dzialajacych szko¬ dliwie na skóre, a ulatwiajacych sporzadzanie sro¬ dka. Srodki takie podaje sie róznymi sposobami, np. jako oklady, miejscowe lub jako masc.Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa rozpuszczalne w wodzie latwiej niz 0'dpowiada- jaoe im wolne zasady, totez nadaja sie lepiej do wytwarzania preparatów opartych na wodzie.Preparaty te korzystnie wytwarza sie w postaci dawek jednostkowych, zawierajacych okreslona i- iosc czynnej substancji, dostosowane do skutku leczniczego, jaki dawka ta, ma wywolac. Przykla¬ dami takich preparatów sa tabletki, tabletki z po¬ wloka, kapsulki, pigulki, pakieciki proszku, wafle, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania w poje¬ mnikach. Preparaty te stosuje siie tak, aby dzienna dawka czynnej substancji wynosila 0,1—100 mg, korzystnie 1—60 mg.Zastrzezenie paitentowe Sposób wytwarzania nowych dwupierscieni-owych pochodnych piperydyiny o ogólnym wzorze 1, w którym grupa —A1 = A2 — A8 = A4 — oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze —CH=CH—CH= =CH—, —N=CH—CH=CH—, —CH=N—CH=CH—, —CH=-CH-^N=CH— lub -^CH=CH^CH=N— w których to rodnikach 1 lufo 2i atomy wodoru moga byc zastapione jednakowymi lub róznymi podsta¬ wnikami, takimi jak atomy chlorowców, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe albo grupy hydroksylowe, R1 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkiiowy, rodnik arytliowy, nizszy rodnik alkilowy podstawiony rod¬ nikiem arylowym, albo rodnik dwufenylometylowy, przy czym R1 jako rodnik arylowy oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1 lub 2 podstawni¬ ki, takie jak atomy chlorowców, nizsze rodniki al¬ kilowe, nizsze grupy alkoksylowe lub grupy trój- fluorometylowe, albo oznacza grupe tienylowa, e- wentualinie podstawiona chlorowcem lub nizszym rodniikieim alkilowym, albo oznacza grupe furylo- wa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, lub tez oznacza grupe pirydynylowa, pirazynylowa, tiazolilowa albo rodnik naftylowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, a L oznacza grupe o wzorze 2, w którym sym¬ bole r i s sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza Liczbe zero lub liczbe calkowita 1—6 i je¬ den albo dwa atomy wodoru w dwuwartosciowyrn rodniku —CsH2s— moga byc zastapione niezalez¬ nie od siebie grupami hydroksylowymi, nizszymi girupamd aUkoksylowymi, rodnikami fenylowymi al¬ bo ohlorowcofenylowymii, T oznacza podstawnik 0 symbolu —Y— albo grupe o wzorze Z—CV=Xi/1—Y'— przy czym Y oznacza atom tlenu, bezposrednie wiazanie lufo grupe o wzorze =NR3, w którym R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkalokarbonylowa, grupe furylokarbonylowa, grupe o wzorze Ar2— nizszy alliklLl albo Ar2— karbonyl, w których to wzorach Ar2 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy do trzech podstawników jednakowych lub róznych, takalch jak atomy chlorowców, grupy hydroksylo¬ we, nitrowe, cyjanów^ trójfluorometylowe, nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe lub aikilotiOj grupy merkapto, grupy aminowe lub karboksylowe, niz¬ sze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, nizsze grupy ailkoksykarbonylowe lub alkalokarbonylowe, Y' oznacza atom tlenu, grupe =NH luty bezpo¬ srednie wiazanie, X oznacza atom tlenu, atom siarki albo grupe o wzorze =NR4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a Z oznacza atom tlenu, bezposrednie wiazanie kifo grupe o wzorze =NR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, zas L.1 we wzorze 2i oznacza atom wodoru lub chlorowca, ©rupe. cyjanowa, izocyjanianowa, lizotiocyjanianowa, tienylokarbonylowa, cykloalkilowa, naftylowa lub wyzej opisana grupe Ar2, albo grupe Ar2-sulfanyIo¬ wa, w której Ar2 ma wyzej podane znaczenie, przy czym gdy r oznacza zero, wówczas L1 moze tez oznaczac nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe Ar2-alkenylowa, w której Ar2 ma wyzej podane znaczenie, albo nizsza grupe alkilowa podstawio¬ na dwiema nizszymi grupami alkofcsylowymi, aflfoo tez L1 oznacza grupe o symbolu Het, który ozna¬ cza grupe pirydynylowa, ewentualnie zawierajaca 1 lub 2 jednakowe lub rózne podstawniki, takie jak atomy chlorowców, grupy aminowe, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, grupe tlenku pi- rydynylowego, ewentualnie podstawiona grupa ni¬ trowa, grupe pirymidynylowa, ewentualnie maja¬ ca 1 lub 2 jednakowe albo rózne podstawniki, 10 15 •20 25 30 35 40 45 50 55 60145 710 39 40 takie jak atomy chlorowców, grupy almiinowe i niz¬ sze grupy alkilowe lub attkoksylowe^ grape pilryda- zyinylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rod¬ nikiem alkilowym lub atomeim chlorowca, grupe pinazynylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa anilinowa lub nizszym rodni¬ kiem alkilowym, grupe tienyiowa, ewentualnie podstawiona atomem cMorówoa lub nizszym rod¬ nikiem alkilowym, grupe furylowa, ewentualnie podstawiona ndizszym rodnikiem alkilowym lub atomem chlorowca, gttrupe piroddlowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe tnaizoMlowa, ewentualnie rjodstawiona nizszym rod- nikieim alkilowym, nizsza grupa alkoksykarbonyIo¬ wa lub grupa o wyzej opasanym symbolu Ar*, gru¬ pe tefcrazoliiowa, ewentaiaiLnde podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe tóidazolilowa, ewen¬ tualnie majaca l lub 2 Jednakowe lub rózne pod¬ stawniki, takie jak nizsze rodniki alkilowe lub gru¬ py nitrowe, grupe 4,5-ddhydro-5-keto-lH-tetraizo- Liilowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodni¬ kiem aikiflowyni, grupe chonoliinylowa, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub nizszym rod- nsikdem alkilowym, grupe ftalazynylowa, ewentual¬ nie podstawiona atomem chlorowca, grupe mor- folinylowa, grupe 2,3no^hydro-3-keto-4H-beriZOksa- zynylowa, grupe 2„3--o^yo^-l,4-benzodJoksynylo- wa, gruipe dioksanylowa, grupe 2-keto-2H-l-benzo- pirainylowa, grupe 4-keto-4H^l-taenzopiranylowa, grupe 2,4-dihdw?-^4-dwuketo-3i/)lH^pirym Iowa, grupe 4-kelto-i2^1H/-piiryrnMynyik)wa, grupe 2- -keto-3-oksazoMdynyaowa lub grupe indolitowa, albo tez Het oznacza grupe o wzorze 3a, 3b, 3c, 8d, 3e* 3f, 3g, 3h lub 3i, pnzy ozyrn X2 we wzorach 3a, 3h, 3c i 3 wzorze 3a podstawniki X* moga byc jednakowe lub rózne, podstawniki R11, R*1, R14, R»"':R» i RM odpowiedm&o we wzorach 3a, 3c, 3g i 3h oznaczaija atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym we wzorze 3a podstawniki R11 i R12 moga byc jednakowe lub rózne, podfetawtraiM Rw, R18, R17, Rw, R19, R*°, R" i R2* odpowiednio we wzorach 3b, 3c, 3d, 3e, 3f i 3g oznaczaja atomy wodoru, niz¬ sze rodniki alkilowe, grupy hydroksylowe, grupy merkapto, nizsze grupy alkoksylowe lub alkilotio albo atomy chlorowców^ przy ozym podstawniki R17 i R19 we wzorze 3d oraz podstawniki R19 i RM we wzorze 3e moga byc jednakowe albo rózne, G1 we wyzorze 3a oznacza grupe —CH=CH—CH= =CH—, —S—CH=CH— albo -^N=CH-^NH, G2 we wzorze 3d oznacza grupe —CH=CH—CH=CH—, -^-/CH^-, -S/CH2A—, -^CH2/4— lub -^S— —CH^CH—, G* we wzorze 3e oznacza grupe -hCH=CH—CH=CH—, --CH2^NH-^/CH2/2—, —S— —CH^CH^- lub —N=CH-^CH=CH, G* we wzo¬ rze 3f oznacza grupe —CH2—NH—v/CH2/2, —N= =CH—CH=CH— ^CH=N—CH=CH—, —CH= =CH-N=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH= =N -N=CH-N=CH- lub -CH=N-CH=N, G* we 10 15 90 35 40 45 50 55 wzorze 3g oznacza grupe -N=CH-CH=CH-, -Cll= =N—CH=CH—, —CH=CH-^N=CH-^, —CH=CH— —CH=N—, -^CH=CH^CH=CH—, -^N=CH—N= =CH— lub ^CH=N—CH=N— i G« we wzorze 3h oznacza grupe —CH=CH—OH=CH—i —-N= =CH—CH=CH—, -^CH=N-^CH=CH, —CH=CH— -hN=CH—, —CH=CH—CH=N—, —N=CH—N= =CH— albo —CH=N—CH=N, przy czym jeden lub dwa atomy ^wodoru w tych grupach G1—G6 albo w pierscieniu benzenowym w grupach o wzo¬ rach 3b, 3c i 3i moga byc zastapione nizszymi grupami alkilowymi, alkilotio' lub alkoksylowymi albo atomami chlorowca, a jezeli sa zwiazane z atomami azotu, to moga byc zastapione nizszymi rodnikami alkilowymi, zas gdy grupa o wzorze 3a, 3d, 3e, 3f, lub 3g jest zwiazana z grupa o wyzej opisanym wzorze CsH2s przy atomie wegla, który móglby miec odpowiednio podstawnik R11, R12, R17, R18, R», R», R», R2*Vb R*», wówczas podstaw¬ niki o tych symbolach sa nieobecne, przy czym: gdy L1 oznacza atom wodoru i T oznacza grupe o wyzej opisanym wzorze —Z—CV=X/i—Y1, w któ¬ rym Y' ma wyzej podane znaczenie, lecz z wy¬ jatkiem bezposredniego wiazania, Z oznacza atom ttenu iL X oznacza atom tleniu lub siarki, wów¬ czas r we wzorze 2 oznacza liczbe calkowita 1—6 albo gdy L1 oznacza atom ohlorowica, grupe izocyjamia- nowa, izotiocyjainuainowa lub wyzej opisana grupe Het zwiazana z wyzeij opisana grupa o wzorze CrH^ przy atomie azotu i gdy r oznacza zero, wówczas T oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe o wyzej opisanym wzorze —C/::=X/—Y' i gdy T oznacza symbol Y Lub grupe o wzorze —Z—C/l= =X/—Y', a Y lub Y' maja wyzej podane znacze¬ nie, lecz z wyjatkiem bezposredniego wiazania, wówczas s we wzorze 2( oznacza liczbe calkowita X—6 albo farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami lub stereoizomerów tych zwiazków, znamienny tym, ze pochodna piperydyny o wzorze 4, w którym L i R2 maja wyzej podane znaczenie X1 oznacza altom tlenu lub grupe =NH I W oznacza atom chloru lub bromu albo grupe alkoksylowa lub hy^ diroksylowa poddaje sie w srodowisku biernego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, zwlaszcza me¬ tanol lub etanol, albo kwasu, takiego jak kwas octowy, reakcji z dwuamina o wzorze 5, w któ¬ rym R1 i grupa o wzorze —A1=A«—nA*=A*— maja wyzej podane znaczenie, przy czyim jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze % w którym W oznacza gru¬ pe hydroksylowa, wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka odwadniajacego, takiego jak kwas polLfosforowy lub tlenochlorek fosforu i ewentualnde w obecnosci zasady, takiej jak N,N- -dwrietylobenzjrloamdnai, po czym otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnde przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem.145 710 t L- &*&s N—^A: Wzór 1 R L-N /OWN^ w r4 Wzór 11 R Wzór V CH2-R1_Q IMCH2)s-N^CH2^yAS n—l!^' Wzór V LLNH-CHZ-CH2-N H f 1 JM* a1 CH Wzór 18 2 i 2 N- G1 LLCr^rT-CsH2s Wzór 2 R11 lWX2 N-R12 Wzór 3a R* R15 Mr16 X2 Wzór 3c Wzór 3e caR* Wzór 3b 0 Wzór 3d Wzór 3f145 710 CHfR1-0 i, *i Ll-lCH2)s-N^CH2y^A^j Wzór 1 CH2-< -ich2)s-OCH2YnY^ R Wzór.1' R f?1 I. a1 NC-CH,-0 N—kM Wzór V H CH2-R 1-L ll-NH-CHfCHfOc^-^n Wzór \l R 22 €¥ .'. .D23 Nv^R N Wzór 3g 0 W Wzór 3i RM Wzór 3h Vq L-lfOtC-W Wzór 4 R1 hi^yaW HgN Wzór 5 L- N^5br (r3)n OKicrr Wzór 6145 710 /R2 L-N_}-CH2CN Wzór 7 *^S NvJJ Wzor 9 0 Wzór 11 Wzor 13 o Wzor 1S Wzór 10 o Wzór 12 0 Wzór V* ^\.Nk CH3 O Wzór 18 N LCH3 Wzór 20 LN3 VNvN^ T Ti J CHrN N- 0 Wzor 17 CH2-CH3 N—N Wzór 19 Wzór 21 Wzór 22 co Wzór 23 CH* ^S^N^XH3 /-\^NyCH3 Wzór 2U O Wzór 25 PL PL