******** L***J Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Syntex (U.S.A) Inc., Palo Alto (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów benzofurylokarboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów benzofurylo¬ karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik (C1-C6) alkilowy, grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym R1 oznaczaja jednakowe, nizsze rodniki alkilowe, Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa (Ci-Ce) alkilotio, a linia przerywana oznacza wiaza¬ nie pojedyncze lub podwójne. W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakologi¬ cznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja przeciwbólowo i zwalczaja stany zapalne i goraczkowe, totez moga stanowic substancje czynna srodków, przeznaczonych do zwalczania tych stanów chorobowych u ssaków. Numeracje pozycji w pierscieniach benzofuranu przedstawia wzór 4.Okreslenie „rodnik (C1-C6) alkilowy" oznacza proste lub rozgalezione rodniki alkilowe o 1-6 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, IH-rzed.butylowy, izoamylowy, izopentylowy i heksylowy. W grupach alkilotio, bedacych podstawnikami grupy arylowej, rodnik alkilowy jest zwiazany z grupa arylowa przez atom siarki.W rodniku fenylowym podstawnik w postaci grupy (C1-C6) alkilotio korzystnie znajduje sie w pozycji 4, to jest para, ale moze tez byc w pozycji orto lub meta.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez estryfikowanie zwiazków o wzorze 5, w którym Ar, oraz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chloru lub grupe hydroksylowa. Otrzymany ester ewentualnie przeksztalca sie w inny, farmakolo¬ gicznie dopuszczalny ester lub w sól, która mozna ewentualnie przeksztalcac w inna, farmakologi¬ cznie dopuszczlana sól lub w ester, Estryfikacje zwiazków o wzorze 5, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa i pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie znanymi metodami estryfikacji. Na przyklad, wyjsciowy kwas o wzorze 5 rozpuszcza sie w alkoholu, którego ester ma byc wytworzony, nasyca roztwór gazowym chlorowodorem i pozostawia w temperaturze pokojowej. Po uplywie okolo 24 godzin oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar alkoholui pozostalosc oczyszcza, np. chromatograficznie, otrzymujac ester o wyzej opisanym wzorze 1.2 146 523 Zgodnie z wynalazkiem, korzystniej jest jednak przeprowadzac wyjsciowy kwas, to jest zwiazek o wzorze 5, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa, chlorek kwasu, to jest zwiazek o wzorze 5c, w którym Ar i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie i ten nastepnie przeprowa¬ dzac w ester o wyzej opisanym wzorze 1.W pierwszej fazie tego procesu, wyjsciowy kwas o wzorze 5 rozpuszcza sie w organicznym rozpuszczalnikui poddaje reakcji z chlorkiem tionylu, ewentualnie z dodatkiem katalitycznej ilosci dwumetyloformamidu. Reakcje te prowadzi sie w pokojowej temperaturze w ciagu kilku godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac zwiazek o wyzej opisanym wzorze 5c.W drugiej fazie procesu otrzymany zwiazek rozpuszcza sie w organicznym rozpuszczlaniku, korzystnie tetrahydrofuranie i w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie pirydyny, poddaje sie reakcji z alkoholem, którego ester ma byc wytworzony. Reakcje prowadzi sie w pokojowej temperaturze w okresie czasu zaleznym od rodzaju uzytego alkoholu. Produkt ekstrahuje sie organicznym rozpuszczalnikiem, zwlaszcza eterem i, po odparowaniu rozpuszczalnika, oczyszcza produkt znanymi metodami.Proces wytwarzania zwiazków o wzorze 1 Jak równiez wytwarzanie produktów wyjsciowych, stosowanych w tym procesie,przedstawia schemat podany na rysunku. We wzorach wystepujacych w tym schemacie symbole R2, Ar i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, a Et oznacza rodnik etylowy.Zgdnie ze schematem, do 2,3-dihydrobenzofuranu lubjego pochodnej o wzorze 6 wprowadza sie grupe acetylowa w pozycje 5 metoda Friedel-Crafts'a, stosujac chlorek acetylu i bezwodny chlorek glinowy w rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan. Reakcje prowadzi sie dodajac powoli roztwór chlorku acetylu i chlorku glinowego do roztworu zwiazku o wzorze 6 w takim samym rozpuszczalniku, utrzymujac mieszanine w temepraturze od okolo - 320°C do 0°C, korzyst¬ nie nizszej od - 6°C. Po zakonczeniu dodawania miesza sie dalej w ciagu okolo 5-20, korzystnie w ciagu okolo 10 minut, utrzymujac podana wyzej temperature, po czym mieszanine wlewa sie do lodu z kwasem mineralnym, korzystnie z kwasem solnym i ekstrahuje z roztworem 5-acetylo- benzofuranu o wzorze 7.Otrzymany zwiazek o wzorze 7 miesza sie z morfolina, siarka i katalityczna iloscia kwasu p-toluenosulfonowego lub podobnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 1-5 godzin, korzystnie 3 godzin, po czym chlodzi, dodaje alkoholu, np. metanolu i oddziela wytracony zwiazek o wzorze 8.Zwiazek ten rozpuszcza sie w kwasie octowym, zawierajacym okolo 15-20% kwasu siarko¬ wego i taka sama ilosc wody i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2-4, zwykle w ciagu okolo 3 godzin, otrzymujac zwiazek o wzorze 9. W zwiazku tym zabezpiecza sie grupe karboksylowa, utrzymujac go w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w mieszaninie niepolarnego rozpuszczalnika, takiego jak toluen (okolo 10%) i zwyklego alkoholu, takiego jak etanol (okolo 10%) oraz stezonego kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy (okolo 0,2%).Podczas ogrzewania usuwa sie azeotropowo wode, prowadzac reakcje w ciagu okolo 4-8, korzyst¬ nie w ciagu okolo 6 godzin.Do otrzymanego zwiazku o wzorze 10 wprowadza sie w pozycji 7 grupe aroilowa. Stosuje sie w tym celu reakcje typu Friedel-Crafts'a, dzialajac halogenkiem aroilu. Zwiazek o wzorze 10 miesza sie najpierw z rozpuszczalnikiem, takim jak dwuchlorometan, albo tez reakcje prowadzi sie w dwusiarczku wegla, stosujac trójchlorek glinu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnia zwrotna w ciagu okolo 1,5, a zwlaszcza w ciagu okolo 3 godzin, po czym chlodzi, wlewa do wody i ekstrahuje rozpuszczalnikiem zwiazek o wzorze 11, tojest zwiazek o wzorze 1, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, linia przerywana oznacza wiazanie pojedyncze i R2 oznacza rodnik etylowy.Estry o wzorze 11 hydrolizuje sie zasada w obecnosci alkoholu i wody, w temperaturze wrzenia pod chlodnia zwrotna. Korzystnie prowadzi sie te reakcje w srodowiskumetanolu z woda, dzialajac 20% wodorotlenkiem sodowym. Reakcja trwa okolo 1-3, przewaznie okolo 2 godzin. Mieszanine poreakcyjna zakwasza sie rozcienczonym kwasem mineralnym, np. kwasem solnym i wyodrebnia sie znanymi metodami, np. przez ekstrakcje, wolny kwas o wzorze 5a bedacy zwiazkiem o wzorze 5, w którym linia przerywana oznacza wiazanie pojedyncze, Y oznacza grupe hydroksylowa, a Ar ma wyzej podane znaczenie.146 523 3 Wytworzone pochodne 2,3-dihydrobenzofuranowe, takie jak np. zwiazki o wzorze 5a, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, mozna przeksztalcac w odpowiadajace im, pochodne benzofuranowe o wzorze 5b, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, na drodze odwodorniania, np. dzialajac n-bromoimidem kwasu bursztynowego w obecnosci katalitycznych ilosci nadtlenku, np. nadtlenku benzoilu, albo 2,3-dwuchloro-S,6-dwucyjano-l,4-benzochinonu. Stosujac pierwsza z tych metod zwiazek o wzorze 5a rozpuszcza sie w chlorowcowanym weglowodorze, np. w czterochlorku wegla, zawierajacym n-bromoimid kwasu bursztynowego i nadtlenek benzoilu, po czym mieszanine te utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1-4, korzystnie w ciagu okolo 2 godzin, a nastepnie ekstrahuje produkt wodnym roztworem slabej zasady, np. weglanu sodowego. Wodnywyciag zakwasza sieiekstrahuje pochodnabenzofuranu odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Odwodornianie za pomoca 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-l,4- beznochinonu (DDQ) prowadzi sie w ten sposób, ze DDQ dodaje sie do roztworu 2,3- dihydrobenzofuranu w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, utrzymuje mieszanine w stanie wrze¬ nia pod'chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin, a korzystnie w ciagu okolo 1 godziny, po czym chlodzi, wlewa do wody i ekstrahuje produkt odpowiednim rozpuszczalnikiem.Wyosobnianie i oczyszczanie zwiazku o wzorze 1 oraz produktów posrednich mozna prowa¬ dzic dowolnymi sposobami, np. za pomoca filtrowania, ekstrahowania, krystalizacji, chromato¬ grafii kolumnowej lub chromatografii cienko- lub grubowarstwowej, lub tez stosujac kombinacje tych zabiegów.Farmakologiczniedopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 sa to sole tych zwiazków z nieorga¬ niczna lub organiczna zasada, zachowujace aktywnosc zwiazku o wzorze 1 i nietoksyczne. Moga to byc np. sole sodowe, potasowe* litowe, aminowe, wapniowe, magnezowe, zelazowe, cynkowe, miedziowe, manganowe, glinowe, zelazowe i manganowe. Korzystne sa zwlaszcza sole amonowe, potasowe,sodowe, wapniowe i magnezowe. Farmakologiczniedopuszczalne sole zzasadami orga¬ nicznymi sa to np. sole z aminami pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowymi, z podstawionymi ami¬ nami, w tym tez z aminami pochodzenia naturalnego, z aminami cyklicznymi i z wymieniaczami zywicznymi majacymi jon zasadowy. Przykladami takich amin sa: izopropyloamina, trójmetyloa- mina, dwuetyloamina, trójetyloamina, trójpropyloamina, etanoloamina, 2-dwumetyloamino- etanol, 2-dwuetyloaminóetanol, dwucykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glikozamina, metyloglikamina, teo¬ bromina, pirydyna, piperazyna, piperydyna, n-etylopiperarydyna i zywice poliaminowe. Szczegól¬ nie korzystne sa jako zasady organiczne izopropyloamina, dwuetyloamina, etanoloamina, pipery¬ dyna, trometamina, dwucykloheksyloamina, cholina i kofeina.Zwiazki o wzorze 1 w postaci estrów lub soli sa uzyteczne jako srodki znieczulajace, przeciw- zapaleniowe, przeciwgoraczkowe, przeciw skurczomnaczyn krwionosnych (np. przeciw migrenie), przeciwko skupianiu sie plytek krwi, jako srodki fibrynolityczne oraz jako srodki rozluzniajace miesnie gladkie, np. przy lagodzeniu bolesnego miesiaczkowania. Zwiazki te moga byc stosowane w celach zapobiegawczych i jako srodki lecznicze.Srodki zawierajace te zwiazki sa przeto uzyteczne przy zwalczaniu bólu i przy leczeniu stanów zapalnych, przy czym moga to byc bóle nie tylko wywolane stanami zapalnymi, ale takie, jak migrena lub ból pooperacyjny. Srodki te sa tez przydatne w zwalczaniu stanów goraczkowych, zabieganiu skupianiu sia plytek krwi, w rozluznianiu miesci gladkich i zwalczaniu skurczu naczyn krwionosnych.Dzialanie przeciwbólowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na malych zwierzetach, a mianowicie myszach, metoda Hendershot i Forsaith, J. Pharmacol. EXp.Ther., 125: 237 - 240, (1959).Badanie wlasciwosci przeciwzapaleniowych tych zwiazków prowadzono w próbach zwalcza¬ nia zapalenia lap szczerów, wywolanego za pomoca mchu islandzkiego, metoda Wintera i innych, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111:544 - 547, (1962) oraz w próbach ziarniniaka wywolanego u szczurów za pomoca kulek bawelny, metoda Meier a i innych. Expeirentia 6:469 - 471 (1950) orza metodami zmodyfikowanymi.W niektórych przypadkach wlasciwosci przeciwzapaleniowe mozna oceniac w próbie zapale¬ nia stawów, metoda Pearson'a Proc.Soc. Exp. Biol. Med., 91:95 -101, (1956). Mozna tez prowadzic4 146 523 próby in vitro,np. stosujac próbki maziowe pobrane od chorych na gosccowe zapalenie stawów, metoda Dayer'a i innych, J. Exp. Med., 145:1399 — 1404 (1977).Ogólnie biorac, zdolnosc dzialania przeciwgoraczkowego jest wykazywana przez dzialanie przeciwzapaleniowe, które mierzy sie sposobami podanymi wyzej.Zdolnosc zapobiegania skupiania sie plytek krwi okresla sie przez oznaczanie stopnia zmet¬ niania, metoda Born'a, J. Physiol. (London) 162:67 - 68, (1962), zas zdolnosc rozluzniania miesni gladkich okresla sie in vitro metoda Vicery, Prostaglandins Med., 2:299 - 315, (1979), oraz 2:225 -235(1979).Srodki zawierajace zwiazki o wzorze 1 jako czynna substancje mozna podawac w dowolny sposób, stosowany zwykle przy zwalczaniu bólu, zapalen lub goraczki, albo przy zapobieganiu tym stanom. Mozna je wiec podawac w postaci preparatów stalych, pólstalych i cieklych, np. jako tabletki, czopki, pigulki, kapsulki, proszki, roztwory, zawiesiny, emulsje, kremy, aerozole i mascie.Srodki te oprócz zwiazku o wzorze 1 zawieraja nosniki i ewentualnie inne dodatki, stosowane w preparatach leczniczych. Korzystnie podaje sie te srodki doustnie, w dawkach zaleznych od stanu chorobowego. Przewaznie stosuje sie dzienne dawki w ilosci 0,02-20 mg zwiazku o wzorze 1 na 12 kg wagi ciala, a na ogól uzyskuje sie dobre wyniki przy dawkach dziennych 0,05-2 mg/kg.Oznacza to, ze dla osoby o wadze ciala 70 kg dawka dzienna wynosi okolo 1,4-1400 mg, a korzystnie 3,5-140 mg.Srodki do podawania doustnego zawieraja takie nosniki, jak np. farmaceutyczny mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, sacharyna sodowa, talk, celuloza, glikoza, zelatyna, sacharoza i weglan magnezowy. Srodki te maja postac roztworów, zawiesin, tabletek, pigulek, kapsulek, proszku lub preparatów z opóznionym wyzwalaniem. Zawartosc czynnej substancji w tych srodkach wynosi od okolo 1 do okolo 90% wagowych, a korzystnie 3,5-60% wagowych.Srodki w postaci czopków zawieraja jako nosnik np. poliglikole etylenowe, np. 96% PEG 1000 i4%PEG4000.Srodki w postaci cieczy wytwarza sie przez rozpuszczenie lub dyspergowanie czynnej substan¬ cji w cieklych nosnikach, np. takich jak woda, solanka, uwodniona dekstroza, gliceryna i etanol, ewentualnie z dodatkiem malych ilosci substancji pomocniczych, takich jak substancje zwilzajace, emulgatory i substancje wplywajace na wartosc pH, np. takie jak octan sodowy, monolaurynian sorbitu lub oleinian trójetanoloaminy.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja takze rozluzniajaco na miesnie gladkie macicy, totez sa uzyteczne w czasie ciazy u ssaków, dzialajac korzystnie ma matke i/albo plód az do zakonczenia ciazy.Oczywiscie jednak, w pewnych sytuacjach np. gdy poród juz sie rozpoczal, to jest gdy u matki wystepuja juz skurcze macicy, podawanie tych srodków moze juz nie powodowac przedluzenia ciazy na dluzszy okres czasu, aczkolwiek moze ono wywolac pewne, niewielkie przedluzenia, które moze byc korzystne dla matki i/albo dla plodu.W szczególnosci, zwiazki o wzorze 1 stosuje siejako srodki opóznienia porodu przez podawa¬ nie tych zwiazków przed wystapieniem skurczów macicy. Srodki te sa wiec szczególnie przydatne przy zapobieganiu poronieniom we wczesnych okresach ciazy oraz przedwczesnym porodom.Szczególnie wskazane jest podawanie tych srodków kobietom, które juz mialy samorzutne poro¬ nienia lub przedwczesne porody.W odniesieniu do zwierzat srodki te moga byc wykorzystywane dla synchronizowania poro¬ dów u grupy zwierzat ciezarnych tak, aby poród odbyl sie w zadanym czasie i/albo miejscu, gdy latwiej bedzie prowadzic czynnosci zwiazane z porodem.We wszystkich przypadkach stosowania zwiazków o wzorze 1 jako srodków rozluzniajacych miesnie gladkie macicy nalezy postepowac zgodnie ze wskazaniami lekarza lub lekarza weterynarii, aby uzyskac mozliwie najlepszy wplyw na matke i plód. Na przyklad, nie nalezy podawac tych srodków w ciegu zbyt dlugiego okresu tak, ze plód móglby zamrzec w macicy.Srodki te podaje sie ciezarnym ssakom znanymi sposobami, ewentualnie wraz z innymi srodkami, np. doustnie lub pozajelitowo, w postaci preparatów stalych lub cieklych, np. w postaci tabletek doustnych, tabletek lub czopków dopochwowych albo domacicznych, a takze w postaci pigulek, kapsulek, roztworów lub zawiesin. Srodki te zawieraja oprócz czynnej substancji wspo¬ mniane wyzej nosniki i dodatki, a wytwarza sie te preparaty znanymi sposobami, np. podanymi w Remington's Pharmaceutical Aciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensylvania, wydanie146 523 5 16, 1980. Dzienna dawka czynnej substancji wynosi 0,5 do okolo 25 mg/kg, przy czym mozna ja dzielic na 3-4 dawki pojedyncze. Wielkoscdawki zalezy oczywiscie od aktywnosci danego zwiazku.Przyklad I.Ester2,2-dwumetylo-l ,3-dioksolanylo-4-metylowykwasu7-/4-metylotiobenzo- ilo/-benzofurylo-5-octowego a) Roztwór 10 g kwasu 7-/4-metylotiobenzoilo/-benzofurylo-5-octowego w 100 ml dwuchlo- rometanu z dodatkiem 10 ml chlorku tionylu i 0,2 ml dwumetyloformamidu miesza sie w pokojo¬ wej temepraturze w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac jako pozostalosc chlorek 7-/4-metylobenzoilo/-benzofurylo-5-acetylu o temperaturze topnienia 118-123°C. b) Produkt otrzymany w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 75 ml tetrahydrofuranu, dodaje 8 ml 2,2-dwumetylo-l,3-dioksolanylo-4-metanolu i 9 ml pirydyny i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 4 dni, po czym wlewa do mieszaniny eteru z woda i ekstrahuje eterem. Wyciag plucze sie 6 razy woda, suszy i odparowuje, po czym pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac ester podany w tytule przykaldu, topnie¬ jacy w temperaturze 88-90°C.Przyklad II. Ester 2,3-dwuhydroksypropylowy-l kwasu 7-/4-metylotiobenzoilo/-bezo- furylo-5-octowego. Do roztworu 1,5 g estru 2,2-dwumetylo-l,3-diokanylo-4-metylowego kwasu 7-/4-metylotiobenzoilo/bezofurylo-5-octowego w 30 ml acetonu dodaje sie 10 ml 10% kwasu solnego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 12 godzin, po czym wlewa do mieszaniny eteru z woda, ekstrahuje eterem, wyciag plucze 6 razy woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac ester podany w tytule przykaldu, topniejacy w temperaturze 88-90°C.Przyklad III. Ester etylowy kwasu 7-/4-metylotiobezoilo/-benzofurylo-5-octowego. Roz¬ twór 300 mg kwasu 7-/4-metylotiobenzoilo/-benzofurylo-5-octowego w 5 ml alkoholu etylowego nasyca sie gazowym chlorowodorem i po uplywie 24 godzin oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar alkoholu. Pozostalosc oczyszcza sie chromatografujac na zelu krzemionko¬ wym i otrzymuje sie ester podany w tytule przykladu, topniejacy w temperaturze 111-113°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benzofurylokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa (Ci-Ce) alkilotio, linia przerywana oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, a R2 oznacza rodnik (C1-C6) alkilowy, grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym symbole R1 oznaczajajednakowe, nizsze rodniki alkilowe, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze esktryfi- kuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym Ar i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chloru lub grupe hydroksylowa, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól lub inny ester.146523 O HH H Ar/kX< H2C-CH-CH2- A JOC00R2 HO OH Wzór 2 Wzór 1 H2C-CH-CHZ- 0 O X R1 R1 Wzór k 5 Wzór 3 O H H H Wzór 5 [OJ C02Et ^Mr'0,IOT C02Et Schemat lstr.1)146523 O H H H 9 Vh. h C02H Wzór 1 Wztfr 5c Schemat (str.2) PL PL PL PL PL PL PL PL PL