PL151670B1 - Sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn - Google Patents
Sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporynInfo
- Publication number
- PL151670B1 PL151670B1 PL26472187A PL26472187A PL151670B1 PL 151670 B1 PL151670 B1 PL 151670B1 PL 26472187 A PL26472187 A PL 26472187A PL 26472187 A PL26472187 A PL 26472187A PL 151670 B1 PL151670 B1 PL 151670B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- general formula
- alkyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 1-carboxyisopropyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical class CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKMVENVKWAIJRN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2H-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CN1CSC=C1CC(O)=O IKMVENVKWAIJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPAITOJVTICXRP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-1,2,4-triazine-5,6-dione Chemical compound CN1C=NC(=O)C(=O)N1 CPAITOJVTICXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 7
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXXNWCFBZHKFPT-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-mercaptopropionate Chemical compound CCOC(=O)C(C)S LXXNWCFBZHKFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZNQCEVIJOQZWLO-VURMDHGXSA-N (2z)-2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CC=CO1 ZNQCEVIJOQZWLO-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- HCJIHHSBMCGTGF-TWGQIWQCSA-N (2z)-2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride Chemical compound CO\N=C(/C(Cl)=O)C1=CC=CO1 HCJIHHSBMCGTGF-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- WTOOOWNPURNLSU-NHSZFOGYSA-N (6R)-4-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(COC(=O)C)S[C@@H]2CC(=O)N21 WTOOOWNPURNLSU-NHSZFOGYSA-N 0.000 description 1
- JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)C(O)=O JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- KLXFSKITMRWDPM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-sulfanylbutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(S)C(=O)OCC KLXFSKITMRWDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HKMVJYJNQSCOLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-sulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CS HKMVJYJNQSCOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 670
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.5 C07D 501/06
Zgłoszono: 87 03 19 (P. 264721)
Pierwszeństwo--cnrnsii
Zgłoszenie ogłoszono: 88 10 27
Opis patentowy opublikowano: 1991 02 28
Twórcy wynalazku: Irena Oszczapowicz, Edward Żukowski, Jacek Kulak, Adam Sikora, Teresa Gumiężna, Barbara Sitek
Uprawniony z patentu: Ośrodek Badawczo-Rozwojowy Biotechnologii, Warszawa (Polska)
Sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, gdzie Ri oznacza grupę alkilową zawierającą maksymalnie pięć atomów węgla, podstawiony lub niepodstawiony aryl lub aralkil lub też układ heterocykliczny zawierający takie heteroatomy jak siarka, tlen, azot, korzystnie furyl, tienyl, tiazol, piran, niepodstawiony lub podstawiony przykładowo, takimi grupami jak chlorowiec, alkil, alkoksyl, acyl, gdzie grupa alkilowa zawiera maksymalnie pięć atomów węgla, R2 oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą maksymalnie pięć atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupą karboksylową, korzystnie grupę karboksymetylową, l-karboksyizopropylową, grupę cykloalkilową lub alkenylową zawierającą maksymalnie siedem atomów węgla lub grupę alkoksykarbonyloalkilową, w których alkil i alkoksyl zawierają maksymalnie pięć atomów węgla, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupę hydroksylową, alkilową, alkoksylową, zawierające maksymalnie cztery atomy węgla, grupę hydroksymetylową, chlorowcometylową, acyloksymetylową, karbamoilooksymetylową, winylową, 1-pirydyniometylową, [2,3-(l,3-propenylo)]-l-metylopirydyniową, grupę -CH2-S-R3, gdzie R5 oznacza podstawiony lub niepodstawiony układ heterocykliczny zawierający takie heteroatomy jak siarka, azot, korzystnie 1-metylo-l-H-tetrazol, podstawiony lub niepodstawiony triazol, tiadiazol, tiazol, triazynę, korzystnie 4-karboksymetylo-3-metylo-l,3-tiazol, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo-5okso-l,2,4-triazynę, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo-5-oksylano-l,2,4-triazynę lub też grupę CH = CH-S-R6, gdzie R6 oznacza korzystnie l,5,6-trihydro-4-formylo-l,2,4-triazynę, R4 oznacza wodór, aminę trzeciorzędową, korzystnie trimetyloaminę, trietyloaminę, tributyloaminę, Nmetylopirolidynę, N-metylopiperydynę, N-etylopiperydynę, N-metylomorfolinę, N,N-dimetyloanilinę, trimetylosilil, alkil zawierający maksymalnie pięć atomów węgla, podstawiony lub niepodstawiony aryl, albo aralkil, cykloalkil, acyloalkil, acylooksyalkil, w których alkil zawiera maksymalnie sześć atomów węgla, korzystnie acetylometyl, acetylooksymetyl, acetylooksyetyl, piwaloilooksymetyl, 2-metoksy-2-metylopropionylooksyetyl, 2-metoksy-2propionylooksyetyl.
151 670
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 mają znaczenie podane uprzednio, a zwłaszcza posiadające w łańcuchu bocznym grupę 2-alkoksyiminową (-NOR2) o konfiguracji Z (syn), odznaczają się bardzo silnym działaniem przeciwbakteryjnym przeciwko wielu drobnoustrojom Gramdodatnim oraz Gram-ujemnym. Ponadto ze względu na obecność w łańcuchu bocznym grupy 2-alkoksyiminowej (-NOR2) związki o wzorze ogólnym 1 wykazują bardzo wysoką odporność na działanie /J-laktamaz, wytwarzanych przez drobnoustroje Gram-ujemne.
Wiele związków o wzorze ogólnym 1 znalazło szerokie zastosowanie w terapii chorób zakaźnych.
Znane metody otrzymywania cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 zostały określone powyżej, polegają głównie na acylacji wolnych kwasów, soli lub estrów kwasu Ίaminocefalosporanowego lub podstawionych w położeniu 3 jego pochodnych, przy użyciu aktywnych pochodnych kwasów o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 zostały określone powyżej. Jako wymienione aktywne związki stosuje się głównie chlorki i mieszane bezwodniki.
W zależności od rodzaju użytej w/w pochodnej kwasu 7-aminocefalosporanowego, rodzaju aktywnej pocgodnej kwasu o wzorze ogólnym 4 oraz warunków reakcji, wydajność uzyskanej cefalosporyny o wzorze ogólnym 1 wynosi od 40 do 87% (polskie opisy patentowe nr nr 98 962, 101 031, 102925, zgłoszenie P176 681, BUP 12/75, opisy patentowe: BE 817304, BE 852427, BE 866422, USA 4 180658, EP37 380, J5 8 167 593 A). Jako czynnik acylujący stosowany jest również Ν,Ν-dicykloheksylokarbodiimid, przy czym wydajność reakcji wynosi od 31 do 75% (polski opis patentowy 98 962, opisy patentowe: DT 2 204 108 A, DT 2 223 375 A, NL 7 606 614 i GB 2 029 823).
Zupełnie odmienną, znaną metodą otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1 jest reakcja kwasów o wzorze ogólnym 4 z estrami kwasów 7-izocyjaniatiocefalosporanowego, w różny sposób przedstawionego w pozycji 3 (polskie opisy patentowe nr nr 102925, 101 031).
Znany jest również sposób użycia estrów kwasów merkaptoalkilokarboksylowych do syntezy cefamandolu - a więc cefalosporyny o budowie i właściwościach fizychemicznych zasadniczo różnych od związków o wzorze ogólnym 1, będącym przedmiotem wynalazku (polskie zgłoszenie patentowe P 260 837, BUP 9/88).
Według wynalazku sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 mają znaczenie podane uprzednio, polega na reakcji związków o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 mają znaczenie podane uprzednio, zaś R7 oznacza wodór, trimetylosilil lub R7NH oznacza grupę HCl · NH2, z nowymi reaktywnymi związkami o wzorze ogólnym 3, gdzie R1 i R2 mają znaczenie podane uprzednio, Rs oznacza alkil zawierający maksymalnie trzy atomy węgla, zaś Rg oznacza wodór, grupę metylową, etylową, acetylometylową lub etoksykarbonylową, w rozpuszczalnikach organicznych, w temperaturze -60°C do + 60°C, po czym związki o wzorze ogólnym l, w którym R1-R4 mają znaczenie podane uprzednio, izoluje się jako produkty końcowe w postaci estrów, wolnych kwasów albo soli.
Jako rozpuszczalniki organiczne, sposobem według wynalazku, stosuje się korzystnie acetonitryl, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, chlorek etylenu, chlorek etylu, chloroform, etery cykliczne, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, estry alifatyczne, takie jak octan etylu, octan butylu, Ν,Ν-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, Ν,Ν-dimetylosulfotlenek lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
Reakcję otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1, gdzie R1-R4 mają znaczenie podane uprzednio, prowadzi się w czasie 1-70 godzin, korzystnie 2-24 godzin.
Sposobem według wynalazku jako nowe reaktywne związki, służące do acylowania związków o wzorze ogólnym 2, stosuje się estry o wzorze ogólnym 3, gdzie R1, R2, Re i R9 zostały określone uprzednio.
Powyższy sposób jest nową, oryginalną metodą otrzymywania cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 zostały podane powyżej. Nowe związki o wzorze ogólnym 3, otrzymuje się w wyniku reakcji aktywnych pochodnych kwasów o wzorze ogólnym 4, zwłaszcza posiadających grupę 2-alkoksyiminową (-NOR2) o konfiguracji Z (syn), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane uprzednio, z estrami alkilowymi kwasów merkaptoalkilokarboksylowych o wzorze ogólnym 5,
151 670 gdzie Re i Ra mają znaczenie podane uprzednio, lub w wyniku reakcji kwasów lub soli kwasów o wzorze ogólnym 4, gdzie Ri i R2 mają znaczenie podane uprzednio, ze związkami o wzorze ogólnym 5, gdzie Re i R9 mają znaczenie podane uprzednio, w obecności N,N-dicykloheksylokarbodiimidu, w rozpuszczalnikach organicznych, w temperaturze od -40°C do + 40°C, ewentualnie w obecności amin trzeciorzędowych, po czym związki o wzorze ogólnym 3, gdzie R1, R2, Re i R9 mają znaczenie podane uprzednio, używane są do dalszych syntez w postaci surowej lub też wymienione związki oczyszcza się i izoluje.
Jako aktywne pochodne kwasów o wzorze ogólnym 4, gdzie R1 i R2 mają znaczenie podane uprzednio, stosuje się chlorki, bromki, azydki, bezwodniki symetryczne lub mieszane bezwodniki. Jako związki o wzorze ogólnym 5, w którym Re i R9 mają znaczenie podane uprzednio, stosuje się korzystnie ester etylowy kwasu merkaptooctowego, ester etylowy kwasu 2-merkaptopropionowego, ester dietylowy kwasu 2-merkaptobursztynowego, ester etylowy kwasu 2-merkaptoacetylooctowego.
Jako rozpuszczalniki przy syntezie nowych związków o wzorze ogólnym 3, gdzie R1, R2, Re i R9 mają znaczenie podane uprzednio, stosuje się korzystnie acetonitryl, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, chlorek etylenu, chlorek etylu, chloroform, etery cykliczne, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, Ν,Ν-dimetyiosulfotlenek lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Reakcje otrzymywania związków o wzorze ogólnym 3, gdzie R1, R2, Re i R9 mają znaczenie określone uprzednio, prowadzi się korzystnie w czasie 1-24 godzin.
Jako ewentualne aminy trzeciorzędowe przy syntezie związków o wzorze ogólnym 3, gdzie R1, R2, Re i R9 mają znaczenie określone uprzednio, stosuje się korzystnie trimetyloaminę, trietyloaminę, tributyloaminę, N-metylopirolidynę, N-metylopiperydynę, N-etylopiperydynę, N-metylomorfolinę, Ν,Ν-dimetyloanilinę. Uzyskane cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R1-R4 zostały określone powyżej, izoluje się w postaci estrów, wolnych kwasów lub też soli. Otrzymane cefalosporyny można poddać reakcjom w pozycji 3 układu cefalosporanowego, w wyniku czego otrzymuje się końcowe pochodne o wzorze ogólnym 1, gdzie R1-R4 zostały określone uprzednio.
Jak wiadomo w procesie otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, znane i stosowane są reakcje syntezy lub wymiany podstawnika, zarówno w pozycji 7 jak i 3 układu cefalosporanowego, która to metoda acylowania w pozycji 7 zawarta została w sposobie według niniejszego wynalazku. W związku z powyższym znane reakcje wymiany podstawnika w pozycji 3 mogą być przeprowadzone zarówno przed jak i po reakcji acylowania. Jeśli acylację prowadzi się po uprzedniej wymianie podstawnika w pozycji 3, to otrzymuje się wówczas docelowy związek o wzorze ogólnym 1.
Natomiast w przypadku gdy acylacja zachodzi przed wymianą podstawnika w pozycji 3, uzyskuje się związek pośredni, dla którego konieczne są dalsze reakcje w pozycji 3 układu cefalosporanowego, prowadzące do docelowego związku o wzorze ogólnym 1. Wszystkie reakcje wymiany grup w pozycji 3, mogą zachodzić w znany sposób jedynie w zakresie podstawników R3, np. wymiana grupy 3-acetoksymetylowej na 3-hydroksymetylową metodą hydrolizy enzymatycznej lub alkalicznej, wymiana grupy 3-hydroksymetylowej na 3-karbamoilooksymetylową w wyniku działania izocyjanianu (przykłady XV, XVI i XVIII) i inne. Otrzymane w ten sposób związki o wzorze ogólnym 1 izoluje się w postaci estrów, wolnych kwasów lub soli.
Sposób według wynalazku odznacza się szeregiem istotnych zalet. Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym 1, przy użyciu estrów o wzorze ogólnym 3, gdzie R1-R9 mają znaczenie podane uprzednio, sposobem według wynalazku prowadzi się w stosunkowo łagodnych podawanych uprzednio warunkach, to jest optymalna temperatura reakcji około 0°C, niewielki nadmiar środka acylującego, zastosowanie obojętnych rozpuszczalników, zaś wydajności końcowych cefalosporyn są zbliżone do wydajności syntezy tych związków znanymi metodami i wynoszą 55-80%.
Ważną zaletą omawianej metody jest fakt, że podczas syntezy związków o wzorze ogólnym 1, gdzie R1-R4 zostały określone uprzednio, nie ulega zmianie konfiguracja Z (syn) grupy 2alkoksyiminowej, co jest bardzo istotne dla zachowania wysokiej aktywności przeciwbakteryjnej związków uzyskanych sposobem według wynalazku. Inną istotną zaletą wytwarzania cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, gdzie R1-R4 mają znaczenie podane wyżej, jest wysoka czystość omawianych związków, równa czystości analogicznych cefalosporyn, otrzymywanych znanymi metodami. Jed4
151 670 nakże nowe, odznaczające się dużą reaktywnością związki o wzorze ogólnym 3, służące do acylowania związków o wzorze ogólnym 2, z wytworzeniem cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, w których R1-R9 mają znaczenie podane uprzednio, otrzymuje się w podanych poprzednio łagodnych warunkach, zaś wydajności omawianych estrów są stosunkowo wysokie i wynoszą 60-90%. Bardzo ważnym jest fakt, że otrzymywane związki o wzorze ogólnym 3, nie wymagają dokładnego oczyszczania i można je stosować do dalszych syntez bezpośrednio po reakcji.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Do roztworu 9,37g (0,05 mola) chlorku kwasu 2-(Z-metoksyimino)-2-(2furylo)-octowego w 60 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu i w temperaturze -25°C, dodaje się 6,6 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu 2-merkaptooctowego i miesza. Następnie po zakończeniu reakcji, otrzymany roztwór dodaje się do ochłodzonej do temperatury 0-5°C mieszaniny 400 ml wody i 100 ml chlorku metylenu i doprowadza pH do wartości około 6,0. Po rozdzieleniu warstw, warstwą wodną ekstrahuje się jeszcze 3 razy po 50 ml chlorku metylenu, po czym połączone ekstrakty organiczne przemywa się roztworem solanki (2 X 30 ml), a następnie suszy się, odbarwia węglem aktywnym i zagęszcza pod próżnią. Uzyskaną pozostałość przemywa się 2 X 30 ml eteru naftowego i ponownie odparowuje. Otrzymuje się 12,1 g estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimino)-2-(2-furylo)-acetylotio]-octowego, co stanowi 85% wydajności teoretycznej.
IR (film) — 1720 cm'1 (grupa C = O estrowa); 3080-3020 cm1; 995-930 cm1; 890-875 cm1' -CH-pierścienia furanowego/; 750-720 cm1.
1H NMR/DMSO-de, <5 (ppm) -1,22, 3H, t, J = 7,0 (-CH2-CH3); 4,05, 3H, s, ( = NOCH3); 3,85-4,1,2H, q, J = 7,0 (-CH2CH3); oraz 2H, -S-CH2-CO-; 6,58 (1H), 6,69 (1H), 7,8 (1H), protony pierścienia furanowego.
Przykład II. Postępując analogicznie jak w przykładzie I, lecz stosując 2,0g (0,01 mola) chlorku kwasu 2-(Z-metoksyimino)-2-(2-tienylo)-octowego otrzymuje się 2,3 g estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimino)-2-(2-tienylo)-acetylotio]-octowego, co stanowi 76% wydajności teoretycznej.
IR (film) — 1715 cm1 (grupa C = O estrowa); 3090-3015 cm1 ~; 930-920 cm1 ~ -CH-pierścienia tiofenowego/; 850-840 cm1.
1H NMR/DMSO-d6, <5 (ppm) -1,25, 3H, t, J = 7,0 (-CH2-CH3); 3,98, 3H, s, ( = NOCH3); 3,82-4,15,2H, q, J = 7,0 (-CH2CH3); oraz 2H, -S-CH2-CO-; 7,05 (1H), 7,32 (2H), protony pierścienia tiofenowego.
Przykład III. Do roztworu 2,8g (0,0166 mola) kwasu 2-(Z-metoksyimino)-2-(2-furylo)octowego w 100 ml chlorku metylenu dodaje się, w temperaturze 0-5°C, 2,12 g (0,0177 mola) estru etylowego kwasu 2-merkaptooctowego, następnie 0,1 ml N-metylomorfoliny oraz 3,8 g (0,0184 mola) Ν,Ν-dicykloheksylokarbodiimidu i miesza w podanej temperaturze. Po zakończeniu reakcji odsącza się wydzielony osad, zaś przesącz dodaje się do 250 ml wody, ochłodzonej do temperatury 0-5°C, doprowadza do pH około 6,0 i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się jeszcze 30 ml chlorku metylenu, następnie połączone ekstrakty organiczne przemywa się roztworem solanki (2 X 20 ml), suszy i zagęszcza pod próżnią. Uzyskaną pozostałość przemywa się 2 X 20 ml eteru naftowego i ponownie odparowuje. Otrzymuje się 3,9 g estru etylowego kwasu [2-(Zmetoksyimino)-2-(2-furylo)-acetylotio]-octowego, co stanowi 77,5% wydajności teoretycznej.
Widma IR i NMR identyczne jak w przykładzie I.
Przykład IV. Do zawiesiny 5,4g (0,02 mola) kwasu 7-aminocefalosporanowego w 80ml acetonitrylu dodaje się 12,2g (0,06 mola) N,N-bis-(trimetylosililo)-acetamidu i miesza do rozpuszczenia. Następnie ochładza się do temperatury 0-5°C i dodaje do roztworu 8,0 g (0,028 mola) estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimino)-2-(2-furylo)-acetylotio]-octowego w 60 ml acetonitrylu, zawierającego 2 g N,N-bis-(trimetylosililo)-acetamidu i miesza w podanej temperaturze. Po zakończeniu reakcji, uzyskany roztwór dodaje się do ochłodzonej do temperatury 0-5°C mieszaniny 900 ml wody i 200 ml chlorku metylenu. Po rozdzieleniu warstw, warstwę wodną ekstrahuje się jeszcze 3 X po 100 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się roztworem solanki (2X60 ml), po czym suszy się, odbarwia węglem aktywnym i zagęszcza. Pozostałość zawiesza się w 120 ml bezwodnego eteru etylowego, dodaje 20 ml eteru naftowego, miesza 10 minut, a następnie wydzielony osad sączy się i suszy. Otrzymuje się 6,1 g kwasu 7-[2-(Z-metoksyimino)-2151 670 5 (2-furylo)-acetamido]-3-(acetoksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 72% wydajności teoretycznej.
IR (KBr) — l650cm'1 (C = O; -NHCO-); l705cm1 (C = O; -COOH), l720cm1' (C = O; -CHzOCO-); 1770 cm1 (C = O; /3-laktam).
1H NMR/DMSO-de, <5 (ppm) -2,08, 3H, s, (-COCH3); 3,60, 2H, s, (-S-CH2)-; 3,94, 3H, s, (= NOCH3); 4,74, 5,08 2d, J = 12,7, (-CH2OCO-); 5,23, 1H, d, J = 4,7 (C-6); 5,88,1H, dd, J = 4,7; J = 7,5 (C-7); 6,71,2H, 7,87,1H, -protony pierścienia furanowego; 9,88,1H, d, J = 7,5 (-NHCO-).
Przykład V.3gkwasu7-[2-(Z-metoksyimino)-2-(2-furylo)-acetamido]-3-(acetoksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, otrzymanego w przykładzie III, zawiesza się w 80 ml bezwodnego chlorku metylenu i dodaje 4 ml 25% roztworu soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego w alkoholu metylowym. Następnie do otrzymanego roztworu wkrapla się powoli, przy intensywnym mieszaniu 100 ml bezwodnego eteru etylowego. Wydzielony osad sączy się, przemywa eterem etylowym i suszy. Otrzymuje się 2,9 g soli sodowej kwasu 7-[2-(Z-metoksyimino)-2-(2-furylo)-acetamido]-3(acetoksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 92,0% wydajności teoretycznej.
IR (KBr) — 1600 cm-1 (C = O; -COONa); 1670 cm1- (C = O; -NH-CO-), 1725 cm1' (C = O; -CH2OCO-); 1770 cm1' (C = O; /5-laktam). 1H NMR/DMSO-d6, <5 (ppm) -2,02,3H, s, (-COCH3); 3,43,2H, d, J = 9,8 (-S-CH2); 3,89,3H, s, (= NOCH3); 4,78, 5,03 2H, 2d, J = 12,2, (-CH2OCO-); 5,14,1H, d. J = 4,7 (C-6); 5,72,1H, dd, J = 4,7; J = 8,0 (C-7); 6,70, 2H, 7,85, 1H, -protony pierścienia furanowego; 9,77, 1H, d, J = 8,0 (-NHCO-).
Przykład VI. Do zawiesiny 5,75g (0,025 mola) kwasu 3-hydroksyksymetylo-7-aminocefalosporanowego w 100 ml acetonitrylu dodaje się 25,4g (0,125 mola) N,N-bis-(trimetylosililo)acetamidu i miesza do rozpuszczenia. Otrzymany, ochłodzony do temperatury 0-5°C, roztwór estru trimetylosililowego kwasu 3-trimetylosililooksymetylo-7-(N-trimetylosililo)-aminocefalosporanowego dodaje się do roztworu 10,1 g (0,035 mola) estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimino)2-(2-furylo)-acetylotio]-octowego w 80 ml acetonitrylu, zawierającego 3 g N,N-bis-(trimetylosililo)acetamidu i miesza się w podanej temperaturze. Po zakończeniu reakcji uzyskany roztwór dodaje się do ochłodzonej do temperatury 0-5°C, mieszaniny 1000 ml wody i 300 ml octanu etylu. Po rozdzieleniu warstw warstwę wodną ekstrahuje się jeszcze 3X lOOml octanu etylu. Połączone ekstrakty octanowe przemywa się roztworem solanki (2X60 ml), po czym suszy się, odbarwia węglem aktywnym i zagęszcza. Otrzymuje się 6,5 g kwasu 7-[2-(Z-metoksyimino)-2-(2-furylo)acetamido]-3-(hydroksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 68,3% wydajności teoretycznej.
IR (KBr) — 1680 cm'1 (C = O; -NH-CO-); 1725 cm1' (C = O; -COOH), 1760 cm1' (C = O; /5-laktam).
1H NMR/DMSO-d6, <5 (ppm) -3,60, 2H, s, (-S-CH2-); 3,91, 3H, s, ( = NOCH3); 4,27, 2H, s, (-CH2OH); 5,10, 1H, d, J = 4,7 (C-6); 5,78, 1H, dd, J = 4,7; J = 7,5 (C-7); 6,62, 2H, 7,85, 1H, protony pierścienia furanowego; 9,82, 1H, d, J = 7,5 (-NHCO-).
13C NMR (DMSO-d6) 163,35, 163,08, 161,51, grupy C = O (/5-laktam), -COOH i-NHCO-; 145,26 -C = N-; 144,77, 142,44 — C-2 i C-5 pierścienia furanowego; 131,28, 123,26 - C-3 i C-4 układu cefemowego; 112,81,111,88 — C-3 i C-4 pierścienia furanowego; 62,19 — OCH3; 59,71 — CH2OH; 58,46, 57,38 — C-6, C-7 układu cefemowego; 25, 52--SCH2-.
Przykład VII. 1 gkwasu7-[2-(Z-metoksyimino)-2-(2-furylo)-acetamido]-3-(hydroksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4 rozpuszcza się w 15 ml bezwodnego acetonu, dodaje się 2,4 ml 12,5% acetonowego roztworu soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego i miesza w ciągu godziny w temperaturze 3-5°C. Wydzielony osad sączy się, przemywa bezwodnym acetonem i suszy. Otrzymuje się 1 g soli sodowej kwasu 7-[2-(Z-metoksyimino)-2-(2-furylo)-acetamido]-3-(hydroksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 95,0% wydajności teoretycznej.
IR (KBr) — 1600 cm'1 (C = O; -COONa); 1665 cm1' (C = O; -NHCO-); 1760 cm1' (C = O; /5-laktam).
Przykład VIII. Postępując analogicznie jak w przykładzie III, lecz stosując 0,01 mola kwasu 7-aminocefalosporanowego oraz 0,013 mola estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimino)-2-(2tienylo)-acetylotio]-octowego uzyskuje się 0,062 mola kwasu 7-[2-(Z-metoksyimino)-2-(2-tienylo)acetamido]-3-(acetoksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 62,0% wydajności teoretycznej.
151 670
IR (KBr) — 1655 cm’1 (C = O; -NH-CO-); 1705 cm1’ (C = O; -COOH), 1725 cm1’ (C = O; -CH2OCO-); 1770 cm1’ (C = O;/3-laktam).
1H NMR/DMSO-de, δ (ppm) -2,06,3H, s, (-COCH3); 3,48,3,72,2H, d, J = 18, (-SCH2); 3,92 3H, s, (= NOCH3); 4,73,5,06,2H, 2d, J = 13, (-CH2OCO-); 5,24, IH,d, J = 4,7(C-6); 5,78, IH, d, J = 4,7, (C-7); 7,8-7,1, 3H, protony pierścienia tiofenowego; 9,87, IH, (-NHCO-).
Przykład IX. Postępując analogicznie jak w przykładzie I, lecz stosując 0,02 mola kwasu 3-[(l-metylo-lH-tetrazolilo-5)-tiometylo]-7-aminocefalosporanowego oraz 0,028 mola estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo)-acetylotio]-octowego otrzymuje się 9,5 g oleistej pozostałości, do której dodaje się 2 X 30 ml eteru naftowego i odparowuje pod próżnią. Uzyskuje się 7,lg kwasu 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo)-acetamido]-3-[(l-metylo-lH-tetrazolilo-5-)tiometylo]-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 72,6% wydajności teoretycznej.
IR (KBr) — 1675 cm'1 (C = O; -NH-CO-); 1710 cm1 (Ć = O; -COOH), 1765 cm1 (C = O; /ł-laktam).
1H NMR/DMSO-de, <5 (ppm) -3,67, 2H, (-SCH2-; C-2); 3,88, 3H, s, 3,95, 3H, s, (-NCH3 i = NOCH3); 4,1-4,5,2H, m, (-SCH2- z łańcuchu bocznego przy C-3); 5,01, IH, dd, J = 4,7, J = 8,0 (C-7); 5,69, IH, d, J = 4,7 (C-6); 6,58, 2H, 7,81, IH, protony pierścienia furanowego; 9,6, IH, d, J = 8,0 (-NHCO-).
Przykład X. Do roztworu 6,56g (0,035 mola) chlorku kwasu 2-(Z-metoksyimimo)-2-(2furylo)-octowego w 45 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze -20°C i w atmosferze azotu, dodaje się 4,8 g (0,04 mola) estru etylowego kwasu 2-merkaptooctowego i miesza. Do otrzymanego roztworu estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo)-acetylotio]-octowego w temperaturze 0-5°C dodaje się roztwór estru trimetylosililowego kwasu 7-(N-trimetylosililo)-aminocefalosporanowego w 110 ml tetrahydrofuranu, uzyskanego w wyniku działania 8,1 g (0,03 mola) kwasu 7-aminocefalosporanowego oraz 18,3 g (0,09 mola) N,N-bis-(trimetylosililo)-acetamidu i miesza się w podanej temperaturze. Po zakończeniu reakcji postępuje się dalej jak w przykładzie IV. Otrzymuje się 8,1 g kwasu 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo-acetamido]-3-(acetoksymetylo)cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 63,8% wydajności teoretycznej. Widma IR i NMR są identyczne jak dla produktu otrzymanego w przykładzie III.
Przykład XI.Postępując analogicznie jak w przykładzie I, lecz stosując 3,63 g (0,02 mola) chlorku kwasu 2-(Z-metoksyimimo)-2-fenylooctowego otrzymuje się 4,7 g estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimimo)-2-(fenylo)-acetylotio]-octowego, co stanowi 79% wydajności teoretycznej.
IR (film) — 1720 cm’1 (grupa C = 0, estrowa); 3050 cm1’, -1900-1690 cm1’, 770-735 cm1’, 705-690 cm’1 (-CH-pierścienia fenylowego).
Przykład XII. Postępując analogicznie jak w przykładzie I, lecz stosując 3,63 g (0,02 mola) chlorku kwasu 2-(Z-metoksyimimo)-2-fenylooctowego oraz 3,35 g (0,025 mola) estru etylowego kwasu 2-merkaptopropionowego otrzymuje się 4,5 g estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimimo)2-(fenylo)-2-propionylotio]-octowego, co stanowi 72,5% wydajności teoretycznej.
IR (film) — I7l5cm’1 (grupa C = 0, estrowa); 3040cm1’, -1880-1660cm1’, 770-730cm1’, 710-690 cm’1 (-CH-pierścienia fenylowego).
Przykład XIII. Postępując analogicznie jak w przykładzie IV, lecz stosując 5,4 g (0,02 mola) kwasu 7-aminocefalosporanowego i 8,9 g (0,03 mola) estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimimo)-2-(fenylo)-acetylotio]-octowego uzyskuje się 6,6 g kwasu 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-fenyloacetamido]-3-[(acetoksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 76,2% wydajności teoretycznej.
IR (KBr) — 1660 cm'1 (C = O; -NH-CO-); 1710 cm1 (C = O; -COOH), 1740 cm1' (C = O; -CH2OCO-); 1780 cm1' (C = O; /3-laktam).
1H NMR/DMSO-d6, <5 (ppm) -2,1, 3H, s, (-COCH3); 3,6, 2H, q, J= 18, (-SCH2); 3,99, 3H, s, (= NOCH3); 4,66,4,93, q, J = 13, (-CH2OCO-); 5,26, IH, d, J = 5 (C-6); 5,89, IH, dd, J = 5, J= 8, (C-7); 7,3-7,9, 5H, m, protony pierścienia fenylowego; 9,76, IH, d, J = 8 (-NHCO-).
Przykład XIV. Postępując analogicznie jak w przykładzie IV, lecz stosując 5,4 g (0,02 mola) kwasu 7-aminocefalosporanowego i 9,3 g (0,03 mola) estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimimo)2-(fenylo)-2-propionylotio]-octowego otrzymuje się 5,9 g kwasu 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-fenyloacetamido]-3-(acetoksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 68,3% wydajności teoretycznej. Widma IR i NMR identyczne jak w przykładzie XIII.
151 670
Ί
Przykład XV. 5,35g(0,014mola) kwasu 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo)-acetamido]3-(hydroksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4 rozpuszcza się w 45 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu i ochładza do temperatury -40°C. Następnie wkrapla się roztwór 2,0 cm3 izocyjanianu chlorosulfonylu w 7,5 dm3 tetrahydrofuranu i miesza 1 godzinę w podanej temperaturze. Po zakończeniu reakcji dodaje się stopniowo 11 cm3 wody, miesza 1 godzinę w temperaturze 0-5°C, wkrapla około 45 cm3 nasyconego roztworu Na2CO3 do pH 6,0, miesza 15 minut, po czym dodaje 50 cm3 octanu etylu i po 10 minutowym mieszaniu rozdziela warstwy. Warstwę wodną po zakwaszeniu do wartości pH 2,0 ekstrahuje się 2X40 cm3 octanu etylu. Ekstrakty octanowe po odbarwieniu węglem aktywnym zagęszcza się, a wydzielony osad sączy się, przemywa wodą, octanem etylu 2 X 20 cm3 i suszy. Uzyskuje się 4,45 g kwasu 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo)-acetamido]3-(karbamoilooksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 75% wydajności teoretycznej.
IR (nujol) — 1655 cm-1 (C = O; -NHCO-); 1728 cm1-, 1715 cm1 (C = O; -OCONH2), 1700 cm1 (C = O; COOH); 1760 cm1 (C = O; /J-laktam).
1H NMR/DMSO-de, <5 (ppm) -3,56,2H, m, (-SCH2); 3,91,3H, s, (= NOCH3); 4,61,4,94,2H, q, J= 13 (-CH2OCO-); 5,2, 1H, d, J = 5, (C-6); 5,8,1H, dd, J=5, J = 8 (C-7); 6,58, 2H, s, (= CONH2); 6,6,6,75 2H, 7,85,1 H, (protony pierścienia furanowego); 9,75,1H, d, J — 8 (-NHCO-).
Przykład XVI. Postępując analogicznie jak w przykładzie XV, lecz stosując kwas 7-[2-(Zmetoksyimimo)-2-(2-tienylo)-acetamido]-3-(hydroksymetylo)-cefemo-3-karboksylowy-4 uzyskuje się kwas 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-tienylo)-acetamido]-3-(karbamoilooksymetylo)-cefemo3-karboksylowy-4 z wydajnością 69,0% wydajności teoretycznej.
IR (KBr) — 1655 cm1 (C = O; -NHCO-); 1710 cm1'(C = O; -OCONH2), 1720 cm1 (C = O; COOH); 1760 cm1 (C = O; /J-laktam).
1H NMR/DMSO-de, <5 (ppm) -3,58,2H, m (-SCH2-); 3,92,3H, s, (= NOCH3); 4,64,4,99,2H, q, (-CH2OCO-); 5,25, 1H, d, J = 5, C-6); 5,87, 1H, dd, J = 5, J = 8, (C-7); 7,71, 1H, i 7,3 do 7,1, 2H-protony pierścienia tiofenowego; 9,8, 1H, d, J = 8 (-NHCO-).
Przykład XVII. 5,46g(0,02mola)kwasu3-karbamoilo-7-aminocefalosporanowegozawiesza się w 950 cm3 bezwodnego chlorku metylenu, dodaje 85 cm3 heksametylenodisizalanu i ogrzewa na łaźni wodnej w ciągu 18 godzin. Po przesączeniu, z roztworu odparowuje się chlorek metylenu, pozostałość rozpuszcza w 100 cm3 acetonitrylu i dodaje 2 cm3 heksametylenodisilazanu. Uzyskany roztwór ochładza się do temperatury 5-10°C, dodaje roztwór 8,0g (0,028 mola) estru etylowego kwasu [2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo)-acetylotio]-octowego w 60 cm3 acetonitrylu i miesza w podanej temperaturze. Po zakończeniu reakcji uzyskany roztwór dodaje się do ochłodzonej do temperatury 12-15°C mieszaniny 800 cm3 wody i 250 cm3 octanu etylu i przy wartości pH 2,0 miesza się przez 10 minut. Po rozdzieleniu warstw, warstwę wodną ekstrahuje się jeszcze 2X100 cm3 octanu etylu. Połączone ekstrakty octanowe przemywa się roztworem solanki (2 X 50 cm3), odbarwia węglem aktywnym i zagęszcza do objętości około 40 cm3. Wydzielony osad kwasu 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo)-acetamido]-3-(karbamoilooksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4 sączy się, przemywa wodą i octanem etylu (2 X 20 cm3) i suszy. Widma IR i NMR identyczne jak w przykładzie XV.
Przykład XVIII. Do roztworu 4,95g (0,01 mola) estru piwaloilooksymetylowego kwasu 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo)-acetamido]-3-(hydroksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4 dodaje się 1,85 g (0,015 mola) bromku acetylu oraz 1,2 g (0,015 mola) pirydyny i miesza w ciągu 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji roztwór odparowuje się do sucha, a do pozostałości dodaje mieszaninę 150 cm3 kwaśnego węglanu sodowego oraz 150 cm3 octanu etylu. Po 10 minutowym mieszaniu rozdziela się warstwy i warstwę organiczną przemywa kolejno 1 N roztworem kwaśnego węglanu sodowego, 1 N kwasem solnym i nasyconym roztworem solanki. Po odbarwieniu węglem aktywnym, roztwór odparowuje się i pozostałość rozciera z eterem naftowym uzyskując 4,1 g estru piwaloilooksymetylowego kwasu 7-[2-(Z-metoksyimimo)-2-(2-furylo)-acetamido]-3-(acetoksymetylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, co stanowi 76% wydajności teoretycznej.
151 670
IR (KBr) — 1660 cm-1 (C = O;-NHCO-); l725cm1'(C = O;-CH2OCO-), 1740 cm1 (C = O; -COOCHa); 1770 cm1' (C = O; /3-laktam).
1H NMR/DMSO-de, <5 (ppm) -1,2, 9H, m [-C(CH3)3]; 2,1, 3H, s (-COCH3); 4,0, 3H, s, ( NOCHs); 4,8; 5,12, 2H, q, J=13 (-CH2OCO-); 5,2, IH, d, J = 5, C-6); 5,5-5,7, 2H, m, (-OCH2O-); 5,9, IH, dd, J = 5, J = 8, (C-7); 6,7, 2H, 7,9, IH- protony pierścienia furanowego; 9,8, 1H, d, J = 8 (-NHCO-). .
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 oznacza grupę alkilową zawierającą maksymalnie pięć atomów węgla, podstawiony lub niepodstawiony aryl lub aralkil lub też układ heterocykliczny zawierający takie heteroatomy jak siarka, tlen, azot, korzystnie furyl, tienyl, tiazol, piran, niepodstawiony lub podstawiony takimi grupami jak chlorowiec, alkil, alkoksyl, acyl, gdzie grupa alkilowa zawiera maksymalnie pięć atomów węgla, R2 oznacza wodór, grupę alkilową zawierającą maksymalnie pięć atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę karboksylową, korzystnie grupę karboksymetylową, l-karboksyizopropylową, grupę cykloalkilową lub alkenylową, zawierające maksymalnie siedem atomów węgla lub grupę alkoksykarbonyloalkilową, w których alkil i alkoksyl zawiera maksymalnie pięć atomów węgla, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupę hydroksylową, alkilową, alkoksylową, zawierające maksymalnie cztery atomy węgla, grupę hydroksymetylową, chlorowcometylową, acylooksymetylową, karbamoilooksymetylową, winylową, 1-pirydyniometylową, [2,3/l,3-propenylo]-l-metylopirydyniową, grupę -CH2-S-R5, gdzie R5 oznacza podstawiony lub niepodstawiony układ heterocykliczny zawierający takie heteroatomy jak siarka, azot, korzystnie 1-metylo-lH-tetrazol, podstawiony lub niepodstawiony triazol, tiadiazol, tiazol, triazynę, korzystnie 4-karboksymetylo-3-metylo-1,3tiazol, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo-5-okso-1,2,4-triazynę, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo5-oksylano-1,2,4-triazynę lub grupę -CH = CH-SR6, gdzie R6 oznacza korzystnie 1,5,6-trihydro-4formylo-l,2,4-triazynę, R4 oznacza wodór, aminę trzeciorzędową, korzystnie trimetyloaminę, trietyloaminę, tributyloaminę, N-metylopirolidynę, N-metylopiperydynę, N-etylopiperydynę, Nmetylomorfolinę, Ν,Ν-dimetyloanilinę, trimetylosilil, alkil zawierający maksymalnie pięć atomów' węgla, podstawiony lub niepodstawiony aryl albo aralkil, cykloalkil, acyloalkil, acyloksyalkil, w których alkil zawiera maksymalnie sześć atomów węgla, korzystnie acetylometyl, acetylooksymetyl, acetylooksyetyl, piwaloilooksymetyl, 2-metoksy-2-metylopropionylooksymetyl, 2-metoksy-2propionylooksyetyl, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym 2, gdzie R3 i R4 mają znaczenie podane powyżej, zaś R7 oznacza wodór, trimetylosilil lub R7NH- oznacza grupę HCHNHa, poddaje się reakcji z nowymi reaktywnymi związkami o wzorze ogólnym 3, gdzie R1 i R2 mają znaczenie podane powyżej, Re oznacza alkil zawierający maksymalnie trzy atomy węgla, zaś Rg oznacza wodór, grupę metylową, etylową, grupę acetylometylową lub etoksykarbonylową, w rozpuszczalnikach organicznych, w temperaturze do -60°C do + 60°C, po czym związki o wzorze ogólnym 1, gdzie R1-R4 zostały określone powyżej, izoluje się jako produkty końcowe w postaci estrów, wolnych kwasów, albo soli.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się korzystnie acetonitryl, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, chlorek etylenu, chlorek etylu, chloroform, etery cykliczne, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, estry alifatyczne takie jak octan etylu, octan butylu, Ν,Ν-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, Ν,Ν-dimetylosulfotlenek lub mieszaniny tych rozpuszczalników.151 670 kr«tó*r 1Rf- NH η/-R3COORmLJ^ó-w 1RrC-CO-S-CH-COOR8 JI ' iWRt Rg bitów 3 fU-C-COOHINORj, bilów MHS-CH-C00R8 r9UJtÓw 5
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26472187A PL151670B1 (pl) | 1987-03-19 | 1987-03-19 | Sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26472187A PL151670B1 (pl) | 1987-03-19 | 1987-03-19 | Sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL264721A1 PL264721A1 (en) | 1988-10-27 |
| PL151670B1 true PL151670B1 (pl) | 1990-09-28 |
Family
ID=20035506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26472187A PL151670B1 (pl) | 1987-03-19 | 1987-03-19 | Sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL151670B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT411996B (de) * | 2000-09-11 | 2004-08-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes |
-
1987
- 1987-03-19 PL PL26472187A patent/PL151670B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT411996B (de) * | 2000-09-11 | 2004-08-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL264721A1 (en) | 1988-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2098216A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FR2509310A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| HU198500B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same | |
| GB1599722A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0408034B1 (en) | 3-Substituted vinyl cephalosporin derivatives | |
| HU177596B (en) | Process for producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cepheme-4-carboxylic acids | |
| US4200745A (en) | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins | |
| EP0113568B1 (en) | Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation | |
| EP0272487A1 (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties | |
| CA1340604C (en) | Process for the preparation of 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem compounds | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US4708955A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| PL151670B1 (pl) | Sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn | |
| US4987129A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| JP2008505169A (ja) | セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩 | |
| JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| GB2193213A (en) | 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| US4039535A (en) | 7-[α-(GUANYL-1-UREIDO)PHENYLACETAMIDO]-3-SUBSTITUTED CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS | |
| US4329454A (en) | Cephalosporin compounds | |
| CA1068260A (en) | 7-(alpha-furoylureidoaryl and cyclohexadieny-lacetamido) cephalosporin antibiotics | |
| JP2002332288A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物 |