PL152110B1

PL152110B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenylo-lH,3H-chinazolinodionu-2,4 i l-fenylo-lH,3H-pirydo [2,3-d] pirymidynodionu-2,4

Info

Publication number: PL152110B1
Application number: PL26756587A
Authority: PL
Priority date: 1987-09-03
Filing date: 1987-09-03
Publication date: 1990-11-30
Also published as: PL267565A1

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 110

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr

Zgłoszono: 87 09 03 (P. 267565)

Pierwszeństwo

Int. Cl.⁵ C07D 239/82 C07D 487/04

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 89 03 06

Opis patentowy opublikowano: 1991 08 30

Twórca wynalazku--Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,

Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenylo-lH,3H-chinazolinodionu-2,4 i l-fenylo-lH,3H-pirydo [2,3-d] pirymidynodionu-2,4

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenylo-lH,3Hchinazolinodionu-2-4 il-fenylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodionu-2,4 o działaniu przeciwdepresyjnym, przeciwzapalnym i przeciwbólowym.

W opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3 912 736 3 984 415 opisano pochodne pirydopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym A może oznaczać atom wodoru, grupę alkilową lub grupę aryloalkilową, a R' może oznaczać grupę nitrową, atom chlorowca, grupę trójfluorometylową i inne podstawniki. Podobne ujawnienie zawiera opublikowane zgłoszenie patentowe RFN nr 2334266. Podobne pochodne chinazoliny znane są z opisów St. Zjedn. Ameryki nr 3794643 i 4 016 166. Ujawnione związki mają działanie uspokajające na ośrodkowy układ nerwowy, działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne l-fenylo-lH,3H-chinazolinodionu-2,4 i l-fenylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodionu-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cyklopentylometylową, cykloheksylometylową, norbornylometylową, [2,2,2]bicyklooktylometylową lub benzylową, przy czym fenyl w grupie benzylowej jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą trójfluorometylową, nitrową, karboksylową lub grupą o wzorze CO2M, w którym M oznacza farmakologicznie dopuszczalny kation, Y oznacza grupę karboksylową, grupę karboalkoksylową, w której grupa alkoksylową ma 1-6 atomów węgla, grupę karbobenzyloksylową, grupę karbonamidową, grupę N-alkilokarbonamidową, w której alkil ma 1-6 atomów węgla, lub grupę o wzorze CO₂M, w którym M ma wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom azotu lub grupę CH, przy czym gdy Z oznacza grupę CH, to wówczas R1 oznacza grupę benzylową, a Y może także oznaczać grupę tetrazolilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupą benzylową oraz farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.

Gdy Z oznacza atom azotu, to wówczas Y może znajdować się w pozycji meta lub para grupy fenylowe. Gdy Z oznacza grupę CH, to wówczas Y znajduje się w pozycji meta. Gdy R1 oznacza podstawioną grupę benzylową, to podstawniki mogą znajdować się w pozycji meta i/lub para.

152 110

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę benzylową, Z oznacza atom azotu lub grupę CH, a Y oznacza grupę N-metylokarbonamidową lub karbometoksylową.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenylo-lH,3H-chinazolinodionu-2,4 i l-fenylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodionu-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, Y ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy karboksylowej, a X oznacza grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, cyklizuje się działając izocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy Ri oznacza grupę karboksybenzylową, to wówczas grupa karboksylowa jest zabezpieczona i gdy Ri oznacza zabezpieczoną grupę karboksybenzylową, to wówczas powstały związek hydrolizuje się, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę karboksybenzylową, a gdy Y oznacza grupę karboalkoksylową, to wówczas powstały związek ewentualnie hydrolizuje się, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę karboksylową.

Związki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie z tym wyjątkiem, że Ri ma znaczenie inne niż grupa benzylowa podstawiona grupą karboksylową a Y ma wyżej podane znaczenie, można wytwarzać poddając reakcji, w obecności katalizatora kwasowego, związek o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, a Y ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy karboksylowej, ze związkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie z tym wyjątkiem, że gdy Ri oznacza grupę benzylową podstawioną grupą karboksylową, to wówczas grupa karboksylowa jest grupą zabezpieczoną, taką jak grupa estrowa, którą następnie hydrolizuje się uwalniając grupę karboksylową.

Reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, eter 2-metoksyetylowy, tetrahydrofuran lub alkohol, w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak chlorowodór. Temperatura reakcji nie jest istotna i może to być temperatura pokojowa lub wyższa, np. do około 200°C. Korzystnie jednak reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia stosowanego rozuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.

Kwasy karboksylowe o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę karboksylową, można wytwarzać z odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę karboalkoksylową, przez hydrolizę w etanolowym roztworze zasady. Zasadą może być wodorotlenek potasowy.

Związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę benzylową podstawioną grupą karboksylową, wytwarza się z odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Ri jest grupą zabezpieczoną, taką jak grupa karboalkoksylową, w której alkil ma 1-6 atomów węgla, przez hydrolizę opisaną powyżej.

Związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę karbobenzyloksylową, można wytwarzać przez transestryfikację związku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę karboalkoksylową, alkoholem benzylowym, w obecności takiego katalizatora jak kwas lub zasada.

Amidy o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę karbonamidową lub N-alkilokarbonamidową, można wytwarzać w reakcji odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze 1 odpowiednio z amoniakiem lub alkiloaminą, w której alkilo ma 1-6 atomów węgla.

Związki o wzorze 3 wytwarza się w reakcji kwasu 2-chloronikotynowego z kwasem 3aminobenzoesowym w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, eter 2-metoksyetylowy, tetrahydrofuran lub alkohol. Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności metalu lub jego związku, np. sproszkowanej miedzi lub bromku miedzi, i zasady nieorganicznej, takiej jak węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, albo zasady organicznej, takiej jak trójalkiloamina lub pirydyna. Temperatura reakcji nie jest istotna i może to być temperatura pokojowa lub podwyższona do około 150°C. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.

Izocyjaniany o wzorze 4, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie z tym wyjątkiem, że Ri ma znaczenie inne niż grupa benzylowa podstawiona grupą karboksylową, można wytwarzać w reakcji azydku dwufenylofosforylu ze związkiem o wzorze RiCOOH, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie podane dla związku o wzorze 4, w obecności słabej zasady, takiej jak amina trzeciorzędowa, np. trójetyloamina.

152 110

Izocyjanian korzystnie wytwarza się in situ bez wyodrębniania go przed reakcją cyklizacji do związku o wzorze 1, opisaną powyżej. W reakcji wytwarzania izocyjanianu in situ trzeba stosować rozpuszczalniki obojętne w warunkach zarówno reakcji wytwarzania izocyjanianu jak i reakcji cyklizacji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są wysokowrzące węglowodory, takie jak ksylen lub chlorobenzen o temperaturze wrzenia około 130-140°C i inne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dwumetyloformamid i eter 2-metoksyetylowy.

Nowe związki o wzorze 1 można także wytwarzać przystosowując znane sposoby, np. podane we wspomnianym powyżej opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 984 415 i opisie patentowym Wlk. Brytanii nr 1484293.

Sole związków o wzorze 1 z farmakologicznie dopuszczalnymi kationami można wytwarzać znanymi sposobami. Np. sole można wytwarzać działając na związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę karboksybenzylową lub Y oznacza grupę karboksylową, równoważną ilością wodorotlenku zawierającego żądaną farmakologicznie dopuszczalny kation i odparowując powstały roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Odpowiednimi do tego celu wodorotlenkami zawierającymi farmakologicznie dopuszczalne kationy są wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek potasowy, rodowy i litowy, oraz wodorotlenki metali zeim alkalicznych, takie jak wodorotlenek wapniowy i magnezowy. Sole można także wytwarzać w reakcji związku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę karboksylową, z amoniakiem lub aminami organicznymi, takimi jak dwuetanoloamina i N-metyloglukamina.

Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze 1, w którym Z oznacza atom azotu, z kwasami wytwarza się w znany sposób działając na roztwór lub zawiesinę wolnej zasady o wzorze 1 farmakologicznie dopuszczalnym kwasem w ilości około 1 równoważnika chemicznego. Sole wyodrębnia się przez zatężanie i rekrystalizację w znany sposób. Przykładami odpowiednich kwasów są kwas siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, jodowodorowy, amidosulfornowy, sulfonowy, taki jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy, trójfluorometanosulfonowy itp. Korzystnym kwasem jest kwas metanosulfonowy.

Związki o wzorze 1 można stosować do leczenia depresji i zapaleń, takich jak łuszczyca lub astma, albo powodowania znieczulenia, podając pacjentowi wymagającemu leczenia lub znieczulenia skutecznie działającą ilość związki o wzorze 1.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać same, lecz na ogół podaje się je w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem dobranym w zależności od zamierzonej drogi podawania, zgodnie z praktyką farmaceutyczną. Np. można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach same lub w mieszaninie z zarobkami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowozapachowe lub barwiące. Można je wstrzykiwać pozajelitowo, np. domięśniowo, dożylnie lub podskórnie. Przy podawaniu doustnym najlepiej jest stosować jałowe roztwory wodne, które mogą zawierać inne substancje rozpuszczone, np. sól lub glukozę w ilości wystarczającej by uczynić roztwór izotoniczny z krwią. Na ogół związek o wzorze 1 rozpuszcza się w farmakologicznie dopuszczalnej cieczy, takiej jak woda, ewentualnie zawierającej bufory, konserwanty, środki czyniące roztwór izotonicznym z krwią, np. izotoniczny roztwór solanki, i inne środki stosowane w farmacji. Tak sporządzony roztwór można dodawać do takiego roztworu jak roztwór do powolnego dożylnego podawania przez infuzję.

Środki farmaceutyczne zawierają związek o wzorze 1 w ilości skutecznie działającej przeciwdepresyjnie, przeciwzapalnie, przeciwastmatycznie lub przeciwbólowo, razem z farmakologicznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać pacjentom w celu leczenia depresji, zapaleń lub schorzeń astmatycznych, albo powodowania znieczulenia, drogą doustną lub pozajelitową i można je podawać w dawce około 0,1-30 mg/kg/dzień, korzystnie 0,5-20 mg/kg/dzień, zy wiście wielkość dawki może się zmieniać w zależności od wagi i stanu pacjenta poddawanego leczeniu i wybranej drogi podawania, jak to wiadomo fachowcom.

Sposób leczenia pacjenta cierpiącego na depresję, zapalenie lub astmę albo znieczulania pacjenta wymagającego znieczulenia polega na podawaniu skutecznie działającej ilości związku o wzorze 1 lub środka farmaceutycznego opisanego powyżej.

152 110

Działanie przeciwdepresyjne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określa się stosując standardowe testy farmakologiczne, w tym test pływania opisany przez R.D. Porsolta w Arch.Int.Pharmacodyn. 227, 327 (1977). Badany związek podaje się myszy płci męskiej CD (Charles River) o wadze 20-25 g i następnie, w 1 godzinę po wstrzyknięciu, umieszcza się ją w cylindrze z pleksiglasu, o wysokości 25 cm i średnicy 10 cm, wypełnionym wodą o temperaturze 25°C do wysokości 6 cm. Mysz pozostawia się w cylindrze na 6 minut i po pierwszych 2 minutach obserwuje się czas trwania ruchliwości.

Działanie przeciwdepresyjne można też ocenić stosując test hipotermii rezerpinowej. Rezerpina wywołuje obniżenie temperatury ciała zwierzęcia wskutek osłabienia czynności neuroprzekaźników. Blokada tego efektu powoduje przywrócenie prawidłowej czyności neuroprzekaźników i uważa się ją za kryterium oceny siły działania przeciwdepresyjnego (depresja może mieć związek ze zmniejszoną czynnością neuroprzekaźników). Badany związek podaje się doustnie po podaniu rezerpiny i określa się dawkę znoszącą działanie rezerpiny. W poniższej tabeli przedstawiono wyniki prób z użyciem związków o wzorze 1, w którym Ri, Y i Z mają znaczenie podane w tej tabeli, przy czym Y znajduje się w pozycji 2.

Tabela

Z	Y	Rl	MED (mg/kg)
CH	CO2CH3	benzyl	0,01
N	CO2CH3	benzyl	<0,001
N	CO2 benzyl	benzyl	<0,10
N	CO2CH	benzyl	0,01
N	CO₂C₂H₅	benzyl	0,01
N	CO21ZOC3H7	benzyl	<0,10
N	conh₂	benzyl	0,32
N	CONHCH3	benzyl	0,001
N	CO₂CH₃	4-fluorobenzyl	0,001
N	co₂ch₃	4-chlorobenzyl	0,001
N	CO2CH3	cyklopentylometyl	0,001
N	CO2CH3	norbornylometyl	0,001

Działanie przeciwzapalne określa się stosując test śmiertelności wywołanej czynnikiem działającym na płytki krwi (PAF), opisany przez J.M.Younga i innych w Prostaglandins, 30,545 (1985). Myszom podaje się badany zwązek w dawce 0,1 ml/lOg wagi ciała. Po 30-40 minutach myszy umieszcza się pod lampą grzejną by rozszerzyć żyłę ogonową dla dożylnego wstrzyknięcia PAF w ilości 0,1 ml/10 g wagi ciała. Śmierć zwierząt następuje zwykle w ciągu około 30 minut, rzadziej po 60 minutach od wstrzyknięcia. Wyniki podaje się jako % śmiertelności względem próby kontrolnej.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I. A. 2-/3-karbometoksyfenyloamino/nikotynian metylu. Do kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 15,7 g (0,10 mola) kwasu 2-chloronikotynowego, 19,9 g (0,145 mola) kwasu 3-aminobenzoesowego, 34,5 g (0,25 mola) węglanu potasowego, 30 mg sproszkowanej miedzi i 40 ml dwumetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i w ciągu 10 minut dodaje się do niej 150 mg przemytego metanolem bromku miedzi (I), w 3 porcjach. Mieszanina reakcyjna ciemnieje i częściowo zestala się w ciągu 4,5 godziny utrzymywania jej w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę chłodzi się, roztwarza w 1 litrze ln HCl, doprowadza pH do 3,5 i sączy, usuwając miedź i ciemne, smoliste zanieczyszczenia. Przesącz doprowadza się do pH 2,5

152 110 dodając nasycony roztwór chlorku sodowego, miesza w ciągu 3 godzin, a osad odsącza się, przemywa minimalną ilością wody i suszy.

Otrzymaną substancję stałą roztwarza się w 500 ml bezwodnego metanolu, mieszaninę nasyca się gazowym chlorowodorem i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 dnia. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, sączy, usuwając resztki chlorku sodowego z poprzedniego etapu i odparowuje. Pozostałość roztwarza się w nadmiarze wodnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, mieszaninę miesza się i znad powstałego żywicznego osadu dekantuje się warstwę wodną. Pozostałość chromatografuje sią na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta 5% roztworu octanu etylu w chlorku metylenu, otrzymując jasnożółty olej krystalizujący podczas stania do substancji o t.t. 105-106°C.

B. l-/3-Karbometoksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 65 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 2,22 g (7,76 mmola) 2-/3-karbometoksyfenyloamino/nikotynianu metylu, 3 ml bezwodnego ksylenu, 0,96 ml (7,76 mmola) izocyjanianu benzylu i 3 mg kwasu kamforosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 dni po czym chłodzi ją i odparowuje, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu 3% roztworu octanu etylu w chlorku metylenu dla wyeluowania nieprzereagowanego dwuestru i 10% roztworu octanu etylu w chlorku metylenu dla wyeluowania produktu. Po roztarciu produktu z eterem otrzymuje się 938 mg (31,2% wydajności) białej substancji stałej o t.t. 157-160°C.

Przykładu. l-/3-benzyloksykarbonylofenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 0,30 g (0,77 mmola) l-/3-metoksykarbonylofenylo/-3-benzylo-lH,3Hpirydo[2,3-d]pirymidynodionu-2,4, 8 ml alkoholu benzylowego i 10 mg kwasu kamforosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin, po czym chłodzi i chromatografuje na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny eteru i heksanu. Frakcje zawierające produkt łączy się i rozciera z eterem, otrzymując 32 mg (9,0% wydajności) białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 160-162°C.

Przykład III. l-/3-Karboksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion-2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 100 mg (0,26 mmola) l-/3-karbometoksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[2,3d]pirymidynodionu-2,4,15 mg (0,26 mmoli) chlorku sodowego, 9 mg (0,52 mmola) wody i 1,5 ml dwumetylosulfotlenku. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni, po czym, chłodzi, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje. Uzyskany olej chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta mieszaniny chlorku metylenu i metanolu. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Stałą pozostałość rozciera się z mieszaniną pentanu i eteru etylowego, otrzymując 4 mg prawie białej substancji stałej o t.t. 248-250°C.

Przykład IV. l-/3-Karboetoksyfenylo/-3-benzylo-1 H,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion-2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 600 mg (1,91 mmola) 2-/3-karboetoksyfenyloamino/nikotynianu etylu (wytworzonego tak jak w przykładzie IA, lecz przy użyciu etanolu zamiast metanolu), 1 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, 0,25 g (1,91 mmola izocyjanianu benzylu i 10 mg kwasu kamforosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi, roztwarza w octanie etylu, przemywa wodą suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Uzyskany olej chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i chlorku metylenu, otrzymując 70 mg białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 171-174°C.

Przykład V. l-/3-Karboizopropoksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion-2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 690mg (2,02 mmola) 2-/3-karboizopropoksyfenyloamino (nikotynianu etylu/wytworzonego tak jak w przykładzie IA, lecz przy użyciu izopropanolu zamiast metanolu) 1 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, 0,27 g (2,02 mmola) izocyjanianiu benzylu i 10 mg kwasu kamforosulfonowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w

152 110 ciągu 24 godzin, po czym chłodzi, roztwarza w octanie etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem megnezowym i odparowuje. Uzyskany olej chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i chlorku metylenu, otrzymując 79 mg białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 205-207°C.

Przykład VI. l-/3-Karbometoksyfenylo/-3-/4-fluorobenzylo/-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion-2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 1,0 g (3,496 mmoli) 2-/3-karbometoksyfenyloamino /nikotynianu metylu, 0,54 g (3,496 mmoli) kwasu 4-fluorofenylooctowego, 4 ml bezwodnego ksylenu, 0,83 ml (3,846 mmola) azydku dwufenylofosforylu i 0,54 g (3,846 mmola) trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 70°C, przy czym wywiązuje się gaz. Po ustaniu wywiązywania się gazu do mieszaniny dodaje się 5 g kwasu kamforosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 dnia, po czym chłodzi i chromatografuje na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i chlorku metylenu, otrzymując 70 mg (4,9% wydajności) białej substancji stałej o t.t. 172-175°C.

Przykład VII. l-/3-Karbometoksyfenylo/-3-/4-chlorobenzylo/-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion-2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 1,0 g (3,496 mmola) 2-/3-karbometoksyfenyloamino/nikotynianu metylu, 0,60 g (3,496 mmola) kwasu 4-chlorofenylooctowego, 4 ml bezwodnego ksylenu, 0,83 ml (3,846 mmola) izydku dwufenylofosforylu i 0,54 ml (3,846 mmola) trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 70°C, przy czym wywiązuje się gaz. Po ustaniu wywiązywania się gazu do mieszaniny dodaje się 5 mg kwasu kamforosulfonowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 dnia, po czym chłodzi, i chromatografuje na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i chlorku metylenu, otrzymując 32 mg (2,2% wydajności) i białej substancji stałej o t.t. 120-130°C. Widmo NMR (DMSO-de): 3,87 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,1-8,5 (llH,m).

Przykład VIII. l-/3-Karometoksyfenylo/-3-cyklopentylometylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion-2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 35 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 1,0 g (3,496 mmola) 2-/3-karbometoksyfenyloamino/nitrotynianu metylu, 0,44 g (3,496 mola) kwasu cyklopentylooctowego, 4 ml bezwodnego ksylenu, 0,83 ml (3,846 mola) azydku dwufenylofosforylu i 0,54 ml (3,846 mmola) trójetyloaminy. Miesza ninę reakcyjną ogrzewa się do 70°C, przy czym wywiązuje się gaz. Po ustaniu wywiązywania się gazu do mieszaniny dodaje się 5 mg kwasu kamforosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 dnia po czym chłodzi i chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i chlorku metylenu, otrzymując 67 mg (5,1% wydajności) białej substancji stałej o t.t. 149-151°C.

Przykład IX. l-/3-Karbometoksyfenylo/-3-norbornylometylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion-2,4.

Postępując tak jak w przykładzie VIII i 2,4.

stosując 1,0 g (3,496 mmola) 2-/3-karbometoksyfenyloamino/nikotynianu metylu, 0,51 g (3,496 mmola) kwasu norbornylooctowego, 4 ml bezwodnego ksylenu, 0,83 ml (3,846 mmola) azydku dwufenylofosforylu i 0,54 ml (3,846 mmola) trójetyloaminy otrzymuje się 281 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 157-159°C.

Przykład X. A. 2-/4-Karbometoksyfenyloamino/nikotynian metylu. Postępując tak jak w przykładzie IA i stosując 7,85 g (0,05 mola) kwasu 2-chloronikotynowego, 9,95 g (0,0725 mola) kwasu 4-aminobenzoesowego, 17,25 g (0,125 mola) węglanu potasowego, 30 mg sproszkowanej miedzi i 30 ml dwumetyloformamidu otrzymuje się 4,8 g związku tytułowgo w postaci białej substancji stałej o t.t. 138-139°C.

B. l-/4-Kabrometoksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[2,3-d jpirymidynodion2,4. Postępując tak jak w przykładzie IB i stosując 2,22 g (7,76 mmola) 2-/4-karbometoksyfenyloamino/nikotynianu metylu, 3 ml bezwodnego ksylenu, 0,96 ml (7,76 mola) izocyjanianu benzylu i 3 mg kwasu kamforosulfonowego otrzymuje się 582 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 179-181°C.

152 110 7

Przykład XI. l-/3-Karbamoilofenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodion-2,4.

Do kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej we wlot azotu i przegrodę gumową, wprowadza się 150mg (0,402 mmola) l-/3-karboksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodionu-2,4, 1,4 ml chlorku metylenu, 0,4 ml dwumetyloformamidu i 41 mg (0,402 mmola) N-metylomorfoliny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do -5°C i po dodaniu 55 mg (0,402 mmola) chloromrówczanu izobutylu miesza się ją w ciągu 5 minut. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się pęcherzykami gazowy amoniak w ciągu 3 minut, pozwala się by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i miesza się ją w ciągu 2 godzin. Reakcję przerywa się dodając 2n wodny roztwór wodorotlenku sodowego i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się 2n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wodą, po czym suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem, otrzymując 105 mg (70% wydajności) białej substancji stałej o t.t. 245-246°C.

Przykład XII. 01-/3-N-metylokarbamoilofenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[ 2,3-d]pirymidynodion-2,4.

Do kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml, wyposażonej we wlot azotu i przegordę gumową, wprowadza się 150 mg (0,402 mola), l-/3-karboksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodionu-2,4, 3,0 ml chlorku metylenu, 0,7 ml dwumetyloformamidu i 41 mg (0,402 mmola) N-metylomorfoliny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do -10°C i po dodaniu 55 mg (0,402 mmola) chloromrówczanu izobutylu miesza się ją w ciągu 5 minut. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się pęcherzykami w ciągu 2 minut gazową N-metyloaminę, pozwala się by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszają w ciągu 2 godzin. Reakcję przerywa się dodając 2n wodny roztwór wodorotlenku sodowego i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się 2n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wodą, po czym suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem, otrzymując 100 mg (64,5% wydajności) białej substancji stałej o t.t. 253-253°C.

Przykład XIII. A. 2-/3-Karbometoksyfenyloamino/benzoesan metylu. Do kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 15,7 g (0,10 mola) kwasu 2-chlorobenzoesowego, 23,3 g (0,17 mola) kwasu 3-aminobenzoesowego, 23,5 g (0,17 mola) węglanu potasowego, 50 mg sproszkowanej miedzi i 40 ml dwumetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i dodaje do niej 3 porcje po 50 mg bromku miedzi (I) przemytego metanolem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (to znaczy refluksuje się) w ciągu 3,5 godziny, po czym chłodzi i wlewa do ln HCl. Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut i sączy, a odsączoną substancję stałą przemywa wodą, metanolem i eterem i suszy, uzyskując 19 g (73,9%) szarej substancji stałej o t.t. 277-279°C.

Kwas roztwarza się w 250 ml metanolu, roztwór nasyca się HCl i refluksuje w ciągu 40 godzin, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu chlorku metylenu jako eluenta, otrzymując 17,46 (61,3% wydajności całkowitej) żółtego oleju. Widmo NMR (d, CDC1₃): 3,97 (s, 3H), 6,7-8,0 (m, 8H). Widmo IR (cm^-1, KBr): 1730 (C = O).

B. l-/3-Karbometoksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-chinazdinodion-2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 17,46g (61,26 mmola) 2-/3-karbometoksyfenyloamino/benzoesanu metylu, 2,57 ml (61,26 mmoli) izocyjanianu benzylu, 5 mg kwasu kamforosulfonowego i 40 ml ksylenu. Mieszaninę reakcyjną refluksuje się w ciągu 3 dni, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i eteru izopropylowego otrzymując w 2 rzutach 8,80 g (37,2%) substancji stałej o t.t. 150-151,5°C.

Przykład XIV. l-/3-Karboksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-chinazolinodion-2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 3,86g (10 mmoli) l-/3-karbometoksyfenylo/-3-benzylo-lH.3H-chinazolinodionu-2,4,24,1 g (180 mmoli) jodku litowego i 250 ml dwumetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną refluksuje się w ciągu 36 godzin, po czym chłodzi i dodaje ją do 1 litra ln HCl. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 minut i sączy, a substancję stałą przemywa wodą i suszy, otrzymując 3,55 g (95,4%) substancji o t.t. 260-262°C.

152 110

Przykład XV. l-/3-N-metylokarbamoilofenylo/-3-benzylo-lH,3H-chinazolinodion- 2,4. Do trójszyjnej kolby okręgłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w przegrodę i wlot azotu, wprowadza się 0,50g (1,34 mmola) l-/3-karboksyfenylo/-3-benzylo-lH,3H-chinazolinodionu2,4,0,15 ml (1,34 mmola) N-metylomorfoliny, 10 ml chlorku metylenu i 1,5 ml dwumetyloformamidu. Roztwór chłodzi się do -10°C i dodaje się doń 0,17 ml (1,34 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w -10°C w ciągu 10 minut, po czym przez roztwór przepuszcza się pęcherzykami gazową metyloaminę w ciągu 10 minut. Pozwala się by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, i mieszają w ciągu 3 dni. Mieszaninę roztwarza się w chlorku metylenu, przemywa sią ln HCl i solanką, suszy i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu, otrzymując po roztarciu z eterem izopropylowym 0,45 g (87,2%) białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 250-251°C.

Przykład XVI. A. 3-/l-Metylotetrazolilo-3/anilina. Do kolby okrągłodennej o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 1,48 g (10 mmoli) 3nitrobenzonitrylu, 0,053 g (1 mmol) chlorku amonowego, 0,715 g (11 mmoli) azydku sodowego i 20 ml dwumetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 100°C w ciągu 3 godzin, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość roztwarza się w wodzie, zawiersinę chłodzi się do 0°C i doprowadza do pH 2 dodając 6n HCl. Osad odsącza się i suszy, otrzymując 1,5 g (78,5%) żółtej substancji o t.t. 90-93°C.

Tetrazol metyluje się w następujący sposób. Do kolby okrągłodennej o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 1,4 g (73,2 mmola) l-nitro-3/tetrazolilo-3/benzenu, 0,776 g (73,2 mmola) węglanu potasowego, 0,455 ml (73,2 mmola) jodku metylu i 30 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną refluksuje się w ciągu 18 godzin, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość rozdziela się między wodę (doprowadza do pH 2) i chlorek metylenu, warstwy rozdziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu chlorku metylenu jako eluenta, otrzymując 0,85 g (56,6%) żółtej substancji stałej o t.t. 99-101°C.

Grupę nitrową redukuje się w następujący sposób. Do butelki Parra o pojemności 250 ml wprowadza się 800 mg (3,9 mmola) l-nitro-3-/l-metylotetrazolilo-3/benzenu, 200 mg tlenku platyny i 75 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 310 kPa w ciągu 1 godziny, katalizator odsącza się i rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymując 635 mg (93,0%) białej substancji stałej o t.t. 93-95°C.

B. 2-[3-/l-Metylotetrazolilo-3/fenyloamino]benzoesan metylu. Do kolby okrągłodennej o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 2,5 g (14,27 mmola) 3-/l-metylotetrazolilo-3/aniliny, 2,23 g (14,27 mmola) kwasu 2-chlorobenzoesowego, 4,9 g (35,6 mmoli) węglanu potasowego, 20 mg sproszkowanej miedzi i 20 ml dwumetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i dodaje do niej w ciągu 20 minut 100 mg przemytego metanolem bromku miedzi (I) w 4 porcjach. Mieszaninę reakcyjną refluksuje się w ciągu 16 godzin, po czym chłodzi i wlewają do 200 ml wody z lodem. Mieszaninę sączy się i przemywa chlorkiem metylenu. Ten drugi ekstrakt organiczny odparowuje się otrzymując 800 mg (19,0%) substancji stałej o t.t. 197-199°C.

Substancję stałą rozpuszcza się w 50 ml metanolu w kolbie okrągłodennej o pojemności 125 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu. Roztwór nasyca się gazowym HCl i refluksuje w ciągu 2 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu jako eluenta, otrzymując 500 mg (59,7%) żółtej substancji stałej o t.t. 106-108°C.

C. l-[3-/l-Metylotetrazolilo-3/fenylo[-3-benzylo-lH,3H -chinazolinodion-2,4. Do kolby okrągłodennej o pojemności 10 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i wlot azotu, wprowadza się 500 mg (1,61 mmola/2-[3-/l-metylotetrazolilo-3/fenyloamino]benzoesanu metylu, 0,199 ml (1,61 mmola) izocyjanianu benzylu, 5 mg kwasu kamforosulfonowego i 2 ml ksylenu. Mieszaninę reakcyjną refluksuje się w ciągu 3 dni, po czym chłodzi i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta mieszanininy chlorku metylenu i octanu etylu, otrzymując 175 mg (26,5%) białej substancji stałej o t.t. 234-236°C.

152 110

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenylo-lH,3H-chinazolinodionu-2,4i 1-fenyΙοί H,3H-pirydo[2,3-d]pirymidynodionu-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cyklopentylometylową, cykloheksylometylową, norbornylometylową, [2,2,2]bicyklooktylometylową lub benzylową, przy czym fenyl w grupie benzylowej jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą trójfluorometylową, nitrową, karboksylową lub grupą o wzorze CO₂M, w którym M oznacza farmakologicznie dopuszczalny kation, Y oznacza grupę karboksylową, grupę karboalkoksylową, w której grupa alkoksylowa ma 1-6 atomów węgla, grupę karbobenzyloksylową, grupę karbonamidową, grupę Nalkilokarbonamidową, w której alkil ma 1-6 atomów węgla, lub grupę o wzorze CO₂M, w którym M ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza atom azotu lub grupę CH, przy czym gdy Z oznacza grupę CH, to wówczas Ri oznacza grupę benzylową i gdy Z oznacza grupę CH, to wówczas Y może także oznaczać grupę tetrazolilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupą benzylową, oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, Y ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy karboksylowej, a X oznacza grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, cyklizuje się działając izocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy Ri oznacza grupę karboksybenzylową, to wówczas grupa karboksylowa jest zabezpieczona i gdy Ri oznacza zabezpieczoną grupę karboksybenzylową, to wówczas powstały związek hydrolizuje się wytwarzając związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę karboksybenzylową, a gdy Y oznacza grupę karobalkoksylową, to wówczas powstały związek ewentualnie hydrolizuje się, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym Y ozncza grupę karboksylową.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że , że związek o wzorze 3, w którym Z oznacza atom azotu lub grupę CH, a Y oznacza grupę N-metylokarbonamidową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym Ri oznacza grupę benzylową.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że że związek o wzorze 3, w którym Z oznacza atom azotu lub grupę CH, a Y oznacza grupę karbometoksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym Ri oznacza grupę benzylową.

Wzór 1

R,NC-0

Wzór 4

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 3000 zł