PL153010B1 - Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541 - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541Info
- Publication number
- PL153010B1 PL153010B1 PL26207786A PL26207786A PL153010B1 PL 153010 B1 PL153010 B1 PL 153010B1 PL 26207786 A PL26207786 A PL 26207786A PL 26207786 A PL26207786 A PL 26207786A PL 153010 B1 PL153010 B1 PL 153010B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 silyloxy, phenyl Chemical group 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 7
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 3
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241001481703 Rhipicephalus <genus> Species 0.000 description 2
- 241000254179 Sitophilus granarius Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191771 Teladorsagia circumcincta Species 0.000 description 2
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLJOXUGIGYMULX-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(Cl)=O JLJOXUGIGYMULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFPAGCSDWQXFT-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class O1CCC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UKFPAGCSDWQXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 1
- 241000254175 Anthonomus grandis Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241001600407 Aphis <genus> Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000204727 Ascaridia Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000238657 Blattella germanica Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000294063 Cacopsylla bidens Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000359266 Chorioptes Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241001126267 Cooperia oncophora Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000268912 Damalinia Species 0.000 description 1
- 241001128004 Demodex Species 0.000 description 1
- 241000202813 Dermatobia Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241001147669 Dictyocaulus viviparus Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241001517923 Douglasiidae Species 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 241001442498 Globodera Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000257224 Haematobia Species 0.000 description 1
- 241000790933 Haematopinus Species 0.000 description 1
- 241000243780 Heligmosomoides polygyrus Species 0.000 description 1
- 241000256257 Heliothis Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241001480224 Heterodera Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 1
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 1
- 241001113970 Linognathus Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000721623 Myzus Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241000514832 Neomyzus circumflexus Species 0.000 description 1
- 241001126260 Nippostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 241000243794 Ostertagia ostertagi Species 0.000 description 1
- 241000790250 Otodectes Species 0.000 description 1
- 241000244205 Panagrellus Species 0.000 description 1
- 241000488583 Panonychus ulmi Species 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238675 Periplaneta americana Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241001401861 Phorodon humuli Species 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241000497192 Phyllocoptruta oleivora Species 0.000 description 1
- 241000500439 Plutella Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001016411 Psorergates Species 0.000 description 1
- 241001649229 Psoroptes Species 0.000 description 1
- 235000003534 Saccharomyces carlsbergensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241001123227 Saccharomyces pastorianus Species 0.000 description 1
- 241000509416 Sarcoptes Species 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 241001494139 Stomoxys Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000255626 Tabanus <genus> Species 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 1
- 241000254113 Tribolium castaneum Species 0.000 description 1
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 241000530048 Triodontophorus Species 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- UNCAXIZUVRKBMN-UHFFFAOYSA-N o-(4-methylphenyl) chloromethanethioate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=S)C=C1 UNCAXIZUVRKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- NBYLLBXLDOPANK-UHFFFAOYSA-M silver 2-carboxyphenolate hydrate Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C(=O)O)[O-].O.[Ag+] NBYLLBXLDOPANK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 010 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 10 27 (P. 262077)
Pierwszeństwo--Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 01
Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30
Int. Cl.5 C07D 493/22 A01N 43/32 ln
Twórca wynalaaZu--Uprawniony z patentu: Glaxo Group Limited,
Londyn (Wielka Brytania)
Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 166436 znane jest wytwarzanie antybiotyków S541, które wyodrębnia się z produktów fermentacji nowego szczepu Streptomyces sp.
Obecnie znaleziono dalszą grupę związków o aktywności antybiotycznej, które można wytworzyć przez chemiczną modyfikację antybiotyku S541 lub przez wyodrębnienie z hodowli drobnoustroju z rodzaju Streptomyces. Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają aktywność antybiotyczną i/lub są użyteczne jako związki pośrednie przy wytwarzaniu innych związków aktywnych i/lub przy wyodrębnianiu i oczyszczaniu związków antybiotycznych S541.
Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541 i ich soli o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę metylową, etylową lub izopropylową, R i R tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone grupę > C = O, OR4 oznacza grupę -OH, -OCOR6, w której R6 oznacza grupę Ci-4alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą tri/Ci-4alkilo/slliloksylową, fenylową lub chlorowcofenylową albo OR4 oznacza grupę -OCOzR6a, w której R6® oznacza grupę Ci-4alkilową ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub atomem chlorowca albo OR4 oznacza grupę OR7, w której R7 oznacza grupę Ci-4alkilową, według wynalazku polega na tym, że utlenia się związek o wzorze 2, w którym R1 i OR4 mają wyżej podane znaczenie, OR5 oznacza grupę hydroksylową lub podstawioną grupę hydroksylową, przy czym utlenianie przeprowadza się środkiem utleniającym zdolnym do konwersji drugorzędowej grupy hydroksylowej w grupę keto, takim jak chinon w obecności wody, chromowy (VI) środek utleniający, manganowy (IV) środek utleniający, N-chlorowcosukcynimid,di- alkilosulfotlenek w obecności substancji aktywującej lub kompleks pirydyna- trójtlenek siarki, zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika w temperaturze od -80°C do + 50°C, po czym ewentualnie wydziela grupę ochronną ze związku, w którym OR4 oznacza ochronioną grupę hydroksylową i ewentualnie poddaje reakcji związek, w którym OR4 oznacza grupę hydroksylową z reagentem podstawiającym hydroksyl takim jak środek acylujący lub eteryfikujący z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym OR4 oznacza podstawioną grupę hydroksylową, po czym otrzymany związek ewentualnie wyodrębnia się i oczyszcza.
153 010
Jako związek wyjściowy korzystnie stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę izopropylową, a OR4 i OR5 oznaczają grupy hydroksylowe.
W celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym OR4 oznacza grupy -OCOR6 lub -OCO2R6a, a pozostałe symbole mają znaczenie podane wyżej, otrzymany związek, w którym OR4 oznacza grupę OH, poddaje się działaniu środka acylującego, takie jak kwas o wzorze HOCOR6 lub HOC2R6a lub jego reaktywnej pochodnej, przy czym R6 i R6a mają znaczenie podane wyżej.
W celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym OR4 oznacza grupy OR7, a pozostałe symbole mają znaczenie podane wyżej, otrzymany związek, w którym OR4 oznacza grupę OH, poddaje się eteryfikacji związkiem o wzorze R7y, w którym R7 ma znaczenie podane wyżej, a Y oznacza grupę odszczepialną.
Jeżeli związki o wzorze 1 mają być używane jako związki przejściowe, to grupy oznaczone symbolami -OR4 będą często oznaczały chronioną grupę hydroksylową, a sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie takich związków chronionych.
Związki o wzorze 1, w którym -OR4 oznacza podstawioną grupę hydroksylową można na ogół wytwarzać przez reakcję antybiotyku S541 lub jego 5- lub 23-0-jednopodstawionych pochodnych z reagentami służącymi do otrzymania podstawionej grupy hydroksylowej. Na ogół grupa 5hydroksylowa jest bardziej reaktywna niż grupa 23-hydroksylowa. Grupy hydroksylowe w pozycji 5 są znacznie łatwiej odblokowywane niż grupy hydroksylowe w pozycji 23. Zwykle związki 5-jednopodstawione można wytwarzać przez reakcję związku 5,23-niepodstawionego S541 z ograniczoną ilością reagenta, w łagodnych warunkach, natomiast związki 5,23-dwupodstawione wytwarza się stosując większe ilości reagenta i nie tak łagodne warunki i/lub stosując katalizator. 23--ednopodstawione związki można wytwarzać przez wytworzenie najpierw związku 5,23podstawionego i selektywne odblokowanie pozycji 5. Związki 5,23-dwupodstawione mające różne podstawniki w pozycjach 5- i 23- można otrzymać przez poddanie związku jednopodstawionego albo w pozycji 5- albo w pozycji 23- reakcji z reagentem służącym do tworzenia w drugiej pozycji innej, podstawionej grupy hydroksylowej. Reakcja ta będzie na ogół acylowaniem lub eteryfikacją.
Tak więc na przykład acylowanie może być przeprowadzone z użyciem takiego środka acylującego jak kwas o wzorze R6COOH lub HOCO2R6® lub jego reaktywna pochodna, taka jak halogenek, np. chlorek kwasu, bezwodnik lub aktywowany ester lub reaktywna pochodna.
Reakcje acylowania z użyciem halogenków kwasowych i bezwodników mogą w frazie potrzeby, być przeprowadzane w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak trzeciorzędowa amina, np. trietyloamina, dimetyloanilina lub pirydyna, zasady nieorganiczne, np. węglan wapniowy lub węglan sodowy, i oksirany, takie jak niższe tlenki 1,2-alkilenowe, np. tlenek etylenu lub tlenek propylenu, które wiążą halogenowodór uwalniany w reakcji acylowania.
Reakcje acylowania z użyciem wysoce elektrofilowych chlorków kwasowych, np. chlorku oksalilu, chlorku metoksyacetylu, chlorku chloroacetylu lub chlorku bromoacetylu, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak węglan wapniowy, mogą być używane do selektywnego podstawiania pozycji 23-, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę OR5, która oznacza podstawioną grupę hydroksylową, a OR4 oznacza grupę hydroksylową.
Reakcje acylowania z użyciem kwasów prowadzi się korzystnie w obecności środka kondensującego, na przykład karbondiimidu, takiego jak Ν,Ν'-dicykloheksylokarbondiimid lub N-etyloNy-dimetyloaminopropylokarbondumid, związku karbonylowego, takiego jak karbonylodiimidazol lub soli izoksazolinowej, takiej jak nadchloran N-etylo^-fenyloizoksazoliny.
Aktywowany ester można łatwo wytworzyć in situ z użyciem na przykład 1-hydroksybenzotriazolu, w obecności środka kondensującego wymienionego powyżej. Alternatywnie można wytarzać aktywowany ester.
Reakcję acylowania można prowadzić w wodnym lub niewodnym środowisku reakcji, korzystnie w temperaturze mieszczącej się w zakresie od -20°C do 100°C, np. od -10°C do 50°C.
Eteryflkację można prowadzić z użyciem reagenta o wzorze R7y, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom chlorku, bromu lub jodu lub grupę węglowodorosulfonyloksylową, taką jak mezyloksylowa lub tozyloksylową, albo grupa chlorowcoalkanoiloksylowa, taka jak dichloroacetoksylowa. Reakcję można prowadzić przez utworzenie alkoholanu magnezu z użyciem reagenta Grignarda, takiego jak halogenek metylomag153 010 3 nezowy, np. jodek metylomagnezowy, albo stosując halogenek trialkilosililoksymetylomagnezowy, np. chlorek trimetylosililometylomagnezowy, a następnie przez działanie reagentem R7Y.
Alternatywnie, reakcja może być prowadzona w obecności soli srebra, takiej jak tlenek srebra, nadchloran srebra, węglan srebra lub salicylan srebra albo ich mieszaniny, i ten układ może być szczególnie odpowiedni jeżeli eteryfikację prowadzi się z użyciem halogenku alkilu, np. jodku metylu.
Eteryfikację można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku takim jak eter, np. eter etylowy.
Niewodnymi rozpuszczalnikami, które mogą być stosowane w powyższych reakcjach, są ketony, np. aceton, amidy, np. Ν,Ν-dimetyloacetamid lub heksametylofosforamid, etery, np. etery cykliczne, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, i etery acykliczne, takie jak dimetoksyetan lub eter etylowy, nitryle, np. acetonitryl, węglowodory, takie jak chlorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu, i estry, takie jak octan etylu, jak również mieszaniny dwóch lub kilku takich rozpuszczalników.
Sililowanie może być prowadzone w reakcji z halogenkiem sililowym, np. chlorkiem, dogodnie w obecności zasady, takiej jak imidazol, trimetyloamina lub pirydyna, z użyciem takiego rozpuszczalnika jak dimetyloformamid.
W wielu przypadkach, na przykład jeżeli jako związek wyjściowy stosuje się związek 5,23dihydroksylowy o wzorze 2, otrzymuje się mieszaninę produktów, np. mieszaninę pochodnych 5-jednopodstawionych i 5,23-dwupodstawionych. Związki te mogą być jednak rozdzielone znanymi technikami, np. chromatograficznie przez chromatografie na żelu krzemionkowym lub wysokosprawną chromatografię cieczową (hplc).
Związki wyjściowe o wzorze 2, w którym OR4 oznacza podstawioną grupę hydroksylową, a OR5 oznacza grupę hydroksylową, poddaje się reakcji z reagentem służącym do zastępowania grupy hydroksylowej grupą odszczepialną, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 3, w którym R1 i -OR4 mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza atom lub grupę usuwalną przez redukcję, na przykład przez redukcję homolityczną, taką jak grupa o wzorze R”OCSO, w którym R” oznacza grupę Ci-6alkilową, arylową, taką jak fenyl, lub grupę /Ci-ealkilo/arylową, taką jak grupa p-toliloksytiokarbonyloksylowa.
Odpowiednimi reagentami, które mogą być użyte do wprowadzenia ugrupowania L, są na przykład chlorotionomrówczanami arylu jak chlorotionomrówczan p-tolilu. Reakcja może być prowadzona w obecności zasady, na przykład aminy, takiej jak pirydyna, w rozpuszczalniku takim jak chlorowcowany węglowodór, np. dichlorometan. W razie potrzeby pośrednie związki o wzorze 3 można wyodrębniać.
Jak wspomniano powyżej w sposobie według wynalazku odpowiednimi środkami utleniającymi są chinony w obecności wody, np. 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinon lub 2,3,5,6tetrachloro-l ,4-benzochinon, chromowy (VI) środek utleniający, np. dwuchromian pirydyniowy lub trójtlenek chromowy w pirydynie, manganowy (IV) środek utleniający, np. tlenek manganu w dichlorometanie, N-chlorowcosukcynimid, np. N-chlorosukcynimid lub N-bromosukcynimid lub N-bromosukcynimid, dialkilosulfotlenek, np. dimetalosulfotlenek, w obecności środka aktywującego, takiego jak Ν,Ν'-dicykloheksylokarbondiimid lub halogenek acylowy, np. chlorek oksalilu, lub kompleks pirydyna - trójtlenek siarki.
Reakcję prowadzi się dogodnie w odpowiednim rozpuszczalniku wybranym spośród ketonu, np. acetonu, eteru, np. eteru etylowego, diaksanu lub tetrahydrofuranu, węglowodoru, np. heksanu, chlorowcowanego węglowodoru, np. chloroformu lub chlorku metylenu, lub estru, np. octanu etylu lub podstawionego amidu, np. dimetyloformamidu. Można również stosować kombinacje takich rozpuszczalników albo same albo z wodą. Wybór rozuszczalnika będzie zależał od stosowanego do konwersji środka utleniającego. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -80°C do 50°C.
Oczyszczanie i/lub wydzielanie związków według wynalazku można przeprowadzić znanymi technikami, takimi jak na przykład chromatografia, w tym wysoko sprawna chromatografia cieczowa „hplc“, na odpowiednim nośniku, takim jak krzemionka makroretikulinowa, nie zawierająca grup funkcyjnych, żywica adsorpcyjna, na przykład usieciowane żywice polistyrenowe, takie jak żywice Amberlite XAD-2, XAD-4 lub XaD-1180 (Rohm and Haas Ltd.) lub żywica SI 12 (Kastell Ltd.) lub kompatybilny z rozpuszczalnikiem organicznym usieciowany dekstran, taki jak
153 010
Sephadex LH20 (Pharmacia UK Ltd.) albo, w przypadku hplc, nośniki z odwróconymi fazami, takie jak krzemionka usieciowana węglowodorem, np. krzemionka sieciowana Cie. Nośnik może mieć postać złoża albo, bardziej korzystnie, może być upakowany w kolumnie. W przypadku żywic makroretikulinowych nie zawierających grup funkcyjnych, takich jak XAD-1180 lub SI 12 do eluowania można stosować mieszaniny rozpuszczalników organicznych, np. acetonitrylu z wodą.
Roztwór związków w odpowiednim rozpuszczalniku osadza się zwykle na kolumnach z krzemionką lub Sephadex'em, ewentualnie po uprzednim zmniejszeniu objętości rozpuszczalnika. Kolumnę można ewentualnie przemyć, a następnie eluować rozpuszczalnikiem o odpowiedniej polarności. W przypadku Sephadex'u i krzemionki jako rozpuszczalniki mogą być stosowane alkohole, takie jak metanol, węglowodory, takie jak heksan, acetonitryl, chlorowcowane węglowodory, takie jak chloroform lub chlorek metylenu, lub estry, takie jak octan etylu. Można również stosować kombinacje tych rozpuszczalników albo same albo z wodą.
Elucja i rozdzielanie (oczyszczanie związków według wynalazku może być kontrolowana znanymi technikami, takimi jak chromatografia cienkowarstwowa lub wysokosprawna chromatografia cieczowa, albo przez wykorzystanie opisanych dalej właściwości związków.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą być wstępnie oczyszczane chromatograficznie na żelu krzemionkowych, korzystnie przy użyciu jako eluenta chloroformu: octanu etylu, ewentualnie dalej mogą być oczyszczane przez wysokosprawną chromatorafię cieczową. Otrzymany, oczyszczony materiał można następnie poddać chromatografii na kolumnie z Sephadex'em, do którego korzystnie stosuje się taki eluent jak acetonitryl. Następnie związki można wyodrębniać stosując wysokosprawną chromatografię cieczową.
Związek otrzymany w zasadniczo czystej postaci można oczyszczać dalej przez krystalizację, np. z metanolu, izopropanolu lub mieszaniny metanol/woda.
Przez odpowiednie kojarzenie podanych sposobów postępowania związki o wzorze 1 można wyodrębnić jako ciała stałe. Winno być oczywiste, że kolejność, w której prowadzi się powyższe etapy oczyszczania, dobór tych etapów, które się stosuje i uzyskany stopień oczyszczenia mogą znacznie się różnić. Jednak wytwarzane związki będą oczyszczane w takim stopniu jakiego wymaga zamierzone ich zastosowanie. Do zastosowania w medycynie wymagana jest czystość co najmniej 90%, korzystnie większa niż 95%. Dla celów weterenaryjnych i innych będą wystarczające niższe czystości, na przykład 50% lub niższe.
Antybiotyczne związki pośrednie S541 o wzorze 2, w którym OR5 oznacza grupę hydroksylową, a OR4 oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, można również otrzymać stosując metody wyodrębniania opisane w brytyjskim opisie patentowym nr 2 166436. Inne związki pośrednie o wzorze 2 można otrzymać z tych związków stosując metody opisane wyżej w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze 1.
Jak wspomniano poprzednio, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być używane jako antybiotyki i/lub jako związki pośrednie do wytwarzania innych związków aktywnych i/lub do wyodrębniania i oczyszczania antybiotycznych związków S541. Jeżeli związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają być używane jako związki pośrednie grupy, to OR4 oznacza chronione grupy hydroksylowe. Winno być oczywiste, że taka grupa powinna mieć minimum dodatkowej funkcjonalności, żeby uniknąć dalszych punktów reakcji i powinna być taka, żeby było możliwe selektywne regenerowanie z nich grupy hydroksylowej. Przykłady chronionych grup hydroksylowych są dobrze znane i zostały opisane, na przykład w „Protective Groups in Organie Synthesis“ Theodora W. Greene (Wiley - Interscience, New York, 1981) i „Protective Groups in Organie Chemistry J.F. W. McOmie (Plenum Press, Londyn, 1973).
Specjalnie użytecznym związkiem jest związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę izopropylową, a OR4 oznacza grupę hydroksylową, który może być korzystnie używany w wyodrębnianiu i oczyszczaniu związku antybiotycznego S541 wspomnianego w brytyjskim opisie patentowym nr2 166 436jako czynnik A (związek o- wzorze l,w którym R1 oznacza grupę izopropylową, a OR4 oznacza grupę OH). Czynnik A w postaci zanieczyszczonej może być przekształcony w inny związek o wzorze 1, i wyodrębniony, np. w postaci krystalicznej. Czynnik A może być następnie regenerowany w praktycznie czystej postaci z tego ostatniego związku z zastosowaniem opisanych tu metod, przy czym wyodrębnianie i oczyszczanie stanowią dalsze cechy sposobu według wynalazku.
153 010
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają aktywność antybiotyczną, np. aktywność przeciw robakom, na przykład przeciw nicieniom, a zwłaszcza aktywność przeciw robakom, na przykład przeciw nicieniom, a zwłaszcza aktywność przeciw pasożytom wewnętrznym i przeciw pasożytom zewnętrznym.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są z tego powodu użyteczne w leczeniu zwierząt i ludzi zakażonych pasożytami wewnętrznymi i/lub zewnętrznymi.
Pasożyty zewnętrzne i pasożyty wewnętrzne zakażające ludzi i różne zwierzęta są szczególnie rozpowszechnione u takich zwierząt hodowlanych jak świnie, owce, bydło, kozy i drób (np. kury i indyki), konie, króliki, ptactwo łowne, ptactwo w klatkach i takich zwierząt domowych jak psy, koty, świnki morskie, garbile i chomiki. Zakażenia pasożytami inwentarza żywego, prowadzące do anemii, niedożywienia i utraty wagi, są główną przyczyną strat na całym świecie.
Przykładami gatunków pasożytów wewnętrznych zakażających takie zwierzęta i/lub ludzi są Ancylostonia, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Kaemonchus, Heterakis, Los, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (heligomoroides), Nippostrongylus, Oasophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuria, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaria, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria i Wuchareria.
Przykładami pasożytów zewnętrznych zakażających zwierzęta i/lub ludzi są stawonogowe pasożyty zewnętrzne, takie jak owady kąsające, mucha stajenna, pchły, wszy, roztocza, owady ssące, kleszcze i inne szkodniki nicieniowe.
Przykładami gatunków takich pasożytów zewnętrznych atakujących zwierzęta i/lub ludzi są Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalia, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lusilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys i Tabanus.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są jak stwierdzono skuteczne zarówno in vitro i in vivo przeciw wielu pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym. Aktywność antybiotyczną tych związków można na przykład wykazać ich aktywnością wobec wolnych, żywych nicieni Caenorhabiditis elegans. Stwierdzono zwłaszcza, że związki wytwarzane sposobem wynalazku są aktywne przeciw pasożytniczym nicieniom, takim jak Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostongylus colubiformia, Dictyocaulus viviparis, Cooperia oncophera, Ostergia ostertagi, Nematospiroides dubius i Nippostrongylus braziliensis i pasożytniczym roztoczom, takim jak Sarcoptes sp. i Psoroptes sp.
Rodzaje pasożytów będą różne w zależności od żywiciela i głównego miejsca zakażenia. Tak więc dla przykładu Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta i Trichostrongylus colubiformis zwykle zakażają owce i są umiejscowione głównie w żołądku i jelicie cienkim, natomiast Dictyocaulus viviparus, Cooperia oncophora i Ostertagia ostertagi zwykle zakażają bydło i są przede wszystkim ulokowane odpowiednio w płucach, jelitach lub żołądku.
Ponadto związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwgrzybowe, na przykład przeciwko szczepom Candida sp., takim jak Candida albicans i Candida glabrata i przeciwko drożdżom, takim jak Saccharomyces carlsbergensis.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne w zwalczaniu pasożytów owadzich, roztoczowych i nicieniowych w rolnictwie, sadownictwie, leśnictwie, w placówkach zdrowia publicznego i w magazynach. Można nimi zwalczać pasożyty gleby i roślin uprawnych, w tym roślin zbożowych, takich jak pszenica, jęczmień, kukurydza i ryż, warzyw, np. soi, owoców, np. jabłek, winogron i roślin cytrusowych, jak również upraw korzeniowych, takich jak buraki cukrowe i ziemniaki.
Konkretnymi przykładami takich szkodników są roztoczowe i mszycowe szkodniki owoców jak Aphis fabas, Aulacorthum circumflexum, Myzus persica, Nephotettic cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae i członkowie gatunku Trialeuroides, nicienie, takie jak członkowie gatunku Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidone i Panagrellus, motyle, takie jak Heliothis, Plutella i Spodoptera, wołki zbożowe, takie jak Anthonomus grandis i Sitophilus granarius, mączniki młynarki, takie jak
153 010
Tribolium castaneum, muchy, takie jak Musca domestica, mrówki, owady minujące liście, wyjadające miękisz, Pear psylla, Thris tabaci, karaczany wschodnie, takie jak Blatella germanica i Periplaneta americana i komary, takie jak Aedes aegypti.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, które mogą być stosowane jako antybiotyki, zwłaszcza mogą być używane w leczeniu zwierząt i ludzi z pasożytami wewnętrznymi, pasożytami zewnętrznymi i/lub zakażeniami grzybowymi oraz- w rolnictwie, sadownictwie lub leśnictwie jako środki szkodnikobójcze do zwalczania szkodników owadzich, roztoczowych i nicieniowych. Można ich również używać jako ogólne pestycydy do zwalczania lub niszczenia szkodników w innych okolicznościach, np. w magazynach, budynkach albo innych miejscach użyteczności publicznej lub też miejscach występowania szkodników. Zwykle związki mogą być dostarczane gospodarzowi, zwierzęciu, człowiekowi, roślinie lub innemu rodzajowi' wegetacji albo szkodnikom jako takim, lub też mogą być doprowadzane do miejsca ich występowania.
Do stosowania można związki otrzymane sposobem według wynalazku preparować w dowol ny, dogodny sposób nadający się do wykorzystania w weterynarii lub medycynie. Preparaty farmaceutyczne zawierają związek otrzymany sposobem według wynalazku przystosowany do takiego właśnie użytku. Takie preparaty mogą być przygotowywane w znany sposób z jednym lub kilkoma nośnikami lub rozczynnikami. Preparaty mogą mieć postać nadającą się do stosowania pozajelitowego, w tym dosutkowego, doustnego, doodbytniczego, - zewnętrznego lub jako wszczepy. Odpowiednie metody i składniki preparatów do stosowania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w weterynarii i medycynie podano w brytyjskim opisie patentowym nr 2166 436 dla związków antybiotycznych S541.
Związki według wynalazku można podawać w połączeniu z innymi składnikami mającymi aktywność farmakologiczną.
Odpowiednie, całkowite dawki dzienne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zarówno' w weterynarii jak i w medycynie zawierają się w zakresie l-200Qp/kg wagi ciała, korzystnie 10-1000Ag/kg,' a jeszcze korzystniej HO^óM/ąg/kg, przy czym dawki te mają być podawane w porcjach podzielonych na 1-4 razy dziennie.
Związki można preparować w każdy dogodny sposób do zastosowania w sadownictwie lub rolnictwie. Takie preparaty mogą być suche lub ciekłe i mogą to być na przykład pyły, w tym pyły do bezpośreniego stosowania i koncentraty, proszki, w tym proszki rozpuszczalne lub zwilżalne, granulaty, w tym mirkogranulaty i granulki do dyspergowania, pastylki, preparaty płynne, emulsja, takie jak emulsje rozcieńczone i koncentraty do emulgowania, ciecze do zanurzania, takie jak kąpiele dla korzeni lub nasion, zaprawy do nasion, pastylki do nasion, koncentraty olejowe, roztwory olejowe, ciecze do wstrzykiwania, np. ciecze do wstrzykiwania w łodygi, spraye, dymy i zawiesiny koloidalne.
Odpowiednie sposoby i składniki do preparowania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do zastosowania w rolnictwie lub sadownictwie podano w brytyjskim opisie patentowym nr 2166436 w odniesieniu do antybiotyku S541.
Stężenie substancji czynnej w tych preparatach wynosi zwykle od 0,01 do 99%, a bardziej korzystnie zawiera się w zakresie 0,01 do 40% wagowych.
Produkty handlowe mają zwykle postać koncentratów do rozcieńczania przed użyciem, np. do stężenia od 0,001 do 0,0001% wagowych.
W zastosowaniu weterynaryjnym lub w sadownictwie lub rolnictwie, jeżeli związki według wynalazku wytwarzane są jako produkty pochodzące z fermentacji, to może być pożądane używanie całej pożywki fermentacyjnej jako źródła związków aktywnych. Może być również właściwe zastosowanie suchej pożywki (zawierającej grzybnię) albo zastosowania grzybni oddzielonej od pożywki -i pasteryzowanej albo jeszcze lepiej suszonej. W zależności od potrzeby pożywka lub grzybnia może być preparowana w kompozycję zawierające znane, obojętne nośniki, rozczynniki lub rozcieńczalniki, jak wspomniano poprzednio.
Związki antybiotyczne wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane lub stosowane w połączeniu z innymi substancjami czynnymi.
Szczególnie omawiane związki antybiotyczne mogą być używane razem ze związkami antybiotycznymi S541 lub z innymi związkami antybiotycznymi według wynalazku. Może się to zdarzyć na przykład wtedy, gdy surowe produkty fermentacji poddaje się reakcji według sposobu zgodnego
153 010 z wynalazkiem bez uprzedniego lub późniejszego rozdzielania. Może to być korzystne na przykład w zastosowaniu omawianych związków w rolnictwie, gdzie ważną sprawą jest utrzymanie niskich kosztów.
Aktywność związków wytworzonych poniżej w przykładach I, II, III, IV i V badano w próbach zwalczania nicieni u myszy. Wynosiła ona w dawkach doustnych 2 mg/kg, a w podskórnych lOmg/kg.
Związek wytworzony w przykładzie II badano również pod względem zwalczania przędziorkowatych Tetranychus vortica na plantacjach fasoli. Wykazał on dobrą aktywność w tym zakresie.
Przedmiot wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
W przykładach tych związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę izopropylową, a OR4 i OR5 oznaczają grupy hydroksylowe nazwany jest czynnikiem A; Ri oznacza grupę metylową czynnikiem B; Ri oznacza grupę etylową czynnikiem D.
Przykład I. 5-Acetoksy-23-keto czynnik A.
Roztwór chlorku oksalilu (1,96 ml) w suchym dichlorometanie (25 ml), w temperaturze -70°C w atmosferze azotu, zadano kroplami roztworem dimetylosulfotlenku (3,19 ml) w suchym dichlorometanie (15 ml), a następnie kroplami roztworem 5-acetoksy czynnika A ( 4,91 g) w suchym dichlorometanie (30 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -70°C w czasie 1,5 h przed zadaniem kroplami roztworem trietyloaminy (12,6 ml) w suchym dichlorometanie (40 ml). Całość mieszano w czasie 1,25 h bez chłodzenia i wylano do mieszaniny (1:1) zimnej wody i eteru. Warstwę wodną ekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, suszono i odparowano. Otrzymaną pianę chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując dichlorometan : aceton (50:1). Otrzymano tytułowy związek (3,4g)o ó(CDCb): 3,33 (m, 1H), 3,49 (m,lH), 3,70 (dlO, 1H) i 5,52 (d5, 1h), m/z: 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235 i 151.
Przykład II. 23-Keto czynnik A.
Związek z przykładu I (276 mg) w metanolu (5 ml) w temperaturze 0°C zadano kroplami roztworem 2N wodorotlenku sodu (0,42 ml) w metanolu (1,0 ml). Roztwór pozostawiono na 5 h w temperaturze 5°C przed wylaniem do zimnej wody. Mieszaninę ekstrahowano eterem i octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono i odparowano do postaci stałej, którą oczyszczono preparatywną chromatografią cienkowarstwową (tle), stosując jako rozpuszczalnik dichlorometan : aceton (10:1). Otrzymano tytułowy związek (140 mg) o δ (CDCI3): 3,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,70 (dlO, 1H) i 4,28 (tr7, 1H), m/z: 592, 549, 482, 370, 263, 235 i 151.
Przykład III. 5-chlorooctan,23-keton czynnik A.
Roztwór 5-chlorooctanu czynnika A (276 mg) i dwuchromian pirydyniowy (602 mg) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) mieszano w czasie 48 h w temperaturze 20°C, a następnie wylano do mieszaniny octanu etylu (50 ml) i 2N kwasu solnego (25 ml).Fazę organiczną przemyto 2N kwasem solnym i nasyconym wodorowęglanem sodu, studzono (siarczan magnezu) i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu (Kieselgel 60) (25 g). Eluowanie kolumny lekkim eterem naftowym : octanem etylu (4:1) dało tytułowy związek (85 mg) w postaci bezbarwnej piany. [gOd20 + 120° (cl,05, CHCI3), ^max (EtOH) 245nm (ε 26500), ^max (CHBre) 3480 (OH), 1760 (chlorooctan) i 1715 cm”1 (ester i keton), < (CDCI3): 5,5-5,7 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,72 (d, J= 10Hz, 1H), 2,50 (s, 2H) i 0,85 (d, J= 7Hz, 3H), m/z: 686 (M+ 35C1).
Przykład IV. 5-Metylowęglan, 23-keton czynnika A (830mg).
[c]d20 + 132° (c 0,82, CHCI3), Amax (EtOH) 245 nm (ε 29800) wytworzono z 23-keton czynnika A (916 mg) i chloromrówczanu metylu (0,23 ml).
Przykład V. 5-Benzylowęglan 23-keton czynnika A (57mg).
Md20 + 99° (c 0,4, CHCb), Amax (EtOH) 245,2 nm (ε 29600), Vmax (CHBr3) 3600,3550 i 3480 (OH), 1740 (węglan) i 1715 cm (ester i keton), < (CDCU): 7,5-7,2 (m, 5H), 5,57 (s, 1H), 5,21 (s, 2h), 3,70 (d, J=10Hz, 1H) 2,49 (s, 2H) i 0,86 (d, J=6Hz, 3H), wytworzono z 23-ketonu czynnika A (92 mg) i chloromrówczanu benzylu (0,05 ml).
Przykład VI. 5-Acetoksy, 23-keton czynnik D (152 mg) o temperaturze topnienia 228- 230°, [o:]d21 + 84° (c 0,6, CHCb), Amax (EtOH) 244,5 nm εσ3χ 31100; vmax (CHBra) 3500 (OH), 1732 i
1714 cm’1 (ester i keton), < (CDCb): 0,86 (d, 6Hz, 3H), 0,98 (d, 6 Hz, 3H), 1,00 (t, 7 Hz, 3H), 1,49 (s,
3H), 1,67 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 4,03 (d, 6Hz, 1H), i 5,5-5,6 (m, 2H).
m/z = 638, wytworzono w sposób analogiczny do przykładu I, wychodząc z 336 mg czynnika D.
153 010
Przykład VII. 23-Keto czynnik D (59 mg) o wartości [g]d21 + 84° (c 0,4, CHCI3), Amax EtOH 244,5 nm (fmax28000), iw (CHBre) 3550 i 3500 (OH) i 1712 cm1 (ester i keton), <5 (CDCI3): 0,86 (d, 6Hz, 3H), 0,98 (d, 7Hz, 3H), 1,00 (t, 7Hz, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,73 (d, 10Hz, 1H), 3,95 (d, 6Hz, 1H) i 4,27 (t, 6Hz, 1H), wytworzono w sposób analogiczny do przykładu II wychodząc z 96 mg 5-acetoksy-23-keto czynnika D.
Przykład VIII. 23-Keto czynnik B (160mg) o temperaturze topnienia 213-215°C (mięknienia około 209°C), [cr]o22 + 122° (c 0,36, CHCU), 3max EtOH 238,5 nm (26400), 244,5 (28700) i 282 nm /fmax 400), imax (CHBre) 3450 (OH) i 1710 cm4 (ester i keton), 5 (CDCI3) obejmuje 5,47 (q, 6Hz, 1H), 4,02 (d, 6Hz, 1H), 3,95 (d, 6Hz, 1H), 3,73 (d, 10Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,67 (d, 6Hz, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,97 (d, 6Hz, 3H) i 0,82 (d, 7Hz, 3H). m/z = 596 (M+), wytworzono z czynnika B (599 mg) w postaci stałej mikrokrystalicznej po krystalizacji z eteru sposobem według przykładu I.
Przykład IX. 5-Tert-butylodimetylosililoksyacetoksy-23-keto czynnik A.
Wytworzony w przykładzie IX 5-tert-butylodimetylosililoksyacetoksy czynnik A w ilości 300 mg w 5 ml suchego dimetyloformamidu w temperaturze 22°C zadaje się 1,40 g pirydyniodichromianu (PDC) i miesza w czasie 3,5 h. Następnie dodaje się jeszcze 1,0 g PDC i kontynuuje mieszanie w czasie lh. Mieszaninę wlewa się do wody z lodem i eteru. Warstwę wodną przemywa się dokładnie eterem. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i solanką, po czym suszy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się preparatywną chromatografią cienkowarstwową z zastosowaniem dichlorometanu : acetonu (40:1) jako eluentu. Otrzymuje się 150 mg stałego produktu, stanowiącego związek tytułowy (potwierdzono wysokociśnieniową chromatografią cieczową) m/z obejmuje 782, 721, 592, 549, 370, 340, 263, 235 i 157.
Przykład X. 5-/2,2,2-trichloroetylo/węglan, 23-keton, czynnika A.
Sposobem analogicznym do przykładu III ze 186 mg 5-/2,2,2-trichloroetylo/węglanu czynnika A wytworzono 65 mg związku tytułowego o [ct]d + 98° (cl,07, CHCI3), Amax (EtOH)
245.5 nm, (ε 28300), Vmax (CHBrs) 3300 - 3600 (OH), 1755 (węglan) i 1710 cm”1 (ester i keton), 5 (CDCI3) obejmuje 5,61 (s, 1H), 4,90 i 4,75 (ABq, J=12Hz, 2H), 3,72 (d, J=10Hz, 1H), 2,51 (s, 2H) i 0,87 (d, J=7Hz, 3H), m/z = 784 (M+, 35C1).
Przykład XI. 5-/4-chl.orobenzoesan/,23-keto, czynnik A.
Sposobem analogicznym do przykładu III z 420 mg 5-/4-chlorobenzoesanu/ czynnika A wytwarza się 150 mg związku tytułowego, który krystalizuje po rozcieraniu z eterem diizopropylowym.
Temperatura topnienia 230-232°, [α^3 + 25° (c 0,48, CHC13), 3max EtOH 245 (50600) i
281.5 nm (f max 1100), Vmax (CHBr3) 3480 (OH) i 1718 cmH (ester i keton), 5 (CDCI3) obejmuje 8,00 (d, 8Hz, 2H), 7,40 (d, 8Hz, 2H) i 2,50 (s, 2H). m/z = 748, 750 (M+, 35C1 i 37C1.
Przykład XII. 5-Tert-butylodimetylosililoksyacetoksy, czynnik A.
W temperaturze 0°C 2,144g czynnika A w 25 ml bezwodnego eteru i 2,5 ml pirydyny w atmosferze azotu zadaje się kroplami 1,2 g chlorku t-butylodimetylosililoksyacetylu w 10 ml eteru. Mieszaninę miesza się w czasie 90 min. w temperaturze 0°C, po czym zadaje jeszcze kroplami 1,10 g chlorku kwasowego w 10 ml eteru. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w czasie 60 min i wlewa do zimnej wody i eteru. Warstwę wodną przemywa się eterem. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na krzemionce z zastosowaniem dichlorometanu i acetonu (25:1) jako eluentu. Otrzymuje się związek tytułowy. 5 (CDCh) obejmuje 0,09 (s, 6H), 0,78 (d6, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,93 (d6, 3H), 0,97 (d6,3H), 1,03 (d6,3H), 1,51 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,52 (dl 0,1H), 3,64 (m, 1H), 3,74 (dl O, 3H), 3,82 (m, 1H), 4,32 (s, 2H) i 5,57 (d5,1H), m/z obejmuje 784,766,748,595,577, 484, 466, 354, 314, 297, 265, 247, 237, 219 i 151.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541 i ich soli o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę metylową, etylową lub izopropylową, R2 i R3 tworzą drazem z atomem węgla, do którego są przyłączone grupę > C = O, OR4 oznacza grupę -OH, - OCORe, w której Re oznacza grupęCi-4alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą tri /Ci-4alkilo/sililoksylową,153 010 fenylową lub chlorowcofenylową albo OR4 oznacza grupę -OCOiR6®, w której R®8 oznacza grupę Ci-4alkilową ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub atomem chlorowca albo OR4 oznacza grupę OR7, w której R7 oznacza grupę Ci-4alkilową, znamienny tym, że utlenia się związek o wzorze 2, w którym R1 i OR4 mają wyżej podane znaczenie, OR5 oznacza grupę hydroksylową lub podstawioną grupę hydroksylową, przy czym utlenianie przeprowadza się środkiem utleniającym zdolnym do konwersji drugorzędowej grupy hydroksylowej w grupę keto, takim jak chinon w obecności wody, chromowy (VI) środek utleniający, manganowy (IV) środek utleniający, Nchlorowcosukcynimid,di-alkilosulfotlenek w obecności substancji aktywującej lub kompleksu pirydyna -trójtlenek siarki, zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika w temperaturze od -80°C do + 50°C, po czym wydziela grupę ochronną ze związku, w którym OR4 oznacza ochronioną grupę i ewentualnie poddaje reakcji związek, w którym OR4 oznacza grupę hydroksylową z reagentem podstawiającym hydroksyl takim jak środek acylujący lub eteryfikujący z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym OR4 oznacza podstawioną grupę hydroksylową, po czym otrzymany związek ewentualnie wyodrębnia się i oczyszcza.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę izopropylową, a OR4 i OR5 oznaczają grupy hydroksylowe.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym OR4 oznacza grupy -OCOR6 lub -OCOzR^, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymany związek, w którym OR4 oznacza grupę OH, poddaje się działaniu środka acylującego, takiego jak kwas o wzorze HOCOR6lub HOC2R68 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym OR4 oznacza grupy OR7, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymany związek, w fktórym OR4 oznacza grupę OH, poddaje się eteryfikacji związkiem o wzorze R7y, w którym r7 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Y oznacza grupę odszczepialną.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że produkt wyodrębnia się w zasadniczo czystej postaci.WZÓR 3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26207786A PL153010B1 (pl) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26207786A PL153010B1 (pl) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL262077A1 PL262077A1 (en) | 1988-09-01 |
| PL153010B1 true PL153010B1 (pl) | 1991-02-28 |
Family
ID=20033229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26207786A PL153010B1 (pl) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL153010B1 (pl) |
-
1986
- 1986-10-27 PL PL26207786A patent/PL153010B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL262077A1 (en) | 1988-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4950683A (en) | Macrolide antibiotics | |
| HU200771B (en) | Process for producing macrolide compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR950010077B1 (ko) | 마크롤라이드 화합물의 제조방법 | |
| EP0237339B1 (en) | Macrolide compounds | |
| EP0238258B1 (en) | Macrolide compounds | |
| EP0241146B1 (en) | Macrolide compounds | |
| US4918096A (en) | Antibiotic compounds and method of use | |
| US5001145A (en) | Macrolide compounds | |
| US5336789A (en) | Macrolide compounds | |
| EP0307225B1 (en) | Macrolide compounds | |
| CA1333599C (en) | Macrolide compounds | |
| RU2029770C1 (ru) | Способ получения макролидных соединений | |
| US5185456A (en) | Macrolide compounds | |
| US5192777A (en) | Macrolide compounds | |
| KR950010078B1 (ko) | 마크롤라이드 화합물 | |
| RU2099334C1 (ru) | Макролидные соединения, композиция, обладающая антибиотической активностью, ветеринарная композиция, инсектоакарицидонематоцидная композиция и способ уничтожения насекомых и/или клещей, нематод | |
| AP38A (en) | Macrolide Compounds. | |
| DE3781563T2 (de) | Makrolid-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| PL154818B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych antybiotyków s 541 |