PL153169B1 - Method of obtaining 11 beta,21-dihydroxy-16 alpha,17-butylidienedioxypreguadiene-1,4-dione-3,20 with ratio r/s of 22-isomers equal to 1:1 - Google Patents
Method of obtaining 11 beta,21-dihydroxy-16 alpha,17-butylidienedioxypreguadiene-1,4-dione-3,20 with ratio r/s of 22-isomers equal to 1:1Info
- Publication number
- PL153169B1 PL153169B1 PL27092488A PL27092488A PL153169B1 PL 153169 B1 PL153169 B1 PL 153169B1 PL 27092488 A PL27092488 A PL 27092488A PL 27092488 A PL27092488 A PL 27092488A PL 153169 B1 PL153169 B1 PL 153169B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ratio
- dione
- acid
- water
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 8
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- -1 cyclic orthoester Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
SPOSÓB WYTDARANIA 11/3, 2l-DWUHYDRRKSS-16a, 17-BUTYLIDEN0DWU0KSYPREGNADIEN0-l,4-DI0NU-3,20 0 STOSUNKU IZ0MERÓW-22R/S RÓWNYM 1:1.METHOD OF DELIVERY 11/3, 2l-DOUBLEHYDRRKSS-16a, 17-BUTYLIDENE-DOUBLE-XYPREGNADIENE-1, 4-DI0NU-3.20 0 RATIO IZ0MER-22R / S EQUAL TO 1: 1.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania ll£, 21-dwuhydroksy-16cf, 17-butylidenodwuoOkypreegadieno-l,4-dionu-3,20 o stosunku izomerów 22R/S równym 1:1.The present invention relates to a new process for the preparation of 11.21-dihydroxy-16cf, 17-butylidene-diOkypreegadiene-1,4-dione-3.20 with a 22R / S isomer ratio of 1: 1.
Na drodze badań biologicznych stwierdzono w połowie lat 50-tych £ □.Am.Chem.Soc.,In the course of biological research, it was found in the mid-1950s that £ □ .Am.Chem.Soc.,
78, 1909 /1956/ J, że 16-hydroksykortykoidy wyl^^^uję podobne lub silniejsze działanie przeciwzapalne od naturalnych hormonów kory nadnerczy, np. hydrokortyzonu, przy czym ich nieznaczne działanie zatrzymujące sód, wywierające wplyw na bilans solny, można w praktyce pominęó £ O.Am.Chem.Soo., 81, 1689 /1959/ J.78, 1909/1956 / J, that 16-hydroxycorticoids have a similar or stronger anti-inflammatory effect than the natural hormones of the adrenal cortex, e.g. hydrocortisone, and their slight sodium-retaining effect, affecting the salt balance, can in practice be neglected. £ O.Am.Chem.Soo., 81, 1689/1959 / J.
SoΓtpkoido-16,17-cpkloaldzhydoaceZale, wytwarzane z 16cc-hydroksykortykoidów wykazuję przeciwzapalne działanie przewyższające działanie cząsteczki podstawowej £ opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 197 469; □.Am.Chem.Soc., 80, 2338 /1958/J. Wśród tych pochodnych znajduję się takie w terapeutyce stosowane substancje czynne, jak / 22RS /-11£, 2l-dwuhyiroksy-10£ 17-butylidenoiwuoksypreggadiino-l,4-dion-3,20 /dalej zwany Buddzonit/. Ta, w terapeutyce stosowana substancja czynna jest mieszaninę izomerów, zawierającę okolo 50%/50% izomeru —22R i -22S £Arznei^m. Forsch. 29/11/, 1687-1690 /1979/ J· D przemyśle farmaceutycznym wytwarza się tę mieszaninę izomerów, gdyż badania niezbędne dla zezwolenia stosowania przeprowadzono na tej mieszaninie.SoΓtpkoido-16,17-cpkloaldzhydoaceZale, prepared from 16 [beta] -hydroxycorticoids, shows anti-inflammatory effects that exceed that of the basic molecule. US No. 3,197,469; □ .Am.Chem. Soc., 80, 2338/1958 / J. Among these derivatives, there are therapeutically used active substances such as (22RS) -11,21-dihydroxy-10,17-butylidene-ixypreggadiino-1,4-dione-3,20 (hereinafter referred to as Buddzonite). The therapeutically active ingredient is a mixture of isomers containing about 50% / 50% of the -22R and -22S Arznei isomer. Forsch. 29/11 /, 1687-1690 / 1979 / J · D, the pharmaceutical industry produces this mixture of isomers, because the tests necessary for the authorization of use were carried out on this mixture.
Niekorzystna zmiana określonego stosunku izomerów jest zwięzana ze znacznę stratą subesancji, toteż istnieje potrzeba opracowania takiej syntezy, dzięki której bylby dostępny produkt końcowy o żędanym stosunku izomerów.The unfavorable change of a specific isomer ratio is associated with a significant loss of subessence, so there is a need for a synthesis whereby the end product with the desired isomer ratio is available.
Steroido-16, lZ-cykloaddehydo- lub -cykloke tonące tale /ketale/ można wytwarzać na drodze reakcji odpowiednich 16,17-dwuhydrnksykortykoidów z aldehydem lub ketonem w obecności katalOzanorów kwasowych /opisy: RFN nr 1 131 213, RFN nr 1 118 779, D.Brytanii nr nr 916 996 i 933 867> St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 197 469 i 3 798 216 oraz HU-PS nr 166 680/.The steroid-16, 1Z-cycloaddehyde or -cycloke sinking plates (ketals) can be prepared by reacting the appropriate 16,17-dihydroxy corticoids with an aldehyde or ketone in the presence of acid catalysis / descriptions: Germany No. 1 131 213, Germany No. 1 118 779, D. Great Britain No. 916 996 and 933 867> St. US No. 3,197,469 and 3,798,216 and HU-PS No. 166,680 /.
153 169153 169
153 159153 159
Zgodnie z literaturą fachową można Budezonid wytwarzać z łatwo dostępnego 16 hydroksy-hydrokortyzonu w sposób następujęcy 1/-3/:According to the literature, Budesonide can be prepared from the readily available 16 hydroxy-hydrocortisone as follows 1 / -3 /:
1/ Jako etap pierwszy tworzy się /według opisu St. Zjedn. Ameryki nr 3 037 914/ więzanie podw^ ne-1,2 drogę mikrobowego utleniania. Wydajność tej reakcji wynosi 10%.1 / As the first step, / as described in St. US No. 3,037,914 (1,2-double bond) pathway of microbial oxidation. The yield of this reaction is 10%.
Z utworzonego 16o-hhyrokkyyrednisolonu wraz z butanalem na drodze katalizy kwasow.ej otrzymuje się Budezonid według sposobu omówionego w wyżej podanym zeszycie Arzneim.Forsch.Budesonide is obtained from the 16o-hhyrokkyyrednisolone formed together with butanal by acid catalysis according to the method described in the above-mentioned Arzneim.Forsch notebook.
W rezultacie ostatniego etapu uzyskuje się surowy Budezonid z bardzo wysokę /94,4%/ wydajnością. Z tego surowego produktu otrzymuje się drogę chrot^ma oo raa ii kolumnowej czystę mieszaninę Izomerów 1:1 /wydajność 83,8%^. Całkowita wydajność tej syntezy wynosi 0,10.0,944.0,838= 0,079, tj· w przybliżeniu 8%. Można sądzić, że synteza ta z powodu nikłej wydaaności całkowitej jest ekonomicznie niekorzystna.The result of the last step is crude Budesonide in very high (94.4%) yield. From this crude product, a pure 1: 1 mixture of isomers (83.8% yield) is obtained in the columnar route. The overall yield of this synthesis is 0.10.0.944.0.838 = 0.079, ie approximately 8%. It can be assumed that this synthesis is economically unfavorable due to the low total efficiency.
2/ W pierwszym etapie zabezpiecza się drogę acylowania grupę hydroksylowę w położenlu21. Otrzymanę 21-aceooksypochodnę można za ponocę butanolu przeprowadzać w 16<£, 17-butylidenodwucksypochodną. W pochodnej tej można na drodze odwodnienia, wytwarzać więzanie pod^^ón^” 1,2, a na drodze hydrolizy można odszczepić grupę 21-acetoksylową. W etapie pierwszym acetylowanie można przeprowadzić z wydaanościę około 100%. W tworzeniu ketalu otrzymuje się przejściowy ketal o stosunku trimtrów równym 70:30 i z wydaj nościę 57,559%, z niego zaś otrzymuje się rcetykowany według przykładu 3 Budezonid o stosunku epimerów równym 84:16 i z wydajnościę 60,26%. Ten acetykowrny zwięzek przeprowadza się drogę zmydlanla według przykładu II w Budezonid o niezmien^nym stosunku epimerów 1 z wydajnościę 90,25%. Całkowita wydajność syntezy wynosi więc 31,32%, stosunek epimerów zaś w produkcie końcowym jest równy 84:16. Można sędzić zatem, że synteza ta nie nadaje się do przemysłowego stosowania, bowiem w celu wytworzenia produktu o stosunku epimerów równym 1:1 trzeba byłoby przeprowadzać dodatkowe rozdzielanie epl^merów.2 / In the first step, the acylation route is secured to the hydroxyl group in position 11l. The resulting 21-aceooxo derivative can be converted into a 16, 17-butylidene doublet derivative, using butanol. In this derivative, it is possible to form a bond under ^^ ón ^ ”1,2 through dehydration, and the 21-acetoxy group can be cleaved off by hydrolysis. In the first step, acetylation can be performed with an yield of about 100%. In the ketal formation, the transient ketal with a trimmer ratio of 70:30 and a yield of 57.559% is obtained, and Budesonide, recetified according to Example 3, is obtained with an epimer ratio of 84:16 and a yield of 60.26%. This acetic compound was carried out in the saponide route of Example 2 in Budesonide with an unchanged epimer ratio of 1 with a yield of 90.25%. The overall yield of the synthesis is therefore 31.32% and the ratio of epimers in the final product is 84:16. It can therefore be judged that this synthesis is not suitable for industrial use, since additional separation of the plasma would have to be carried out in order to obtain a product with an epimer ratio of 1: 1.
3/ Dalsza możliwość polega na bezpośrednim przeprowadzeniu 16o-hydrokky-hydrokoktyzonu, np. według wyżej wspoιiiianej publikacji Arzneim.Forsch., w 16c,17-butylreinodwukksypochodną, którę w celu utworzenia więzanie podwwJnegooi,2 odwodom^ się. Zgodnie z 1^βίβΐυ^ fachowę jednak tworzenie ketalu można przeprowadzić ze stopniem przemiany około 70%. Wskutek zmodyfikowania warunków reakcji według przykładu IV przesuwa się jednak stosunek epimerów do wartości 71:29. Wydajność wynosi tu 78,7%. W produkcie tym można według przykładu VII utworzyć drugie więzanie podwóóne, jednakże otrzymany Budezonid wykazuje bardzo nieodpowiedni stosunek ap^erów równy 87:14 obok wydaaności 58,97%. Całkowita wydajność wynosi 46,4%.3 / A further possibility is to directly convert the 16o-hydrocyctisone, e.g. according to the above-mentioned publication by Arzneim.Forsch., In 16c, 17-butylreinebuboxide, which is dehydrated to form a double bond. According to 1 ^ βίβΐυ ^, however, the ketal formation can be carried out with a conversion rate of about 70%. However, by modifying the reaction conditions of Example 4, the epimer ratio was shifted to 71:29. The yield here is 78.7%. In this product, according to example 7, a second double bond can be formed, however the obtained Budesonide shows a very inadequate ap ^ ers ratio of 87:14 next to a yield of 58.97%. The overall yield is 46.4%.
W celu wytworzenia produktu końcowego o stosunku epimerów równym 1:1 należałoby przeprowadzić rozdzielanie epi-merów.In order to produce the end product with an epimer ratio of 1: 1, epimer separation would have to be performed.
Stwierdzono, że przemysłowo można Budezonid o stosunku epi-merów 1:1 wytwarzać korzystnie i z wysokę wydaj nościę na drodze niżej omów^nej syntezy.It has been found that industrially, Budesonide with an epimer ratio of 1: 1 can be produced advantageously and with high capacity by the following synthesis.
W pieiwszym etapie l6k-hydΓoksy-hydΓkkoΓtyzoi acetyluje się na znanej drodze w połozeniu-21. Tę rcetykopochorią za pomocę krtoiΓÓrczrnu trómmetyowwego przeprowadza się w 16,17cyklkOΓkomrórczan, w tym cfklicifyi ootoirówczanie wytwarza się więz^ie ónn-1,2, otrzymanę pochodnę poednisklonu poddaje się reakcji z butanalem, a otrzymany 21-octan Budezonid*u poddaje się hydrooizie.In the first step, the 6k-hydroxy-hydroxy-coagulation is acetylated in a known way at position-21. The trimetic cryocorticoid is converted into 16,17 cyclocarate with the help of a trimetic cryocorticoid, including the formation of a non-1,2 bond, the resulting poednislon derivative is reacted with butanal, and the obtained 21-acetate is hydrotreated.
Wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że ketal, otrzymany drogę reakcji 16,17-cykloortomrówczanu z butanalem, zawiera epl^^^ry-^2i2?R 1 -22S w stosunku równym 1:1, potrzebnym w przemyśle farmaceutycznym. Na ten właściwy stosunek epi^rów nie ma wpływu ostatnie acetylowanle. Najważniejszym etapem sposobu według wynalazku jest więc reakcja cyklicznego ortoestru z butanolem. Drogę syntezy obejmującej powyższę reakcję według wynalazku można wytwarzać Budezonid o stosunku epimerów równym 1:1 i z wydajnośclę 52%.The invention is based on the finding that the ketal obtained by reacting 16,17-cycloorthoformate with butanal has an epl ^^^ r-^ 2i2'R 1-22S in the ratio 1: 1 needed in the pharmaceutical industry. This actual epi ratio is not influenced by the last acetylations. The most important step in the process according to the invention is therefore the reaction of the cyclic orthoester with butanol. A synthesis route involving the above reaction according to the invention can produce Budesonide with an epimer ratio of 1: 1 and a yield of 52%.
Sposób według wynalazku polega na tym, że 16,17-cykkoorkmmJÓwczri metylowy ll 16 eC, 17-1oJjhfdΓoksy-21-rcetkkyypregniarθnikl,4-rikiu, 3,20, poddaje się reakcji z butanalem w obecności katali^iaoin^w kwasowych i ewennualnie w obecności środka więżęcego wodę, w środowisku polarnego rozpuszczalnika apoktonowegk i otrzymanę 2l-acθkok8ypochodię zmydla się na znanej drodze.The method according to the invention consists in reacting with butanal in the presence of acid catalysts and optionally in in the presence of the binding agent, water, in a polar apoctonic solvent environment, and the resulting 2l-acoco-derivative is saponified in a known way.
153 169153 169
Podczas przemiany według wynalazku cyklicznego ortomrówczanu w cykliczny aldehydoacetal nie uszkodzone pozostają grupa acetyoowa grupy 21-hydroksylowej i pierścień-D, izomery-R i -S zaś tworzę się w położeniu-22 w 6tosunku 1:1.During the conversion of the cyclic orthoformate according to the invention to the cyclic aldehyde acetal, the aceto group of the 21-hydroxy group and the D-ring remain undamaged, while the R and -S isomers are formed in the -22 position in a 1: 1 ratio.
□ako katalizatory kwasowe można stosować kwas, kwas nadchlorowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, p-toluenosulfonian pirydyny, p-toluenosul^onl^an lutydyny, p-toluenosulfonian kolidyny lub kwas siarkowy, korzystnie kwas nadchlorowy, kwas metanosulfonowy lub p-toueenosulfonowy lub p-toluenosulfonian pirydyny. Stosuje się 0,1 - 2 katalizatora na 1 mol 16,lT-cykloorominrówczanu metylowego 11 16oG, 17-trójhydroksy-21-acetoksyprrenadieno-l,4-dionu-3,20. Substancje te 6tosuje się korzystnie w ilościach równunolowych·As acid catalysts, acid, perchloric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, pyridine-p-toluenesulfonate, p-toluenesulfonic lutidine, collidine-p-toluenesulfonate or sulfuric acid, preferably perchloric acid, methanesulfonic acid or p -touenesulfonic or pyridine-p-toluenesulfonate. 0.1-2 of catalyst are used per 1 mole of 16.1 T-methyl cyclomethate 1116 ° G, 17-trihydroxy-21-acetoxyprrenadiene-1,4-dione-3.20. These substances are preferably used in equimolar amounts.
W celu uniknięcia reakcji ubocznych prowadzi się postępowanie w obecności środka więżącego wodę w przypadku stosowania wodnych roztworów kwasów jako katalizaooóów kwasowych· Oako środek więżący wodę stosuje się korzystnie bezwodnik octowy lub pięciotlenek dwufoaforu· □ako polarne rozpussczalniki ^1^1X1 można stosować tetΓahydrofurao, dioksan lub dwuBie^^formamid. Oako rozpuszczalnik może jednak służyć także nadmiar □eśli nie stosuje się nadmiaru Su^oiIu jako Γucruszccalnik, tu na 1 mol lrtoirówzcanu wprowadza się 1,5 - 10 ml^ butanalu. Szczególnie korzystnie wprowadza się 3 - 5-ΚΓΐ^ρ nadmiar tegu aldehydu.In order to avoid side reactions, the procedure is carried out in the presence of a water binding agent, when aqueous acid solutions are used as acid catalysts. The water binding agent is preferably acetic anhydride or diphafor pentoxide. □ polar solvents ^ 1 ^ 1X1 can be tetahydrofurao, dioxane or biBie ^^ formamide. However, an excess of the solvent can also serve as an excess, if no excess of Su 2lu is used as the sulfuric acid, 1.5-10 ml of butanal are introduced per mole of literitoxide. It is particularly preferred to introduce a 3 - 5-ΚΓΐ excess of teg aldehyde.
Sposób według wynalazku prowadzi się w t^pna^^e 0 - 100°C, ^^-8^^ w temperaturze 20 - 4O°C, szczególnie ^^-θϊοΙι w temperaturze 30°C·The method according to the invention is carried out at rt ^^ e 0 - 100 ° C, ^^ - 8 ^^ at a temperature of 20 - 4O ° C, especially ^^ - θϊοΙι at a temperature of 30 ° C
Przebieg reakeci można śledzić na drodze zhΓHlrlolnalli cienkowarstwowej. W celu wyodrębniania produktu końcowego elewa się mieszaninę reakcyjną du 100 - 200-krotnej ilości eody, liczonej względem ilości orfoiΓÓezcaou stosowanego jaku subssrat, przy eoda może zawierać zasadę e mły^m nadmiarze równoważnikowym wobec katalizatora.The course of the reaction can be followed by a thin layer pathway. For the isolation of the final product, the reaction mixture is cast to 100-200 times the amount of eod, calculated on the basis of the amount of orphiezcaou used as the subsrate, while the eode may contain a mill base in an equivalent excess to the catalyst.
□ako zasadę można wspomnieć wodorowęglan sodowy lub wodorowęglan potasowy. Produkt końcowy sączy się, ekstrahuje rozpuszczalnikem nie mieszającym się z wodę, takim jak chlorek metylenu, chloroform lub octan etylowy, albo ozcyszcza na znanej drodze. Otrzymaną 21-acetoks-pochodnę po lub przed wyodrębnieniem zmydla się w ostatnim etapie. W przypadku tej ostatniej metody odpada etap wyodrębnnania · Na stosunek epimerów w produkcie końcowym nie ma wpływu róźniijsci ^υ-Ιθ^ι.□ As the base, mention may be made of sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate. The final product is filtered, extracted with a water immiscible solvent such as methylene chloride, chloroform or ethyl acetate, or purified by a known method. The resulting 21-acetox derivative is saponified in the last step after or before isolation. In the case of the latter method, the separation step is omitted. · The ratio of epimers in the final product is not influenced by the differences ^ υ-Ιθ ^ ι.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynnlazek, nie ograniczając jego zakresu.The examples given below explain the examples in more detail, without limiting its scope.
Przykład I. /^2^2^^/'-21-acetoksy-^l325hhydroks’/-66^,17bbutlili<^(^r^dwwuoksypregnadieno-1,4-dion-3,20.Example 1 (2) 2 ^ 2 ^ ^ (- 21-acetoxy- ^ 1325hhydroxy) - 66 ^, 17b-butyl <^ (^ <2> dioxypregnadiene-1,4-dione-3.20.
100 ml stabiiioowanego, Sizoldtenklowenl ntrahydrof uranu ^iszi się z 2,0 ml /0,021 ml^// 70%-owego wodnego roztworu kwasu nadchlorowego i mieszając oraz chłodząc wkrapla się do całości 5,7 ml /0,06 mola/ bezwodnika octowego. Roztwór ten m.iyza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu zadaje za pomocą 1,8 ml /0,02 mola/ rrzedeytylewaneno butanalu. Do tego roztworu małymi porcjami dodaje się 4,63 g /0,01 mola/ 16,17-cykloorfrmΓÓwczanu met-lowego 11/3, 1617, 17-trójhydroksy-21-acetoksyprθgnoaiθnOl-,4dionu-3,20. Mieszaninę reakcyjną m.iyza się w ciągu 9 godzin, a nadmńar rozpuszczalnika oddziela się pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w octanie etylowpm, ekstrahuje za pomocą 5%-owino wodnego roztworu wodorowęgłanu sodowego i za^ża. Z pozostałości otrzymuje się po przekrysnalewaniu z układu eter et-lowy/eter izopropylowy 4,40 g /93,11%/ związku tytuuewego o temperaturze topienia 168 - 171°C, o sto^iu c^sto^i 97,1% /według ciśnieniowej chromm aoo gaUi cienkowarstwowej i o stosunku ipirirów równym 53:47.100 ml of stabilized Sisoldtenklenyl ntrahydrofuran is mixed with 2.0 ml / 0.021 ml of a 70% aqueous perchloric acid solution and added dropwise to a total of 5.7 ml (0.06 mol) acetic anhydride with stirring and cooling. This solution is mixed for 15 minutes at room temperature and mixed with 1.8 ml (0.02 mol) of thinlythythylene butanal under nitrogen atmosphere. To this solution are added 4.63 g (0.01 mol) of 16.17-cyclomethylmethate 11/3, 1617, 17-trihydroxy-21-acetoxypropnOl-, 4-dione-3.20 in small portions. The reaction mixture was freed for 9 hours and the excess solvent was removed under reduced pressure. The oily residue is dissolved in ethyl acetate, extracted with 5% tartar aqueous sodium bicarbonate solution and quenched. The residue obtained after the przekrysnalewaniu et ether-ether / isopropyl ether 4.40 g / 93.11% / z k of the title elm in ewe g oo melting point of 168 - 171 ° C, and in one hundred ^ c ^ ^ hundred and 97, 1% / by pressure chromm AOO GAUI thin and ipirirów ratio equal to 53:47.
Przykład II. /22RS/-11^, 16ά, 17,21-czteoohydΓoksy-16<£,17-buPylideldewulkyypregnaaieπOl-,4-dion-3,20·Example II. / 22RS / -11 ^, 16ά, 17,21-tetraohydroxy-16 <£, 17-buPylideldewulkyypregnaaieπOl-, 4-dione-3.20
4,4 g /22RS/-21-acetokyp-ll-h-hydroypyll6tl,17bbrPylideuodwuoksypΓegnadiθnool,4-dionu3,20, wytworzonego według przykładu I, rozpuszcza się w atmosferze azotu e 66 ml meeanolu, dodaje 4,40 ml 70%-owego wodnego roztworu kwasu nadchlorowego i pozostawia w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 880 ml wody, miesza w ciągu 1 godzin- i sączy. Otrzymany surowy związek /3,98 g/ rozpuszcza się w chlorku metylenu i mieszając wknpla się ten roztwór do. n-heksanu. Strącony ozc-yczcoop produkt rrcekΓystllazowuje się z bezwodnego etanolu.4.4 g / 22RS / -21-acetocyp-11 -h-hydropyripyl 6 t 1. 17bbr Pylideodioxypegnadiθnool, 4-dione3.20, prepared according to example 1, dissolved under nitrogen atmosphere e 66 ml meeanol, 4.40 ml 70% added. Aqueous perchloric acid and left to stand for 8 hours. The reaction mixture was poured into 880 ml of water, stirred for 1 hour and filtered. The obtained crude compound (3.98 g) was dissolved in methylene chloride and this solution was dripped into it with stirring. n-hexane. The precipitated organic product R C is cystylated from anhydrous ethanol.
153 169 otrzymujęc 3,62 g /90,25%/ czystego zwięzku tytułowego o temperaturze topnienia 239-241°C, skręcalności ,8° /c«l%, w chlorku me^lenu/, o stosunku epimerów równym 51,55 :153 169 yield the 3, 62 g / 90.25% / pure title compound, m.p. 239-241 ° C, rotation, 8 ° / c «l% chloride me ^ ene / a ratio equal to 51.55 epimers:
48,45 i o stopniu czystości 98,2%·48.45 and with a degree of purity of 98.2%
Przykład III· /22RS/-11 β , 16«o,17-21-czterohydroksy-l6ęt,17-butylidnnodwuoksypreggndieeo-l,4-dion-3,20·Example III / 22RS / -11 β, 16 β, 17-21-tetrahydroxy-16et, 17-butylidndioxypreggndieeo-1,4-dione-3.20
Postępuje się analogicznie do przykładu 1, lecz z tę różnicę, że zawierajęcę produkt końcowy pozostałość, zam.ast przekrystalizowania z atmosfery azotu, rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 66 ml metanolu, miesza z 4,40 ml 70%'-zwdgz wodnego roztworu kwasu nadchloro wego i pozostawia w cięgu 8 godzin· Mieszaninę reakcyjnę dLewa się do' 880 ml wody, miesza w cięgu 1 godziny i sęczy· Otrzymany surowy zwięzek tytuoowy rozpuszcza się w chlorku metylenu i mieszajęc wkrapla do n-hekeanu· Stręcony oczyszczony produkt przdkry8talizowujd się z bezwodnego etanolu· Otrzymuje się 3,68 g /91,74%/ czystego zwięzku tytuoowego o temperaturze topienia 239 - 242°^ o skręcalności /θ5· 99,8° /cl%, w chlorku md^].dnu// o stosunku epimerów równam 51,55 : 48,45 i o stopniu czystości 98,2%·The procedure is analogous to that of Example 1, but with the difference that the residue containing the final product, after recrystallization from nitrogen atmosphere, is dissolved at room temperature in 66 ml of methanol, mixed with 4.40 ml of 70% strength - with aqueous acid solution perchloric acid and left for 8 hours. The reaction mixture is poured into 880 ml of water, stirred for 1 hour and filtered. of anhydrous ethanol 3.68 g / 91.74% / of the pure title compound with a melting point of 239 - 242 ° C, rotation / θ 5 · 99.8 ° / cl% , wc h md ^] are obtained. dnu / / with an epimer ratio of 51.55: 48.45 and with a purity degree of 98.2%
Przykład 1V· 21-octan /22RS/-11 β , 16Z,17,21-citdΓzhydΓoksy-16 ZtH-butyliidnodwuoZsyprednedO'-4-dionu-3,20· ml acatonntryłu, 2,0 ml 70%-owego wodnego roztworu kwasu nadchlorowego i 1,21 ml ddstyOowandgz butanalu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze pokojowee· Po 20-minutzwym mieszaniu dodaje się w cięgu 30 minut małymi porcjami 4,0 g 21-octanu 16 oć, hydroksyhydrokortyzonu· Reakcja zachodzi w cięgu 30 mni^t· Mieszaninę reakcyjnę miesza się z 50 ml 5%-zwegz wodnego roztworu wodorowęglanu potasowego w atmosferze azotu, ekstrahuje octanem etyoowym, ekstrakt przemywa się wodę do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik odpędza się pod zmniejszonym ciśnieniem· Po przekrystaizoowaniu otrzymanego oleju /0 stosunku epimerów 65:35// najpierw z yd^Γ^c^Z.uł a następnie z eteru dtyZowegz otrzymuj się 2,6 g /57,59%/ czystego zwięzku tytuZowegz o stosunku epimerów równym 70:30·Example 1V 21 -acetate / 22RS / -11 β, 16Z, 17,21-citdΓzhydroxy-16 ZtH-butyliididioZsyprednedO'-4-dione-3, 2 0 ml of acatonntril, 2.0 ml of 70% aqueous acid solution 1.21 ml of perchloric acid and 1.21 ml of butanal gas are stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature. After 20 minutes of stirring, 4.0 g of 21-acetate 16, hydroxyhydrocortisone, hydroxyhydrocortisone, are added in small portions over 30 minutes in small portions. The reaction mixture is mixed with 50 ml of a 5% aqueous solution of potassium hydrogen carbonate under a nitrogen atmosphere, extracted with ethyl acetate, the extract is washed neutral with water, dried over sodium sulphate, and the solvent is stripped off under reduced pressure. After recrystallization of the oil obtained / 0 ratio of epimers 65 35 // first of yd Γ ^ ^ c ^ Zu EXAMPLE dtyZowegz then from ether to give 2,6 g / 57.59% / pure compound tytuZowegz epimers with a ratio equal to 70: 30 ·
Przykład V· 21-octan /22RS/-11/3 , 16oć,17,2l-cztezohydrzksy-16<,17-butylidenodwuuosypregnadieno-1,4-dionu-3,20· ml benzenu miesza się w temperaturze pokojowej z 1,0 g /0,0021 mooa/ 21-octanu /22RS/-11^, 16<o ,17,21-cztezhhydzoksy-16c£ ,17-butylienzodwuoksypΓegnedOz4--ionuu3,20, 0,64 g kwasu benzoesowego i 0,72 g 2^-dwucKhoro-S^-dwucyjano-l,4bdenzochinznt· Mieszaninę reakcyjnę ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w cięgu 24 godzin, po ochłodzeniu przemywa wodę i 5%-owym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ponownie przemywa wodę do odczynu obojętnego· Po zatężeniu oleistę pozostałość przekrystalioouujd się z układu chlorek medylenu/n-hekszn 1:5, otrzymujęc 0,60 g /60>26%/ zwięzku tytuowwego o stosunku epimdΓÓu równym 84:16 i o stopniu czystości 96%·Example V 21 -acetate / 22RS / -11 / 3, 16oć, 17,2l-tetrahydrzxy-16 <, 17-butylidene diisypregnadiene-1,4-dione-3.20 ml of benzene is mixed at room temperature with 1.0 g / 0.0021 mooa / 21-acetate / 22RS / -11 ^, 16 <o, 17,21-cztezhhydzoxy-16c £, 17-butylenedioxypegnedOz4 - ionuu3.20, 0.64 g of benzoic acid and 0.72 g 2 N -disKhoro-S, -dioxo-1,4-benzoquinone · The reaction mixture is refluxed for 24 hours, after cooling it is washed with water and 5% aqueous sodium hydroxide solution and washed again with water until neutral · After concentration, the oily residue is recrystallized from the medylene chloride / n-hexine 1: 5 system, giving 0.60 g / 60> 26% / of the title compound with an epimdu ratio of 84:16 and a purity degree of 96%
Przykład VI· /22RS/-11/&, 16o ,17,21-cztezohydΓoksy-16α4,l--bttyidienoUwuoksyp re g n e n n o--d i o n - 3,2 0 · ml acetonitrylu, 1,21 ml //2,4 równoważnika molowego/ 70%-zuegz wodnego roztworu kwasu nadchlorowego i 0,69 ml //1,4 równoważnika molowego/ destyZowaiego butanolu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze pokoZowed· Po 20-yinuZowym mieszaniu dodaje się 2,0 g //0 00353 mooa/ 16aCthydroksy-hydrokortyzonu małymi porcjami w cięgu 30 minut· Reakcja zachodzi w cięgu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjnę miesza się z 28 ml 5%-zwdgz wodnego roztworu wodorowęglanu potasowego w aty^ί^^drze azotu, ekstrahuje za pomocę octanu etylowego, ekstrakt przemywa się wodę do odczynu obojętnego, suszy nad siacczanem sodowym, a rozpuszczalnik odpędza się pod zmniejszonym ciśnieniem· 2,2 g otrzymanego oleju //o stosunku epimerów równym 75:25/ priekrystzlioowuje się z eteru, otrzymujęc 1,8 g /787% czystego zwięzku tytuowwego o stosunku dpimeróu Swnym 70,7-29,3 i o temperaturze topnienia 191 - 198°C·Example VI · / 22RS / -11 / &, 16o, 17,21-tetrahydroxy-16α4, l - bttyidienoUvioxyp renenn o - dione - 3.2 0 ml acetonitrile, 1.21 ml // 2.4 eq mole / 70% -cale perchloric acid aqueous solution and 0.69 ml // 1.4 molar equivalents / distilled butanol are stirred under nitrogen at room temperature. After 20-yin mixing, 2.0 g // 0 00353 mooa are added. / 16aCthydroxy-hydrocortisone in small portions within 30 minutes · Reaction takes place within 1.5 hours. The reaction mixture is mixed with 28 ml of a 5% aqueous solution of potassium bicarbonate in nitrogen gas, extracted with ethyl acetate, the extract is washed neutral with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is stripped off in vacuo. · 2.2 // g of the oil having a ratio of epimers of 75: 25 / priekrystzlioowuje from ether to yield 1.8 g / 787% pure compound tytuowwego ratio d p imeróu Swnym 7 0 7 - 29.3 and at a temperature of melting 191 - 198 ° C
Przykład VII. /22RS/-11 [b , 16oC , 17,21-cztezohyiΓoksy-16Z,17-butylidenodwυoZkypΓegnadidno-0,4-dion-3,20· ml benzenu miesza się w temperaturze pokojowej z 0,92 g /^0 00^21 moZa/ /22RS/-11 f3, 16Z,17,2-cizterohydΓoksy-lZcCf17-butyiddβniUwuoksyprdgnenoz4-iionu-3,20 /zwięzku z przykładu VI o stosunku epimerów równym 70,7:29,3/, 0,64 g kwasu benzoesowego 1 0,72 g 2^-dwuchlorz-5,6idwucyjanz-l»4bdiizochinonu· Mieszaninę reakcyjnę ogrzewa się w teyppΓatuΓid wrzeniaExample VII. / 22RS / -11 [b, 16oC, 17,21-tetheseohyoyloxy-16Z, 17-butylidene doubloZkypΓegnadidno-0.4-dione-3.20 ml of benzene is mixed at room temperature with 0.92 g / ^ 0 00 ^ 21 moZa / / 22RS / -11 f3, 16Z, 17,2-cisterohydroxy-1ZcCf17-butyiddβniUwuoxyprdgnenoz4-iion-3.20 / the compound of Example 6 with an epimer ratio of 70.7: 29.3 /, 0.64 g of benzoic acid 1 0.72 g of 2 N -dichloors-5,6-dicyanth-1,4b-diisoquinone · The reaction mixture is heated to the boiling point
153 169 wobec powrotu skroplin w ciągu 27 godzin, po ochłodzeniu przemywa wodą, 5%-owym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ponownie wodą. Po zatężeniu oleistą pozostałość przekrystalizowuje się z układu chlorek metylenu/n-heksan 1:5, otrzymując 0,54 g /56,93%/ związku tytułowego o stosunku epimerów równym 86,5:13,5 o stopniu czystości 94,2% i o temperaturze topnienia. 240 - 243°C /τ rozHatem/.After cooling, it is washed with water, 5% aqueous sodium hydroxide solution and again with water, after refluxing for 27 hours. After concentration, the oily residue was recrystallized from methylene chloride / n-hexane 1: 5 to give 0.54 g (56.93%) of the title compound with an epimer ratio of 86.5: 13.5 with a purity degree of 94.2% and melting point . 240 - 243 ° C / τ solution /.
Przykład VIII· 16,l7-cykloortmmΓóoczan metylowy 11/3, 16o ,17-trójhydroksy2l-acet oksyp reg nonGo4^ ionu-a ,20.Example VIII · 16,17-cycloortmmolate methyl 11/3, 16o, 17-trihydroxy2l-acet oxypreg nonGo 4 ^ ionu-a, 20.
g /0,0119 21-octanu 16o-hydrzksy-hydrokzrtyzonu i 1,3 g /0,00582 mooa/ p-toluenosulfonianu pirydyny mieszając w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej rozpuszcza się w 75 ml dwurameyloformamidu /o zawartości wody według Karl-Fischera: 0,05%^.g (0.0119 g / 0.0119 16-hydrzxy-hydrocortisone 21-acetate and 1.3 g (0.00582 moo) of pyridine p-toluenesulfonate are dissolved under nitrogen atmosphere and room temperature in 75 ml of dimethylformamide / with water content according to Karl-Fischer: 0.05%.
Do całości dodaje się 5,3 ml ortomrówczanu tróm^ty^wego i roztwór ten miesza się w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjnę wlewa alę do 2 litóów 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i miesza w ciągu 1 godziny. Po sęczenlu surowy produkt przekrystalizoouje się z układu bezwodny alkohol/eter 2:5, otrzymujęc 5,95 g /90%/ zwięzku ty^^wego o temperaturze topnienia 110 - H4°C 1 o stopniu czysto^i 95,03%.5.3 ml of tritic orthoformate are added thereto, and the solution is stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into 2 liters of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and stirred for 1 hour. After the crude product sęczenlu przekrystalizoouje of the anhydrous alcohol / ether 2: 5 to yield 5.95 g / 90% / you ^^ acid compound at a temperature of a pressure p 110 - H 4 ° C for one hundred p NIU purely ° C and 95 .03%.
Przykład IX. 16 oC, 17-cyk^¢^t)Γłnn^wcian metylowy y/22R5/-2^J^-^ce eo^^y^-l-^^,Example IX. 16 oC, 17-cycle ^ ¢ ^ t) Total methyl etchant y / 22R5 / -2 ^ J ^ - ^ ce eo ^^ y ^ -l - ^^,
16^,17-tóójhydΓokslPΓtgnadiθnOłl,4-dionu-3,20.16 ^, 17-thiohydroxyl PΓtgnadiθnOll, 4-dione-3.20.
300 ml benzenu miesza się w temperaturze pokojowej z 4,653 g /0,01 mł^// 16 ,17-cykloortomrówczanu metylowego /22RS/-2l-acetoksy^l y , 16o,17-tΓÓjhyirokslPΓtgnentz4-dionu-3,20, 3,02 g /0^248 ιηο^/ kwasu benzoesowego i 3,13 g 2,3-douchhoro-5,6-dwucylano-l,4-bβnizchinonu. Mieszaninę reakcyjnę ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 14 godzin i postępuje analogicznie do przykładu V, otrzymujęc 3,18 g /69%/ pochodnej dienowej jako zwięzku tytu^wego.300 ml of benzene are mixed at room temperature with 4.653 g (0.01 ml) ( 16, 17-methylcycloorthoformate (22RS) -2l-acetoxy-ly, 16o, 17-tΓΓhyiroxlPΓtgnentz4-dione-3.20, 3.02. g (O ^ 248) benzoic acid and 3.13 g of 2,3-douchhoro-5,6-dicylano-1,4-bβnizquinone. The reaction mixture was refluxed for 14 hours and proceeded analogously to Example 5 to give 3.18 g (69%) of the diene derivative as the title compound.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27092488A PL153169B1 (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Method of obtaining 11 beta,21-dihydroxy-16 alpha,17-butylidienedioxypreguadiene-1,4-dione-3,20 with ratio r/s of 22-isomers equal to 1:1 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27092488A PL153169B1 (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Method of obtaining 11 beta,21-dihydroxy-16 alpha,17-butylidienedioxypreguadiene-1,4-dione-3,20 with ratio r/s of 22-isomers equal to 1:1 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL270924A1 PL270924A1 (en) | 1989-09-04 |
| PL153169B1 true PL153169B1 (en) | 1991-03-29 |
Family
ID=20040845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL27092488A PL153169B1 (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Method of obtaining 11 beta,21-dihydroxy-16 alpha,17-butylidienedioxypreguadiene-1,4-dione-3,20 with ratio r/s of 22-isomers equal to 1:1 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL153169B1 (en) |
-
1988
- 1988-02-29 PL PL27092488A patent/PL153169B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL270924A1 (en) | 1989-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4242334A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| US3887545A (en) | Synthesis of 1{60 -hydroxylated cholesterol derivatives | |
| CY1291A (en) | Androstane 17 beta carbothioates | |
| EP0029151B1 (en) | 6-alpha-fluoro-9-alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters, pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| US4404141A (en) | Δ9(11) - And Δ16 -21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and D-homopregnane series, their preparation and use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids | |
| US7468433B2 (en) | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation | |
| US4018774A (en) | Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines | |
| US3971772A (en) | Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxanes and Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxins | |
| CA1101410A (en) | Polyhalogenated steroids | |
| AU2002359523A1 (en) | Method for the preparation of 6-alpha-fluoro corticosteroids | |
| EP0072200A2 (en) | Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters | |
| US3971773A (en) | Steroidal 9,11-dihalo-[16α,17-b]1,4-dioxanes | |
| EP0387090A2 (en) | Steroid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0876393B1 (en) | 21-(2-oxo-tetrahydrofuran)-thio pregnane derivatives, a process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4018757A (en) | Steroidal[16α,17-c][2H]pyrroles | |
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| US4011316A (en) | Cyclohexa-2,5-diene-1-thiones | |
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| DE10055820C1 (en) | Preparation of 16,17-cyclohexylmethylene-dioxy-pregnadiene derivative, useful as glucocorticoid, by reacting 16,17-ketal with cyclohexylaldehyde to give high epimeric purity | |
| US3932388A (en) | -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein | |
| US3945997A (en) | Steroidal bicyclic dioxanes | |
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| US3976637A (en) | 3,20-Diketopregnenes having an 11β-acetal group | |
| US4116978A (en) | D-homo oxasteroids |